Uni e sidad de Se illa
Facul ad de Fa macia
Nue os poli iazoles p o onables pa a
e apia génica
Ma ía Ramí ez Espinosa
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Uni e sidad de Se illa
Facul ad de Fa macia
Depa amen o de Química O gánica y Fa macéu ica
T abajo Fin de G ado
G ado en Fa macia
Nue os poli iazoles p o onables pa a
e apia génica
Alumno: Ma ía Ramí ez Espinosa
Tu o as: Ma de G acia Ga cía Ma ín y Elena Ma Beni o He nández
T abajo de ca ác e expe imen al
Se illa, julio de 2018
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Índice
1. RESUMEN............................................................................................................4
2. INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES………….............................................................5
3. OBJETIVOS.........................................................................................................12
4. METODOLOGÍA Y PARTE EXPERIMENTAL...........................................................13
4.1.1 Mé odos gene ales……………..……………………………………………………………13
4.1.2 Sín esis de monóme os…………………………………………………….................15
4.1.3 Sín esis de poli iazoles……………………………………………………….…………..18
5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN.................................................................................24
5.1.1 Sín esis y ca ac e ización de monóme os……………………….………………...24
5.1.2 Sín esis y ca ac e ización de poli iazoles……………………….…………………26
6. CONCLUSIONES..................................................................................................31
7. BIBLIOGRAFÍA....................................................................................................32
8. ANEXO: ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS……………………………………………………………37
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1. RESUMEN
La e apia génica consis e en u iliza genes pa a a a o p e eni en e medades. En la
ac ualidad es quizás jun o a la inmunono e apia una de las es a egias más p ome edo as en lo
que se e ie e al a amien o del cánce .
Los p ime os anspo ado es de ma e ial gené ico que se ensaya on e an i us a enuados
y se denomina on ec o es í icos pe o p esen a on al os ni eles de oxicidad. Po es a azón
se ecu ió a ec o es no í icos y las p ime as expe iencias se lle a on a cabo con las
polie ileniminas (PEIs), que aunque p esen aban meno oxicidad causa on eacciones
inmunológicas. Pos e io men e las in es igaciones se han encaminado al desa ollo de
ma e iales biocompa ibles y biodeg adables, en e los cuales se es á p es ando especial
a ención a los políme os de i ados de ca bohid a os, debido a sus inhe en es p opiedades de
biocompa ibilidad y deg adabilidad hid olí ica y enzimá ica.
Es e T abajo Fin de G ado se cen a en la p epa ación de poli iazoles ca iónicos de i ados
de los monosacá idos L-a abini ol y D-mani ol. Se desc ibe la sín esis y ca ac e ización
es uc u al de los monóme os, así como de los políme os p ecu so es y de los ca iónicos
con eniendo g upos amino p o onables. Además los anillos de iazol ambién son suscep ibles
de p o onación.
En p ime luga , se sin e iza on los monóme os adecuadamen e uncionalizados, como son
los dialquinil de i ados y los diazido de i ados, pa a pos e io men e lle a a cabo las
eacciones de cicloadición 1,3-dipola ca alizada po Cu (I), una de las denominadas eacciones
click, condecen es a los poli iazoles. La gene ación de los g upos amino p o onables se lle ó a
cabo median e una me odología an e io men e desa ollada en el g upo de in es igación
Ca bohid a os y Políme os, g upo donde se ha desa ollado es e abajo. Los poli iazoles
ca iónicos pueden o ma poliplejos median e in e acciones elec os á icas con los g upos
os a o del ADN, que pod ían ac ua como ec o es e icaces en el anspo e celula y en el
p oceso de ans ección gené ica.
Palab as cla e: Poli iazoles, e apia génica, políme os biocompa ibles, políme os
biodeg adables, química click.
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2. INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES
El concep o de e apia génica se in odujo en 1963 como es a egia e apéu ica, y desde
en onces se han es udiado di e sos ma e iales pa a comba i desó denes an o he edi a ios
como adqui idos. Es e ipo de e apia, donde los ácidos nucleicos son los agen es e apéu icos,
supone una al e na i a a la quimio e apia clásica, ya que pe mi e sus i ui o silencia un gen
que se es é exp esando de mane a dis uncional (Xu y Yang, 2011). Po ejemplo, en los casos
he edi a ios el p ocedimien o consis i ía en in oduci una copia no mal del gen a ec ado
es au ando el co ec o uncionamien o celula . En cambio, en las en e medades adqui idas
como el cánce , el mé odo consis i ía en, además de in oduci una copia no mal, añadi la
sup esión de la capacidad de sob eexp esión de los genes a ec ados en células, siendo es a
acción ano mal la causan e de la en e medad.
La p ime a ez que se aplicó es e ipo de e apia ue en 1989, cuando se ans i ió un gen
esis en e a los lin oci os con inmunode iciencia combinada se e a (ICS) (Blaese y cols., 1995).
