CGRP en migraña: de la fisiopatología a la terapéutica

Cómo ci a es e a ículo: San os-Lasaosa S, e al. CGRP en mig a˜ na: de la fisiopa ología a la e apéu ica. Neu ología. 2019. h ps://doi.o g/10.1016/j.n l.2019.03.013 ARTICLE IN PRESS +Model NRL-1317; No. o Pages 13 Neu ología. 2019;xxx:xxx—xxx NEUROLOGÍA www.else ie .es/neu ologia REVISIÓN CGRP en mig a˜ na: de la fisiopa ología a la e apéu ica S. San os-Lasaosaa,b,∗, R. Bel ísc, M.L. Cuad adod,e, S. Díaz-Insa , A. Gago-Veigag, A.L. Gue e o-Pe alh,i, M. Hue aj, P. I imiak, J.M. Láinezl, G. La o em, R. Lei an, J. Pascualo, J. Po a-E essamd,e, M. Sánchez del Ríop, J. Vigue aqy P. Pozo-Rosich ,s aUnidad de Ce aleas, Se icio de Neu ología, Hospi al Clínico Uni e si a io Lozano Blesa, Za agoza, Espa˜ na bIns i u o A agonés de Ciencias de la Salud, Za agoza, Espa˜ na cUnidad de Ce aleas, Se icio de Neu ología, Hospi al de la San a C eu i San Pau, Ba celona, Espa˜ na dUnidad de Ce aleas, Se icio de Neu ología, Ins i u o de In es igación Sani a ia San Ca los, Hospi al Clínico San Ca los, Mad id, Espa˜ na eDepa amen o de Medicina, Facul ad de Medicina, Uni e sidad Complu ense de Mad id, Mad id, Espa˜ na Unidad de Ce aleas, Se icio de Neu ología, Hospi al Uni e si a io La Fe, Valencia, Espa˜ na gUnidad de Ce aleas, Se icio de Neu ología, Hospi al Uni e si a io La P incesa, Ins i u o de In es igación Sani a ia P incesa, Mad id, Espa˜ na hUnidad de Ce aleas, Se icio de Neu ología, Hospi al Clínico Uni e si a io de Valladolid, Valladolid, Espa˜ na iIns i u o de In es igación de Salamanca (IBSAL), Espa˜ na jSección de Neu ología, Hospi al de Viladecans, Ba celona, Espa˜ na kDepa amen o de Neu ología, Clínica Uni e sidad de Na a a, Pamplona, Espa˜ na lSe icio de Neu ología, Hospi al Clínico Uni e si a io de Valencia. Uni e sidad Ca ólica de Valencia, Valencia, Espa˜ na mUnidad de Ce aleas, Se icio de Neu ología, Hospi al Uni e si a io de Fuenlab ada. Uni e sidad Rey Juan Ca los, Mad id, Espa˜ na nSe icio de Neu ología, Hospi al Clínico Uni e si a io de San iago de Compos ela, San iago de Compos ela, A Co u˜ na, Espa˜ na oHospi al Uni e si a io Ma qués de Valdecilla e IDIVAL, San ande , Espa˜ na pDepa amen o de Neu ología, Clínica Uni e sidad de Na a a, Mad id, Espa˜ na qConsul a de Ce alea, Unidad de Ges ión Clínica de Neu ociencias, Se icio de Neu ología, Hospi al Uni e si a io Vi gen Maca ena, Se illa, Espa˜ na Unidad de Ce alea, Se icio de Neu ología, Hospi al Uni e si a i Vall d’Heb on, Ba celona, Espa˜ na sG upo de In es igación en Ce alea; VHIR; Uni e si a Au ònoma de Ba celona, Ba celona, Espa˜ na Recibido el 20 de diciemb e de 2018; acep ado el 7 de ma zo de 2019 PALABRAS CLAVE An icue pos monoclonales; CGRP; Gepan es; Mig a˜ na; Mig a˜ na c ónica Resumen In oducción: En los úl imos a˜ nos se ha obse ado que moléculas como el pép ido elacionado con el gen de la calci onina (CGRP) y, en meno g ado, el pép ido ac i ado de la adenila o- ciclasa pi ui a ia es aban ele adas du an e los a aques de mig a˜ na y en la mig a˜ na c ónica an o en líquido ce alo aquídeo como en sue o y que su educción a macológica enía una significación clínica con una mejo ía en la mig a˜ na de los pacien es. Es lógico po an o que una de las p incipales líneas de in es igación en mig a˜ na se base en el papel del CGRP en la fisiopa ología de es a en idad. ∗Au o a pa a co espondencia. Co eo elec ónico: [email p o ec ed] (S. San os-Lasaosa). h ps://doi.o g/10.1016/j.n l.2019.03.013 0213-4853/© 2019 Sociedad Espa˜ nola de Neu olog´ ıa. Publicado po Else ie Espa˜ na, S.L.U. Es e es un a ´ ıculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (h p://c ea i ecommons.o g/licenses/by-nc-nd/4.0/). Desca gado pa a Anonymous Use (n/a) en Uni e si y o Za agoza de ClinicalKey.es po Else ie en eb e o 22, 2021. Pa a uso pe sonal exclusi amen e. No se pe mi en o os usos sin au o ización. Copy igh ©2021. Else ie Inc. Todos los de echos ese ados. Cómo ci a es e a ículo: San os-Lasaosa S, e al. CGRP en mig a˜ na: de la fisiopa ología a la e apéu ica. Neu ología. 