Cómo
ci a
es e
a ículo:
San os-Lasaosa
S,
e
al.
CGRP
en
mig a˜
na:
de
la
fisiopa ología
a
la
e apéu ica.
Neu ología.
2019.
h ps://doi.o g/10.1016/j.n l.2019.03.013
ARTICLE IN PRESS
+Model
NRL-1317;
No.
o
Pages
13
Neu ología.
2019;xxx:xxx—xxx
NEUROLOGÍA
www.else ie .es/neu ologia
REVISIÓN
CGRP
en
mig a˜
na:
de
la
fisiopa ología
a
la
e apéu ica
S.
San os-Lasaosaa,b,∗,
R.
Bel ísc,
M.L.
Cuad adod,e,
S.
Díaz-Insa ,
A.
Gago-Veigag,
A.L.
Gue e o-Pe alh,i,
M.
Hue aj,
P.
I imiak,
J.M.
Láinezl,
G.
La o em,
R.
Lei an,
J.
Pascualo,
J.
Po a-E essamd,e,
M.
Sánchez
del
Ríop,
J.
Vigue aqy
P.
Pozo-Rosich ,s
aUnidad
de
Ce aleas,
Se icio
de
Neu ología,
Hospi al
Clínico
Uni e si a io
Lozano
Blesa,
Za agoza,
Espa˜
na
bIns i u o
A agonés
de
Ciencias
de
la
Salud,
Za agoza,
Espa˜
na
cUnidad
de
Ce aleas,
Se icio
de
Neu ología,
Hospi al
de
la
San a
C eu
i
San
Pau,
Ba celona,
Espa˜
na
dUnidad
de
Ce aleas,
Se icio
de
Neu ología,
Ins i u o
de
In es igación
Sani a ia
San
Ca los,
Hospi al
Clínico
San
Ca los,
Mad id,
Espa˜
na
eDepa amen o
de
Medicina,
Facul ad
de
Medicina,
Uni e sidad
Complu ense
de
Mad id,
Mad id,
Espa˜
na
Unidad
de
Ce aleas,
Se icio
de
Neu ología,
Hospi al
Uni e si a io
La
Fe,
Valencia,
Espa˜
na
gUnidad
de
Ce aleas,
Se icio
de
Neu ología,
Hospi al
Uni e si a io
La
P incesa,
Ins i u o
de
In es igación
Sani a ia
P incesa,
Mad id,
Espa˜
na
hUnidad
de
Ce aleas,
Se icio
de
Neu ología,
Hospi al
Clínico
Uni e si a io
de
Valladolid,
Valladolid,
Espa˜
na
iIns i u o
de
In es igación
de
Salamanca
(IBSAL),
Espa˜
na
jSección
de
Neu ología,
Hospi al
de
Viladecans,
Ba celona,
Espa˜
na
kDepa amen o
de
Neu ología,
Clínica
Uni e sidad
de
Na a a,
Pamplona,
Espa˜
na
lSe icio
de
Neu ología,
Hospi al
Clínico
Uni e si a io
de
Valencia.
Uni e sidad
Ca ólica
de
Valencia,
Valencia,
Espa˜
na
mUnidad
de
Ce aleas,
Se icio
de
Neu ología,
Hospi al
Uni e si a io
de
Fuenlab ada.
Uni e sidad
Rey
Juan
Ca los,
Mad id,
Espa˜
na
nSe icio
de
Neu ología,
Hospi al
Clínico
Uni e si a io
de
San iago
de
Compos ela,
San iago
de
Compos ela,
A
Co u˜
na,
Espa˜
na
oHospi al
Uni e si a io
Ma qués
de
Valdecilla
e
IDIVAL,
San ande ,
Espa˜
na
pDepa amen o
de
Neu ología,
Clínica
Uni e sidad
de
Na a a,
Mad id,
Espa˜
na
qConsul a
de
Ce alea,
Unidad
de
Ges ión
Clínica
de
Neu ociencias,
Se icio
de
Neu ología,
Hospi al
Uni e si a io
Vi gen
Maca ena,
Se illa,
Espa˜
na
Unidad
de
Ce alea,
Se icio
de
Neu ología,
Hospi al
Uni e si a i
Vall
d’Heb on,
Ba celona,
Espa˜
na
sG upo
de
In es igación
en
Ce alea;
VHIR;
Uni e si a
Au ònoma
de
Ba celona,
Ba celona,
Espa˜
na
Recibido
el
20
de
diciemb e
de
2018;
acep ado
el
7
de
ma zo
de
2019
PALABRAS
CLAVE
An icue pos
monoclonales;
CGRP;
Gepan es;
Mig a˜
na;
Mig a˜
na
c ónica
Resumen
In oducción:
En
los
úl imos
a˜
nos
se
ha
obse ado
que
moléculas
como
el
pép ido
elacionado
con
el
gen
de
la
calci onina
(CGRP)
y,
en
meno
g ado,
el
pép ido
ac i ado
de
la
adenila o-
ciclasa
pi ui a ia
es aban
ele adas
du an e
los
a aques
de
mig a˜
na
y
en
la
mig a˜
na
c ónica
an o
en
líquido
ce alo aquídeo
como
en
sue o
y
que
su
educción
a macológica
enía
una
significación
clínica
con
una
mejo ía
en
la
mig a˜
na
de
los
pacien es.
Es
lógico
po
an o
que
una
de
las
p incipales
líneas
de
in es igación
en
mig a˜
na
se
base
en
el
papel
del
CGRP
en
la
fisiopa ología
de
es a
en idad.
∗Au o a
pa a
co espondencia.
Co eo
elec ónico:
[email p o ec ed]
(S.
San os-Lasaosa).
h ps://doi.o g/10.1016/j.n l.2019.03.013
0213-4853/©
2019
Sociedad
Espa˜
nola
de
Neu olog´
ıa.
Publicado
po
Else ie
Espa˜
na,
S.L.U.
Es e
es
un
a ´
ıculo
Open
Access
bajo
la
licencia
CC
BY-NC-ND
(h p://c ea i ecommons.o g/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Desca gado pa a Anonymous Use (n/a) en Uni e si y o Za agoza de ClinicalKey.es po Else ie en eb e o 22, 2021.
Pa a uso pe sonal exclusi amen e. No se pe mi en o os usos sin au o ización. Copy igh ©2021. Else ie Inc. Todos los de echos ese ados.
Cómo
ci a
es e
a ículo:
San os-Lasaosa
S,
e
al.
CGRP
en
mig a˜
na:
de
la
fisiopa ología
a
la
e apéu ica.
Neu ología.
2019.
h ps://doi.o g/10.1016/j.n l.2019.03.013
ARTICLE IN PRESS
+Model
NRL-1317;
No.
o
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13
2
S.
San os-Lasaosa
e
al.
Desa ollo:
Desde
el
G upo
de
Es udio
de
Ce aleas
de
la
Sociedad
Espa˜
nola
de
Neu ología
nos
plan eamos
la
edacción
de
es e
documen o,
cuyo
obje i o
es
abo da ,
basándonos
en
la
e i-
dencia
publicada,
cues iones
an
impo an es
como
el
papel
del
CGRP
en
la
fisiopa ología
de
la
mig a˜
na,
el
mecanismo
de
acción
de
los
an icue pos
monoclonales
y
de
los
gepan es,
el
aná-
lisis
c í ico
de
los
esul ados
de
los
di e en es
es udios,
el
pe fil
del
pacien e
que
pod ía
se
candida o
al
a amien o
con
an icue pos
monoclonales
y
su
impac o
en
é minos
de
a macoe-
conomía.
Conclusiones:
El
desa ollo
clínico
de
los
gepan es,
an agonis as
del
CGRP,
pa a
el
a amien o
agudo
del
a aque
de
mig a˜
na
y
de
los
an icue pos
monoclonales
con a
ligando
y
con a
el
ecep o
del
CGRP
o ecen
esul ados
espe anzado es
pa a
nues os
pacien es.
©
2019
Sociedad
Espa˜
nola
de
Neu olog´
ıa.
Publicado
po
Else ie
Espa˜
na,
S.L.U.
Es e
es
un
a ´
ıculo
Open
Access
bajo
la
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BY-NC-ND
(h p://c ea i ecommons.o g/licenses/by-
nc-nd/4.0/).