Se comp obó que el gen se había inco po ado y los ni eles de células sanguíneas se habían
no malizados. A pa i de en onces, se ap obó el uso de la e apia génica en el a amien o de
o as en e medades, como en el a amien o de - alasemia en pacien es que no podían
accede a un asplan e de médula compa ible (Ca azzana-Cal o y cols., 2000 y 2010; She idan,
2011). Los as o nos adqui idos y gené icos como la ib osis quís ica, la escle osis múl iple, el
cánce , la hemo ilia o en e medades ca dio ascula es en e o as, poseen ca ac e ís icas
ideales pa a se a ados median e es e ipo de e apia (Xu y Yang, 2011).
Sin emba go, la nue a e apia no es aba exen a de e ec os secunda ios g a es,
cons a ándose la mue e de algunos olun a ios, así como la apa ición de leucemia en los
pacien es a ados con a la ICS (Hacein-Bey-Abina y cols., 2008). Es os e ec os se incula on a
la oxicidad p oducida po los ec o es empleados pa a el anspo e y ans ección del
ma e ial génico en es os ensayos (B anca, 2005).
Du an e los ensayos clínicos se descub ie on iesgos impo an es a ene en cuen a,
limi ando la aplicación de es as e apias (Nayak y He zog, 2010). Po ejemplo, los ec o es
í icos son po encialmen e capaces de ecombina se con o os i us suscep ibles de
eplicación pudiendo induci espues as inmunogénicas e in lama o ias, y en ocasiones
p oduci inse ciones no deseadas en el genoma del hospedado (Nayak y He zog, 2010;
Rosenbe g y Schech e , 2000; Gansbache , 2003).
Pa a consegui el éxi o con es as nue as e apias, es necesa io ac ua in acelula men e, de
mane a que el amaño de los agen es anspo ado es es de e minan e pa a pene a en las

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células. De hecho, se ha demos ado que las pa ículas g andes quedan e enidas en el hígado
y el bazo an es de llega a la diana e apéu ica, mien as que las pa ículas con amaño in e io
a 20 nm son eliminadas ácilmen e (Zhang y cols., 2013). O a de las ca ac e ís icas
impo an es que deben p esen a los anspo ado es es la capacidad pa a con ola la
libe ación de los agen es e apéu icos, lo que inc emen a ía la e icacia en la ac i idad
e apéu ica buscada.
El espec acula desa ollo expe imen ado po la química de políme os ha pe mi ido accede
a sis emas biodeg adables y biocompa ibles que esponden a es ímulos (pH, empe a u a,
ambien es hipóxicos) y que pueden se u ilizados como sis emas de libe ación con olada,
ac uando sob e dianas e apéu icas especí icas.
En un p incipio, los agen es anspo ado es ( ec o es) empleados e an i us a enuados,
pe o es os p oducían una ele ada mu agenicidad e inmunogenicidad, de mane a que se
abajó en el desa ollo de sis emas de anspo e de genes no í icos como políme os
ca iónicos. Es os políme os ue on capaces de o ma complejos con ADN y libe a lo en el
in e io de las células ácilmen e, p esen ando una al a capacidad de exp esión génica (Figu a
1). Los p ime os políme os ca iónicos empleados como ec o es ue on polie iléniminas y poli-
L-lisina pe o no e an biodeg adables (Boussi y cols., 1995; Asayama y cols., 1997) y
p o oca on eacciones inmunes e in e acciones no especí icas con células y p o eínas,
esul ando se aún más óxicas que los ec o es í icos, an o in i o como in i o. A causa de
es os incon enien es, las in es igaciones se di igie on hacia la p oducción de ec o es como
los polisacá idos na u ales que aunque no ue on óxicos p esen a on una baja exp esión
gené ica (Min ze y cols., 2009).
Figu a 1. Mecanismo basados en ec o es ca iónicos con capacidad de exp esión génica (Xu y Yang,
2011).
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Las eacciones de ipo click engloban una se ie de eacciones que se ca ac e izan po una
me odología sencilla, anscu en en condiciones sua es, p esen an ele ados endimien os y
anscu en con egio y es e eoselec i idad (Such y cols., 2012). Es e concep o de química click
ue in oducido en 2001 po Sha pless y a a de imi a la ob ención na u al de biomoléculas
median e la unión de pequeñas unidades a a és de enlaces ca bono-he e oá omo (Kolb y
cols., 2001).
La apo ación de las eacciones click a los nue os mé odos de sín esis (Kiha a y cols., 2017)
ha supues o un impo an e a ance en el desa ollo de los ma e iales sin é icos pa a
aplicaciones especiales, especialmen e en el campo de la biomedicina. Es e ipo de eacciones
ha pe mi ido ob ene ma e iales polimé icos es uc u almen e muy a iados y que son
capaces de esponde a es ímulos, po ejemplo, cambios de pH, po lo que se les denomina
ma e iales in eligen es.
Una de las eacciones click más es udiadas es la cicloadición azida-alquino ca alizada po Cu
(I) pa a la ob ención de 1,2,3- iazoles (Figu a 2).
Figu a 2. Cicloadición 1,3-dipola de diazidas y alquinos (Himo y cols., 2005).
Las cicloadiciones azida-alquino ca alizadas po cob e han con ibuido a la sín esis de una
a iedad de políme os nanoes uc u ados so is icados como dend íme os, hipe ami icados,
políme os de inje o, ipo peine y es ella (Huo y cols., 2017). Las aplicaciones de es os
ma e iales aba can p ocesos elacionados con au o epa ación adhesi os, disposi i os
op oelec ónicos, anspo ado es de á macos y diagnós ico po imagen (Hugo y cols., 2017).
