Manifestaciones clínicas del hiperparatiroidismo primario. Comparación de dos series separadas por 20 años

! UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO DE CIENCIAS MÉDICA Y QUIRÚRGICAS PROGRAMA DE DOCTORADO AVANCES EN MEDICINA INTERNA MANIFESTACIONES CLÍNICAS DEL HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO. COMPARACIÓN DE DOS SERIES SEPARADAS POR 20 AÑOS. TESIS DOCTORAL PRESENTADA POR Mª ARÁNZAZU SANTANA BORBONES DIRIGIDA POR LOS DRES: MANUEL SOSA HENRÍQUEZ Y ESTEBAN PÉREZ ALONSO. Las Palmas de Gran Canaria a 14 de octubre de 2015 ! “Los que no ven ninguna diferencia entre el alma y el cuerpo, no tienen ninguna de las dos cosas” Oscar Wilde. ! ! AGRADECIMIENTOS __________________________________________________________ Debo agradecer de manera especial y sincera al Dr. Manuel Sosa Henríquez, por aceptarme para realizar esta tesis doctoral bajo su dirección. Su apoyo y confianza en mí han despertado mis ganas de formarme como investigadora. Le agradezco también el haberme facilitado siempre los medios suficientes para llevar a cabo todo el estudio desarrollado en esta tesis. Muchas gracias profesor y espero que cuentes conmigo como colaboradora en un futuro próximo. Quiero expresar también mi más sincero agradecimiento al Dr. Esteban Pérez Alonso, codirector de esta tesis, por su importante aporte y participación activa en el desarrollo de este estudio de investigación. Quiero extender un sincero agradecimiento al Dr. Diego Hernández Hernández, por su paciencia, disponibilidad y generosidad para compartir su experiencia y gran conocimiento en la fabricación de esta tesis. ¡Muchas gracias Diego! Para todos los miembros de la Unidad Metabólica Ósea, con especial mención a Noemi, ha demostrado ser una gran profesional de amplia generosidad. A los pacientes, verdaderos protagonistas de este trabajo de investigación. Y, por supuesto, el agradecimiento más profundo y sentido va para mi familia. Sin su apoyo, colaboración, paciencia, habría sido imposible llevar a cabo esta dura tarea. En un lugar muy especial están mis hijos, Jaime y Jimena, porque tuvieron que soportar largas horas sin la compañía de su madre. En los malos momentos una simple sonrisa de ellos me llenaba de ánimo y fuerzas para continuar y alcanzar mi meta. ! ! INDICE __________________________________________________________ ! ! VII I.!INTRODUCCIÓN ................................................................................... 17! 1!GLÁNDULAS PARATIROIDES. ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA. ....................... 17! 2!CONCEPTO DE HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO ............................... 21! 3!ETIOLOGÍA .................................................................................................... 23! 3.1 Base genética ........................................................................................ 24! 4!EPIDEMIOLOGÍA .......................................................................................... 24! 5!MANIFESTACIONES CLINICAS ................................................................... 25! 5.1 Presentación clínica clásica .................................................................. 25 5.1.1!Enfermedad esquelética ................................................................ 25! 5.1.2!Enfermedad renal .......................................................................... 25! 5.1.3!Síndrome neuromuscular .............................................................. 26! 5.1.4!Manifestaciones psiquiátricas ........................................................ 26! 5.1.5!Manifestaciones gastrointestinales ................................................ 27! 5.1.6!Enfermedad cardiovascular ........................................................... 27! 5.1.7!Otras manifestaciones clínicas ...................................................... 28! 5.2 Presentación clínica actual .................................................................... 29 6!DIAGNÓSTICO DEL HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO ........................ 31! 6.1 Absorciometría radiológica dual o densitometría ósea (DXA) .............. 33 7!OTROS HIPERPARATIROIDISMOS ............................................................. 35! 7.1 Hiperparatiroidismo secundario ............................................................. 35 7.2 Hiperparatiroidismo terciario .................................................................. 36 7.3 Hipercalcemia hipocalciúrica familiar .................................................... 37 7.4 Hiperparatiroidismo neonatal severo ..................................................... 38 7.5 Hiperparatiroidismo farmacológico ........................................................ 38 7.6 Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN 1) ........................................ 38 ! XIV Figura 25. Porcentaje de fracturas en el grupo de casos y controles ....................... 94! Figura 26. Porcentaje de HPT en cada década. ........................................................ 98! Figura 27. Edad en los HPT en las dos décadas. ..................................................... 98! Figura 28. Porcentaje de fracturas en los dos grupos. ............................................ 101! ! INTRODUCCIÓN __________________________________________________________ ! Introducción 17 I. INTRODUCCIÓN 1 GLÁNDULAS PARATIROIDES. ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA. Las glándulas paratiroides son estructuras ovaladas de pequeño tamaño que se localizan en la región posterior de la glándula tiroides. Miden unos 3-4 mm largo, 34mm de ancho y pesan 40-60 mg aproximadamente. Habitualmente hay 4 glándulas, dos superiores y dos inferiores. Las glándulas paratiroides se originan de las yemas paratiroideas y son prolongaciones endodérmicas de la región dorsal del 3º y 4º bolsas faríngeas. Se diferencian en la quinta semana de gestación y en la séptima semana pierden su conexión faríngea. Las glándulas superiores, que surgen del 4º saco faríngeo, descienden desde la base de la lengua, con el polo superior del tiroides, para terminar localizándose en la región media de los bordes posteriores del tiroides. La localización de las paratiroides superiores es bastante constante. En aproximadamente el 75% de la población se encuentran en la unión del tercio superior con el tercio medio de la glándula tiroidea, posterolateral a la articuación cricotiroidea. En el 20% de la población están inmediatamante posterior a los polos superiores de la glándula. En el 4%, las glándulas son intratiroideas y en el 1% restante se localizan en la región retroesofágica. La ubicación de las glándulas inferiores, que surgen del 3º saco faríngeo, migran caudalmente con el timo y tienen una localización más variable que las superiores. Pueden encontrarse en cualquier localización desde la bifurcación carotídea hasta el mediastino. En aproximadamente el 40% de la población estas glándulas están localizadas cerca de los polos inferiores de la glándula tiroidea. En otro 40% se encuentran cerca de la lengua tímica. En el 20% de la población pueden estar localizadas en cualquiera de las siguientes localizaciones: ángulo mandibular, región retroesofágica y pretraqueal, a lo largo del surco traqueoesofágico, e incluso, en el pericardio (Figura 1) (1). Introducción 18 Figura 1. Anatomía del tiroides y las paratiroides Histológicamente, las glándulas paratiroides normales están compuestas por parénquima y estroma en similares cantidades, interconectados por columnas de células. El estroma, que está constituido por tejido adiposo con abundante aporte vascular, proporciona la sustentación para el parénquima. Las células principales constituyen la mayoría de las células parenquimatosas y son responsables de la mayor parte de la secreción hormonal. Las células oxifílicas no están presentes hasta los 5 – 7 años de edad y se incrementan gradualmente en número después de la pubertad. Estas células contienen abundantes mitocondrias, pero no poseen una función secretora significativa. El número de células oxifílicas y la cantidad de tejido adiposo aumentan con la edad (2). Las glándulas paratiroides se encargan de producir o secretar la hormona paratiroidea (PTH), que junto con la calcitonina y la 1,25-hidroxicolecalciferol, actúa en el mantenimiento de la homeostasis del calcio. Introducción 19 La PTH es un polipéptido de 84 aminoácidos con una vida media de 2-3 minutos. Los 34 aminoácidos del extremo amino terminal constituyen la parte activa de la hormona. La PTH incrementa el calcio sérico actuando en diferentes órganos. En el hueso, en presencia de la 1,25hidroxicolecalciferol, la PTH estimula tanto a los osteoclastos como a los osteoblastos, aunque el efecto neto es la osteolisis. En los riñones actúa en los túbulos renales promoviendo la retención de calcio e incrementando la excreción de fosfatos, sodio y potasio. Asímismo, la PTH facilita la absorción de calcio por el intestino delgado (figura 2). La PTH altera la reacción ácido-base en el riñón, lo que puede dar lugar a pequeños incrementos en la concentración de cloruro y a un descenso concomitante de bicarbonato. Únicamente el 30% de los pacientes con HPTP presentan hipercalciuria (3) . Introducción 20 Figura 2. Acciones fisiológicas de la PTH Los niveles séricos normales de PTH en ayunas son menores de 100pg/ml. La hipersecreción de parathormona da como resultado el hiperparatiroidismo, que se clasifica como hiperparatiroidismo primario (HPTP), secundario y terciario. Las células principales de las glándulas paratiroides liberan PTH en respuesta a la hipocalcemia, a través de sus receptores sensibles al calcio, manteniendo el calcio sérico en un rango estrecho de 8.48 – 10.6 mg/dl (2.12 - 2.65 mmol/litro). En condiciones normales, la hipercalcemia provoca un bloqueo en la secreción de PTH (figura 3) (4, 5); sin embargo, en el HPTP el mecanismo de feedback está alterado y al estímulo de hipercalcemia le sigue la secreción de PTH. Introducción 21 Figura 3. Mecanismos reguladores de la secreción de PTH según las concentraciones de calcio extracelular 2 CONCEPTO DE HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO El hiperparatiroidismo primario (HPTP) es un desorden o enfermedad en el que existe hipercalcemia como resultado de una excesiva secreción de hormona paratiroidea (PTH) por parte de una o varias glándulas paratiroides (6). Históricamente, las glándulas paratiroides fueron los últimos órganos de mamíferos en ser descubiertos. Originariamente fueron visualizados por Owen en 1849 al disecar un rinoceronte indio en el zoo de Londres (7). En el año 1891 Von Recklinghausen describió la osteítis fibrosa quística y Azkanazy en 1904 estableció la conexión entre tumor de paratiroides y enfermedad esquelética (8). Es famoso el caso de Charles Martell, un capitán del ejército americano, que fue diagnosticado de Introducción 22 HPT con afectación ósea e intervenido por primera vez en mayo de 1926 en el Massachussets General Hospital (7). El paciente tuvo que sufrir 7 intervenciones hasta que pudo encontrarse el adenoma, que tenía localización intratorácica (figura 4) (7) . En 1940 Albright describió las características claves del calcio, fosfato y metabolismo óseo y varios trastornos asociados con éste, incluyendo el HPT (8). En el 80-85% de los casos, la causa del HPTP es un adenoma solitario de paratiroides, que se define como una colección de células principales rodeadas por tejido normal en su perímetro exterior. En el 10-15% la enfermedad está ocasionada por una hiperplasia de las cuatro glándulas; esta hiperplasia puede ocurrir de forma esporádica o asociada a las neoplasias endocrinas múltiples tipo I o II (MEN I o MEN II). En menos del 1% el origen del HPTP es debido a un carcinoma. (6). Introducción 23 Figura 4. Charles Martell 3 ETIOLOGÍA La etiología del HPTP es desconocida; no obstante, la exposición a radiación externa en el cuello durante la infancia o la exposición a una fuga de radiación, 2040 años antes de la presentación de la enfermedad y especialmente si se superan los 1.200 rads (9), han aumentado la incidencia de adenomas de paratiroides. Un informe reciente de las víctimas de Chernobyl sugiere un marcado aumento en el riesgo a desarrollar HPTP (10). El litio puede disminuir la sensibilidad de las paratiroides al calcio y producir HPTP en un pequeño porcentaje de pacientes. La deficiencia estrogénica en las mujeres postmenopaúsicas también puede influir en el incremento de la incidencia de HPTP (6). Introducción 30 estreñimiento, HTA, complicaciones neuropsiquiátricas, hasta una crisis aguda de hipercalcemia (Tabla 3). Si a lo anteriormente expuesto le añadimos un retraso en la instauración de tratamiento óptimo, en estos pacientes puede producirse un deterioro de la densidad mineral ósea e incrementarse el riesgo de fractura (4). Crisis hipercalcémica (9) La crisis hipercalcémica o crisis paratiroidea es rara y se cataloga como tal cuando la calcemia es superior a 15mg/dl, la PTH ha aumentado 20 veces de lo normal y se observan síntomas múltiples, sobre todo en el sistema nervioso central en pacientes que generalmente presentan enfermedad ósea y nefrolitiasis. Como desencadenantes suelen estar presentes una enfermedad intercurrente, depleción de volumen o infarto de adenoma paratiroideo, sin que se haya demostrado una clara relación con el tamaño del mismo. Su tratamiento consiste en una corrección rápida de la hipovolemia y plantearse paratiroidectomía con urgencia, dado que es una situación médica grave. Además, previamente se pueden administrar fármacos como furosemida, amidronato y zolendronato. Introducción 31 Tabla 3. Manifestaciones clinicas de la hipercalcemia CARDIO VASCULAR GASTRO INTESTINAL RENALES NEURO PSIQUIÁTRICAS ANSIEDAD Arritmia Pancreatitis Nefrolitiasis Confusión Músculoesquelético HTA Úlcera péptica Nefrocalcinosis Fatiga Osteoporosis, osteopenia Anormalidades en el EKG: prolongación del intervalo QT Peristaltismo anormal Daño tubular: acidosis tubular renal, poliuria Estupor, coma Debilidad muscular Náuseas, vómitos Fallo renal agudo o crónico Cognitivo: disminución en la concentración, dificultad en el aprendizaje Dolor corporal Depresión 6 DIAGNÓSTICO DEL HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO La historia clínica y la exploración física raramente dan la información suficiente para diagnosticar HPTP, si bien es útil para establecer diagnósticos diferenciales de hipercalcemia, por lo que el diagnóstico actual del HPTP se realiza mediante tests bioquímicos. En presencia de hipercalcemia, unos niveles elevados de PTH establecen el diagnóstico (6). También apoya la existencia de HPTP la presencia de hipercalcemia con niveles de PTH en el rango alto de la normalidad. Además de las anormalidades analíticas del calcio y PTH en el HPTP, el fósforo sérico tiende a tener valores en el rango bajo de la normalidad y es francamente bajo en un tercio de los pacientes (6, 8). La fosfatasa alcalina sérica y algunos marcadores específicos de recambio óseo, como los marcadores de formación ósea: fosfatasa alcalina específica de hueso y osteocalcina y los marcadores de resorción ósea: desoxipiridinolina urinaria y telopéptido N de Introducción 32 colágeno, están elevados o permanecen en el rango alto de la normalidad cuando existe afectación ósea. Categorías bioquímicas del hiperparatiroidismo primario Los pacientes con HPTP se pueden dividir en tres categorías (15): • El HPTP severo: caracterizado por hipercalcemia pronunciada y concentraciones elevadas de PTH, así como síntomas potencialmente peligrosos de HPT. • El HPTP moderado: es la variante más común, en la que el 75-80% de los pacientes con hipercalcemia tiene niveles de PTH por encima del valor de referencia. En el resto, la PTH sérica podría descender del punto medio del rango normal. Esta última combinación requiere de mediciones repetidas en un periodo de 6 meses para confirmar el diagnóstico de HPTP. • El tercer subtipo se corresponde con el HPTP normocalcémico: caracterizado por la elevación gradual de los niveles de calcio sérico sobre el rango normal, alternando con periodos variables de normocalcemia. Hiperparatiroidismo normocalcémico Estos pacientes presentan concentraciones séricas de calcio normales con niveles de PTH elevados, en ausencia de una causa subyacente reconocible de niveles altos de PTH (tales como fallo renal, pérdida de calcio renal, malabsorción de calcio). El diagnóstico se realiza, a menudo, en pacientes evaluados por baja DMO o a los que se les ha realizado tests diagnósticos exhaustivos por enfermedad esquelética. En estos pacientes, este conjunto de hallazgos pueden representar la manifestación más temprana del HPTP normocalcémico. A fin de realizar un correcto diagnóstico, tanto el calcio sérico total como el calcio ionizado deben estar dentro de la normalidad. Este subtipo de HPTP se ha reconocido recientemente como un fenotipo específico de enfermedad y se conoce poco de su historia natural. Mientras que algunos pacientes progresan rápidamente hacia enfermedad hipercalcémica, otros no. Introducción 33 Las guías médicas y quirúrgicas actuales de manejo del HPTP normocalcémico no se han posicionado en lo que respecta a un manejo óptimo de la enfermedad (16), no aclarando hasta el momento si los criterios quirúrgicos actuales para enfermedad hipercalcémica deberían aplicarse a pacientes con enfermedad normocalcémica (18). En la tabla 4 se exponen los criterios bioquímicos necesarios para el diagnóstico de HPTP (15). Tabla 4. Criterios bioquímicos para diagnóstico de HPTP Subtipos de HPTP Diagnóstico analítico Severo Calcio sérico elevado, PTH elevada, con posibilidad de aparición de síntomas de alarma de HPTP; el calcio sérico y la PTH no necesitan medirse más de una vez. Moderado Calcio sérico y PTH ligeramente o moderadamente elevadas por encima del rango normal; ambas variables no necesitan ser medidas más de dos veces. Calcio sérico pero no la PTH están por encima del valor normal; ambas variables deben ser medidas dos veces en un periodo de 6 meses, y la PTH debe estar por encima del punto medio del rango normal; el calcio en orina debería estar por encima de 2mg/kg en una dieta sin restricciones. Normocalcémico Los valores medios del calcio sérico deben estar por encima de 2.50 mmol/litro (rango normal 2.20 - 2.60 mmol/litro) y la PTH debe estar por encima del rango normal en tres ocasiones; la creatinina sérica debería ser normal y el 25-OHD3 plasmático debería estar por encima de 20 ng/litro. Absorciometría radiológica dual o densitometría ósea (DXA) A pesar de que en la actualidad la mayoría de los pacientes con HPTP se diagnostican antes del desarrollo de enfermedad ósea, no existen datos que sugieran que los marcadores óseos puedan ser útiles en el manejo de estos pacientes. Por lo tanto, la aparición de la DXA se ha utilizado como herramienta clínica útil en pacientes con HPTP, para evaluar la presencia de complicaciones esqueléticas y evaluar el riesgo de fractura. Introducción 34 Aunque se ha reconocido que el HPTP se asocia a un efecto catabólico en el hueso cortical, manifestado por una disminución de la densidad mineral ósea en el tercio distal del radio, cuya composición en 100% hueso cortical (tabla 5), la valoración de la DMO en la columna lumbar y cadera, compuestas por hueso trabecular y cortical, ha sido incluida por tres razones: 1) un subconjunto de pacientes con HPTP tienen una DMO que es mucho menor en la columna lumbar que en otras localizaciones (25) 2) el riesgo de fractura vertebral parece estar incrementado en pacientes con HPTP y 3) la DMO del hueso trabecular se incrementa después de la realización de una paratiroidectomía (26). La revisión en la literatura no ha revelado nuevos datos que clarifiquen la asociación entre DMO y riesgo de fractura en el HPTP, tanto en mujeres como en hombres, con independencia de su origen étnico. Por lo tanto, los datos sugieren que el HPTP se asocia a múltiples efectos complejos que pueden variar de acuerdo con la localización ósea, función de soporte de carga, compartimento óseo, y probablemente con otros factores, actualmente desconocidos. La aplicación de la técnica histomorfométrica ósea, que consiste en el examen microscópico de hueso biopsiado de la cresta iliaca marcado in vivo con tetraciclinas, permite realizar una evaluación separada de hueso cortical y trabecular, proporcionando una clara ventaja sobre métodos