KEYWORDS
Monoclonal
an ibodies;
CGRP;
Gepan s;
Mig aine;
Ch onic
mig aine
Calci onin
gene— ela ed
pep ide
in
mig aine:
om
pa hophysiology
o
ea men
Abs ac
In oduc ion:
I
has
been
obse ed
in
ecen
yea s
ha
le els
o
such
molecules
as
cal-
ci onin
gene— ela ed
pep ide
(CGRP)
and,
o
a
lesse
ex en ,
he
pi ui a y
adenyla e
cyclase—ac i a ing
pep ide
a e
ele a ed
du ing
mig aine
a acks
and
in
ch onic
mig aine,
bo h
in
he
ce eb ospinal
fluid
and
in
he
se um.
Pha macological
educ ion
o
hese
p o eins
is
clinically
significan ,
wi h
an
imp o emen
in
pa ien s’
mig aines.
I
he e o e
seems
logical
ha
one
o
he
main
lines
o
mig aine
esea ch
should
be
based
on
he
ole
o
CGRP
in
he
pa hophysiology
o
his
en i y.
De elopmen :
The
Spanish
Socie y
o
Neu ology’s
Headache
S udy
G oup
decided
o
d a
his
documen
in
o de
o
add ess
he
e idence
on
such
impo an
issues
as
he
ole
o
CGRP
in
he
pa hophysiology
o
mig aine
and
he
mechanism
o
ac ion
o
monoclonal
an ibodies
and
gepan s;
and
o
c i ically
analyse
he
esul s
o
di e en
s udies
and
he
p ofile
o
pa ien s
eligible
o
ea men
wi h
monoclonal
an ibodies,
and
he
impac
in
e ms
o
pha macoeconomics.
Conclusions:
The
clinical
de elopmen
o
gepan s,
which
a e
CGRP
an agonis s,
o
he
acu e
ea men
o
mig aine
a acks,
and
CGRP
ligand
and
ecep o
monoclonal
an ibodies
o e
p omising
esul s
o
hese
pa ien s.
©
2019
Sociedad
Espa˜
nola
de
Neu olog´
ıa.
Published
by
Else ie
Espa˜
na,
S.L.U.
This
is
an
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a icle
unde
he
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BY-NC-ND
license
(h p://c ea i ecommons.o g/licenses/by-nc-nd/
4.0/).
In oducción
En
los
úl imos
a˜
nos,
una
de
las
p incipales
líneas
de
in es igación
en
mig a˜
na
se
ha
cen ado
en
la
búsqueda
de
ma cado es
biológicos
que
nos
ayuden
a
en ende
mejo
la
fisiopa ología
de
es a
en idad
y
a
dise˜
na
nue as
opcio-
nes
e apéu icas,
inaugu ando
lo
que
se
ha
denominado
«medicina
de
p ecisión
en
mig a˜
na».
Moléculas
como
el
pép ido
elacionado
con
el
gen
de
la
calci onina
(CGRP)
y,
en
meno
g ado,
el
pép ido
ac i ado
de
la
adenila o-ciclasa
pi ui a ia
(PACAP)
se
había
obse ado
que
es aban
ele adas
du an e
los
a aques
de
mig a˜
na1y
en
la
mig a˜
na
c ónica
(MC)
an o
en
líquido
ce alo aquídeo2como
en
sue o3y
que
su
educción
a macológica
enía
una
significación
clínica
con
una
mejo ía
en
la
mig a˜
na
de
los
pacien es4,5.
El
des-
a ollo
clínico
de
los
gepan es,
an agonis as
del
CGRP,
pa a
el
a amien o
de
los
a aques
de
mig a˜
na
se
io
in e um-
pido
empo almen e
debido
a
una
ansamini is6,
si
bien
en
el
momen o
ac ual
los
esul ados
son
p ome edo es7.
Pos e io men e,
se
desa olla on
an icue pos
monoclonales
(AMC)
con a
ligando
y
con a
el
ecep o
del
CGRP,
sin
in e-
acción
con
las
enzimas
hepá icas,
de
g an
ama˜
no
(se
e i a
así
el
paso
a
a és
de
la
ba e a
hema oence álica
[BHE])
y
con
ele ada
especificidad.
Los
ensayos
clínicos
con
AMC
con a
el
CGRP
en
mig a˜
na
episódica
(ME)
y
c ónica
y
con
los
gepan es
en
el
a amien o
del
a aque
han
finalizado
ecien-
emen e
y
o ecen
esul ados
espe anzado es
pa a
nues os
pacien es.
Desde
el
G upo
de
Es udio
de
Ce aleas
de
la
Socie-
dad
Espa˜
nola
de
Neu ología
(GECSEN)
nos
plan eamos
la
edacción
de
es e
documen o,
cuyo
obje i o
es
abo da ,
basándonos
en
la
e idencia
publicada,
cues iones
an
impo -
an es
como
el
papel
del
CGRP
en
la
fisiopa ología
de
la
mig a˜
na,
el
mecanismo
de
acción
de
los
AMC
y
de
los
gepan-
es,
el
análisis
c í ico
de
los
esul ados
de
los
di e en es
es udios,
el
pe fil
del
pacien e
que
pod ía
se
candida o
al
a amien o
con
AMC
y
su
impac o
en
é minos
de
a ma-
coeconomía.
Desca gado pa a Anonymous Use (n/a) en Uni e si y o Za agoza de ClinicalKey.es po Else ie en eb e o 22, 2021.
Pa a uso pe sonal exclusi amen e. No se pe mi en o os usos sin au o ización. Copy igh ©2021. Else ie Inc. Todos los de echos ese ados.
Cómo
ci a
es e
a ículo:
San os-Lasaosa
S,
e
al.
CGRP
en
mig a˜
na:
de
la
fisiopa ología
a
la
e apéu ica.
Neu ología.
2019.
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+Model
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No.
o
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13
CGRP
en
mig a˜
na:
de
la
fisiopa ología
a
la
e apéu ica
3
Me odología
Se
c eó
un
comi é
de
expe os
compues o
po
16
miemb os
del
GECSEN
que
emi ió
de
o ma
independien e
sus
eco-
mendaciones
pa a
una
se ie
de
cues iones,
plan eadas
en
o ma o
p egun a- espues a,
de
ele ado
in e és
en
elación
con
los
nue os
a amien os
que
ac úan
sob e
el
CGRP.
Es as
ecomendaciones
se
basan
en
la
e idencia
disponible
y
en
la
expe iencia
clínica.
El
mé odo
Delphi
se
u ilizó
pa a
llega
a
un
consenso.
Siguiendo
es a
me odología
se
desglosa on
los
emas
de
mayo
ele ancia
clínica
a
pa i
de
las
siguien es
p egun as:
1.
¿Cuál
es
el
papel
del
CGRP
en
la
fisiopa ología
de
la
mig a˜
na?
2.
CGRP:
¿bioma cado
de
la
mig a˜
na?
3.
Los
gepan es
en
el
a amien o
sin omá ico
de
la
mig a˜
na
4.
¿Qué
an icue pos
monoclonales
disponen
de
ensayos
clí-
nicos
en
mig a˜
na?
¿Cuáles
son
los
da os
de
eficacia
y
segu idad?
5.
¿Qué
apo an
los
an icue pos
monoclonales
en e
a
los
a amien os
ac uales
en
mig a˜
na
episódica
y
c ónica?
6.
¿Cuál
se ía
el
pe fil
del
pacien e
espondedo
a
los
an i-
cue pos
monoclonales
con a
el
pép ido
elacionado
con
el
gen
de
la
calci onina?
7.
¿Cuándo
se
conside a
que
la
mig a˜
na
es
esis en e
al
a-
amien o?
8.
En
é minos
de
a macoeconomía,
¿qué
apo a án
los
an icue pos
monoclonales
en
el
a amien o
de
los
pacien es
con
mig a˜
na?
¿Cuál
es
el
papel
del
CGRP
en
la
fisiopa ología
de
la
mig a˜
na?
En
la
úl ima
década,
a
aíz
de
los
a ances
en
in es igación
básica
y
de
los
di e en es
es udios
con
neu oimagen
uncio-
nal,
conocemos
más
de alles
ace ca
de
la
fisiopa ología
de
una
en idad
an
compleja
como
es
la
mig a˜
na.
El
p o agonis a
p incipal
en
la
génesis
del
dolo
en
el
a a-
que
de
mig a˜
na
es
el
sis ema
igemino ascula
(STV).
Es á
cons i uido
po
los
asos
meníngeos
(du ales
y
piales)
y
los
a e en es
sensi i os
p oceden es
de
la
ama
o álmica
del
ne io
igémino
que
odean
dichos
asos
(fib as
nocicep o-
as
polimodales
A␦
y
C).
Es as
fib as
ansmi en
in o mación
nocicep i a
al
núcleo
caudado
del
igémino,
donde
o ma
pa e
del
complejo
igeminoce ical
y
ecibe
a e en es
de
las
p ime as
aíces
ce icales.