El con ol de la elación es equiomé ica de monóme os alquino/azida es un ac o muy
impo an e en la ob ención de ma e iales uncionales basados en poli iazoles pa a
aplicaciones como agen es de ans ección génica (Shi y cols., 2016).
Es e ipo de eacciones ambién puede se u ilizada pa a la ob ención de poli iazoles
de i ados de ca bohid a os, de mane a que los políme os así ob enidos sean biodeg adables y
biocompa ibles, limi ando así los e ec os óxicos. Además la in oducción de g upos disul u o
en las cadenas polimé icas a o ece á su educción en ambien es hipóxicos (como los que se
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encuen an en umo es sólidos) y acili a á la libe ación de ADN, a o eciendo la e icacia de la
ans ección (Ahmed y Na ain, 2013).
Sin emba go, aspec os como la he e ogeneidad y polidispe sidad que p esen an los
políme os, al con a io a o os sis emas de inidos es uc u almen e como las ciclodex inas
(O iz y cols., 2011) hicie on que du an e cie o iempo deja an de ene in e és como ec o es
no i ales (He y Wagne , 2015).
Los ma e iales sin é icos biocompa ibles y biodeg adables desa ollados en las úl imas
décadas, han encon ado aplicaciones en á eas como la biomedicina, la ingenie ía de ejidos, el
diseño de nue os disposi i os médicos, la libe ación con olada, o la e apia génica, en e
o os. Los ca bohid a os han con ibuido en g an medida al desa ollo de es e ipo de
ma e iales
El p ime de i ado de ca bohid a o u ilizado como ec o no í ico ue una poli-L-lisina
con eniendo galac osa a los ecep o es asialoglicop o eína incluidos en la memb ana celula
de los hepa oci os (Wu y Wu, 1987; Wu y Wu, 1988). Tan o galac osa como manosa han sido
es udiadas como glicoligandos debido a la selec i idad que p esen an po las células de los
sis emas hepá ico e inmune. La in oducción in e na de un PEI galac osilado po hepa oci os
(Figu a 3) no es su icien e pa a alcanza la especi icidad ya que exis en o os mecanismos
pa alelos. Los glicoconjugados pueden se econocidos especí icamen e po los ecep o es de
las memb anas celula es y o os ecep o es in acelula es, cuya exp esión depende ambién
del es ado en desa ollo de la célula (Bies y cols., 2004; Zhang y cols., 2010).
Figu a 3. Sin esis de PEI lac osilado.
El polisacá ido más es udiado como ec o no í ico es el qui osano. También se han
es udiado o os de i ados de ca bohid a os como anspo ado es de ma e ial gené ico
Reineke y Guan (Liu y cols., 2004; Me zke y cols., 2005), p epa a on de mane a independien e
una a iedad de poliglicoamidoaminas (PGAAs) imi ando la es uc u a lineal de las
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polie ileniminas (PEI) (Figu a 4) y de la poli-L-lisina (PLL). Es as PGAAs se es udia on en e a
di e sas líneas celula es y p esen a on unos ni eles de exp esión génica compa ables a los
ob enidos con las PEIs, pe o con pe iles de oxicidad mucho más mode ados.
Figu a 4. Poliglicoamidoaminas (PGAAs) del ipo PEI.
S ini asacha i y colabo ado es (2006) p esen a on una se ie de glicopolíme os de i ados de
ehalosa con eniendo muchos g upos amino p o onables en las cadenas, lo que les pe mi ió
in e acciona con ADN y o ma complejos con plásmidos (Figu a 5).
Figu a 5. Poli izoles de i ados de ehalosa (S ini assacha i y cols., 2006).
La eacción click se ha u ilizado pa a sin e iza políme os ca iónicos lineales deg adables
po educción de puen es disul u o a a és de la eacción de diazidas y dialquino-oligoaminas.
Es os o man poliplejos con los plásmidos de ADN dado el amaño de pa ícula y las ca gas
debido a la densidad de los g upos aminos. A mayo densidad de los g upos aminos en las
cadenas, no malmen e hay mejo enlace al ADN, y mayo capacidad de condensación,
ob eniendose poliplejos de amaño meno y más ca gas supe iciales. Se comp obó ambién
que cuan o meno e a el amaño de las pa ículas, más es ables esul aban du an e la
incubación (Wang y cols., 2011).