2019. h ps://doi.o g/10.1016/j.n l.2019.03.013 ARTICLE IN PRESS +Model NRL-1317; No. o Pages 13 2 S. San os-Lasaosa e al. Desa ollo: Desde el G upo de Es udio de Ce aleas de la Sociedad Espa˜ nola de Neu ología nos plan eamos la edacción de es e documen o, cuyo obje i o es abo da , basándonos en la e i- dencia publicada, cues iones an impo an es como el papel del CGRP en la fisiopa ología de la mig a˜ na, el mecanismo de acción de los an icue pos monoclonales y de los gepan es, el aná- lisis c í ico de los esul ados de los di e en es es udios, el pe fil del pacien e que pod ía se candida o al a amien o con an icue pos monoclonales y su impac o en é minos de a macoe- conomía. Conclusiones: El desa ollo clínico de los gepan es, an agonis as del CGRP, pa a el a amien o agudo del a aque de mig a˜ na y de los an icue pos monoclonales con a ligando y con a el ecep o del CGRP o ecen esul ados espe anzado es pa a nues os pacien es. © 2019 Sociedad Espa˜ nola de Neu olog´ ıa. Publicado po Else ie Espa˜ na, S.L.U. Es e es un a ´ ıculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (h p://c ea i ecommons.o g/licenses/by- nc-nd/4.0/). KEYWORDS Monoclonal an ibodies; CGRP; Gepan s; Mig aine; Ch onic mig aine Calci onin gene— ela ed pep ide in mig aine: om pa hophysiology o ea men Abs ac In oduc ion: I has been obse ed in ecen yea s ha le els o such molecules as cal- ci onin gene— ela ed pep ide (CGRP) and, o a lesse ex en , he pi ui a y adenyla e cyclase—ac i a ing pep ide a e ele a ed du ing mig aine a acks and in ch onic mig aine, bo h in he ce eb ospinal fluid and in he se um. Pha macological educ ion o hese p o eins is clinically significan , wi h an imp o emen in pa ien s’ mig aines. I he e o e seems logical ha one o he main lines o mig aine esea ch should be based on he ole o CGRP in he pa hophysiology o his en i y. De elopmen : The Spanish Socie y o Neu ology’s Headache S udy G oup decided o d a his documen in o de o add ess he e idence on such impo an issues as he ole o CGRP in he pa hophysiology o mig aine and he mechanism o ac ion o monoclonal an ibodies and gepan s; and o c i ically analyse he esul s o di e en s udies and he p ofile o pa ien s eligible o ea men wi h monoclonal an ibodies, and he impac in e ms o pha macoeconomics. Conclusions: The clinical de elopmen o gepan s, which a e CGRP an agonis s, o he acu e ea men o mig aine a acks, and CGRP ligand and ecep o monoclonal an ibodies o e p omising esul s o hese pa ien s. © 2019 Sociedad Espa˜ nola de Neu olog´ ıa. Published by Else ie Espa˜ na, S.L.U. This is an open access a icle unde he CC BY-NC-ND license (h p://c ea i ecommons.o g/licenses/by-nc-nd/ 4.0/). In oducción En los úl imos a˜ nos, una de las p incipales líneas de in es igación en mig a˜ na se ha cen ado en la búsqueda de ma cado es biológicos que nos ayuden a en ende mejo la fisiopa ología de es a en idad y a dise˜ na nue as opcio- nes e apéu icas, inaugu ando lo que se ha denominado «medicina de p ecisión en mig a˜ na». Moléculas como el pép ido elacionado con el gen de la calci onina (CGRP) y, en meno g ado, el pép ido ac i ado de la adenila o-ciclasa pi ui a ia (PACAP) se había obse ado que es aban ele adas du an e los a aques de mig a˜ na1y en la mig a˜ na c ónica (MC) an o en líquido ce alo aquídeo2como en sue o3y que su educción a macológica enía una significación clínica con una mejo ía en la mig a˜ na de los pacien es4,5. El des- a ollo clínico de los gepan es, an agonis as del CGRP, pa a el a amien o de los a aques de mig a˜ na se io in e um- pido empo almen e debido a una ansamini is6, si bien en el momen o ac ual los esul ados son p ome edo es7. Pos e io men e, se desa olla on an icue pos monoclonales (AMC) con a ligando y con a el ecep o del CGRP, sin in e- acción con las enzimas hepá icas, de g an ama˜ no (se e i a así el paso a a és de la ba e a hema oence álica [BHE]) y con ele ada especificidad. Los ensayos clínicos con AMC con a el CGRP en mig a˜ na episódica (ME) y c ónica y con los gepan es en el a amien o del a aque han finalizado ecien- emen e y o ecen esul ados espe anzado es pa a nues os pacien es. Desde el G upo de Es udio de Ce aleas de la Socie- dad Espa˜ nola de Neu ología (GECSEN) nos plan eamos la edacción de es e documen o, cuyo obje