Exis en
2
eo ías
no
necesa iamen e
excluyen es
en e
sí
que
explican
po
qué
se
ac i a
el
STV
du an e
el
a aque
de
mig a˜
na.
La
dep esión
co ical
p opagada,
sus a o
fisiopa-
ológico
del
au a,
es
una
onda
de
despola ización
neu onal
y
glial
que
p og esa
len amen e
a
lo
la go
de
la
co eza
ce e-
b al
a
una
elocidad
de
2,5-5
mm/seg
y
se
sigue
de
una
sup esión
sos enida
de
la
ac i idad
neu onal
espon ánea.
Se
acompa˜
na
de
cambios
en
el
calib e
ascula
y
el
flujo
sanguíneo
(una
ase
inicial
de
hipe emia
co ical
de
pocos
minu os
de
du ación
seguida
de
una
ase
de
hipope usión
más
p olongada)
y
cambios
en
el
me abolismo
ene gé ico
que
implican
la
libe ación
de
mediado es
químicos
al
espacio
ex a-
y
pe i ascula
(p os aglandinas
y
neu o ansmiso es
exci a o ios
como
glu ama o
y
óxido
ní ico
en e
o os).
Du an e
es e
p oceso
se
p oducen
ambién
cambios
co ica-
les
como
libe ación
de
adenosín- i os a o
y
glu ama o
po
pa e
de
la
neu ona
y
glía,
así
como
ac i ación
de
me alo-
p o easas
que
ompen
la
BHE
y
pe mi en
que
los
mediado es
químicos
ac i en
las
e minales
del
igémino
que
odean
los
asos
meníngeos8.
Los
núcleos
del
oncoencé alo,
locus
coe uleus
y
núcleo
do sal
del
a e,
ac ua ían
como
gene ado es
del
dolo .
Es a
eo ía
se
undamen a
en
es udios
de
neu oimagen
que
han
demos ado
que
es as
es uc u as
se
ac i an
en
es a
ase
de
la
mig a˜
na,
si
bien
ambién
lo
hacen
aquellas
que
in e-
g an
el
sis ema
límbico
(có ex
p e on al,
cíngulo,
ínsula,
álamo).
Además,
es os
núcleos,
sob e
odo
la
sus ancia
g is
pe iacueduc al,
o man
pa e
del
sis ema
de
con ol
an i-
nocicep i o
descenden e
y,
po
lo
an o,
pueden
modula
la
se˜
nal
de
dolo .
Su
ac i ación
se
aduce
en
una
dis unción
y
c ea ía
un
ambien e
pe misi o
pa a
la
en ada
de
a e encias
nocicep i as9.
En
ambos
casos,
la
ac i ación
del
STV
es
el
esul ado
final.
Se
p oduce
de
o ma
bidi eccional
y
iene
2
con-
secuencias:
una
conducción
o od ómica,
que
ansmi e
in o mación
nocicep i a
hacia
el
núcleo
caudal
del
igé-
mino,
álamo
y
có ex
soma osensi i a,
y
una
conducción
an id ómica
que
gene a
una
inflamación
meníngea
es é il,
a
pa i
de
la
libe ación
de
neu opép idos
asoac i os
(sus-
ancia
P,
CGRP,
VIP,
endo elina-3,
PACAP,
neu opép ido
Y,
pép ido
his idina
me ionina
y
neu oquinina
A).
El
CGRP
es
la
molécula
que
se
ha
implicado
con
mayo
consis encia
en
la
ac i ación
del
STV.
Es
uno
de
los
6
pép i-
dos
de
la
amilia
de
las
calci oninas
que
en
su
sub o ma
␣
es
muy
abundan e
en
los
asos
pe ice eb ales
y
en
el
ganglio
de
Gasse .
Tiene
una
po en e
acción
asodila ado a
y
aci-
li ado a
de
la
nocicepción.
Sabemos
además
que
el
CGRP
y
su
ecep o
se
exp esan
en
neu onas
dis in as
del
ganglio
de
Gasse ,
como
las
e minaciones
a e en es
del
núcleo
caudal
del
igémino
(po
lo
que
ambién
in e iene
en
el
enó-
meno
de
sensibilización
cen al),
el
ce ebelo,
la
du amad e,
sus ancia
g is
pe iacueduc al,
álamo,
hipo álamo,
sis ema
límbico
y
có ex.
Exis e
además
una
amplia
e idencia
sob e
su
implicación
en
el
enómeno
de
sensibilización
cen al
y,
po
ello,
en
la
alodinia
e
hipe algesia
que
expe imen-
an
algunos
pacien es
du an e
el
a aque
de
mig a˜
na10—14.
Finalmen e,
se
ha
desc i o
el
papel
del
CGRP
en
la
hipe sen-
sibilidad
a
la
luz,
uno
de
los
sín omas
más
ca ac e ís icos,
jun o
con
el
dolo ,
del
a aque
de
mig a˜
na.
CGRP:
¿bioma cado
de
la
mig a˜
na?
Tal
ez
debe íamos
comenza
p egun ándonos
si
necesi a-
mos
un
bioma cado
pa a
una
en idad
como
la
mig a˜
na,
de
diagnós ico
clínico
apa en emen e
sencillo.
La
espues a
a
es a
p egun a
es
defini i amen e
sí,
y
pa a
ello
da e-
mos
2
posibles
a gumen os.
En
p ime
luga ,
sabemos
que
exis en
e o es
diagnós icos,
sob e
odo
en
pacien es
con
MC15.
En
segundo
luga ,
el
dispone
de
un
bioma cado
fia-
ble
nos
pe mi i ía
e alua
la
espues a
al
a amien o
de
o ma
obje i a.
Además,
en
la
mig a˜
na,
apa en emen e
in i-
sible,
le
da
en idad
biológica,
algo
que
ayuda
a
educi
el
es igma.
Desca gado pa a Anonymous Use (n/a) en Uni e si y o Za agoza de ClinicalKey.es po Else ie en eb e o 22, 2021.
Pa a uso pe sonal exclusi amen e. No se pe mi en o os usos sin au o ización. Copy igh ©2021. Else ie Inc. Todos los de echos ese ados.
Cómo
ci a
es e
a ículo:
San os-Lasaosa
S,
e
al.
CGRP
en
mig a˜
na:
de
la
fisiopa ología
a
la
e apéu ica.
Neu ología.
2019.
h ps://doi.o g/10.1016/j.n l.2019.03.013
ARTICLE IN PRESS
+Model
NRL-1317;
No.
o
Pages
13
4
S.
San os-Lasaosa
e
al.
El
dolo
en
un
a aque
de
mig a˜
na
se
p oduce
po
la
ac i-
ación
del
STV,
compues o
po
un
b azo
a e en e
a
ca go
del
ne io
igémino
y
un
b azo
e e en e
a
ca go
de
la
po ción
pa asimpá ica
del
ne io
acial.
Pa ece ía
lógico
busca
como
po encial
bioma cado
de
la
mig a˜
na
a
alguno
de
los
más
de
10
neu opép idos
in oluc ados
en
la
ac i a-
ción
de
dicho
sis ema,
a
ni el
igeminal
(CGRP,
sus ancia
P,
neu oquinina
A,
amilina,
colecis oquinina-8,
S100B)
y
en
el
sis ema
pa asimpá ico
(VIP,
PACAP,
heliode mina,
helospec-
ina
i
y
ii,
pép ido
his idina-me ionina,
óxido
ní ico).
En
1994,
La s
Ed insson
y
Pe e
Goadsby1 ue on
capa-
ces
de
medi
a ios
de
es os
pép idos
en
mues as
de
sang e
ob enidas
en
la
ena
yugula
ex e na,
ipsila e al
al
dolo ,
en
el
seno
de
una
c isis
de
mig a˜
na.
El
único
pép ido
que
es aba
ele ado
de
o ma
consis en e
ue
el
CGRP.
Aún
más,
el
CGRP
se
no malizaba
as
ealiza
un
a amien o
ade-
cuado
con
suma ip án16 o,
como
más
ecien emen e
se
ha
demos ado,
as
a a
la
c isis
con
iza ip án17.
Sin
emba go,
los
ni eles
de
sus ancia
P,
que
en onces
se
pen-
saba
e a
c ucial,
no
se
inc emen a on
y
el
VIP
solo
se
ele ó
en
algunos
pacien es
con
sín omas
au onómicos
pa asimpá-
icos.
El
p oblema
pa a
la
ep oducibilidad
de
es os
abajos
e a
que
se
necesi aba
hace
las
mediciones
en
sang e
yugu-
la .