Los ca bohid a os se encuen an ampliamen e dis ibuidos en la na u aleza y han supues o
una impo an e uen e de ma e ias p imas eno ables pa a el desa ollo de ma e iales
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se adicionó, go a a go a, una disolución del compues o 2 (7 g; 11 mmol) en THF seco (46,5 mL),
bajo a mós e a de a gón, a 0 °C. La mezcla se agi ó du an e 1 h a 30 °C y pos e io men e se
añadió b omu o de alilo (3,15 mL, 36,45 mmol) y se dejó agi ando du an e 24 h a la misma
empe a u a. T anscu ido es e iempo se añadió me anol (5,38 mL) go a a go a y se agi ó
du an e 1 h más a 30 °C. T as deja en ia a empe a u a ambien e, se e apo ó el disol en e a
p esión educida y el esiduo ob enido se a ó con una mezcla H2O-CH2Cl2 (1:1) (232 mL). La
ase o gánica ex aída se la ó con agua (58 mL) y se secó con MgSO4 anhid o. Finalmen e, se
e apo ó la ase o gánica ob eniéndose un esiduo que se pu i icó median e c oma og a ía en
columna u ilizando una mezcla de TBME y hexano (1:9) como ase mó il. El compues o
espe ado se ob u o como un sólido blanco (5,92 g, 71,15%) de p. . 66 °C [Li . 65 - 66 °C (Fe is
y cols., 2011)].
1H-RNM (CDCl3, 300 MHz):  3,10 (dd, 1H, H-5a, J = 4,2 y 10,2 Hz), 3,21 (dd, 1H, H-1a, J = 6,7
y 9,6 Hz), 3,41 (dd, 1H, H-1b, J = 5,5 y 9,4 Hz), 3,48 (dd, 1H, H-5b, J = 2,4 y 10,2 Hz), 3,61-3,68
(m, 1H, H-4), 3,74-3,80 (m, 2H, CH2CH=CH2), 3,81-3,88 (m, 1H, H- 2), 3,9-3,96 (m, 1H, H-3),
3,96-4,02, 4,09-4,17, 4,2-4,3 (m, 4H, 2CH2CH=CH2), 4,76- 4,87, 5,07-5,14, 5,16-5,26 (m, 6H,
3CH=CH2), 5,31-5,47, 5,8-6,11 (m, 3H, 3CH=CH2), 7,18-7,56 (m, 30H, Ph).
13C-RNM (CDCl3, 75 MHz):  62,5 (C-5), 62,9 (C-1), 71,6, 72,5, 73,8 (3CH2-CH=CH2), 77,8 (C-
3), 78,1 (C-2, C-4), 86,6, 87,1 (2CPh3), 116,5, 116,8 (3CH=CH2), 127,0, 127,1, 127,9, 128,0,
129,0, 144,2, 144,3 (Ph), 135,2, 135,3, 135,5 (3CH=CH2).
2,3,4-T i-O-alil-L-a abini ol (4)
A una disolución de ácido p- oluensul ónico (p-TsOH) (3,05 g, 17,71 mmol) en una
mezcla de CH2Cl2-MeOH (1:1) (54 mL) se le adicionó, go a a go a, una disolución del compues o
3 (5,92 g, 21,76 mmol) en CH2Cl2-MeOH (1:1) (270mL), a empe a u a ambien e y se man u o
la agi ación du an e 22 h. T anscu ido es e iempo, la mezcla de eacción se neu alizó
añadiendo bica bona o sódico (NaHCO3) (5,33 g, 62,54 mmol) y se dejó bajo agi ación media
ho a más. Pos e io men e, se e apo ó el CH2Cl2 y pa e del MeOH en el o a apo , dando luga

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a una suspensión de sales, que se il ó a a és de celi a. Los il ados ob enidos se
e apo a on a sequedad y el esiduo esul an e se pu i icó median e columna de c oma og a ía
u ilizando ace a o de e ilo (AcOE ) y hexano (1:2) como ase mó il. El p oduc o 4 se ob u o
como un líquido espeso (1,8 g, 84,11%), cuyas ca ac e ís icas coincidie on con las desc i as en
la li e a u a (Fe is y cols., 2011).
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz):  2,29-2,50 (m, 2H, OH), 3,56-3,65 (m, 2H, H-2, H-4), 3,66- 3,89
(m, 5H, H-1a/b, H-3, H-6a/b), 4,00-4,29 (m, 6H, 3CH2CH=CH2), 5,12-5,34 (m, 6H, 3CH=CH2), 5,82-
6,01 (m, 3H, 3CH=CH2).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz):  60,8 (C-5), 61,7 (C-1), 71,2, 72,0, 73,7 (3CH2-CH=), 79,1, 79,2,
79,3 (C-2, C-3, C-4), 117,5, 117,6, 117,8 (3CH=CH2), 134,6, 134,8, 134,9 (3CH=CH2).
1,5-Diazido-1,5-didesoxi-2,3,4- i-O-alil-L-a abini ol (5)
A una disolución de i enil os a o (6,55 g, 25 mmol) en e ahid o u ano (THF) seco (28
mL) en baño de hielo a 0 °C se le adicionó go a a go a una solución de die illazoca boxila o
(DEAD) en olueno al 40% (11,4 mL, 24,9 mmol) y se agi ó du an e cinco minu os.
Pos e io men e se añadió di enil os o ilazida (DPPA) (5,14 mL, 23,8 mmol) go a a go a y,
seguidamen e, una suspensión del compues o 4 (1,54 g, 5,67 mmol) en THF (28 mL). Se agi ó
du an e 3 h a empe a u a ambien e y anscu ido es e iempo se e apo ó el disol en e en
o a apo pa a da luga a un esiduo na anja que se pu i icó po columna de c oma og a ía
empleando una mezcla de TBME/Hexano 1:5 como eluyen e. El compues o 5 se ob u o como
un líquido incolo o (0,83 g, 45%).