no invasivos de medida de masa ósea, que solo proporcionan información indirecta a este respecto. Así, la histomorfometría ósea permite realizar una evaluación exacta de la microarquitectura vascular (23). En numerosos estudios realizados con técnicas histomorfométricas se ha observado que el HPTP parece tener efectos anabólicos en lugares ricos en hueso trabecular con preservación de sus propiedades geométricas, y efectos catabólicos en el hueso cortical con adelgazamiento de la cortical y la resorción del endotelio. Durante 15 años de observación, alrededor de un tercio de pacientes con HPTP leve han presentado evidencia de progresión de enfermedad; sin embargo, la práctica de la paratiroidectomía se ha asociado con un incremento en el turnover óseo y en la DMO, tanto del hueso cortical como trabecular (22). La posición oficial de la Sociedad Internacional de Densitometría Clínica establece la realización de la DXA a pacientes con HPTP con el uso del T-score en Introducción 35 pacientes peri y postmenopáusicas y varones con 50 años o más, y el Z-score en mujeres premenopásicas y varones menores de 50 años. Las últimas guías de manejo del HPTP (22) recomiendan la paratiroidectomía cuando el T – score es -2.5 ó menor en la columna lumbar, cuello femoral, cadera total, o tercio distal de radio en mujeres peri y postmenopáusicas y en varones de 50 años o mayores, y cuando el Zscore es -2.5 ó menor en mujeres premenopáusicas y varones menores de 50 años (16, 22). Tabla 5. Densidad mineral ósea en HPTP. Los datos muestran el porcentaje esperado en estas regiones. (4)} 7 OTROS HIPERPARATIROIDISMOS Hiperparatiroidismo secundario El HPT secundario se asocia frecuentemente a fallo renal crónico, si bien otras posibles causas son: disminución de la ingesta o absorción de calcio, deficiencia de vitamina D y/o hipercalciuria. La calcificación en diferentes localizaciones es el signo más frecuente de presentación, así se puede objetivar calcificación vascular, con el consecuente aumento del riesgo de infarto de miocardio, calcificación de tejidos blandos, tales como el ojo (queratopatía en banda), el pulmón (enfermedad pulmonar restrictiva por nódulos calcificados), el corazón (calcificación valvular) y las articulaciones (calcinosis tumoral con Introducción 36 importante restricción al movimiento y dolor), así como la calcificación en la piel (calcifilaxis). La enfermedad ósea puede presentar diversas formas clínicas: osteoporosis, osteomalacia, u osteopatía fibroquística, siendo ésta última poco frecuente en la actualidad (8). El patrón bioquímico del HPT secundario se caracteriza por niveles de PTH elevados o en el límite alto de la normalidad, hipocalcemia, hiperfosfatemia y niveles disminuidos de vitamina D. Hiperparatiroidismo terciario El HPT 2º disminuye generalmente después de un transplante renal, restaurándose así una masa casi normal del parénquima renal funcionante, y por consiguiente, normalizándose los parámetros bioquímicos de función renal,. Sin embargo, en algunos casos el HPT persiste después del transplante. Esto es debido al desarrollo de una autonomía funcional de las glándulas paratiroides, que se hiperplasian hasta convertirse en autónomas, no regresando a su estado de normocalcemia.y dando lugar al denominado HPT terciario. El patrón bioquímico de esta entidad es similar al del HPTP (27). Introducción 37 Tabla 6. Comparación de las caracteristicas bioquímicas del HPTP, secundario y terciario. (8). Calcio Sérico PTH Fosfato Sérico Calcio urinario HPTP Aumentado/norm al con deficiencia de vitamina D Aumentado/ normal Bajo Alto >100mg/24 horas (se excluye la HHF) HPT 2º Bajo/normal Aumentado Alto (renal), bajo (otra causa de deficiencia de calcitriol) HPT 3º Aumentado Aumentado Alto (renal) Hipercalcemia hipocalciúrica familiar La hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) es una enfermedad autosómica dominante ligada a los cromosomas 3q, 13p y 19q causada por unas mutaciones que inactivan los receptores sensibles al calcio de las células paratiroideas. El patrón bioquímico puede imitar al del HPTP (8), existiendo elevación leve del calcio sérico con PTH ligeramente o moderadamente incrementada y una baja excreción de calcio urinario en 24 horas, característicamente inferior a 100. El diagnóstico diferencial entre la HHF y el HPTP se establece con el cociente de aclaramiento calcio creatinina, siendo un cociente menor de 0.01 en la HHF y mayor de 0.01 en el HPTP (8). La importancia clínica de diferenciar estas dos entidades radica en que el HPTP requiere de tratamiento con paratiroidectomía para la resolución de la Introducción 38 hipercalcemia, sin embargo, la HHF presenta frecuentemente una hipercalcemia leve que no requiere tratamiento específico y no está asociada a complicaciones, además de que la paratiroidectomía no resuelve la hipercalcemia (4). Hiperparatiroidismo neonatal severo El hiperparatiroidismo neonatal severo (HPTN) es una enfermedad homozigótica que cursa con una mutación que inactiva los receptores de calcio de las glándulas paratiroides y requiere de la realización de paratiroidectomía total inmediata para evitar la muerte. Hiperparatiroidismo farmacológico La ingesta de litio y de diurético tiazídicos, que producen una inhibición de la excreción de calcio, pueden ser causa de un HPTP reversible. La forma más segura de diagnosticar un HPTP farmacológico es retirar la medicación (si se puede hacer con total seguridad) y confirmar la persistencia de hipercalcemia y de niveles elevados de PTH después de 2-3 meses (6). Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN 1) El MEN 1 es una enfermedad autonómica dominante cuyo gen responsable se asienta en el brazo largo del cromosoma 11 (11q13), es un gen supresor, y es la pérdida de un alelo en esta región del cromosoma 11 la que ha sido descrita en la mayoría de los tumores asociados al MEN 1, incluyendo los tumores paratiroideos, de la hipófisis anterior y de los islotes pancreáticos. El 95% de estos pacientes desarrollan HPT. El comienzo de la hipercalcemia ocurre entre la 2º y 3º década de la vida y la clínica recuerda a la del HPT esporádico por adenoma con algunas excepciones, tales como: aparición por igual en ambos sexos, los pacientes con MEN 1 suelen ser más jóvenes, y la afectación en el MEN 1 suele ser multiglandular con hiperplasia de las cuatro glándulas, frente al adenoma solitario del HPTP (7). Neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN 2) El MEN 2 es una enfermedad autonómica dominante con mutaciones en el proto-oncogén RET, localizado en el cromosoma 10q11.2. Su secuencia consiste en 20 exones y codifica a un receptor tirosina-kinasa. En el subtipo 2A se observa Introducción 39 carcinoma medular de tiroides en el 90% de los casos y feocromocitoma en el 4050%. El HPT se describe en el 10% de los casos y se trata también de una hiperplasia. El subtipo 2B no suele presentar HPT (7). Otras entidades Otras entidades, tales como las metástasis óseas, la intoxicación por vitamina D, la tirotoxicosis, la sarcoidosis, la enfermedad de Paget y la enfermedad de Addison, cursan con niveles inapropiadamente elevados de calcio y niveles disminuidos o indetectables de PTH. 8 TRATAMIENTO DEL HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO Tratamiento quirúrgico Actualmente la única opción terapéutica de curación para el HPTP es la cirugía. La indicación quirúrgica está clara en aquellos pacientes con enfermedad sintomática, es decir, con afectación ósea y/o renal o que hayan sufrido un episodio agudo de hipercalcemia. Para los que padecen la enfermedad sin claros signos o síntomas, existen controversias acerca de la necesidad de la realización de la cirugía. En la última Reunión Internacional de HPTP Asintomático celebrada en Florencia, Italia, entre el 19 y el 21 de septiembre de 2013, se actualizaron las guías existentes en cuanto a la indicación de cirugía en el HPTP asintomático (tabla 7) y al seguimiento de los no candidatos a la misma (tabla 8). Introducción 46 identificar su localización exacta con respecto a la glándula tiroides. Las imágenes en color se utilizan de forma rutinaria para evaluar glándulas paratiroides anómalas (29). La apariencia ecográfica de un adenoma de paratiroides es la de un nódulo hipoecoico de forma redondeada u ovalada que se localiza cerca de la glándula tiroides o algo inferior, en el espacio paratraqueal o paraesofágico. Está claramente separado del tiroides por una línea ecogénica bien definida, que representa su cápsula. Los adenomas inferiores se encuentran, por lo general, adyacentes al polo inferior del lóbulo tiroideo. También pueden localizarse en el ligamento tirotímico o en la porción cervical del timo. Los adenomas superiores se localizan adyacentes a la la zona posterior del lóbulo tiroideo y tienen tendencia a la migración hacia la región posterior e inferior (29, 33). Un componente hiperecogénico, cambio a formación quística y la calcificación son reconocidas como variaciones morfológicas, especialmente en adenomas grandes. El 90% de los adenomas presentan un patrón intraparenquimatoso hipervascular en las imágenes de flujo de color (doppler) (29). La hiperplasia de paratiroides se caracteriza por la existencia de glándulas más esféricas y con la presencia de calcificación. El carcinoma de paratiroides tiene una apariencia similar a la del adenoma. Es importante evaluar la invasión de estructuras adyacentes y/o ausencia de movilidad a la deglución de la glándula anormal, hallazgos que podrían sugerir la existencia de una lesión de naturaleza maligna. Las metástasis a ganglios linfáticos cervicales adyacentes se objetivan en 2128% de los casos de carcinoma de paratiroides (29). Introducción 47 a.2 Ventajas y limitaciones Las ventajas incluyen la fácil disponibilidad, su bajo coste y la ausencia de uso de radiaciones ionizantes o contraste. Las limitaciones son principalmente debidas a la naturaleza operadordependiente y a la elevada subjetividad en la interpretación, al ser una modalidad de imagen en tiempo real (2, 33). Existen tres grupos de pacientes en los que el examen es subóptimo: • Pacientes con enfermedad tiroidea multinodular (BMN), en los que los nódulos pueden sobresalir desde la superficie del tiroides