i o es abo da , basándonos en la e idencia publicada, cues iones an impo - an es como el papel del CGRP en la fisiopa ología de la mig a˜ na, el mecanismo de acción de los AMC y de los gepan- es, el análisis c í ico de los esul ados de los di e en es es udios, el pe fil del pacien e que pod ía se candida o al a amien o con AMC y su impac o en é minos de a ma- coeconomía. Desca gado pa a Anonymous Use (n/a) en Uni e si y o Za agoza de ClinicalKey.es po Else ie en eb e o 22, 2021. Pa a uso pe sonal exclusi amen e. No se pe mi en o os usos sin au o ización. Copy igh ©2021. Else ie Inc. Todos los de echos ese ados. Cómo ci a es e a ículo: San os-Lasaosa S, e al. CGRP en mig a˜ na: de la fisiopa ología a la e apéu ica. Neu ología. 2019. h ps://doi.o g/10.1016/j.n l.2019.03.013 ARTICLE IN PRESS +Model NRL-1317; No. o Pages 13 CGRP en mig a˜ na: de la fisiopa ología a la e apéu ica 3 Me odología Se c eó un comi é de expe os compues o po 16 miemb os del GECSEN que emi ió de o ma independien e sus eco- mendaciones pa a una se ie de cues iones, plan eadas en o ma o p egun a- espues a, de ele ado in e és en elación con los nue os a amien os que ac úan sob e el CGRP. Es as ecomendaciones se basan en la e idencia disponible y en la expe iencia clínica. El mé odo Delphi se u ilizó pa a llega a un consenso. Siguiendo es a me odología se desglosa on los emas de mayo ele ancia clínica a pa i de las siguien es p egun as: 1. ¿Cuál es el papel del CGRP en la fisiopa ología de la mig a˜ na? 2. CGRP: ¿bioma cado de la mig a˜ na? 3. Los gepan es en el a amien o sin omá ico de la mig a˜ na 4. ¿Qué an icue pos monoclonales disponen de ensayos clí- nicos en mig a˜ na? ¿Cuáles son los da os de eficacia y segu idad? 5. ¿Qué apo an los an icue pos monoclonales en e a los a amien os ac uales en mig a˜ na episódica y c ónica? 6. ¿Cuál se ía el pe fil del pacien e espondedo a los an i- cue pos monoclonales con a el pép ido elacionado con el gen de la calci onina? 7. ¿Cuándo se conside a que la mig a˜ na es esis en e al a- amien o? 8. En é minos de a macoeconomía, ¿qué apo a án los an icue pos monoclonales en el a amien o de los pacien es con mig a˜ na? ¿Cuál es el papel del CGRP en la fisiopa ología de la mig a˜ na? En la úl ima década, a aíz de los a ances en in es igación básica y de los di e en es es udios con neu oimagen uncio- nal, conocemos más de alles ace ca de la fisiopa ología de una en idad an compleja como es la mig a˜ na. El p o agonis a p incipal en la génesis del dolo en el a a- que de mig a˜ na es el sis ema igemino ascula (STV). Es á cons i uido po los asos meníngeos (du ales y piales) y los a e en es sensi i os p oceden es de la ama o álmica del ne io igémino que odean dichos asos (fib as nocicep o- as polimodales A␦ y C). Es as fib as ansmi en in o mación nocicep i a al núcleo caudado del igémino, donde o ma pa e del complejo igeminoce ical y ecibe a e en es de las p ime as aíces ce icales. Exis en 2 eo ías no necesa iamen e excluyen es en e sí que explican po qué se ac i a el STV du an e el a aque de mig a˜ na. La dep esión co ical p opagada, sus a o fisiopa- ológico del au a, es una onda de despola ización neu onal y glial que p og esa len amen e a lo la go de la co eza ce e- b al a una elocidad de 2,5-5 mm/seg y se sigue de una sup esión sos enida de la ac i idad neu onal espon ánea. Se acompa˜ na de cambios en el calib e ascula y el flujo sanguíneo (una ase inicial de hipe emia co ical de pocos minu os de du ación seguida de una ase de hipope usión más p olongada) y cambios en el me abolismo ene gé ico que implican la libe ación de mediado es químicos al espacio ex a- y pe i ascula (p os aglandinas y neu o ansmiso es exci a o ios como glu ama o y óxido ní ico en e o os). Du an e es e p oceso se p oducen ambién cambios co ica- les como libe ación de adenosín- i os a o y glu ama o po pa e de la neu ona y glía, así como ac i ación de me alo- p o easas que ompen la BHE y pe mi en que los mediado es químicos ac i en las e minales del igémino que odean los asos meníngeos8. Los núcleos del oncoencé alo, locus coe uleus y núcleo do sal del a e, ac ua ían como gene ado es del dolo . Es a eo ía