IR:νmax (cm-1) 2101 (azida)
1H-RMN (CDCl3, 500 MHz):  3,21- 3-78 (m, 7H, H-1a/b, H-2, H-3, H-4, H-5a/b), 3,86- 4,19 (m,
6H, CH2CH=CH2), 5,06- 5,28 (m, 6H, CH2CH=CH2), 5,74- 5,92 (m, 3H, CH2CH=CH2).
13C-RMN (CDCl3, 175 MHz):  50,7, 51,7 (C-1, C-5), 71,4, 72,7, 73,9 (CH2CH=CH2), 78,1, 78,2,
78,5 (C-2, C-3, C-4), 117,6, 117,7 (CH2CH=CH2), 134,3, 134,5, 134,6 (CH2CH=CH2).
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Te c-bu il(2-me cap oe il)ca bama o (10)
A una disolución de cis eamina (2 g, 26 mmol) en agua (30 mL) se le añadió di- e c-
bu ildica bona o (6,23 g, 28,7 mmol), poco a poco, y se agi ó du an e 6 h a empe a u a
ambien e. A con inuación la mezcla de eacción se ex ajo con CH2Cl2 (120 mL x 3) y la ase
o gánica se secó con MgSO4 y e apo ó a sequedad pa a da un esiduo que se pu i icó en
columna de c oma og a ía u ilizando una mezcla de TBME-hexano (1:2) como ase mó il. El
compues o deseado se ob u o un líquido si uposo (2,24 g, 52%) con las mismas ca ac e ís icas
que se desc iben en la li e a u a pa a es e compues o (Fe is y cols., 2012).
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz):  1,34 ( , 1H, SH, J = 8,58 Hz), 1,45 (s, 9H, 3CH3), 2,58- 2,70 (m,
2H, CH2SH), 3,22-3,38 (m, 2H, CH2NH), 4,91 (bs, 1H, NH).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz):  25,3 (CH2S) 28,6 (CH3), 43,8 (CH2N), 79,8 [C(CH3)3)], 155,9 (CO).
4.3. Sín esis de poli iazoles
Poli iazol 1
Una suspensión del dialquino (8) (223,8 mg, 0,64 mmol) en una mezcla de e c-bu anol-
agua 1:1 (1,84 mL) se añadió sob e la diazida (5) (205,76 mg, 0,64 mmol). A con inuación se
ag egó CuSO4 (31,8 mg, 127,35 mmol) y asco ba o de sodio (50,51 mg, 0,255 mmol) y la
mezcla se agi ó a 50 °C du an e 24 ho as. Al cabo de es e iempo se e i ó el sob enadan e y el
esiduo se disol ió en la mínima can idad de dime ilsul óxido (DMSO) y se e ió go a a go a
sob e TBME ío (200 mL). El sólido p ecipi ado se il ó y se secó a acío pa a da luga al
políme o PT1 como un sólido ama illo (318 mg, 74%).
Mw 82.729, Mn 45.997Mw/Mn1,8.
IR:νmax (cm-1) 1650 (amida I), 1573 (amida II).
1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz):  1,36 (s, 9H, CH3), 2,58-2,80 (m, 6H, CH2N), 2,90-3,07 (m,
2H, CH2NHBoc), 3,53-4,38 (m, 9H,H-2,H-3,H-4, CH2CH=CH2), 4,39- 4,89 (m, 4H, H1a/b, H6 a/b),
19
4,91 5,42 (m, 4H, CH2CH=CH2), 5,8- 6,08 (m, 3H, CH2CH=CH2), 6,67 (sa, 1H, NHBoc), 8,41 (sa,
2H, NH cadena), 8,49- 8,63 (m, 2H, CH iazol).
13C-RMN (DMSO-d6, 175 MHz):  28,2 (CH3), 36,8 (CH2NH), 50,3, 51,0 (C1-C6), 53,2
(NCH2CH2NH), 53,4 (NCH2CH2NHBoc), 70,3, 71,6, 72,7 (CH2CHCH2), 77,5 [C(CH3)3], 77,8, 78,0,
78,1 (C-2, C-3, C-4), 116,6, 116,9 (CH2CH=CH2), 127,2 (CH iazol), 134,4, 135,0 (CH2CH=CH2),
142,7, 142,8 (C cua e na io iazol), 155,6 (CO Boc), 159,6 (CO cadena).
TGA: Td: 202 °C ( empe a u a de descomposición asociada al 10 % de la pé dida de peso) y
Tds: 333 °C (máxima empe a u a de descomposición asociada al 90 % de la pé dida de peso).
DSC: Tg: 80 °C.
Poli iazol 2
A una suspensión del dialquino (9) (202 mg, 0,78 mmol) en una mezcla de e c-bu anol-
agua 1:1 (2,2 mL) se añadió sob e la diazida (5) (252 mg, 0,78 mmol). A con inuación se ag egó
CuSO4 (38,94 mg, 155,96 mmol) y asco ba o de sodio (61,86 mg, 0,31 mmol) y la mezcla se
agi ó a 50 °C du an e 24 ho as. El poli iazol PT2 se aisló como un sólido ma ón siguiendo el
p ocedimien o desc i o an e io men e (420 mg, 92%).