Sin
emba go,
en
el
a˜
no
2012,
Rod íguez-Oso io
e
al.
demos a on,
median e
écnicas
de
ELISA,
que
el
CGRP
am-
bién
se
ele aba
en
sang e
pe i é ica
du an e
los
a aques
de
mig a˜
na18.
La
impo ancia
del
CGRP
quedó
nue amen e
de
manifies o
cuando,
en
es udios
expe imen ales,
la
inyección
in a enosa
de
es e
neu opép ido
ue
capaz
de
induci
una
ce alea
a día
con
ca ac e ís icas
mig a˜
nosas
solo
a
aquellos
que
enían
un
diagnós ico
de
mig a˜
na19.
Es os
da os
con-
fi man
al
CGRP
como
un
po encial
bioma cado
de
la
ase
aguda
de
la
mig a˜
na.
Pos e io men e
se
demos ó,
en
modelos
animales,
que
el
CGRP
no
solo
es aba
implicado
en
la
ase
de
dolo
agudo
de
la
mig a˜
na,
sino
que
ambién
desempe˜
naba
un
papel
ele-
an e
en
el
enómeno
de
sensibilización
y
en
la
c onificación
de
la
mig a˜
na20.
No
es
so p enden e,
po
ello,
que
los
ni e-
les
de
CGRP
se
encuen en
ele ados
en
sang e
pe i é ica
de
pacien es
con
MC
en e
los
a aques
de
mig a˜
na3.
O os
es udios
han
demos ado
que
los
ni eles
de
CGRP
es án
am-
bién
aumen ados
en
sali a
o
líquido
ce alo aquídeo
en
el
seno
de
una
c isis
de
mig a˜
na
en
la
ME,
así
como
en
la
ase
in e ic al
de
la
MC2.
No
obs an e,
es os
esul ados
han
sido
c i icados
po
p oblemas
me odológicos
en
el
p ocesado
de
las
mues as.
Un
bioma cado
debe ía
se
capaz
de
p edeci
la
es-
pues a
al
a amien o
específico
y
no maliza se
con
el
a amien o
(piénsese
en
la
glucemia
pa a
la
diabe es).
Ambos
equisi os
han
sido
demos ados
azonablemen e
bien
pa a
el
caso
del
CGRP
y
la
MC:
se
ha
comp obado
que
los
ni eles
al os
de
es e
pép ido
pueden
se i
pa a
p edeci
una
buena
espues a
e apéu ica
a
la
onabo ulinum oxinA
(Ona-
bo A)
y
que
el
CGRP
desciende
as
ealiza
un
a amien o
adecuado
con
es a
oxina
pe ic anealmen e4,5,21.
Con
es e
cúmulo
de
da os
pod ía
pensa se
que
el
CGRP
en
sang e
pe i é ica
es
el
p ime
bioma cado
de
la
mig a˜
na,
an o
pa a
la
ase
aguda
como
pa a
su
c onificación.
Po
desg acia,
es amos
aún
lejos
de
pode
afi ma lo
ca egó i-
camen e.
Ap oximadamen e
un
e cio
de
los
pacien es
con
mig a˜
na
ienen
ni eles
de
CGRP
simila es
a
los
de
suje os
sin
ce alea,
an o
si
lo
de e minamos
en
la
ase
aguda
como
en
la
ase
in e ic al
de
la
MC.
Es e
es
un
pun o
c ucial
po que
indica ía
que
pa a
algunos
pacien es
con
mig a˜
na
el
CGRP
no
se ía
el
mediado
más
impo an e.
De
hecho,
y
ya
lo
ie on
Ed insson
y
Goadsby1,
sabemos
que
ambién
de e minados
pép idos
pa asimpá icos
como
el
VIP
es án
ele ados
en
la
c isis
de
mig a˜
na
y
en
la
MC22.
Es o
explica ía
po
qué
los
esul ados
de
los
gepan es
pa a
la
ase
aguda
o
de
los
an icue pos
en e
al
CGRP
pa a
el
a amien o
sin omá ico
no
han
sido
an
espec acula es
como
uno
espe a ía
si
el
CGRP
ue a
la
única
molécula
implicada.
Po
o a
pa e,
y
aunque
algunos
da os
expe imen ales
lo
apoyan23,
una
duda
no
esuel a
es
si
el
CGRP
que
se
mide
en
la
ena
cubi al
p o-
cede
ealmen e
de
la
ac i ación
igeminal.
O o
p oblema
impo an e
es
la
ep oducibilidad
y
fiabilidad
de
los
es
de
ELISA
exis en es
en
el
me cado.
Po
úl imo,
desconocemos
la
influencia
de
la
co a
ida
media
de
es os
pép idos
en
los
esul ados
ob enidos
en
los
di e en es
labo a o ios.
En
sín esis,
es
cie o
que
necesi amos
un
bioma cado
pa a
la
mig a˜
na
accesible
en
sang e
pe i é ica
y
que
el
CGRP
es
el
mejo
posicionado.
Sin
emba go,
es amos
lejos
de
pode
afi ma
que
el
CGRP
sea
un
ma cado
fiable
y
ep o-
ducible
de
mig a˜
na
en
nues a
p ác ica
clínica
asis encial.
Los
gepan es
en
el
a amien o
sin omá ico
de
la
mig a˜
na
Los
gepan es,
an agonis as
del
CGRP,
cons i uyen
una
nue a
clase
e apéu ica
pa a
el
a amien o
sin omá ico
de
la
mig a˜
na,
y
una
al e na i a
a
los
ip anes,
agonis as
de
los
ecep o es
5HT1B/1D24,25.
En
es udios
alea o izados,
doble
ciego
y
con olados
con
placebo,
han
demos ado
se
más
eficaces
que
placebo
en
la
disminución
de
la
in ensidad
del
dolo ,
de
o ma
simila
a
los
ip anes,
pe o
con
un
mejo
pe fil
de
segu idad.
Olcegepan
(BIBN
4096BS)
ue
el
p ime
gepan e
que
demos ó
su
eficacia
en e
a
placebo
en
la
disminución
de
la
in ensidad
del
dolo ,
con
esul ados
p ome edo es
en
la
asa
de
ecu encia
a
las
2
h,
en
la
espues a
man enida
en
las
siguien es
24
h
y
en
la
mejo ía
de
sín omas
asociados
como
las
náuseas,
o o obia
y
sono obia.
El
e ec o
ad e so
más
ecuen e
ue on
las
pa es esias26,27.
Se
adminis aba
de
o ma
de
in a enosa,
algo
que
no
lo
hacía
p ác ico.
El
desa ollo
de
elcagepan
(MK-0974)
se
io
in e um-
pido,
a
pesa
de
sus
buenos
esul ados
en e
a
iza ip án
10
mg
en
un
ensayo
clínico
alea o izado,
doble
ciego
y
con-
olado
con
placebo28.
La
azón
ue
que,
en
un
es udio
pos e io ,
que
alo aba
la
adminis ación
dia ia
de
elca-
gepan
en e
a
placebo
du an e
3
meses
como
a amien o
p e en i o
en
mig a˜
na,
se
desc ibie on
a ios
casos
de
oxi-
cidad
hepá ica6.
Rimegepan
(BMS-927711)
ha
demos ado
se
eficaz
en e
a
placebo
en
pa áme os
como
ausencia
de
dolo
a
las
2
h
en
un
ensayo
ase
2,
con
ci as
compa ables
a
las
de
suma ip án
100
mg.
Ac ualmen e
se
es á
lle ando
a
cabo
un
ensayo
ase
3
(NCT03235479)29.
Finalmen e,
ub ogepan
(MK-1602)
en
ensayos
ase
2
ha
demos ado
se
ambién
más
eficaz
que
placebo
con
una
baja
asa
de
e ec os
ad e sos.
Han
finalizado
ecien emen e
2
ensayos
en
ase
3
(NCT02828020
y
NCT02867709)
y
pe -
manece
ac i a
la
ase
de
ex ensión
abie a
pa a
alo a
la
ole abilidad
y
segu idad
del
á maco
(NCT02873221)7.
Desca gado pa a Anonymous Use (n/a) en Uni e si y o Za agoza de ClinicalKey.es po Else ie en eb e o 22, 2021.
Pa a uso pe sonal exclusi amen e. No se pe mi en o os usos sin au o ización. Copy igh ©2021. Else ie Inc. Todos los de echos ese ados.
Cómo
ci a
es e
a ículo:
San os-Lasaosa
S,
e
al.
CGRP
en
mig a˜
na:
de
la
fisiopa ología
a
la
e apéu ica.
Neu ología.