imitando o enmascarando un adenoma. • Pacientes con cuello corto y delgado, que requieren el uso de transductores de baja frecuencia, dando como resultado una baja resolución espacial. • Existencia de adenomas en regiones silentes, sobre todo en mediastino, surco traqueoesofágicos, y región retroesofágica (2, 33). b) La imagen con radionúclidos b.1 Radiofármacos Las glándulas paratiroides son capaces de concentrar una variedad de sustancias químicas, incluyendo colorantes vitales y radiofármacos, habiéndose explotado esta habilidad con el propósito de su localización. La gammagrafía de paratiroides no se realiza con un radiofármaco específico, y los usados inicialmente eran los utilizados para la imagen cardiaca (32). En las pasadas cuatro décadas, varios radiofármacos se utilizaron para localizar las glándulas paratiroides, siendo el binomio ClTl201 / Tc99mO4- (cloruro de talio / pertecnetato) el primero en utilizarse para el diagnóstico de adenomas de paratiroides. El Tl201 es un catión inorgánico análogo del potasio, producido en un ciclotrón, con una vida media de 73 horas, que emite un espectro de 68 a 80 keV mercury x-rays, así como 135keV y 167 keV rayos gamma, que mediante la bomba Introducción 48 Na+/K+ ATP dependiente es transportado activamente al interior de la célula, donde es rápidamente integrado en el pool de K+ intracelular. Se acumula en el tejido tiroideo y paratiroideo. El Tc99mO4se acumula únicamente en la glándula tiroides. La técnica radioisotópica aceptada de forma generalizada utilizando el ClTl201 / Tc99mO4se desarrolló a principios de 1980, dándosele el nombre de técnica o imagen de sustracción. La técnica de sustracción se realizaba en una única exploración. La imagen tiroidea, o del Tc99m-pertecnetato, era digitalmente sustraída de la imagen paratiroidea, o del Tl 201. La actividad residual en la imagen de “sustracción” representaba actividad en el tejido paratiroideo anómalo (Figura 4). Introducción 49 Figura 5. Técnica de sustracción. Se evidencia un aumento focal de actividad debajo del polo inferior del lóbulo tiroideo izquierdo en la imagen con Tl (izquierda), pero no en la imagen con pertecnetato (central). El foco de captación es evidente en la imagen de sustracción (derecha). Se resecó un adenoma de paratiroides inferior izquierdo de 50 mg. La principal desventaja de este procedimiento era la alta dosis de radiación absorbida del Tl 201, lo que limitaba la cantidad de Tl a administrar, y por lo tanto, la calidad de las imágenes era subóptima. La sensibilidad de la prueba de sustracción para la detección de adenoma de paratiroides era muy variable, desde un 44% a un 95%, según las series publicadas. En la detección de la hiperplasia glandular, la sensibilidad era incluso menor (2). En el año 1989 Coakley y col. (34) describieron el uso del Tc99m-sestamibi (hexakis-2-metoxi-isobutil-isonitrilo) para la imagen de las paratiroides. El sestamibi es un catión monovalente lipofílico que difunde de forma pasiva a través de la membrana celular. A causa de su potencial transmembrana negativo, es secuestrado en la mitocondria y atrapado intracelularmente. La ruta primaria de excreción es la hepatobiliar (33%), con un 25% excretado por los riñones, aproximadamente. El órgano crítico es el intestino delgado, que recibe una dosis aproximada de 5.4 rads/30mCi. La dosis total absorbida es de 500mrads (2). Introducción 50 Por su mayor calidad de imagen, menor dosimetría y mejora de la precisión, el Tc99m-sestamibi reemplazó rápidamente al Tl 201 como radiofármaco de elección en la imagen de las paratiroides, utilizando la técnica de sustracción con el binomio sestamibi - Tc99m / pertecnetato - Tc99m (32). Posteriormente, Taifeller y col. (35) introdujeron el concepto de “isótopo único, técnica de doble fase”, el cual presentaba ventajas en las diferentes tasas de lavado del sestamibi en el tiroides y en las paratiroides. La técnica de isótopo único, técnica de doble fase, se basa en la observación de que el sestamibi se lava más rápidamente del tejido tiroideo que de las glándulas paratiroides anormales, donde se retiene por un periodo más largo de tiempo. Las glándulas paratiroides están formadas por dos tipos de células, las células principales encargadas de la producción de PTH y las células oxifílicas ricas en mitocondrias (32). La retención de este fármaco en las paratiroides se relaciona probablemente con la presencia de las células oxifílicas en dichas glándulas, ya que las mitocondrias son el lugar de secuestro intracelular del sestamibi (2). La presencia de células oxifílicas ricas en mitocondrias probablemente esté implicada en la captación de sestamibi en las lesiones paratiroideas, y las glándulas con menos células oxifílicas y por tanto, un menor número de mitocondrias, podrían explicar, tanto la menor captación como el rápido lavado del sestamibi en la lesión (2). Las posibles causas por las que el sestamibi puede no identificar paratiroides anómalas depende de varios factores. Si bien es cierto que el tamaño de la lesión es importante, la cantidad de trazador captado por el tejido paratiroideo también debe ser considerado. Estudios recientes han encontrado que la captación de sestamibi por las paratiroides puede estar relacionada con la función celular. Sun y col. describieron que el tejido paratiroideo que expresa una glicoproteína P no acumula sestamibi, observando que las glándulas normales, así como algunos adenomas que expresaban esta glicoproteína no captaban trazador. Los grandes adenomas que Introducción 51 expresaban, ya sea la glicoproteína P o la proteína relacionada con la resistencia a múltiples fármacos, no lograron acumular sestamibi (2). El sestamibi es menos sensible en la detección de hiperplasia de paratiroides, hecho explicable por el menor tamaño de la glándula en la hiperplasia que en el adenoma (2). Actualmente la gammagrafía con Tc99m – sestamibi es superior a la realizada con Tl201 / Tc99mO4en términos de vida media más corta, mejor calidad de imagen, y menor riesgo de irradiación. A menudo se utiliza como prueba gold estándar preoperatoria en la localización de tejido paratiroideo hiperfuncionante (29). En la actualidad los protocolos de la gammagrafía con Tc99m – sestamibi se basan en dos técnicas: • Trazador único con técnica en doble fase: Tc99m – sestamibi en fase precoz y tardía (utilizado en nuestro hospital). • Doble trazador con técnica de sustracción: o Tc99m – sestamibi / I123 vs o Tc99m – sestamibi / Tc99m pertecnetato. b.2 Biodistribución y dosimetría El Tl201 y el sestambi son secuestrados por el miocardio, glándulas salivares y grasa parda, objetivada sobre todo en la región supraclavicular. En el cuello también son captados por el tiroides y las paratiroides (32). En el tórax, el corazón se visualiza claramente, pero el mediastino debe estar libre de captación focal aunque puede observarse captación de bajo grado en grandes vasos en función del momento de la adquisición de las imágenes (33). La dosimetría para cada uno de los radiofármacos se muestra en la Tabla 7. Hay que reseñar que la dosis efectiva estimada en las mujeres podría ser de un 20-30% más alta que la de los hombres. Introducción 52 Tabla 10. Dosimetria Radiofármaco Actividad administrada (MBq) Dosis efectiva (mSv) I123 10 – 20 2.2 – 4.4 Tc99m - pertecnetato 75 – 150 1.0 – 2.0 Tc99m - sestamibi 200– 740 1.8 – 6.7 Tl201 80 13.6 La exposición a la radiación depende del protocolo utilizado. El promedio de la dosis efectiva estimada es de 6-7 mSv, pero es mayor con la imagen híbrida (SPET/TC) (32). b.3 Desarrollo de la técnica • Imagen planar La adquisición de la gammagrafía planar bidimensional ha sido la técnica estándar durante años, y se realiza cranealmente desde la región retromastoidea y caudalmente hasta la apófisis xifoides esternal. Las imágenes se obtienen a los 1015 minutos tras inyección intravenosa mediante bolo de 740MBq (20mCi) de Tc99m - sestamibi y a las 2-4 horas de la inyección del mismo. Las propiedades de lavado del Tc99m-sestamibi producen una relativa discrepancia en el ratio de actividad de las lesiones de paratiroides de aquellas del tejido tiroideo, entre las imágenes precoces (10-15min) y las tardías (2-4h), lo que permite la detección de glándulas de paratiroides anómalas. El análisis visual puede combinarse con medidas semicuantitativas para mejorar el diagnóstico (29, 32). Introducción 53 Figura 6. Gammagrafía. Imagen planar normal. Figura 7. Gammagrafía. Adenoma de paratiroides inferior izquierdo en la imagen planar • Imagen con SPET La imagen tridimensional de la tomografía por emisión de fotón único (SPET), añadida con posterioridad en el tiempo, es útil como complemento de la imagen planar. La adquisición de la imagen SPET se realiza a los 60 minutos de la inyección del radiofármaco. La realización de las imágenes en este tiempo permite que exista suficiente actividad residual de estructuras circundantes, tales como la glándula tiroides, que dotan de la información anatómica necesaria para localizar la glándula anómala. Además, los adenomas que presentan un lavado rápido pueden no detectarse si la imagen tomogammagráfica se realiza más tarde (2). Por su localización anatómica detrás del tiroides, puede ser posible que con la imagen planar únicamente no se distinga una lesión tiroidea, localizada Introducción 54 anteriormente, de una paratiroidea, que se encuentra posteriormente. En estos casos el SPET ayuda a localizar de forma precisa la lesión. El SPET también es útil en la detección de focos ectópicos que pueden estar localizados desde el espacio submandibular hasta el mediastino bajo, hallazgo que ocurre en un 25% de los casos (32). Aunque las lesiones mediastínicas se detectan en la imagen planar, el SPET proporciona una información topográfica más detallada por su relación con estructuras tales como el esternón, la columna y el corazón (2). Además, el SPET es útil ante lesiones dudosas por la técnica convencional y en pacientes que requieren de reintervención (29). b.4 Sensibilidad y especificidad La sensibilidad de las pruebas radioisotópicas utilizadas para la localización del adenoma paratiroideo varía mucho dependiendo, por una parte, de la técnica utilizada y por otra de los diferentes grupos de