se undamen a en es udios de neu oimagen que han demos ado que es as es uc u as se ac i an en es a ase de la mig a˜ na, si bien ambién lo hacen aquellas que in e- g an el sis ema límbico (có ex p e on al, cíngulo, ínsula, álamo). Además, es os núcleos, sob e odo la sus ancia g is pe iacueduc al, o man pa e del sis ema de con ol an i- nocicep i o descenden e y, po lo an o, pueden modula la se˜ nal de dolo . Su ac i ación se aduce en una dis unción y c ea ía un ambien e pe misi o pa a la en ada de a e encias nocicep i as9. En ambos casos, la ac i ación del STV es el esul ado final. Se p oduce de o ma bidi eccional y iene 2 con- secuencias: una conducción o od ómica, que ansmi e in o mación nocicep i a hacia el núcleo caudal del igé- mino, álamo y có ex soma osensi i a, y una conducción an id ómica que gene a una inflamación meníngea es é il, a pa i de la libe ación de neu opép idos asoac i os (sus- ancia P, CGRP, VIP, endo elina-3, PACAP, neu opép ido Y, pép ido his idina me ionina y neu oquinina A). El CGRP es la molécula que se ha implicado con mayo consis encia en la ac i ación del STV. Es uno de los 6 pép i- dos de la amilia de las calci oninas que en su sub o ma ␣ es muy abundan e en los asos pe ice eb ales y en el ganglio de Gasse . Tiene una po en e acción asodila ado a y aci- li ado a de la nocicepción. Sabemos además que el CGRP y su ecep o se exp esan en neu onas dis in as del ganglio de Gasse , como las e minaciones a e en es del núcleo caudal del igémino (po lo que ambién in e iene en el enó- meno de sensibilización cen al), el ce ebelo, la du amad e, sus ancia g is pe iacueduc al, álamo, hipo álamo, sis ema límbico y có ex. Exis e además una amplia e idencia sob e su implicación en el enómeno de sensibilización cen al y, po ello, en la alodinia e hipe algesia que expe imen- an algunos pacien es du an e el a aque de mig a˜ na10—14. Finalmen e, se ha desc i o el papel del CGRP en la hipe sen- sibilidad a la luz, uno de los sín omas más ca ac e ís icos, jun o con el dolo , del a aque de mig a˜ na. CGRP: ¿bioma cado de la mig a˜ na? Tal ez debe íamos comenza p egun ándonos si necesi a- mos un bioma cado pa a una en idad como la mig a˜ na, de diagnós ico clínico apa en emen e sencillo. La espues a a es a p egun a es defini i amen e sí, y pa a ello da e- mos 2 posibles a gumen os. En p ime luga , sabemos que exis en e o es diagnós icos, sob e odo en pacien es con MC15. En segundo luga , el dispone de un bioma cado fia- ble nos pe mi i ía e alua la espues a al a amien o de o ma obje i a. Además, en la mig a˜ na, apa en emen e in i- sible, le da en idad biológica, algo que ayuda a educi el es igma. Desca gado pa a Anonymous Use (n/a) en Uni e si y o Za agoza de ClinicalKey.es po Else ie en eb e o 22, 2021. Pa a uso pe sonal exclusi amen e. No se pe mi en o os usos sin au o ización. Copy igh ©2021. Else ie Inc. Todos los de echos ese ados. Cómo ci a es e a ículo: San os-Lasaosa S, e al. CGRP en mig a˜ na: de la fisiopa ología a la e apéu ica. Neu ología. 2019. h ps://doi.o g/10.1016/j.n l.2019.03.013 ARTICLE IN PRESS +Model NRL-1317; No. o Pages 13 4 S. San os-Lasaosa e al. El dolo en un a aque de mig a˜ na se p oduce po la ac i- ación del STV, compues o po un b azo a e en e a ca go del ne io igémino y un b azo e e en e a ca go de la po ción pa asimpá ica del ne io acial. Pa ece ía lógico busca como po encial bioma cado de la mig a˜ na a alguno de los más de 10 neu opép idos in oluc ados en la ac i a- ción de dicho sis ema, a ni el igeminal (CGRP, sus ancia P, neu oquinina A, amilina, colecis oquinina-8, S100B) y en el sis ema pa asimpá ico (VIP, PACAP, heliode mina, helospec- ina i y ii, pép ido his idina-me ionina, óxido ní ico). En 1994, La s Ed insson y Pe e Goadsby1 ue on capa- ces de medi a ios de es os pép idos en mues as de sang e ob enidas en la ena yugula ex e na, ipsila e al al dolo , en el seno de una c isis de mig a˜ na. El único pép ido que es aba ele ado de o ma consis en e ue el CGRP. Aún más, el CGRP se no malizaba as ealiza un a amien o ade- cuado con suma ip án16 o, como más ecien emen e se ha demos ado, as a a la c isis con iza ip án17. Sin emba go, los