2019.
h ps://doi.o g/10.1016/j.n l.2019.03.013
ARTICLE IN PRESS
+Model
NRL-1317;
No.
o
Pages
13
CGRP
en
mig a˜
na:
de
la
fisiopa ología
a
la
e apéu ica
5
La
eficacia
de
los
gepan es
pa ece
se
simila
a
la
de
los
ip anes
más
po en es.
Sus
en ajas
esiden
en
la
mayo
du ación
de
su
e ec o
(que
se
aduci ía
en
una
en aja
a macoeconómica
al
necesi a
menos
dosis),
su
mejo
ole-
abilidad,
y,
en
conc e o,
la
p e isible
ausencia
de
e ec os
secunda ios
ca dio ascula es.
Su
p incipal
des en aja
en e
alguno
de
los
ip anes
se ía
el
paso
de
la
BHE,
gene ando
algunos
e ec os
ad e sos
cen ales
(somnolencia).
¿Qué
an icue pos
monoclonales
disponen
de
ensayos
clínicos
en
mig a˜
na?
¿Cuáles
son
los
da os
de
eficacia
y
segu idad?
Los
AMC
en
ase
de
desa ollo
clínico
son
4
en
la
ac ualidad:
e enumab,
emanezumab,
galcanezumab
y
ep inezumab.
Sus
p incipales
ca ac e ís icas
se
esumen
en
la
abla
1.
Has a
la
echa,
se
han
publicado
8
ensayos
clínicos
en
ase
3
en
ME
y
MC
( e
abla
2),
pe o
hay
más
ensayos
en
cu so
cuyos
esul ados
conoce emos
p óximamen e.
Eficacia
en
mig a˜
na
episódica
En
ME
el
dise˜
no
de
los
ensayos
ase
3
con
los
di e en es
AMC
es
simila :
mul icén ico,
alea o izado,
doble
ciego,
con o-
lado
con
placebo
y
3
b azos,
2
de
ellos
con
dosis
di e en e
del
á maco.
La
a iable
p incipal
es
el
núme o
de
días
de
mig a˜
na
al
mes
y
se
conside a
que
el
pacien e
es
espon-
dedo
si
es a
ci a
se
educe
como
mínimo
un
50%
as
12
semanas
de
e apia.
La
media
de
días
de
mig a˜
na/mes
ue
de
8,3-9,1
en
el
pe íodo
basal
en
los
di e en es
ensayos.
Todos
los
AMC
han
demos ado
se
eficaces
en e
a
placebo
en
la
p e ención
de
la
mig a˜
na.
A
con inuación
enume amos
los
ensayos
ase
3
finalizados
con
esul ados
comunicados:
E enumab
Ensayo
STRIVE
(NCT02456740).
Incluyó
a
955
pacien es
dis-
ibuidos
en
3
b azos
a ados
du an e
24
semanas:
317
(70
mg/mes
de
e enumab),
319
(140
mg/mes
de
e enumab)
y
319
pacien es
a ados
con
placebo.
Ambas
dosis
de
e e-
numab
ue on
supe io es
en e
al
placebo
en
la
disminución
del
núme o
de
días
de
mig a˜
na
y
en
las
a iables
secunda-
ias:
días
de
mig a˜
na
con
necesidad
de
a amien o
agudo,
escalas
de
discapacidad
y
escalas
de
ac i idades
de
la
ida
dia ia30.
Se
pe mi ió
la
inclusión
de
pacien es
con
a a-
mien o
p e en i o
o al
en
mono e apia
a
dosis
es able.
Ensayo
ARISE
(NCT02483585).
Incluyó
a
577
pacien es
que
ecibie on
70
mg/mes
de
e enumab
(282
pacien es)
e -
sus
placebo
(288
pacien es)
du an e
12
semanas.
E enumab
log ó
una
educción
supe io
al
placebo
en
días
de
mig a˜
na
al
mes
y
en
las
a iables
secunda ias
(las
mismas
del
ensayo
STRIVE)31.
F emanezumab
Ensayo
NCT02629861.
Incluyó
a
875
pacien es
en
3
b a-
zos:
290
pacien es
(225
mg
de
emanezumab
mensual),
291
pacien es
(675
mg
de
emanezumab
imes al)
y
294
pacien es
(placebo).
F emanezumab
edujo
el
núme o
de
días
de
mig a˜
na/mes,
el
núme o
de
días
de
mig a˜
na
con
necesidad
de
a amien o
agudo
y
la
pun uación
en
la
escala
Mig aine
Disabili y
Assessmen
(MIDAS)
de
o ma
significa-
i a
en e
a
placebo32.
Se
pe mi ió
la
inclusión
de
pacien es
con
a amien o
p e en i o
o al
en
mono e apia
a
dosis
es able.
Galcanezumab
Ensayo
EVOLVE1
(NCT02614183)
y
EVOLVE2
(NCT02614196).
Incluye on
espec i amen e
a
858
y
a
915
pacien es
a a-
dos
du an e
6
meses
dis ibuidos
en
3
b azos:
galcanezumab
120
mg,
galcanezumab
240
mg
y
placebo.
Ambas
dosis
de
gal-
canezumab
ue on
supe io es
en e
a
placebo
en
la
a iable
p ima ia
y
en
escalas
de
calidad
de
ida33,34.
Ep inezumab
Ensayo
NCT02974153
(PROMISE1).
Incluyó
a
888
pacien es
en
4
b azos
a ados
con
300,
100,
30
mg
de
ep inezumab
y
placebo.
Las
3
dosis
de
ep inezumab
disminuye on
de
o ma
significa i a
en e
a
placebo
el
núme o
días
de
mig a˜
na
al
mes
y
consiguie on
una
mayo
p opo ción
de
pacien es
con
educción
del
núme o
de
c isis
(
≥
50%)35.
Eficacia
en
mig a˜
na
c ónica
Ac ualmen e,
solo
emanezumab
y
galcanezumab
han
publicado
esul ados
en
ensayos
ase
3.
No
se
dispone
de
in o mación
sob e
el
ensayo
NCT02559895
(PROMISE2)
de
ep inezumab.
E enumab
ha
demos ado
se
eficaz
en
ensa-
yos
ase
2
y
iene
es udios
abie os
de
seguimien o
pe o
no
ha
ealizado
ensayos
ase
3
en
MC.
Ensayo
NCT02614261
(REGAIN)36.
Es e
es udio
con
gal-
canezumab
demos ó
una
educción
media
de
los
días
de
mig a˜
na
al
mes
de
4,3
días
con
la
dosis
de
120
mg
(n
=
226)
y
de
4,6
días
con
la
de
240
mg
(n
=
220)
en e
al
g upo
placebo
(n
=
450).
Ensayo
NCT02621931.
Incluyó
a
1.130
pacien es
dis ibui-
dos
en
3
b azos
con
un
seguimien o
de
16
semanas:
675
mg
de
emanezumab
(376
pacien es),
225
mg
(379
pacien es)
y
375
pacien es
a ados
con
placebo.
La
disminución
en
el
núme o
de
días
de
ce alea
al
mes
ue
supe io
pa a
ema-
nezumab
así
como
la
espues a
de
las
a iables
secunda ias
(días
de
mig a˜
na
al
mes
y
pun uación
en
la
escala
Headache
Impac
Tes
(HIT-6])37.
Se
pe mi ió
la
inclusión
de
pacien-
es
con
a amien o
p e en i o
o al
en
mono e apia
a
dosis
es able.
Eficacia
en
mig a˜
na
e ac a ia
Se
han
plan eado
es udios
en
pacien es
con
mig a˜
na
que
no
han
espondido
a
2-4
clases
de
a amien os
con
emanezumab
(FOCUS),
e enumab
(LIBERTY)
y
gal-
canezumab
(CONQUER).
Has a
aho a
se
han
publicado
esul ados
con
e enumab
en
pacien es
con
ME
(es udio
LIBERTY—NCT03096834)
donde
e enumab
140
mg
(n
=
121)
consiguió
una
educción
del
50%
o
más
de
los
días
mensua-
les
de
mig a˜
na
en
un
30%
de
los
pacien es
en e
a
un
14%
en
el
g upo
placebo
(n
=
125)38 y
un
subanálisis
de
pacien es
con
e enumab
en
MC39 que
alla on
a
≥
1
o
≥
2
a amien os
p e ios.
Desca gado pa a Anonymous Use (n/a) en Uni e si y o Za agoza de ClinicalKey.es po Else ie en eb e o 22, 2021.
Pa a uso pe sonal exclusi amen e. No se pe mi en o os usos sin au o ización. Copy igh ©2021. Else ie Inc. Todos los de echos ese ados.

Cómo
ci a
es e
a ículo:
San os-Lasaosa
S,
e
al.