trabajo. Una revisión no exhaustiva de estos resultados se recoge en la Tabla 11. Tabla 11. Sensibilidad para la localización de adenoma de paratiroides según diferentes técnicas y grupos de trabajo Autor Cita bibliográfica Técnica Sesibilidad Especificidad Ahuja 2004 (29) SPET > 90% Moralidis 2013 (32) Imagen planar 75% - 80% 90% - 95%. Profanter 2004 (31) Imagen planar 95% Profanter 2004 (31) MIBI-SPET 70 - 80%. En la detección de enfermedad multiglandular la sensibilidad es menor (40% - 50%) (32). Introducción 55 Figura 8. Imagen SPET. Adenoma de paratirodes inferior izquierdo b.5 Interpretación de imágenes Un foco solitario con incremento de captación del radiofármaco con lavado tardío en la imágenes de 2-4 horas es característico de adenoma de paratiroides. La presencia de más de un foco o muchos focos con incremento de captación van a favor de una hiperplasia o la existencia de múltiples adenomas, siendo necesaria la exploración bilateral del cuello en el momento de la cirugía (29). b.6 Ventajas y limitaciones Una de las ventajas únicas es la habilidad del Tc99m-sestamibi para detectar adenomas ectópicos de paratiroides con más del 90% de precisión. En pacientes con sospecha de adenoma de paratiroides de localización profunda cervical y de localización ectópica, una imagen meticulosa que incluya la realización de un SPET es esencial para evitar un resultado falso negativo (29). Introducción 62 Una baja intensidad de señal en ambas secuencias puede objetivarse raramente en la fibrosis, hemorragia antigua o degeneración celular. Se ha demostrado que el patrón de señal del tejido paratiroideo anormal se correlaciona con características histológicas de las glándulas anormales (29). Debido a su limitada disponibilidad, alto coste y tiempo relativamente largo de la exploración, la RMN todavía no ha sido utilizada ampliamente para la localización preoperatoria de adenomas de paratiroides (29). 8.1.3 Métodos de localización intraoperatoria. Cirugía radioguiada La cirugía radioguiada o cirugía radio guiada (CRG) se viene utilizando de forma rutinaria desde hace más de una década, como es el caso de la Biopsia del Ganglio Centinela; sin embargo, son muchos los campos de aplicación actuales, entre los que destaca la detección del adenoma de paratiroides (37). Este método de localización intraoperatoria consiste en una serie de técnicas que implican la utilización de radiofármacos administrados al paciente previamente al acto quirúrgico (37). Posteriormente y en el quirófano, se utiliza la sonda de detección intraoperatoria (Figura 10), instrumento portátil diseñado para transducir la radiación gamma emitida por el foco de interés, en este caso el denoma de paratiroides, en una señal acústica y en cuentas digitales, para guiar al cirujano en la exéresis del tejido diana radioactivo (33). Introducción 63 Figura 11. Sonda de detección rayos gamma La realización de la cirugía después de la inyección de sestamibi se realiza a las 2 - 3 horas de la administración del radiofármaco, ya que es en ese momento cuando se establece una diferencia significativa entre las cuentas del tiroides y de las paratiroides (33); sin embargo, se han introducido otros protocolos con la intención de optimizar aún más los ratios tiroides/paratiroides. Casara et al. realiza la CRG usando un protocolo de dos días: la imagen diagnóstica se realiza días previos a la cirugía y el día del acto quirúrgico se inyecta una pequeña dosis de radiofármaco en la mesa de operaciones, justo antes de la intervención. Este protocolo reduce la dosis de radiación del equipo quirúrgico y permite localizar el adenoma de paratiroides con un tiempo rápido de lavado (menor de 2 - 3 horas). El método desarrollado por Bozkurt et al. desarrolla un protocolo tiempo óptimo paciente-específico para el acto quirúrgico, en el que se calcula la dosis de radiación a inyectar para cada paciente de forma individualizada (33). Para la correcta localización quirúrgica del adenoma se utiliza “la regla del 20%”. Este método consiste en que la radiación emitida por un adenoma de paratiroides debe ser más de un 20% con respecto al fondo que se encuentra en el lecho quirúrgico (33), entendiendo por fondo principalmente a la captación del tiroides y del corazón o grandes vasos. Introducción 64 En pacientes con HPT, la CMI radioguiada se recomienda ante estudios gammagráficos altamente sugestivos de adenoma de paratiroides, con captación significativa, sin la existencia de nódulos tiroideos concomitantes que capten MIBI, sin historia de HPT familiar o MEN I y sin antecedentes de radiación en el cuello. También está indicada en pacientes reintervenidos por HPT persistente o recurrente y en adenomas ectópicos (33). Las sondas portátiles son mucho más sensibles en la detección de adenomas de paratiroides que las gammacámaras, por lo tanto, los pacientes sometidos a exploración bilateral de cuello con gammagrafía negativa pueden beneficiarse de la CRG porque se disminuye el tiempo de intervención quirúrgica y aporta más garantías en cuanto a que se haya extirpado el tejido paratiroideo patológico (33). Existen dos ventajas principales de la CRG en el HPT y son: • El enfoque quirúrgico más fácil y menor tiempo de intervención porque la sonda guía al cirujano hacia el tejido patológico. • La comprobación de la correcta exéresis del tejido patológico y éxito de la cirugía puesto que la sonda gamma mide las cuentas del tejido ex vivo. Introducción 65 Figura 12. Detección intraoperatoria de adenoma de paratiroides Figura 13. Comprobación exéresis del adenoma de paratiroides Introducción 66 Tratamiento médico del HPTP asintomático (4, 18) Como ya se ha comentado, los pacientes con HPTP asintomático no candidatos a tratamiento quirúrgico pueden beneficiarse del tratamiento conservador con fármacos, si bien es cierto, que la única forma de cura del hiperparatiroidismo es la intervención quirúrgica. Los objetivos del tratamiento médico son mejorar la DMO y mantener un balance en la homeostasis del calcio. Actualmente no existen fármacos específicamente aprobados como tratamiento de primera línea para el HPTP, aunque algunas drogas pueden usarse para tratar ciertos aspectos de la enfermedad. Los tres grupos de fármacos utilizados en el tratamiento del HPTP son los moduladores selectivos del receptor de estrógenos como el raloxifeno, los bifosfonatos y los calciomiméticos (cicanalcet). En el último workshop del año 2008 se hizo mención especialmente al trabajo de Khan et al. (38) en el que el alendronato mostró un incremento de la DMO en la columna lumbar y en la cadera en pacientes con HPTP, sin aparecer cambios en los niveles de calcio sérico. En otro trabajo revisado de Peacok et al. el cicalnacet normalizó los niveles de calcio en pacientes con HPTP, aunque no se evidenciaron mejorías en la DMO. Por lo tanto, se concluyó que la combinación alendronato y cinacalcet es una alternativa en pacientes con HPTP no candidatos a cirugía. Las últimas recomendaciones en el manejo médico de pacientes con HPTP incluyen la normalización de los niveles de vitamina D, es decir el mantenimiento de vasí como evitar el déficit de vitamina D. El consumo de calcio debería ser similar al de los pacientes sin HPTP, ya que una dieta restrictiva puede empeorar el cuadro clínico (38). OBJETIVOS _____________________________________________________ Objetivos 69 II. OBJETIVOS De acuerdo con el método científico, debemos partir de la hipótesis nula, es decir, que los pacientes con HPTP no presentan diferencias estadísticamente significativas en sus manifestaciones clínicas, factores de riesgo, datos bioquímicos y densitométricos, con respecto a los controles que no sufren HPTP. 1. Estudiar las posibles diferencias entre pacientes con HPTP y los controles tanto en sus manifestaciones clínicas como la prevalencia de fracturas por fragilidad. 2. Estudiar las posibles diferencias entre pacientes con HPTP y los controles tanto en los parámetros bioquímicos de remodelado óseo, en la densitometría radiológica convencional y en los parámetros ultrasonográficos en el calcáneo. 3. Comparar los posibles cambios en la presentación clínica del HPTP y en la prevalencia de fractura por fragilidad en dos décadas diferentes: 1992-2002 frente a 2003-2015. 4. Comparar los posibles cambios en los parámetros bioquímicos de remodelado óseo, en la densitometría radiológica convencional y en los parámetros ultrasonográficos en el calcáneo en dos décadas diferentes: 1992-2002 frente a 2003-2015. MATERIAL Y MÉTODOS __________________________________________________________ Material y métodos 78 Figura 15. Ultrasonógrafo de calcáneo Sahara (Hologic) Ecografía El estudio con ultrasonidos se realizó con un ecógrafo Phillips IU – 22. El paciente se colocó en decúbito supino con el cuello en hiperextensión. Se utilizó un transductor para planos profundos (L9 – 3 Hz) y otro transductor para planos superficiales (L12 – 5 Hz), éste último con mayor resolución. Las imágenes también fueron adquiridas en modo Doppler. En promedio, la duración de la prueba en cada paciente fue de unos 15 minutos. Material y métodos 79 Figura 16. Ecógrafo Phillips IU – 22 Gammagrafía de paratiroides, SPET Y SPET-TC A los pacientes se les administró 740 MBq (20mCi) de Tc99m-MIBI por vía intravenosa. Los datos digitales de la imagen planar fueron adquiridos en una matriz de 256X256 usando un colimador de agujeros paralelos, de baja energía y alta resolución en una gammacámara de dos cabezales o detectores (Symbia T2). Las imágenes planares incluyeron una proyección anterior desde el cuello hasta la Material y métodos 80 región alta del tórax, en todos los casos. El paciente se colocó en posición supina con los brazos hacia abajo. La duración de la imagen precoz (a los 10-15 minutos post-inyección) y de la imagen tardía (a las 2 horas) fue de 600 s cada una. Los datos adquiridos de la imagen SPET fueron en una matriz de 128X128 usando el mismo colimador que en el estudio planar. Se realizaron 64 imágenes en cada colimador, con una duración de 30-40 s/imagen (360º de rotación). El paciente se mantuvo en la misma posición. Inmediatamente después se adquirió un TC de baja dosis que fue fusionado mediante software de procesado y reconstrucción con el