Mw28.416, Mn26.629, Mw/Mn1,1.
IR:νmax (cm-1) 1731 (CO).
Debido a la baja solubilidad que p esen ó es e ma e ial en los disol en es deu e ados
habi uales, no ue posible ob ene los co espondien es espec os de RMN.
TGA: Td: 154 °C ( empe a u a de descomposición asociada al 10 % de la pé dida de peso) y
Tds: 289,95 °C (máxima empe a u a de descomposición asociada al 90 % de la pé dida de
peso).
DSC: Tg: 80,2 °C.
20
Mé odo gene al pa a la uncionalización de poli iazoles median e eacciones click iol-
eno.
En un ma az de ondo edondo se in odujo el poli iazol co espondien e PT1 o PT4 (200
mg), se some ió a 3 ciclos de a gon/ acío y se le añadió N’,N’-dime il o mamida DMF (2,5 mL)
has a ob ene una disolución homogénea. A con inuación se añadió el compues o 10 (16 eq.)
y, poco a poco el ca alizado azobisisobu i oni ilo (AIBN, 0,8 eq. po g upo alilo), disuel o en
0,3 mL de DMF. La mezcla de eacción se ue calen ando poco a poco has a 80 °C y se dejó
agi ando 24 h a es a empe a u a.
Finalmen e, la mezcla se e ió poco a poco sob e die il é e (250 mL) y el sólido
p ecipi ado se il ó, se la ó con é e y se secó a acío a 40 °C. Los políme os PT3 y PT5 se
ob u ie on como sólidos colo eados.
Poli iazol 3
R o. 43%; Mw67.150, Mn42.036, Mw/Mn1,6.
IR:νmax (cm-1) 1690 (amida I Boc), 1657 (amida I cadena), 1573 (amida II cadena), 1513
(amida II, Boc).
1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz):  1,36 (sa, CH3), 1,51- 1,89 (m, OCH2CH2CH2S), 2,27-2,81 (m,
SCH2CH2NH, OCH2CH2CH2S, CH2N), 2,89-3,17 (m, SCH2CH2NH, CH2NHBoc), 3,21-3,47 (m, CH2NH
cadena), 3,47- 4,37 (m, OCH2, H-2, H-3, H-4), 4,45- 4,88 (m, H-1, H-6), 4,93 5,38 (m,
CH2CH=CH2), 5,55-6,03 (m, CH2CH=CH2), 6,65 (sa, 1H, NCH2CH2NHBoc), 8,39 (sa, 2H, NH
cadena), 8,46- 8,70 (m, 2H, CH iazol).
13C-RMN (DMSO-d6, 175 MHz):  27,4, 27,6 (OCH2CH2CH2S), 28,2 (CH3), 29,3, 29,5
(OCH2CH2CH2S), 30,8 (SCH2CH2NH), 36,8 (NCH2CH2NH), 38,4 (NCH2CH2NHBoc), 39,9
(SCH2CH2NH), 50,3, 50,6, 50,9 (C-1, C-6), 53,2, 53,5 (NCH2CH2NH), 70,3, 71,6, 72,7 (OCH2), 77,5
21
[C(CH3)3], 77,8, 78,0, 78,2 (C-2, C-3, C-4), 116,7, 116,8, 116,9 (CH2CH=CH2), 127,2, 128,7 (CH
iazol), 134,5 (CH2CH=CH2), 142,8 (ca bón cua e na io iazol), 155,4, 155,6 (CO Boc), 159,62
(CO cadena).
Poli iazol 5
R o. 47 %; Mw59.954, Mn 43.189, Mw/Mn1,4.
IR:νmax (cm-1) 1748 (CO ace ilo), 1698 (amidaI, NHBoc), 1519 (amidaII, NHBoc).
1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz):  1,36 (s, 27H, CH3Boc), 1,63-1,80 (m, 6H, OCH2CH2CH2S),
1,88, 2,08 (2s, 12H, OCOCH3), 2,39-2,61 (m, OCH2CH2CH2S, SCH2CH2NH), 2,97-3,13 (m, 6H,
SCH2CH2NH), 3,46- 3,91 (m, 9H, OCH2CH2 CH2S, H-2’, H-3’, H-4’), 4,19-4,84 (m, 8H, H-1a/b, H-6a/b,
H-1’a/b, H-5’a/b), 5,16-5,45 (m, 4H, H-2, H-3, H-4, H-5), 6,81 (sa, 3H, NHBoc), 8,77 (s, 2H, CH
iazol).
13C-RMN (DMSO-d6, 175 MHz):  20,1, 20,6 (OCOCH3), 27,6 (OCH2CH2CH2S), 28,2 (CH3Boc),
29,6, 29,7, 29,8 (OCH2CH2CH2S), 30,7 (S2CH2CH2NH), 39,9 (SCH2CH2NH), 49,1 (C-1, C-6, mani ol),
63,5, 64,5 (C-1’, C-5’ a abini ol), 68,1, 68,4 (C-2, C-3, C-4, C-5 mani ol), 69,5, 70,4
(OCH2CH2CH2S), 77,3, 78,4 (C-2’, C-3’, C-4’, a abini ol), 77,6 (C cua e na io Boc), 130,0 (CH
iazol), 138,6 (C cua e na io iazol), 155,4 (CO Boc), 160,0 (CO cadena), 168,8, 169,7
(OCOCH3).