CGRP
en
mig a˜
na:
de
la
fisiopa ología
a
la
e apéu ica.
Neu ología.
2019.
h ps://doi.o g/10.1016/j.n l.2019.03.013
ARTICLE IN PRESS
+Model
NRL-1317;
No.
o
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13
6
S.
San os-Lasaosa
e
al.
Tabla
1
Ca ac e ís icas
de
los
an icue pos
monoclonales
EPTINEZUMAB
ERENUMAB
FREMANEZUMAB
GALCANEZUMAB
(ALD403)
(AMG334)
(TEV-48125;
LBR-101)
(LY2951742)
Diana
CGRP
Recep o
CGRP
CGRP
CGRP
Molécula
AC
humanizado
AC
humano
AC
humanizado
AC
humanizado
IgG1
IgG2
IgG2
IgG4
Vida
media 32
días 28
días 30
días 27
días
Dosificación
T imes al
Mensual
Mensual/T imes al
Mensual
Vía
de
adminis ación
Endo enosa
Subcu ánea
Subcu ánea
Subcu ánea
An icue pos
an i á maco
14%
6,3%
(70
mg)
2%*12,5%*
2,6%
(140
mg)
E ec os
ad e sos
más
ecuen es
•Ma eo
•In ección
espi a o ia
•In ección
u ina ia
•Fa iga
•Náuseas
•Sinusi is
•Dolo
en
PI
•Es e˜
nimien o
•P u i o
•Espasmos
•Dolo
en
PI
•E i ema
•P u i o
•Dolo
en
PI
•P u i o
•Ve igo
•Es e˜
nimien o
In e acción
con
enzimas
hepá icas
No
Ba e a
hema oence álica
No
la
a a iesan
(g an
ama˜
no:
>150
KD)
Sin
e ec os
cen ales
Placen a
Todos
la
a a iesan
Especificidad
Al a
*A
un
a˜
no.
AC:
an icue po;
CGRP:
pép ido
elacionado
con
el
gen
de
la
calci onina;
Ig:
inmunoglobulina;
KD:
kilodal on;
PI:
pun o
de
inyección
Da os
de
segu idad
A
di e encia
de
lo
que
ocu e
con
los
gepan es,
el
me abo-
lismo
de
los
AMC
no
es
hepá ico,
y,
dado
que
no
a a iesan
la
BHE,
no
se
espe an
e ec os
ad e sos
a
ni el
del
sis ema
ne ioso
cen al,
sal o
en
aquellas
es uc u as
no
p o e-
gidas
po
es a
ba e a,
como
la
glándula
hipofisa ia.
Sin
emba go,
se
ha
plan eado
que
el
bloqueo
man enido
del
CGRP
pueda
supone
un
iesgo
a
di e en es
ni eles
en
los
que
el
papel
de
es e
neu opép ido,
en
animales
de
expe-
imen ación
es
cla e:
piel
(cica ización
de
las
he idas),
sis ema
gas oin es inal
(p o ec o
mucoso
y
de
mo ilidad)
y
ca dio ascula
(p o ec o
de
la
isquemia
ca diaca
y
ce e-
b al
y
en e
a
la
hipe ensión),
me abolismo
óseo
y
fil ado
glome ula
Has a
aho a
la
asa
de
EA
en
los
g upos
ac i os
y
pla-
cebo
es
muy
simila
y
no
se
han
de ec ado
EA
g a es,
si
bien
la
du ación
de
los
ensayos
es
ela i amen e
co a
pa a
una
pa ología
c ónica
como
la
mig a˜
na.
Cabe
des aca
de
o ma
global
el
dolo
en
el
pun o
de
inyección,
con
di e-
encias
escasas
o
ausen es
en e
a
placebo,
la
indu ación
o
e i ema
con
emanezumab
y
de
p u i o
o
eacción
local
con
galcanezumab.
La
ecuencia
de
in ección
espi a o ia,
u i-
na ia,
a iga
o
náuseas
no
mues a
di e encias
significa i as
en e
a
placebo
y
no
se
han
egis ado
p oblemas
ascula-
es.
La
asa
de
abandono
en
odos
los
ensayos
ha
esul ado
baja
y
po
EA
muy
baja,
siemp e
<
4%,
en
con as e
con
las
ci as
egis adas
pa a
los
TPO40.
Sin
emba go,
dado
que
no
podemos
desca a
EA
a
la go
plazo,
debe án
ga an iza se
egis os
en
es e
sen ido
pa a
la
ob ención
de
más
da os
de
segu idad.
¿Qué
apo an
los
an icue pos
monoclonales
en e
a
los
a amien os
ac uales
en
mig a˜
na
episódica
y
c ónica?
En
é minos
compa a i os
con
las
opciones
de
a amien o
disponibles
pa a
la
p e ención
de
la
mig a˜
na
en
el
momen o
ac ual,
los
AMC
suponen
un
hi o,
ya
que,
has a
la
echa,
odas
las
he amien as
e apéu icas
e an
he edadas
de
o as
amas
del
conocimien o
médico
(an ihipe ensi os,
an ide-
p esi os,
neu omodulado es
en e
o os).
Los
nue os
AMC
han
enido
un
desa ollo
clínico
simila
al
de
o os
an icue -
pos
pa a
o as
pa ologías
y
las
e idencias
ac uales
indican
un
e ec o
po encialmen e
beneficioso
an o
en
ME
como
en
MC.
Se
conside a
que
odos
los
pacien es
con
MC
y
has a
el
40%
de
los
que
su en
ME
pod ían
se
candida os
a
inicia
un
a amien o
p e en i o
que
in en e
educi
el
impac o
de
la
en e medad
y
la
discapacidad
que
p oduce,
aunque
solo
un
po cen aje
muy
bajo
acaba
accediendo
a
los
mismos41.
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Pa a uso pe sonal exclusi amen e. No se pe mi en o os usos sin au o ización. Copy igh ©2021. Else ie Inc. Todos los de echos ese ados.
Cómo
ci a
es e
a ículo:
San os-Lasaosa
S,
e
al.
CGRP
en
mig a˜
na:
de
la
fisiopa ología
a
la
e apéu ica.
Neu ología.
2019.
h ps://doi.o g/10.1016/j.n l.2019.03.013
ARTICLE IN PRESS
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NRL-1317;
No.
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CGRP
en
mig a˜
na:
de
la
fisiopa ología
a
la
e apéu ica
7
Tabla
2
Ensayos
clínicos
en
mig a˜
na
con
an icue pos
monoclonales
N
Fase
CI
Dosis
Tiempo MDM
Eficacia
(AMC
s.
placebo) E ec os
ad e sos
Reducción
DMM Respondedo es Reducción
HMM
50%
75%
100%
Ep inezumab65,66 (ALD403)
NCT01772524
163
Fase
2ME
i :
1.000
mg,
placebo
12
semanas 8,6
−5,6
s.
−4,6*61
s.
33% 33
s.
9% 16
s.
0% −54,6
s.
−37,1 57
s.
52%
NCT02275117
588
Fase
2b MC
i :
10,
30,
100,
300
mg,
placebo
12
semanas 16,3
ND
ND
27
s.
21% ND
ND
ND
28
s.
21%
31
s.
21%*
33
s.
21%*
NCT02559895
888
Fase
3
(PROMISE-1)a
ME
i
T:
30,
100,
300
mg,
placebo
6
meses 8,5
−4
s.
−3,2 50,2
s.
37,4% 24,7
s.
16,2% ND
−33,6 52,1%
−3,9
s.
−3,2*49,8
s.
37,4% 22,2
s.
16,2% 18,6
s.
14,4% −36,7 59,2%
−4,3
s.
−3,2*56,3
s.
37,4%
29,7
s.
16,2%
23,4
s.
12,2%
−42,8
53,1%
−26,9 55,9%
NCT02974153
1.072
Fase
3
(PROMISE-2)b
MC
I
T:
100,
300
mg,
placebo
6
meses
16,1
−7,7
s.
−5,6*58
s.
39%
27
s.
15%*11
s.
5%*ND
38%
−8,2
s.
−5,6*61
s.
39% 33
s.
15%*15
s.
5%*44,3%
39,3%
F emanezumab32,37,67—69 (TEV
48125)
NCT0202556
297
Fase
2b
ME
sc
M:
225
mg,
675
mg,
placebo
12
semanas
11,4
−6,27
s.
−3,46*53
s.
28%
34
s.
11%
ND
−34,91
s.
−9,44
46
s.
56%
−6,09
s.
−3,46*59
s.
28% 31
s.
11% −34,54
s.
−9,10 59
s.