SPET. Figura 17. Symbia T2 (SPET-CT) Material y métodos 81 3 ANÁLISIS DE DATOS. En cada uno de los grupos de estudio, las variables categóricas se resumieron en frecuencias y porcentajes y las numéricas en medias y desviaciones estándar (SD) o en medianas y rangos intercuartílicos según se diesen o no los supuestos de normalidad. Los porcentajes se compararon con el test de la ji-cuadrado, las medias con el t-test y las medianas con el test de Wilcoxon para datos independientes. En orden a identificar los factores que mantenían asociación independiente con el HPT, se llevó a efecto un análisis logístico multidimensional. En el análisis logístico se introdujeron aquellas variables que tuvieron asociación con el HPT en el análisis univariante. Se llevó entonces a efecto una selección retrospectiva de variables basada en el test de razón de verosimilitudes. El modelo se resumió mediante p.valores (test de razón de verosimilitudes) y odd-ratios, las cuales se estimaron mediante intervalos de confianza al 95%. Un contraste de hipótesis se consideró estadísticamente significativo, cuando el correspondiente p-valor fue inferior a 0,05. Los datos se analizaron utilizando el programa SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) versión 21, para el cual la ULPGC dispone de la correspondiente licencia de uso. RESULTADOS __________________________________________________________ Resultados 85 IV. RESULTADOS Se muestran a continuación en tablas y figuras. Tabla 13. Características antropométricas de la población estudiada. Los datos son medias ± SD ó frecuencias (%) HPTP No N = 785 Si N = 134 P Edad (años) 59,1 ± 13,9 63,0 ±12,3 0,001 Hombres / Mujeres (%) 13,9 / 86,1 14,9 / 85,1 0,749 IMC (Kg/m2) 26,9 ± 5,3 29,8 ± 5,9 < 0,001 En la tabla nº 13 se recogen los datos antropométricos de los casos y controles que conformaron nuestro estudio. La proporción de hombres y mujeres fue similar en ambos grupos pero los pacientes tenían una media de 4 años superior a la de los controles (63 años frente a 59 años) así como un mayor IMC (29,8 frente a 26,9), siendo las diferencias estadísticamente significativas. Por ello, al tener los pacientes más edad y peso que los controles, los cálculos estadísticos se realizaron ajustando por la edad y el IMC. Resultados 86 Figura 18. Porcentaje de casos y controles Figura 19. Edad media en años de los casos y controles. Resultados 87 Tabla 14. Distribución estilos de vida. Los datos son medias ± SD ó frecuencias (%) Hiperparatiroidismo No N = 785 Si N = 134 P Área residencial, n (%) Rural Urbana 176 (22,6) 602 (77,4) 31 (23,3) 103 (76,7) 0,861 Nivel socio-económico, n (%) Bajo Medio Alto 283 (36,7) 359 (46,6) 129 (16,7) 85 (64,9) 35 (26,7) 11 (8,4) < 0,001 Consumo de tabaco, n (%) Fumador No fumador Ex-fumador 140 (17,9) 484 (61,7) 160 (20,4) 25 (18,7) 87 (64,9) 22 (16,4) 0,564 Consumo de alcohol, n (%) Si No Ex-bebedor 368 (47,0) 399 (51,0) 16 (2,0) 66 (49,3) 67 (50,0) 1 (0,7) 0,554 Consumo de café, n (%) 647 (82,8) 112 (83,6) 0,833 Actividad física, n (%) Sedentaria Ligera Moderada 490 (63,3) 231 (29,8) 53 (6,8) 107 (79,9) 22 (16,4) 5 (3,7) < 0,001 Estudiando la distribución de los estilos de vida entre los casos y controles, hemos objetivado que las pacientes afectas de HPTP son más pobres y más sedentarias que las controles. No obtuvimos diferencias estadísticamente significativas en lo que respecta al consumo de café, de tabaco, y de alcohol. Resultados 94 Tabla 20. Prevalencia de fracturas por fragilidad. Las medianas (IQR) ó frecuencias (%). Hiperparatiroidismo No N = 785 Si N = 134 P Fracturas, n (%) Al menos una fractura 265 (33,8) 28 (20,9) 0,003 Vertebrales 104 (13,8) 6 (4,5) 0,003 Cadera 32 (4,2) 2 (1,5) 0,133 Colles 73 (96) 10 (7,6) 0,451 Otras fracturas 70 (8,9) 10 (7,5) 0,581 Al estudiar la prevalencia de fracturas por fragilidad, obtuvios que los pacientes afectos de HPTP tienen una menor prevalencia de fracturas en general y vertebrales en particular. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la prevalenca de fracturas no vertebrales. Figura 25. Porcentaje de fracturas en el grupo de casos y controles Resultados 95 Tabla 21. Distribución del consumo de fármacos relacionados con el metabolismo mineral óseo. Hiperparatiroidismo No N = 785 Si N = 134 P Tiazidas, n (%) Actual Alguna vez Nunca 68 (8,7) 21 (2,7) 693 (88,6) 14 (10,4) 6 (4,5) 114 (85,1) 0,406 Estatinas, n (%) Actual Alguna vez Nunca 231 (29,5) 39 (5,0) 513 (65,5) 53 (39,6) 6 (4,5) 75 (56,6) 0,067 Betabloqueantes Actualmente Alguna vez ( > 6 meses) Nunca 79 (10,1) 21 (2,7) 680 (87,2) 22 (16,5) 0 111 (83,5) 0,018 Esteroides orales, n (%) Actual Alguna vez Nunca 39 (5,0) 44 (5,6) 700 (89,4) 3 (2,2) 6 (4,5) 125 (93,3) 0,310 Esteroides inhalados, n (%) Actual Alguna vez Nunca 24 (3,1) 15 (1,9) 743 (95,0) 5 (3,7) 2 (1,5) 127 (94,8) 0,873 Sintrom, n (%) Actual Alguna vez Nunca 28 (3,6) 13 (1,7) 742 (94,8) 5 (3,7) 3 (2,2) 126 (94,0) 0,890 Hipnóticos / tranquilizantes, n (%) Actual Alguna vez Nunca 336 (43,0) 182 (23,39) 263 (33,7) 59 (44,4) 38 (28,6) 36 (27,1) 0,238 Analizando el consumo de fármacos entre ambos grupos, tanto si los tomaban en el momento de ser evaluados como si lo hicieron en el pasado, observamos que tan solo el consumo de betabloqueantes fue superior entre los pacientes afectos de Resultados 96 HPTP con respecto a los controles, no observándose diferencias estadísticamente significativas en ningunos de los restantes fármacos administrados. Tabla 22. Análisis logístico multidimensional para el HPT. (*) Test de razón de verosimilitudes. P* OR (IC-95%) Índice de masa corporal (Kg/m2) < 0,001 1,120 (1,062 ; 1,182) Calcio, por unidad < 0,001 35,9 (19,4 ; 66,4) Fractura vertebral 0,029 0,338 (0,116 ; 0,984) Bajo nivel socioeconómico 0,001 2,57 (1,45 ; 4,57) * Al efectuar un Análisis logístico multidimensional de las variables relacionadas con la presencia de HPTP obtuvimos, entre todas las estudiadas, el IMC, los niveles séricos de calcio, la presencia de fractura vertebral y el ser de un nivel socioeconómico bajo (42). En una segunda parte de nuestro estudio, hemos comparado las características clínicas y todos los datos anteriormente expuestos en los pacientes que formaron parte de nuestro estudio, con otro grupo, constituido por 93 pacientes, que fueron diagnosticados de HPTP en la década de 1992 a 2002. Resultados 97 Tabla 23. Comparación de las características basales de los pacientes afectos de HPT, en función de la década en que fueron diagnosticados. * Índice de masa corporal. Variable 1992-2002 2003-2015 Valor de p Número 93 140 Mujeres (porcentaje) 87 (93,5%) 120 (85,4%) 0,09 Edad (años) 61,6 ± 11,5 61,5 ± 12,9 0,951 Talla (cm) 155,7 ± 6,5 158,9 ± 8,3 0,002 Peso (Kg) 69,2 ± 11,5 74,4 ± 16,5 0,008 IMC* (Kg/m2) 28,5 ± 4,6 29,8 ± 5,9 0,07 Superficie corporal (m2) 1,4 ± 0,2 1,5 ± 0,2 0,001 Ingesta actual de calcio (mg/24h) 650 ± 231 710 ± 316 0,117 Se observa que los HPTP estudiados en la década de 1992-2002 tienen menos talla (una media de 3 cm), menos peso (una media de 5 kg menos) y menos superficie corporal (1 cm menos) que los HPTP estudiados en la década 2003-2015. No se observaron cambios en la proporción de hombres y mujeres, siendo la gran mayoría de pacientes mujeres en las dos décadas (93,5% frente a 85,4%). Resultados 98 Figura 26. Porcentaje de HPT en cada década. Figura 27. Edad en los HPT en las dos décadas. Resultados 99 Tabla 24. Comparación de las manifestaciones clínicas presentes en el momento del diagnóstico de los pacientes afectos de HPT, en función de la década en que fueron diagnosticados, expresadas en porcentaje (%). * = Incluye úlcera péptica y acidez, excluyendo a los pacientes con hernia hiatal diagnosticada. Variable 1992-2002 2003-2015 Chi-cuadrado. Valor de p Número (porcentaje) 93 (100) 140 (100) Osteítis fibroquística 6 (6,8) 2 (1,4) 0,09 Insuficiencia renal crónica 4 (4,5) 13 (9,3) 0,34 Hipertensión arterial 41 (44,6) 83 (59,7) 0,03 Urolitiasis 31 (34,4) 51 (36,4) 0,73 Manifestaciones digestivas* 22 (26,2) 37 (26,8) 0,75 Depresión 56 (64,4) 82 (60,3) 0,91 Debilidad muscular 25 (29,4) 50 (35,6) 0,20 Clínica articular 55 (65,5) 72 (52,2) 0,30 Comparando los antecedentes personales de las dos décadas no hemos obtenido diferencias estadísticamente significativas en la prevalencia de osteítis fibroquística, insuficiencia renal crónica, urolitiasis, manifestaciones digestivas, depresión, debilidad muscular ni clínica articular. Por el contrario, si hemos objetivado que la presencia de HTA es mayor en la década entre 2003-2015. Resultados 100 Tabla 25. Comparación de las manifestaciones clínicas relacionadas con el metabolismo óseo presentes en el momento del diagnóstico de los pacientes afectos de HPT, en función de la década en que fueron diagnosticados, expresadas en porcentaje (%). * Porcentaje calculado sobre el 14% con fracturas previas ** Presencia de Tscore < -2.5 en columna lumbar ó cuello femoral o total de cadera. Variable 1992-2002 2003-2015 Chi-cuadrado. Valor de p Fracturas por fragilidad (todas) 14% 18,7% 0,450 Fracturas vertebrales* 35,7% 34,6% 0,463 Fracturas no vertebrales* 57,1% 59,7% Fracturas de cadera* 7,2% 6,8% Osteoporosis densitométrica** 21,3% 15,6% 0,470 No obtuvimos diferencias estadísticamente significativas en la prevalencia de fracturas por fragilidad entre ambas décadas, ni en las fracturas por fragilidad en su conjutno ni por separado en las fracturas vertebrales, no vertebrales y cadera. Tampoco obtuvimos diferencias estadísticamente significativas en la prevalencia de osteoporosis densitométrica. Resultados 101 Figura 28. Porcentaje de fracturas en los dos grupos. Tabla 26. Comparación de las valores densitométricos en la columna lumbar (L2-L4) y en la extremidad proximal del fémur. Variable 1992-2002 2003-2015 Valor de p L2-L4 (g/cm2) 0,847 ± 0,156 0,906 ± 0,153 0,004 Tscore -1,8 ± 1,5 -1,2 ± 1,4 0,004 Cuello femoral (g/cm2) 0,665 ± 0,114 0,709 ± 0,134 0,009 Tscore -1.6 ± 1 -1 ± 1 0,009 Total cadera (g/cm2) 0,751 ± 0,134 0,855 ± 0,151 0,001 Tscore -0,7 ± 0,9 0,0 ± 1,1 0,001 Trocánter (g/cm2) 0,573 ± 0,119 0,637 ± 0,132 0,002 Tscore -0,6 ± 0,9 -0,1 ± 1 0,002 Intertrocánter (g/cm2) 0,889 ± 0,167 1,000 ± 0,178 0,001 Tscore -0,6 ± 1 0,0 ± 1 0,001 Resultados 102 Al estimar la DMO en las dos décadas, los