ni eles de sus ancia P, que en onces se pen- saba e a c ucial, no se inc emen a on y el VIP solo se ele ó en algunos pacien es con sín omas au onómicos pa asimpá- icos. El p oblema pa a la ep oducibilidad de es os abajos e a que se necesi aba hace las mediciones en sang e yugu- la . Sin emba go, en el a˜ no 2012, Rod íguez-Oso io e al. demos a on, median e écnicas de ELISA, que el CGRP am- bién se ele aba en sang e pe i é ica du an e los a aques de mig a˜ na18. La impo ancia del CGRP quedó nue amen e de manifies o cuando, en es udios expe imen ales, la inyección in a enosa de es e neu opép ido ue capaz de induci una ce alea a día con ca ac e ís icas mig a˜ nosas solo a aquellos que enían un diagnós ico de mig a˜ na19. Es os da os con- fi man al CGRP como un po encial bioma cado de la ase aguda de la mig a˜ na. Pos e io men e se demos ó, en modelos animales, que el CGRP no solo es aba implicado en la ase de dolo agudo de la mig a˜ na, sino que ambién desempe˜ naba un papel ele- an e en el enómeno de sensibilización y en la c onificación de la mig a˜ na20. No es so p enden e, po ello, que los ni e- les de CGRP se encuen en ele ados en sang e pe i é ica de pacien es con MC en e los a aques de mig a˜ na3. O os es udios han demos ado que los ni eles de CGRP es án am- bién aumen ados en sali a o líquido ce alo aquídeo en el seno de una c isis de mig a˜ na en la ME, así como en la ase in e ic al de la MC2. No obs an e, es os esul ados han sido c i icados po p oblemas me odológicos en el p ocesado de las mues as. Un bioma cado debe ía se capaz de p edeci la es- pues a al a amien o específico y no maliza se con el a amien o (piénsese en la glucemia pa a la diabe es). Ambos equisi os han sido demos ados azonablemen e bien pa a el caso del CGRP y la MC: se ha comp obado que los ni eles al os de es e pép ido pueden se i pa a p edeci una buena espues a e apéu ica a la onabo ulinum oxinA (Ona- bo A) y que el CGRP desciende as ealiza un a amien o adecuado con es a oxina pe ic anealmen e4,5,21. Con es e cúmulo de da os pod ía pensa se que el CGRP en sang e pe i é ica es el p ime bioma cado de la mig a˜ na, an o pa a la ase aguda como pa a su c onificación. Po desg acia, es amos aún lejos de pode afi ma lo ca egó i- camen e. Ap oximadamen e un e cio de los pacien es con mig a˜ na ienen ni eles de CGRP simila es a los de suje os sin ce alea, an o si lo de e minamos en la ase aguda como en la ase in e ic al de la MC. Es e es un pun o c ucial po que indica ía que pa a algunos pacien es con mig a˜ na el CGRP no se ía el mediado más impo an e. De hecho, y ya lo ie on Ed insson y Goadsby1, sabemos que ambién de e minados pép idos pa asimpá icos como el VIP es án ele ados en la c isis de mig a˜ na y en la MC22. Es o explica ía po qué los esul ados de los gepan es pa a la ase aguda o de los an icue pos en e al CGRP pa a el a amien o sin omá ico no han sido an espec acula es como uno espe a ía si el CGRP ue a la única molécula implicada. Po o a pa e, y aunque algunos da os expe imen ales lo apoyan23, una duda no esuel a es si el CGRP que se mide en la ena cubi al p o- cede ealmen e de la ac i ación igeminal. O o p oblema impo an e es la ep oducibilidad y fiabilidad de los es de ELISA exis en es en el me cado. Po úl imo, desconocemos la influencia de la co a ida media de es os pép idos en los esul ados ob enidos en los di e en es labo a o ios. En sín esis, es cie o que necesi amos un bioma cado pa a la mig a˜ na accesible en sang e pe i é ica y que el CGRP es el mejo posicionado. Sin emba go, es amos lejos de pode afi ma que el CGRP sea un ma cado fiable y ep o- ducible de mig a˜ na en nues a p ác ica clínica asis encial. Los gepan es en el a amien o sin omá ico de la mig a˜ na Los gepan es, an agonis as del CGRP, cons i uyen una nue a clase e apéu ica pa a el a amien o sin omá ico de la mig a˜ na, y una al e na i a a los ip anes, agonis as de los ecep o es 5HT1B/1D24,25. En es udios alea o izados, doble ciego y con olados con placebo, han demos ado se más eficaces que placebo en la disminución de la in ensidad del dolo , de o ma simila a los ip anes, pe o con un mejo pe fil de segu idad. Olcegepan (BIBN 4096BS) ue el p ime gepan e que demos ó su eficacia en e a placebo en la disminución de la in ensidad del dolo , con esul ados p ome edo es en la asa de ecu encia a las 2 h, en la espues a man enida en las siguien es 24 h y en la mejo ía de sín omas asociados como las náuseas, o o obia y sono obia. El e ec o ad e so más ecuen e ue on las pa es esias26,27. Se adminis aba de o ma de in a enosa, algo que no lo hacía p ác ico. El desa ollo de elcagepan (MK-0974) se io in e um- pido, a pesa de sus buenos esul ados en e a iza ip án 10 mg en un ensayo clínico alea o izado, doble ciego y con- olado con placebo28. La azón ue que, en un es udio pos e io , que alo aba la adminis ación dia ia de elca- gepan en e a placebo du an e 3 meses como a amien o p e en i o en mig a˜ na, se desc ibie on a ios casos de oxi- cidad hepá ica6. Rimegepan (BMS-927711) ha demos ado se eficaz en e a placebo en pa áme os como ausencia de dolo a las 2 h en un ensayo ase 2, con ci as compa ables a las de suma ip án 100 mg. Ac ualmen e se es á lle ando a cabo un ensayo ase 3 (NCT03235479)29. Finalmen e, ub ogepan (MK-1602) en ensayos ase 2 ha demos ado se ambién más eficaz que placebo con una baja asa de e ec os ad e sos. Han finalizado ecien emen e 2 ensayos en ase 3 (NCT02828020 y NCT02867709) y pe - manece ac i a la ase de ex ensión abie a pa a alo a la ole abilidad y segu idad del á maco (NCT02873221)7. Desca gado pa a Anonymous Use (n/a) en Uni e si y o Za agoza de ClinicalKey.es po Else ie en eb e o 22, 2021. Pa a uso pe sonal exclusi amen e. No se pe mi en o os usos sin au o ización. Copy igh ©2021. Else ie Inc. Todos los de echos ese ados. Cómo ci a es e a ículo: San os-Lasaosa S, e al. CGRP en mig a˜ na: de la fisiopa ología a la e apéu ica. Neu ología. 2019. h ps://doi.o g/10.1016/j.n l.2019.03.013 ARTICLE IN PRESS +Model NRL-1317; No. o Pages 13 CGRP en mig a˜ na: de la fisiopa ología a la e apéu ica 5 La eficacia de los gepan es pa ece se simila a la de los ip anes más po en es. Sus en ajas esiden en la mayo du ación de su e ec o (que se aduci ía en una en aja a macoeconómica al necesi a menos dosis), su mejo ole- abilidad, y, en conc e o, la p e isible ausencia de e ec os secunda ios ca dio ascula es. Su p incipal des en aja en e alguno de los ip anes se ía el paso de la BHE, gene ando algunos e ec os ad e sos cen ales (somnolencia). ¿Qué an icue pos monoclonales disponen de ensayos clínicos en mig a˜ na? ¿Cuáles son los da os de eficacia y segu idad? Los AMC en ase de desa ollo clínico son 4 en la ac ualidad: e enumab, emanezumab, galcanezumab y ep inezumab. Sus p incipales ca ac e ís icas se esumen en la abla 1. Has a la echa, se han publicado 8 ensayos clínicos en ase 3 en ME y MC ( e abla 2), pe o hay más ensayos en cu so cuyos esul ados conoce emos p óximamen e. Eficacia en mig a˜ na episódica En ME el dise˜ no de los ensayos ase 3 con los di e en es AMC es simila : mul icén ico, alea o izado, doble ciego, con o- lado con placebo y 3 b azos, 2 de ellos con dosis di e en e del á maco. La a iable p incipal es el núme o de días de mig a˜ na al mes y se conside a que el pacien e es espon- dedo si es a ci a se educe como mínimo un 50% as 12 semanas de e apia. La media de días de mig a˜ na/mes ue de 8,3-9,1 en el pe íodo basal en los di e en es ensayos. Todos los AMC han demos ado se eficaces en e a placebo en la p e ención de la mig a˜ na. A con inuación enume amos los ensayos ase 3 finalizados con esul ados comunicados: E enumab Ensayo STRIVE (NCT02456740). Incluyó a 955 pacien es dis- ibuidos en 3 b azos a ados du an e 24 semanas: 317 (70 mg/mes de e enumab), 319 (140 mg/mes de e enumab) y 319 pacien es a ados con placebo. Ambas dosis de e e- numab ue on supe io es en e al placebo en la disminución del núme o de días de mig a˜ na y en las a iables secunda- ias: días de mig a˜ na con necesidad de a amien o agudo, escalas de discapacidad y escalas de ac i idades de la ida dia ia30. Se pe mi ió la inclusión de pacien es con a a- mien o p e en i o o al en mono e apia a dosis es able. Ensayo ARISE (NCT02483585). Incluyó a 577 pacien es que ecibie on 70 mg/mes de e enumab (282 pacien es) e - sus