56%
NCT02011773
264
Fase
2b MC
sc
M:
675
mg
+
225
mg,
12
semanas −6,04
s.
−4,2*53
s.
31% 29
s.
16% ND
−59,84
s.
−37,10 53
s.
40%
sc
M:
900
mg,
placebo
16,8
−6,16
s.
−4,2*55%
s.
31%
32
s.
16%
−67,51
s.
−37,10
47
s.
40%
NCT02629861
875
Fase
3
(HALO) ME
sc
M:
225
mg, 12
semanas 9,1
−3,7
s.
−2,2*47,7
s.
27,9% 66,2
s.
58,4%
sc
T:
675
mg
+
placebo
−3,4
s.
−2,2*44,4
s.
27,9%
ND
ND
ND
66,3
s.
58,4%
NCT02621931
1.130
Fase
3
(HALO) MC
sc
M:
225
mg
x
312
semanas −4,6
s.
−2,5*38
s.
18,1%
71
s.
64%
sc
T:
675
mg,
placebo
16,2
−4,3
s.
−2,5*41
s.
18,1% ND
ND
ND
70
s.
64%
Desca gado pa a Anonymous Use (n/a) en Uni e si y o Za agoza de ClinicalKey.es po Else ie en eb e o 22, 2021.
Pa a uso pe sonal exclusi amen e. No se pe mi en o os usos sin au o ización. Copy igh ©2021. Else ie Inc. Todos los de echos ese ados.
Cómo
ci a
es e
a ículo:
San os-Lasaosa
S,
e
al.
CGRP
en
mig a˜
na:
de
la
fisiopa ología
a
la
e apéu ica.
Neu ología.
2019.
h ps://doi.o g/10.1016/j.n l.2019.03.013
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8
S.
San os-Lasaosa
e
al.
Tabla
2
(con inuación)
N
Fase
CI
Dosis
Tiempo
MDM
Eficacia
(AMC
s.
placebo)
E ec os
ad e sos
Reducción
DMM
Respondedo es
Reducción
HMM
50%
75%
100%
Galcanezumab33,34,36,70—72 (LY2951742)
NCT01625988
218
Fase
2
ME
sc
cada
2
semanas:
150
mg,
placebo
12
semanas
6,85
−4,2
s.
−3,0*70
s.
45%
49
s.
27%
32
s.
17%
ND
72
s.
67%
NCT02163993
410
Fase
2b
ME
sc
M:
5,
50,
120,300
mg,
placebo
12
semanas
6,65
−3,8
s.
−3,7
ND
ND
ND
ND
60,3
s.
51,1%
−4
s.
−3,7
ND
ND
45,6
s.
51,1%
−4,8
s.
−3,7*ND
ND
51,4
s.
51,1%
−4,2
s.
−3,7*75,8
s.
61,9%
35,5
s.
23%
47,8
s.
51,1%
NCT02614183
858
Fase
3
(EVOLVE-1)
ME
sc
M:
120,
240
mg,
placebo
6
meses
9,1
−4,7
s.
2,8*62,3
s.
38,6%
38,8
s.
19,3%
15,6
s.
6,2%
ND
65,5
s.
60,4%
−4,6
s.
2,8*60,9
s.
38,6%
38,5
s.
19,3%
14,6
s.
6,2%
67,7
s.
60,4%
NCT02614196
915
Fase
3
(EVOLVE-2)
ME
sc
M:
120,
240
mg,
placebo
6
meses
9,1
−4,3
s.
−2,3*59,3
s.
36,0%
33,5
s.
17,8%
11,5
s.
5,7%
ND
ND
−4,2
s.
−2,3*56,5
s.
36%
34,3
s.
17,8%
13,8
s.
5,7%
NCT02614261
1.113
Fase
3
(REGAIN)MC
sc
M:
120,
240
mg,
placebo
3
meses
19,4
−4,8
s.
−2,7*27.5
s.
15.4%
8,8
s.
4,5%
1,3
s.
0,5%
36,2
s.
13,4
58
s.
50%
−4,6
s.
−2,7*31,5
s.
13,4
57
s.
50%
E enumab30,31,38,39,73,74 (AMG334)
NCT01952574
483
Fase
2
ME
sc
M:
7,
21,
70
mg,
placebo
12
semanas
8,7
−2,2
s.
−2,3
29
s.
30%
ND
ND
−19,3
s.
−22,8
50
s.
54%
ME
−2,4
s.
−2,3
34
s.
30%
−17,8
s.
−22,8
51
s.
54%
−3,4
s.
2,3*46
s.
30%
−34,1
s.
−22,8
54
s.
54%
NCT02066415
667
Fase
2
MC
sc
M:70,
140
mg,
placebo
12
semanas
17,9
−6,6
s.
−4,2*40
s.
23%
ND
ND
−64,8
s.
−55,2
44
s.
39%
MC
−6,6
s.
−4,2*41
s.
23%
−74,5
s.
−55,2
47
s.
39%
NCT02483585
577
Fase
3
(ARISE)
ME
sc
M:
70
mg,
placebo
12
semanas
8,3
−2,9
s.
−1,8*39,7
s.
29,5%
ND
ND
ND
48,1
s.
54,7%
NCT02456740
955
Fase
3
(STRIVE)
ME
sc
M:
70,
140
mg,
placebo
6
meses
8,3
−3,2
s.
−1,8*43,3
s.
27%
ND
ND
ND
57,3
s.
63%
ME
−3,7
s.
−1,8
50
s.
27%
55,5
s.
63%
(p
<
0,001)
NCT03096834
246
Fase
3
b
(LIBERTY)4
ME
sc
M:
140
mg,
placebo
12
semanas
9,3
−1,8
s.
−10,2*30,3
s.
13,7%*12
s.
4%
6
s.
0%
ND
55
s.
54%
MEc
AMC:
an icue po
monoclonal;
CGRP:
pép ido
elacionado
con
el
gen
de
la
calci onina;
CI:
c i e ios
de
inclusión;
DMM:
días
de
mig a˜
na
al
mes;
HMM:
ho as
de
mig a˜
na
al
mes;
i :
in a enoso;
M:
mensual;
MC:
mig a˜
na
c ónica;
MDM:
media
días
de
mig a˜
na
al
mes;
ME:
mig a˜
na
episódica;
N:
ama˜
no
mues al;
ND:
no
disponible;
sc:
subcu áneo,
T:
imes al.
aResul ados
p esen ados
en
el
In e na ional
Headache
Cong ess
2017
y
la
Ame ican
Academy
o
Neu ology
2018.
bResul ados
anunciados
en
la
Ame ican
Academy
o
Neu ology
2018
Eme ging
Science
Abs ac s.
cPacien es
con
allo
en
2-4
a amien os
p e en i os
(2
allos:
38,6%;
3
allos:
37,8%
y
4
allos:
22,8%).
*es adís icamen e
significa i o.
Desca gado pa a Anonymous Use (n/a) en Uni e si y o Za agoza de ClinicalKey.es po Else ie en eb e o 22, 2021.
Pa a uso pe sonal exclusi amen e. No se pe mi en o os usos sin au o ización. Copy igh ©2021. Else ie Inc. Todos los de echos ese ados.
Cómo
ci a
es e
a ículo:
San os-Lasaosa
S,
e
al.
CGRP
en
mig a˜
na:
de
la
fisiopa ología
a
la
e apéu ica.
Neu ología.
2019.
h ps://doi.o g/10.1016/j.n l.2019.03.013
ARTICLE IN PRESS
+Model
NRL-1317;
No.
o
Pages
13
CGRP
en
mig a˜
na:
de
la
fisiopa ología
a
la
e apéu ica
9
Las
e apias
ac ualmen e
disponibles
p esen an
a ios
p oblemas
que
dificul an
su
co ec a
aplicación
en
é minos
de
eficacia,
ole abilidad,
adhe encia
o
in e acciones.
Ap oximadamen e
uno
de
cada
5
pacien es
abandona
el
a amien o
po
los
EA42 y
solo
uno
de
cada
5
lo
man iene
de
o ma
adecuada
cuando
es e
se
ala ga
más
de
un
a˜
no43.
Respec o
a
la
MC,
la
o ma
más
in alidan e
de
la
en e medad,
en
Es ados
Unidos
solamen e
la
infil ación
pe iódica
con
Onabo A
ha
sido
ap obada
específicamen e
pa a
el
a amien o
de
es a
en idad44.
En
es e
sen ido,
podemos
conside a
que
los
nue os
AMC
end án
las
siguien es
di e encias
y
apo a án
los
siguien es
pun os
con
espec o
a
los
a amien os
clásicos:
1.