resultados obtenidos indican que los pacientes de la segunda década tienen mayores cifras de DMO en la columna lumbar (L2-L4), en el cuello femoral, en el total de la cadera, así como en el trocánter e intertrocánter. Tabla 27. Comparación de las valores ultrasonográficos en el calcáneo Variable 1992-2002 2003-2015 Valor de p BUA (dB/mgHz) 57,2 ± 22,8 65,5 ± 18,8 0,002 Tscore -2 ± 1,4 -0,7 ± 1,1 0,002 SOS (m/s) 1.505,6 ± 28 1.525 ± 33.4 0,001 Tscore -1,9 ± 0,9 -1,7 ± 0,9 0,001 QUI 72,5 ± 16,8 81 ± 20,6 0,001 Tscore -1,4 ± 1 -1,1 ± 1,1 0,001 En el estudio de los parámetros ultrasonográficos obtenidos en el calcáneo (BUA, SOS y QUI) obtuvimos mayores valores en en el grupo correspondiente a la década de 2003-2015. Tabla 28. Valores bioquímicos relacionados con el metabolismo mineral óseo Variable 1992-2002 2003-2015 Valor de p Calcio (mg/dL) 11,7 ± 1 11 ± 0,6 0,001 Fósforo (mg/dL) 2,6 ± 0,4 2,8 ± 0,5 0,001 Calcio corregido (mg/dL) 11,6 ± 1,1 11,5 ± 0,6 0,372 PTH (ng/mL) 147,3 ± 68 129,9 ± 70,9 0,06 25-HCC (ng/mL) 12 ± 5,4 24 ± 13,7 0,001 Resultados 103 Estudiando los parámetros bioquímicos relacionados con el metabolismo mineral óseo, se observaron diferencias estadísticamente significativas en el nivel de calcio, fósforo y 25-HCC (ng/mL), presentando el grupo de la primera década mayor hipercalcemia, hipofosfatemia y menores niveles de 25-HCC (ng/mL). En los niveles de PTH se aprecia una tendencia hacia valores mayores de PTH (p= 0,06). Tabla 29. Prevalencia de hipovitaminosis D Variable 1992-2002 2003-2015 Valor de p Insuficiente < 30 ng/mL 93 (100) 114 (81,4) < 0,001 Deficiente < 20 ng/mL 82 (88,1) 76 (54,2) Óptimo > 30 ng/mL 0 (0) 26 (18,5) En el estudio de déficit de vitamina D observamos una mayor prevalencia en la década entre 1992-2002, tanto para valores insuficientes (<30 ng/ml) como para los deficientes (<20 ng/ml), encontrando que ningún paciente de esta década presentaba niveles óptimos (>30ng/ml). Discusión 110 Vitamina D, lo cual es un hecho constatado, tanto en el HPTP como en muchas otras patologías, tanto óseas (84-87) como extraóseas (88-93) los cuales podrían contribuir a la afectación del hueso, pues existe una relación inversa entre los niveles de vitamina D y los de PTH (94-97). En la tabla 18 mostramos los resultados obtenidos al estimar la DMO en ambos grupos. Las pacientes afectas de PHTP tienen mayores cifras de DMO en la columna lumbar (L2-L4), en el total de cadera y en el intertrocánter, apreciándose una tendencia (p= 0,081) en el trocánter en comparación con los controles. Estos hallazgos no son contradictorios ni extraños. De hecho, son varias las series de diversos autores que encuentran valores DMO superiores a los controles en los pacientes con HPTP o inferiores (98-104) , no existiendo consenso al respecto. Si parece demostrado que después de la paratiroidectomía, cuando la misma está indicada, la DMO suele incrementarse significativamente (102, 105-107). El riesgo de fractura no cursa de manera diferente, habiéndose descrito la misma controversia, con publicaciones que sugieren un incremento del riesgo de fractura en los pacientes con esta enfermedad (108-110) y otras que no observan este efecto (99, 111), como ocurre en nuestros pacientes. Estos resultados son coherentes con los hallazgos de la densitometría, pues los pacientes con HPTP tenían valores más elevados que los controles, pero debemos reconocer que estos resultados nos han sorprendido, pues esperábamos precisamente un incremento del riesgo de fractura, aún con cifras más elevadas de densidad mineral ósea. Se ha teorizado que en el HPTP se produce una alteración en la calidad del hueso (112116), más que en la cantidad y ello incrementaría el riesgo de fractura, que insistimos, no hemos podido constatar en nuestros pacientes. El estudio de los parámetros ultrasonográficos obtenidos en el calcáneo, no presentó diferencias estadísticamente significativas entre los casos y controles Los ultrasonidos se han considerado como una alternativa sencilla al uso de la densitometría para la estimación de los pacientes con patología metabólica ósea, pues son rápidos, inocuos, transportables y predicen el riesgo de fractura de manera similar a la densitometría, como se ha demostrado en múltiples estudios en los que ha participado nuestro grupo de trabajo (117-123). Algunos autores han publicado modificaciones en los parámetros ultrasonográficos en el calcáneo en pacientes Discusión 111 afectos de HPTP (116, 124-128), pero en nuestro estudio no hemos obtenido diferencias estadísticamente significativas en los mismos. Uno de los resultados más sorprendentes de nuestro estudio fue el observar que los pacientes afectos de HPTP tenían menos riesgo de sufrir fracturas vertebrales que los controles, que es justamente el hallazgo contrario al habitualmente descrito en la literatura (99, 108, 129, 130) aunque también se han descrito resultados contradictorios en este sentido (131). No observamos diferencias estadísticamente significativas en la prevalencia de fracturas no vertebrales. Con respecto al consumo de fármacos, los pacientes afectos de HPTP solamente mostraron un incremento en la ingesta de betabloqueantes, no observándose diferencias estadísticamente significativas en el consumo de otros fármacos que pueden afectar tanto el metabolismo mineral óseo (117, 119, 132-134) como la producción de fracturas, por medio de las caídas (135-142). El uso de betabloqueantes puede estar aumentado en los pacientes afectos de HPTP por la mayor prevalencia de HTA como analizamos anteriormente y varios estudios han demostrado que su utilización puede incrementar el riesgo de fractura (117, 143147). Al efectuar un análisis logístico multidimensional de las variables relacionadas con la presencia de HPTP obtuvimos, entre todas las estudiadas, el IMC, los niveles séricos de calcio, la presencia de fractura vertebral y el ser de un nivel socioeconómico bajo. El aumento de los niveles de calcio forma parte del cuadro clínico necesario para el diagnóstico del HPTP, pero las demás variables encontradas en el análisis logístico multidimensional son hallazgos de nuestro estudio y resumiendo, indican que en nuestros pacientes con HPTP se asocia a: 1. Un aumento del IMC 2. Una menor prevalencia de fracturas vertebrales 3. Un nivel socioeconómico bajo En una segunda parte de nuestro estudio, hemos comparado las características clínicas y todos los datos anteriormente expuestos en los pacientes que formaron parte de nuestro estudio, con otro grupo, constituido por 93 pacientes, que fueron diagnosticados de HPTP en la década de 1992 a 2002. Nuestro objetivo fue Discusión 112 comparar las manifestaciones clínicas, bioquímicas y densitométricas y detectar posibles cambios en estos parámetros habiendo transcurrido al menos una década. Incluimos a 93 pacientes estudiados en la década entre 1992-2002 y 140 pacientes en la década entre 2003 y 2015. La comparación de las características basales se muestra en la tabla 23. En la misma se aprecia que la proporción de mujeres y varones es similar, sin diferencias estadísticamente significativas en la misma, si bien se observa una tendencia al aumento del número de casos en varones (p= 0,09). Estos datos coinciden con lo descrito en la práctica totalidad de las series clínicas que hemos estudiado. El HPTP es una patología predominantemente de mujeres en todas las series, con una edad media superior a 60 años (53-55, 109, 111, 131, 148-151). Se observa que los HPTP estudiados en la década de 1992-2002 tienen menos estatura (una media de 3 cm), menos peso (una media de 5 kg menos) y menos superficie corporal (1 cm menos) que los HPTP estudiados en la década 2003-2015. Desconocemos las razones que puedan justificar estos cambios y pensamos que quizá diferencias estadísticamente significativas, pero sin significación clínica. En cambio, no obtuvimos diferencias estadísticamente significativas en la ingesta actual de calcio ni en el IMC. La posible relación entre la ingesta de calcio y el HPTP es un tema controvertido cuya tendencia actual es que una ingesta elevada de calcio protege del desarrollo del HPTP, idea que ya fue sugerida por Dent y col en 1961 (152) y que ha sido ratificada por otras series más actuales. (153-157). La ingesta actual de calcio está alrededor de 650-700 mg/día en los pacientes con HPTP sin diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos y son cifras bajas, muy por debajo de las recomendaciones dietéticas para las mujeres postmenopáusicas que son de 1.500 mg/día (158-160). En la tabla 24 efectuamos una comparación de las manifestaciones clínicas presentes en el momento del diagnóstico de los pacientes afectos de HPT, en función de la década en que fueron diagnosticados, expresadas en porcentaje (%). No obtuvimos diferencias estadísticamente significativas en ninguna de las manifestaciones clínicas: (presencia de osteítis fibroquística, insuficiencia renal crónica, urolitiasis, manifestaciones digestivas, depresión, debilidad muscular y clínica articular), con excepción de la HTA cuya presencia es mayor en la en la Discusión 113 década entre 2003 y 2015 (59,7% en 2003-15 frente a 44,6% en 1992-2002, p= 0,03). No obtuvimos diferencias estadísticamente significativas en la prevalencia de fracturas por fragilidad entre ambas décadas, ni en las fracturas por fragilidad en su conjunto (18,7% en la década entre 2003 y 2015 frente al 14% en la década entre 1992 y 2002), ni por separado en las fracturas vertebrales, no vertebrales y cadera. Tampoco obtuvimos diferencias estadísticamente significativas en la prevalencia de osteoporosis densitométrica. Por el contrario, si obtuvimos diferencias estadísticamente significativas al comparar los valores de densidad mineral ósea entre ambas décadas. En su conjunto observamos que la densidad mineral ósea es mayor en la década entre 2003-15, al analizar todas y cada una de las localizaciones anatómicas: L2-L4, cuello femoral, total de cadera, trocánter e intertrocánter. También observamos diferencias estadísticamente significativas en los parámetros ultrasonográficos estimados en el calcáneo (BUS, SOS y QUI), tal y como se observa en la tabla 27. Estos resultados sugieren que los pacientes son diagnosticados en la década 20032015 con mejores valores de DMO y parámetros ultrasonográficos, lo cual podría sugerir que estamos realizando un diagnóstico más precoz del HPTP. No es debido a la edad media de ambos grupos, que es similar ni a la proporción de mujeres y varones que es parecida. Podría deberse a que los pacientes de la década de 200315 tengan más talla y más peso que los de la década anterior y una tendencia a mayor IMC. Sin embargo y pese a todo ello, la prevalencia de osteoporosis densitométrica es similar sin diferencias estadísticamente significativas y la proporción de fracturas fue también similar, lo cual nos lleva a relativizar la importancia de la densitometría, radiológica convencional o ultrasonográfica, pues aunque son pruebas útiles, no son ni mucho menos infalibles, con importantes limitaciones, como ha sido puesto en evidencia por varios autores desde hace ya algún tiempo (161-164). CONCLUSIONES _____________________________________________________ Conclusiones 117 VI. CONCLUSIONES 1. Los pacientes afectos de HPTP tienen mayores niveles de calcio y PTH séricos y menores de fósforo, como corresponde a la existencia del HPTP. Por otra parte, los pacientes afectos de HPTP tienen menos fracturas vertebrales y una mayor prevalencia de pobreza. 