P ocedimien o gene al de N-desp o ección de los poli iazoles
A un ma az con eniendo PT3 o PT5 (100 mg, 0,083 mmol y 150 mg, 0,115 mmol,
espec i amen e) se le añadió clo u o de hid ógeno 4N en dioxano seco (8,3 mL y 8,6 mL
espec i amen e) y se agi ó 6 h a empe a u a ambien e. T anscu ido es e iempo la mezcla
ob enida se il ó, el sólido ob enido se la ó con TBME y se secó a acío du an e 24 h pa a da
luga a los co espondien es poli iazoles ca iónicos PT6 y PT7.

22
Poli iazol 6
R o. cuan i a i o
IR:νmax (cm-1) 2927 (NH2), 1648 (amida I), 1573 (amida II).
1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz):  1,50-1,92 (2m, OCH2CH2CH2S), 2,32-2,85 (m,
OCH2CH2CH2S), 2,88-3,17 (CH2NH2), 3,27-4,35 (m, SCH2CH2NH2, CH2N, CH2NH, OCH2, H-2, H-3,
H-4), 4,42-4,92 (m, H-1, H-6), 4,98-5,42 (m, CH2CH=CH2), 5,54-6,05 (m, CH2CH=CH2), 8,25 (sa,
NH3+), 8,56 (sa, NH), 8,86 (s, CH iazol).
13C-RMN (DMSO-d6, 175 MHz):  27,3 (OCH2CH2CH2S), 29,0, 29,5 (OCH2CH2CH2S), 33,2
(SCH2CH2NH2), 37,8 (SCH2CH2NH2) 38,4 (NCH2CH2NH2), 49,4 (NCH2CH2NH), 50,6 (C-1, C-6), 51,6
(CH2N), 70,5 (OCH2CH2CH2S, OCH2CH=CH2), 78,1, 78,6 (C-3, C-4, C-5), 116,6, 118,8
(OCH2CH=CH2), 127,7 (CH iazol), 134,2 (OCH2CH=CH2), 142,2 (C cua e na io iazol), 160,3,
160,5 (CO).
Poli iazol 7
R o. cuan i a i o
IR:νmax (cm-1) 2952 (NH2), 1746 (CO ace ilo), 1733 (CO cadena).
1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz):  1,68-1,83 (m, 6H, OCH2CH2CH2S), 1,90, 2,14 (2s, 12H,
OCOCH3), 2,54-2,66 (m, 6H, OCH2CH2CH2S), 2,69-2,81 (m, 6H SCH2CH2NH), 2,88-3,00 (m, 6H,
23
CH2NH2), 3,50-3,96 (m, 9H, OCH2CH2CH2S, H-2’, H-3’, H-4’), 4,19-4,93 (m, 8H, H-1a/b, H-6a/b, H-
1’a/b, H-6’a/b), 5,14-5,49 (m, 4H, H-2, H-3, H-4, H-5), 8,22 (sa, 6H, NH3+), 8,93 (s, 2H, CH iazol).
13C-RMN (DMSO-d6, 175 MHz):  20,3, 20,7 (OCOCH3), 27,3 (OCH2CH2CH2S), 27,7
(SCH2CH2NH2), 29,5 (OCH2CH2CH2S), 38,4 (CH2NH), 50,0 (C-1, C-6), 63,7, 64,5 (C-1’, C-5’), 68,1,
68,4 (C-2, C-3, C-4, C-5), 69,5, 70,3 (OCH2CH2CH2S), 76,9, 78,4 (C-2’, C-3’, C-4’), 130,2 (CH
iazol), 138,5 (C cua e na io iazol), 160,1 (CO cadena), 168,9, 169,8 (OCOCH3).
24
5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
5.1.1. Sín esis y ca ac e ización de monóme os
En p ime luga , se desc ibe la sín esis de monóme os di uncionales con el in de ob ene
poli iazoles po eacciones de acoplamien o azida-alquino.
A pa i de L-a abini ol se sin e izó el monóme o 5 según se indica en el Esquema 1. Se hizo
eacciona L-a abini ol con clo u o de i enilme ilo, u ilizando como disol en e pi idina. Como
esul ado de es a eacción se ob u o el co espondien e de i ado 2, con los hid oxilos
p ima ios p o egidos, como un sólido blanco de pun o de usión 70 °C y un endimien o del
56,14%. El a amien o de es e compues o con b omu o de alilo en p esencia de hid u o
sódico, condujo al 2,3,4- i-O-alil-1,5-di-O- i il-L-a abini ol (3), como un sólido blanco con un
endimien o del 71,15%. El compues o 3 se a ó con ácido p- oluensul ónico en MeOH, pa a
elimina los g upos ililo, dando como esul ado el 2,3,4- i-O-alil-L-a abini ol (4), cuyas
ca ac e ís icas isicoquímicas coincidie on con las desc i as en la li e a u a, a pesa de que el
mé odo de p epa ación no ue el mismo que se indica en la li e a u a (Fe is e al., 2011).