Vía
de
adminis ación
y
pau a:
con
la
excepción
de
Ona-
bo A
y
los
bloqueos
anes ésicos,
la
mayo
pa e
de
los
p e en i os
disponibles
se
pau an
po
ía
o al
y
dia ia.
Sin
emba go,
los
AMC
se
adminis a án
po
ía
subcu-
ánea
(zona
de
del oides,
muslo
o
abdomen)
y
mensual
o
imes al,
sal o
ep inezumab
que
se á
in a enoso
y
imes al.
Una
di e encia
impo an e
consis i á
en
que,
p e isiblemen e,
es e
ipo
de
moléculas
se án
de
dis-
pensación
en
a macias
hospi ala ias
al
igual
que
o os
monoclonales,
po
lo
que
los
cen os
sani a ios
en-
d án
que
a icula
mecanismos
adminis a i os
in e nos
pa a
al
fin.
Es
de
espe a ,
po
an o,
que
al
menos
inicialmen e
es os
a amien os
se
ese en
pa a
casos
e ac a ios
y
posiblemen e
equie an
algún
ipo
de
alo-
ación
específica
en
consul as
especializadas
de
ce alea.
2.
Mecanismo
de
acción:
aunque
o os
a amien os
pa a
mig a˜
na
han
ac uado
sob e
la
ía
del
CGRP,
como
po
ejemplo
los
ip anes,
gepan es,
me ise gida
o
incluso
Onabo A,
has a
la
echa
ningún
a amien o
ha
sido
dise˜
nado
pa a
es ablece
un
bloqueo
an
selec i o
de
dicha
molécula.
3.
Adhe encia:
uno
de
los
p incipales
p oblemas
que
las-
a
en
muchas
ocasiones
la
eficacia
de
los
a amien os
ac uales
es
la
al a
de
adhe encia
de
los
pacien es
y
el
cumplimien o
e óneo
de
las
pau as
e apéu icas
dadas
po
los
acul a i os.
Es
de
espe a
que
es os
nue os
a-
amien os
consigan
una
adhe encia
mayo
po que
se án
adminis ados
en
el
p opio
hospi al
o
con
au oinyec o es
que
conlle en
una
es ic a
educación
de
los
pacien es.
4.
Eficacia
y
segu idad:
es e
pun o
ya
ha
sido
comen ado
ampliamen e
en
o o
apa ado
de
es a
e isión.
Es
p on o
pa a
de e mina
qué
aspec os
de
eficacia
pod án
mos a
en ajas
con
espec o
a
o os
a amien os
canónicos,
dado
que
no
exis en
es udios
compa a i os
oda ía45.
Sí
debe
menciona se
que
la
espues a
a
es os
a amien-
os
se
inicia
de
o ma
emp ana,
ya
en
los
p ime os
días,
a
di e encia
de
lo
que
ocu e
con
los
TPO.
En
é minos
de
segu idad,
los
da os
disponibles
de
los
di e sos
ensa-
yos
clínicos
son
muy
p ome edo es,
an o
po
la
ausencia
de
e en os
g a es
como
po
las
bajas
asas
de
EA
que,
p e isiblemen e,
ambién
mejo a án
aspec os
elaciona-
dos
con
la
adhe encia.
Los
e ec os
secunda ios
sí
son
un
p oblema
ecuen e
en
los
a amien os
ac uales.
5.
In e acciones
y
con aindicaciones:
has a
la
echa
no
se
han
desc i o
in e acciones
ele an es
con
los
AMC.
Ello
ep esen a
una
g an
en aja
ya
que,
en
la
mig a˜
na,
po
la
como bilidad
asociada
y
el
uso
excesi o
de
medicación,
los
TPO
pueden
gene a
p oblemas
de
in e acción,
bien
en e
ellos,
bien
con
o os
g upos
e apéu icos46.
No
se
han
definido
con aindicaciones
has a
el
momen o
ac ual
y
debe
e i a se
su
uso
en
el
emba azo.
6.
Facilidad
de
la
pau a
e apéu ica:
los
ensayos
disponibles
han
sido
ealizados
de
o ma
sis emá ica
en
mono e apia
y
apo an
da os
de
eficacia
e iden es.
Dado
que
una
g an
mayo ía
de
pacien es,
sob e
odo
los
más
e ac a ios,
son
usua ios
de
e apias
complejas,
es
muy
p obable
que
en
muchos
casos
se
simplifiquen
los
esquemas
e apéu-
icos,
ya
que
además
no
se
p ecisa
i ulación.
También
es á
po
e
cómo
se á
el
uso
de
los
monoclonales
como
e apia
a˜
nadida
o
en
pau as
de
poli e apia
y
qué
sine gias
puedan
se
las
más
acionales.
¿Cuál
se ía
el
pe fil
del
pacien e
espondedo
a
los
an icue pos
monoclonales
con a
el
pép ido
elacionado
con
el
gen
de
la
calci onina?
Es
di ícil
p ecisa
cuál
se ía
el
pe fil
del
pacien e
esponde-
do
a
los
AMC
con a
el
ecep o
o
ligando
de
CGRP.
En
los
ensayos
clínicos
ealizados
has a
la
echa,
es os
á macos
han
demos ado
se
eficaces
en
con ex os
di e sos:
mig a˜
na
con
y
sin
au a,
mig a˜
na
episódica
y
c ónica,
mig a˜
na
con
y
sin
espues a
a
a amien os
p e en i os
p e ios,
o
incluso
sin
exposición
p e ia
a
a amien os
p e en i os,
mig a˜
na
con
o
sin
abuso
de
analgésicos,
y
mig a˜
na
con
o
sin
como bili-
dad
asociada.
Como
consecuencia
de
ello,
disponemos
ya
de
la
ap obación
de
la
Food
and
D ug
Adminis a ion
(FDA)
en
Es ados
Unidos
pa a
e enumab,
emanezumab
y
galcanezu-
mab
como
a amien o
p e en i o
de
la
mig a˜
na
sin
ninguna
es icción
o
limi ación.
En
p incipio,
cualquie
pacien e
con
4
o
más
c isis
al
mes
de
mig a˜
na
pod ía
beneficia se
del
a amien o.
Si
bien
es o
es
así,
y
con
los
da os
con
los
que
con amos
has a
la
echa,
debemos
admi i
que
la
magni ud
del
e ec o
beneficioso
no
es
la
misma
pa a
odos
los
pacien es.
A
la
luz
de
los
ensayos
publicados,
da
la
sensación
de
que
hay
un
g upo
de
hipe espondedo es,
o os
con
ni el
de
espues a
medio
y
o os
pacien es
con
escasa
o
nula
espues a47.
El
p oblema
es
que,
hoy
po
hoy,
no
se
ha
publicado
ningún
ac o
p edic o
de
espues a,
y
solo
podemos
hipo e iza
ace ca
de
qué
pacien es
mig a˜
nosos
an
a
esponde
mejo .
Dadas
las
ca ac e ís icas
de
los
AMC,
cab ía
conside a
que
el
p incipal
candida o
pa a
ecibi lo,
y
en
quien
se
espe-
a ía
loga
un
mayo
e ec o,
se ía
el
pacien e
con
mig a˜
na
con
ele ada
ecuencia
e
in ensidad
de
c isis
de
mig a˜
na,
en
el
que
se
p oduci ía
una
libe ación
ecu en e
y
sos enida
de
CGRP.
La
de e minación
p og amada
de
ni eles
plasmá icos
de
es e
pép ido
du an e
las
c isis
y
en
pe íodo
in e c í-
ico
de
mig a˜
na
apoya
es a
hipó esis20.
Pa a
co obo a
es a
afi mación
se ía
de
g an
in e és
demos a
que
aquellos
pacien es
con
mig a˜
na
con
ni eles
plasmá icos
ele ados
de
CGRP
ienen
una
mejo
espues a
a
los
AMC
y
que,
as
la
adminis ación
de
los
mismos,
disminuyen
en
los
pacien es
más
espondedo es.
Queda
po
dilucida
si
es a
hipó esis
es
alo able
pa a
el
e enumab
(único
AMC
que
ac úa
sob e
el
ecep o
del
CGRP
y
no
sob e
el
ligando
del
pép ido),
ya
que
es
posible
que
las
de e minaciones
plasmá icas
de
CGRP
no
engan
la
misma
significación
que
pa a
los
o os
AMC.
Desde
Desca gado pa a Anonymous Use (n/a) en Uni e si y o Za agoza de ClinicalKey.es po Else ie en eb e o 22, 2021.
Pa a uso pe sonal exclusi amen e. No se pe mi en o os usos sin au o ización. Copy igh ©2021. Else ie Inc. Todos los de echos ese ados.