2. Los pacientes afectos de HPTP tienen un remodelado óseo más acelerado que los controles, constatado por un aumento de todos los marcadores bioquímicos de remodelado óseo. Los valores de densidad mineral ósea estaban más elevados en los pacientes con HPTP, tanto en la columna lumbar como en la cadera, mientras que los parámetros ultrasonográficos en el calcáneo no se modificaron. 3. Curiosamente, la prevalencia de fracturas vertebrales fue menor en los pacientes afectos de HPTP que en los controles mientras que las demás fracturas, no vertebrales y cadera, no mostraron diferencias estadísticamente significativas. 4. Al comparar los posibles cambios en la presentación clínica del HPTP y en la prevalencia de fractura por fragilidad en dos décadas diferentes: 1992-2002 frente a 2003-2015 no obtuvimos diferencias estadísticamente significativas en la sintomatología relacionada con el HPTP: tabla 24. Por el contrario, los pacientes de la década de 2003-2015 tenían más talla y más peso que los pacientes de la década anterior. 5. La prevalencia de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera, no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre ambas décadas estudiadas. 6. Al comparar los posibles cambios en los parámetros bioquímicos de remodelado óseo, en la densitometría radiológica convencional y en los parámetros ultrasonográficos en el calcáneo en dos décadas diferentes: Conclusiones 118 1992-2002 frente a 2003-2015, los pacientes de la última década tenían valores de densidad mineral ósea más elevados que los pacientes de la década anterior, tanto en columna lumbar, como en cadera y también en los parámetros ultrasonográficos de calcáneo, que quizá reflejen el aumento en la talla y el peso, antes reseñado o un diagnóstico más precoz del HPTP. BIBLIOGRAFIA _______________________________________________________ Bibliografía 126 58. 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[Bone ultrasonography in kidney disease: applications and limitations]. G Ital Nefrol. 2012;29 Suppl 57:S65-73. Anexos I 142 Esteroides orales: 1. Ahora 2. Lo tomó alguna vez 3. Nunca Esteroides inhalados: 1. Ahora 2. Lo tomó alguna vez 3. Nunca Sintrom: 1. Ahora 2. Lo tomó alguna vez 3. Nunca Hipnóticos/ tranquilizantes: 1. Ahora 2. Lo tomó alguna vez 3. Nunca Tratamiento hormonal sustitutivo: 1. Lo tomó alguna vez 2. Nunca Tomó anticonceptivos: 1. si 2. no Si tomó: meses acumulados _______ Antiepilépticos: 1. Ahora 2. Lo tomó alguna vez 3. Nunca ENFERMEDADES EXISTENTES EN 1ª VISITA Cáncer: 1. si 2. no En caso de sí, especificar origen: 1. Mama 2. Colon/recto 3. Estómago 4. Pulmón 5. Mieloma 6. Próstata 7. Riñón 8. Hígado 9. Vejiga 10. Otros Metástasis: 1. si 2. no Ha recibido PQT: 1. si 2. no HTA: 1. si 2. no Hipercolesterolemia: 1. si 2. no Artritis reumatoide 1. si 2. no HPT 1ario 1. si 2. no 3. HHF Enfermedad del tiroides: 1. Hipertiroidismo 2. Hipotiroidismo 3. No enfermedad tiroidea Cardiopatía isquémica: 1. si 2. no En caso de sí: Angina 1. si 2. no Infarto 1. si 2. no Arritmias 1. si 2. no Insuficiencia cardíaca 1. si 2. no Diabetes: 1. Insulino-dependiente(Tipo 1) 2. No insulino-dependiente(Tipo 2) 3. No diabetes CLÍNICA ESPECÍFICA DEL HPT Urolitiasis: 1. si 2. no Dio clínica: 1. si 2. no Recurrencia: 1. si 2. no Osteopatía fibroquística: 1. si 2. no Insuficiencia renal: 1. si 2. no Alteraciones digestivas 1. Acidez 2. Úlcera péptica 3. No clínica digestiva Artralgias: 1. si 2. no Depresión: 1. si 2. no Dolor óseo: 1. si 2. asintomática Si dolor: 1. difuso 2. toda la columna 3. c. dorsal 4. c. lumbar ¿Se ha caído en el Anexos I 143 último año?: 1. si 2. no ¿Ha notado aparición de cifosis?: 1. si 2. No ¿Puede levantarse sola sin ayuda desde una silla?: 1. si 2. no FRACTURAS ¿Existen fracturas por fragilidad en la 1ª visita? (incluye fracturas previas): 1. si 2. no En el caso de sí: Tipo de fractura: 1. Vertebral 2. Cadera 3. Colles 4. Otras 5. Varias fracturas En el caso de varias fracturas especificar una a una: = Vertebral 1. si 2. no ¿Cuántas vértebras: Dorsales:___ Lumbares:___? = Cadera 1. si 2. no Lado fracturado: 1. Derecho 2. Izquierdo 3. Ambos = Colles 1. si 2. no Lado fracturado: 1. Derecho 2. Izquierdo 3. Ambos = Húmero 1. si 2. no Lado fracturado: 1. Derecho 2. Izquierdo 3. Ambos = Tibia 1. si 2. no Lado fracturado: 1. Derecho 2. Izquierdo 3. Ambos = Costillas 1. si 2. no Lado fracturado: 1. Derecho 2. Izquierdo 3. Ambos EXPLORACIÓN FÍSICA Talla: ________ (cm) Peso: ________ (Kg) Envergadura: ________ (cm) DENSITOMETRÍA L2L4:________ Cuello:_______ Total:_______ Trocánter:________ Intertrocánter:________ ULTRASONIDOS BUA:____________ Db/MgHz SOS:____________ m/s QUI:____________ ANALÍTICA Glucosa_____ Urea_____ Creatinina_____ Úrico_____ Proteínas totales_____ Colesterol total_____ HDL-colesterol_____ No-HDL-colesterol_____ LDLcolesterol______ Triglicéridos_____ Calcio_____ Fósforo_____ FATR_____ Anexos I 144 TSH_____ Fosfatasa alcalina_____ Betacrosslaps_____ Osteocalcina_____ PTH______PINP_____ 25-HCC_____ Ca/Cr_____ LOCALIZACIÓN ADENOMA ECO 1. Adenoma 2. Hiperplasia 3. No localiza Localización: 1. Sup izq 2. Sup dcha 3. Inf izq 4. Inf dcha 5. otras GAMMAGRAFÍA 1. Adenoma 2. Hiperplasia 3. No localiza Localización: 1. Sup izq 2. Sup dcha 3. Inf izq 4. Inf dcha 5. Otras SPECT 1. Adenoma 2. Hiperplasia 3. No localiza Localización: 1. Superior izq 2. Superior dcha 3. Inferior izq 4. Inferior dcha 5. otras OPERATORIA 1. Adenoma 2. Hiperplasia 3. No localiza Localización: 1.Sup izq 2.Sup dcha 3.Inf izq 4.Inf dcha 5 Otras ANATOMÍA PATOLÓGICA 1. Insuficiente 2. Adenoma 3. Hiperplasia 4. Carcinoma Peso del adenoma: _______________ REVISIONES. Visita nº: _______ H.C.: ____________ Fecha: _____/ _____/ __________ Intervenido: 1. Sí 2. No Ha tenido hipocalcemia: 1. Sí 2. No Estado clínico general: 1. Igual 2. Mejor 3. Peor Depresión: 1. Igual 2. Mejor 3. Peor FRACTURAS (sólo las nuevas aparecidas) ¿Nuevas fracturas? 1. Sí 2. No Solo en el caso de que sí: Tipo de fractura: 1. Vertebral 2. Cadera 3. Colles 4. Otras 5. Varias fracturas En el caso de varias fracturas: = Vertebral 1. si 2. no ¿Cuántas vértebras: Dorsales:___ Lumbares:___? = Cadera 1. si 2. no Lado fracturado: 1. Derecho 2. Izquierdo 3. Ambos Anexos I 145 = Colles 1. si 2. no Lado fracturado: 1. Derecho 2. Izquierdo 3. Ambos = Húmero 1. si 2. no Lado fracturado: 1. Derecho 2. Izquierdo 3. Ambos = Tibia 1. si 2. no Lado fracturado: 1. Derecho 2. Izquierdo 3. Ambos = Costillas 1. si 2. no Lado fracturado: 1. Derecho 2. Izquierdo 3. Ambos DENSITOMETRÍA L2L4:________ Cuello:_______ Total:_______ Trocánter:________ Intertrocánter:________ ULTRASONIDOS BUA:____________ Db/MgHz SOS:____________ m/s QUI:____________ ANALÍTICA Glucosa_____ Urea_____ Creatinina_____ Úrico_____ Proteínas totales_____ Colesterol total_____ HDL-colesterol_____ No-HDL-colesterol_____ LDLcolesterol______ Triglicéridos_____ Calcio_____ Fósforo_____ FATR_____ TSH_____ Fosfatasa alcalina_____ Betacrosslaps_____ Osteocalcina_____ PTH______PINP_____ 25-HCC_____ Ca/Cr_____ TRATAMIENTO (Si no cambia sumar los meses de tto desde el principio. Si cambia, poner meses acumulados con el nuevo) Meses acumulados de tratamiento: _____ Cumplimiento correcto Calcio: 1. Sí 2. No Cumplimiento correcto del otro tratamiento: 1. Sí 2. No Cambio de tratamiento: 1. Sí 2. No Nuevo tratamiento: 1. Etidronato 3. Alendronato 4. Risedronato 5. Raloxifeno 6. Ibandronato 7. Estroncio 8. Zolendronato 9. Calcitonina 10. ADFR 11. PTH 1-34 12. PTH 13. TSH 14. Bazedoxifeno 15. Denosumab. ENFERMEDADES EXISTENTES EN 1ª VISITA Cáncer: 1. si 2. no En caso de sí, especificar origen: 1. Mama 2. Colon/recto 3. Estómago 4. Pulmón 5. Mieloma 6. Próstata 7. Riñón 8. Hígado 9. Vejiga 10. Otros Anexos I 146 Metástasis: 1. si 2. no Ha recibido PQT: 1. si 2. no HTA: 1. si 2. no Hipercolesterolemia: 1. si 2. no Artritis reumatoide 1. si 2. no HPT 1ario 1. si 2. no 3. HHF Enfermedad del tiroides: 1. Hipertiroidismo 2. Hipotiroidismo 3. No enfermedad tiroidea Cardiopatía isquémica: 1. si 2. no En caso de sí: Angina 1. si 2. no Infarto 1. si 2. no Arritmias 1. si 2. no Insuficiencia cardíaca 1. si 2. no Diabetes: 1. Insulino-dependiente(Tipo 1) 2. No insulino-dependiente(Tipo 2) 3. No diabetes Anexos II 147 100 200 300 400 colester No Si 0 100 200 300 ldl No Si 0 200 400 600 800 trig No Si 4 6 8 10 12 14 calcio No Si 2 4 6 8 10 fosforo No Si 1234567 fatr No Si 0246810 tsh No Si 0 50 100 150 200 250 fosfatas No Si Anexos II 148 100 300 glucosa No Si 20 60 100 urea No Si 0.5 1.5 2.5 creatina No Si 2468 urico No Si 3579 proteina No Si 0.0 1.0 2.0 3.0 betacros No Si 0 40 80 120 osteocal No Si 0 200 400 pth No Si 0 100 200 300 pinp No Si 0 20 60 vitad No Si Anexos II 149 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 l2l4 No Si 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 cuello No Si 0.4 0.8 1.2 1.6 total No Si 0.5 1.0 1.5 2.0 trocante No Si 0.4 0.8 1.2 1.6 intertro No Si 0 50 100 150 bua No Si 1450 1500 1550 1600 1650 sos No Si 50 100 150 qui No Si