Finalmen e, el compues o 4 se a ó con i enil os ina, u ilizando THF como disol en e y a la
que se añadió DEAD y DPPA go a a go a. Finalmen e se agi ó du an e 3 h a empe a u a
ambien e. La diazida deseada (5) se ob u o como un líquido lige amen e colo eado con un
endimien o del 40%.
Esquema 1. Sín esis de los monóme os. a) Ph3CCl, Py; b) B omu o de alilo, NaH, THF, 30 °C; c) p-
TsOH, CH2Cl2-MeOH, d) (PH3)P/THF, DEAD, DPPA, 0°C.
25
Todos los compues os sin e izados se ca ac e iza on po in a ojo (IR:νmax) y RMN (1H y 13C)
obse ándose las señales espe adas. Los espec os de RMN ob enidos pa a los p oduc os 2-4
coincidie on con los desc i os en la li e a u a pa a es os compues os.
Pa a el compues o 5 en el espec o 1H-RMN se puede obse a desde  3,21 a 3,78 ppm un
mul iple e ca ac e ís ico de los p o ones unidos a óxigeno o mando pa e de los g upos
p o ec o es. A  5,28 y 5,92 se encuen an las señales debidas a los p o ones alílicos de los
g upos uncionales in oducidos en el azúca . Po o o lado, en el espec o de 13C-RMN se
pueden e las señales co espondien es a los ca bonos de esos p o ones mencionados
an e io men e a 71,4, 72,7, 73,9, 117,6, 117,7, 134,3, 134,5 y 134,6 ppm. El espec o de
masas de es e compues o mos ó un alo del pico base de 399,1 ppm, lo que co esponde al
ión molecula de compues o 5 jun o con el ión sodio. Toda es a in o mación nos indica que se
ha inco po ado el g upo azida al azúca al y como se espe aba.
El monóme o 5 se hizo eacciona con los monóme os 8 y 9 (Esquemas 2 y 3). Los
monóme os 8 y 9 habían sido p e iamen e sin e izados en el g upo de in es igación
( esul ados no publicados) pa a ob ene los poli iazoles PT1 y PT2 (Esquema 5).
Esquema 2. Sín esis del monóme o 8. a) (Boc)2O, dioxano; b) DCC, CH2Cl2, 0 °C.
Esquema 3. Sín esis del monóme o 9. a) Tolueno, p-TsOH, calo .
32
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37
8. ANEXO: ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS
Ac: Ace a o
AcOE : Ace a o de e ilo.
ADA: Adenosina desaminasa.
ATR: A enua ed To al Re lec ion.
Boc: e c-bu ildica bona o.
BuOH: e c-bu anol.
c.c. .: c oma og a ia de capa ina.
CDCl3: clo o o mo deu e ado.
CH2Cl2: diclo ome ano.
CuSO4: sul a o de cob e.
d: doble e.
dd: doble doble e.
d : doble iple e.
DCC: N,N’-diciclohexilca bodiimida.
DEAD: die illazoca boxila o.
DPPA: di enil os o ilazida.
DEPT-135: Dis o sionless Enhacemen by
Pola iza ion T ans e .
DMF: N’,N’-dime il o mamida.
DMSO: dime ilsul oxido.
DMSO-d6: dime ilsul oxido deu e ado.
ESI-MS: Elec osp ay Ioniza ion Mass
Spec ome y.
FTIR: Fou ie T ans o m In a ed
Spec oscopy.
GPC: Gel Pe mea ion Ch oma og aphy.
HCl: ácido clo híd ico.
H2O: Agua.
HPLC: High Pe o mance Liquid
Ch oma og aphy.
Hz: he zios
ICS: inmunode iciencia combinada se e a.
IR: in a ojo.
J: cons an e de acoplamien o.
Li .: li e a u a.
m: mul iple e.
Mw: peso molecula p omedio en peso.
Mn: peso molecula p omedio en núme o.
Mw/Mn: polidispe sidad.
MeOH: me anol.
MHz: megahe zios.
MgSO4: sul a o de magnesio.
mmHg: milíme os de me cu io.
MsCl: clo u o de mesilo.
m/z: elación masa-ca ga.
NaHCO3: bica bona o de sodio.
NaH: hid u o de sodio.
NaN3: azida de sodio
Na2SO4: sul a o de sodio.
PBT: polibu ilen e e ala o.
PEI: polie ilenimina.
PET: polie ilen e e ala o.
p. .: pun o de usión.
PGAAs: poliglicoamidoaminas.
Ph3CCl: clo u o de i enilme ilo.
PLL: poli-L-lisina.
ppm: pa es po millón.
PT: poli iazol.
p-TsOH: ácido p- oluensul ónico
Py: pi idina.
1H-RMN: Resonancia Magné ica Nuclea de
p o ones.

38
13C-RMN: Resonancia Magné ica Nuclea
de ca bono-13.
R o.: endimien o.
s: singule e.
SiMe4: e ame ilsilano.
: iple e.
TBME: e c-bu il me il é e .
THF: e ahid o u ano.
 desplazamien o químico.
 longi ud de onda.
νmax: núme o máximo de onda.