placebo (288 pacien es) du an e 12 semanas. E enumab log ó una educción supe io al placebo en días de mig a˜ na al mes y en las a iables secunda ias (las mismas del ensayo STRIVE)31. F emanezumab Ensayo NCT02629861. Incluyó a 875 pacien es en 3 b a- zos: 290 pacien es (225 mg de emanezumab mensual), 291 pacien es (675 mg de emanezumab imes al) y 294 pacien es (placebo). F emanezumab edujo el núme o de días de mig a˜ na/mes, el núme o de días de mig a˜ na con necesidad de a amien o agudo y la pun uación en la escala Mig aine Disabili y Assessmen (MIDAS) de o ma significa- i a en e a placebo32. Se pe mi ió la inclusión de pacien es con a amien o p e en i o o al en mono e apia a dosis es able. Galcanezumab Ensayo EVOLVE1 (NCT02614183) y EVOLVE2 (NCT02614196). Incluye on espec i amen e a 858 y a 915 pacien es a a- dos du an e 6 meses dis ibuidos en 3 b azos: galcanezumab 120 mg, galcanezumab 240 mg y placebo. Ambas dosis de gal- canezumab ue on supe io es en e a placebo en la a iable p ima ia y en escalas de calidad de ida33,34. Ep inezumab Ensayo NCT02974153 (PROMISE1). Incluyó a 888 pacien es en 4 b azos a ados con 300, 100, 30 mg de ep inezumab y placebo. Las 3 dosis de ep inezumab disminuye on de o ma significa i a en e a placebo el núme o días de mig a˜ na al mes y consiguie on una mayo p opo ción de pacien es con educción del núme o de c isis ( ≥ 50%)35. Eficacia en mig a˜ na c ónica Ac ualmen e, solo emanezumab y galcanezumab han publicado esul ados en ensayos ase 3. No se dispone de in o mación sob e el ensayo NCT02559895 (PROMISE2) de ep inezumab. E enumab ha demos ado se eficaz en ensa- yos ase 2 y iene es udios abie os de seguimien o pe o no ha ealizado ensayos ase 3 en MC. Ensayo NCT02614261 (REGAIN)36. Es e es udio con gal- canezumab demos ó una educción media de los días de mig a˜ na al mes de 4,3 días con la dosis de 120 mg (n = 226) y de 4,6 días con la de 240 mg (n = 220) en e al g upo placebo (n = 450). Ensayo NCT02621931. Incluyó a 1.130 pacien es dis ibui- dos en 3 b azos con un seguimien o de 16 semanas: 675 mg de emanezumab (376 pacien es), 225 mg (379 pacien es) y 375 pacien es a ados con placebo. La disminución en el núme o de días de ce alea al mes ue supe io pa a ema- nezumab así como la espues a de las a iables secunda ias (días de mig a˜ na al mes y pun uación en la escala Headache Impac Tes (HIT-6])37. Se pe mi ió la inclusión de pacien- es con a amien o p e en i o o al en mono e apia a dosis es able. Eficacia en mig a˜ na e ac a ia Se han plan eado es udios en pacien es con mig a˜ na que no han espondido a 2-4 clases de a amien os con emanezumab (FOCUS), e enumab (LIBERTY) y gal- canezumab (CONQUER). Has a aho a se han publicado esul ados con e enumab en pacien es con ME (es udio LIBERTY—NCT03096834) donde e enumab 140 mg (n = 121) consiguió una educción del 50% o más de los días mensua- les de mig a˜ na en un 30% de los pacien es en e a un 14% en el g upo placebo (n = 125)38 y un subanálisis de pacien es con e enumab en MC39 que alla on a ≥ 1 o ≥ 2 a amien os p e ios. Desca gado pa a Anonymous Use (n/a) en Uni e si y o Za agoza de ClinicalKey.es po Else ie en eb e o 22, 2021. Pa a uso pe sonal exclusi amen e. No se pe mi en o os usos sin au o ización. Copy igh ©2021. Else ie Inc. Todos los de echos ese ados. Cómo ci a es e a ículo: San os-Lasaosa S, e al. CGRP en mig a˜ na: de la fisiopa ología a la e apéu ica. Neu ología. 2019. h ps://doi.o g/10.1016/j.n l.2019.03.013 ARTICLE IN PRESS +Model NRL-1317; No. o Pages 13 6 S. San os-Lasaosa e al. Tabla 1 Ca ac e ís icas de los an icue pos monoclonales EPTINEZUMAB ERENUMAB FREMANEZUMAB GALCANEZUMAB (ALD403) (AMG334) (TEV-48125; LBR-101) (LY2951742) Diana CGRP Recep o CGRP CGRP CGRP Molécula AC humanizado AC humano AC humanizado AC humanizado IgG1 IgG2 IgG2 IgG4 Vida media 32 días 28 días 30 días 27 días Dosificación T imes al Mensual Mensual/T imes al Mensual Vía de adminis ación Endo enosa Subcu ánea Subcu ánea Subcu ánea An icue pos an i á maco 14% 6,3% (70 mg) 2%*12,5%* 2,6% (140 mg) E ec os ad e sos más ecuen es •Ma eo •In ección espi a o ia •In ección u ina ia •Fa iga •Náuseas •Sinusi is •Dolo en PI •Es e˜ nimien o •P u i o •Espasmos •Dolo en PI •E i ema •P u i o •Dolo en PI •P u i o •Ve igo •Es e˜ nimien o In e acción con enzimas hepá icas No Ba e a hema oence álica No la a a iesan (g an ama˜ no: >150 KD) Sin e ec os cen ales Placen a Todos la a a iesan Especificidad Al a *A un a˜ no. AC: an icue po; CGRP: pép ido elacionado con el gen de la calci onina; Ig: inmunoglobulina; KD: kilodal on; PI: pun o de inyección Da os de segu idad A di e encia de lo que ocu e con los gepan es, el me abo- lismo de los AMC no es hepá ico, y, dado que no a a iesan la BHE, no se espe an e ec os ad e sos a ni el del sis ema ne ioso cen al, sal o en aquellas es uc u as no p o e- gidas po es a ba e a, como la glándula hipofisa ia. Sin emba go, se ha plan eado que el bloqueo man enido del CGRP pueda supone un iesgo a di e en es ni eles en los que el papel de es e neu opép ido, en animales de expe- imen ación es cla e: piel (cica ización de las he idas), sis ema gas oin es inal (p o ec o mucoso y de mo ilidad) y ca dio ascula (p o ec o de la isquemia ca diaca y ce e- b al y en e a la hipe ensión), me abolismo óseo y fil ado glome ula Has a aho a la asa de EA en los g upos ac i os y pla- cebo es muy simila y no se han de ec ado EA g a es, si bien la du ación de los ensayos es ela i amen e co a pa a una pa ología c ónica como la mig a˜ na. Cabe des aca de o ma global el dolo en el pun o de inyección, con di e- encias escasas o ausen es en e a placebo, la indu ación o e i ema con emanezumab y de p u i o o eacción local con galcanezumab. La ecuencia de in ección espi a o ia, u i- na ia, a iga o náuseas no mues a di e encias significa i as en e a placebo y no se han egis ado p oblemas ascula- es. La asa de abandono en odos los ensayos ha esul ado baja y po EA muy baja, siemp e < 4%, en con as e con las ci as egis adas pa a los TPO40. Sin emba go, dado que no podemos desca a EA a la go plazo, debe án ga an iza se egis os en es e sen ido pa a la ob ención de más da os de segu idad. ¿Qué apo an los an icue pos monoclonales en e a los a amien os ac uales en mig a˜ na episódica y c ónica? En é minos compa a i os con las opciones de a amien o disponibles pa a la p e ención de la mig a˜ na en el momen o ac ual, los AMC suponen un hi o, ya que, has a la echa, odas las he amien as e apéu icas e an he edadas de o as amas del conocimien o médico (an ihipe ensi os, an ide- p esi os, neu omodulado es en e o os). Los nue os AMC han enido un desa ollo clínico simila al de o os an icue - pos pa a o as pa ologías y las e idencias ac uales indican un e ec o po encialmen e beneficioso an o en ME como en MC. Se conside a que odos los pacien es con MC y has a el 40% de los que su en ME pod ían se candida os a inicia un a amien o p e en i o que in en e educi el impac o de la en e medad y la discapacidad que p oduce, aunque solo un po cen aje muy bajo acaba accediendo a los mismos41. Desca gado pa a Anonymous Use (n/a) en Uni e si y o Za agoza de ClinicalKey.es po Else ie en eb e o 22, 2021. Pa a uso pe sonal exclusi amen e. No se pe mi en o os usos sin au o ización. Copy igh ©2021. Else ie Inc. Todos los de echos ese ados. Cómo ci a es e a ículo: San os-Lasaosa S, e al. CGRP en mig a˜ na: de la fisiopa ología a la e apéu ica. Neu ología. 2019. h ps://doi.o g/10.1016/j.n l.2019.03.013 ARTICLE IN PRESS +Model NRL-1317; No. o Pages 13 CGRP en mig a˜ na: de la fisiopa ología a la e apéu ica 7 Tabla 2 Ensayos clínicos en mig a˜ na con an icue pos monoclonales N Fase CI Dosis Tiempo MDM Eficacia (AMC s. placebo) E ec os ad e sos Reducción DMM Respondedo es Reducción HMM 50% 75% 100% Ep inezumab65,66 (ALD403) NCT01772524 163 Fase 2ME i : 1.000 mg, placebo 12 semanas 8,6 −5,6 s. −4,6*61 s. 33% 33 s. 9% 16 s. 0% −54,6 s. −37,1 57 s. 52% NCT02275117 588 Fase 2b MC i : 10, 30, 100, 300 mg, placebo 12 semanas 16,3 ND ND 27 s. 21% ND ND ND 28 s. 21% 31 s. 21%* 33 s. 21%* NCT02559895 888 Fase 3 (PROMISE-1)a ME i T: 30, 100, 300 mg, placebo 6 meses 8,5 −4 s. −3,2 50,2 s. 37,4% 24,7 s. 16,2% ND −33,6 52,1% −3,9 s. −3,2*49,8 s. 37,4% 22,2 s. 16,2% 18,6 s. 14,4% −36,7 59,2% −4,3 s. −3,2*56,3 s. 37,4% 29,7 s. 16,2% 23,4 s. 12,2% −42,8 53,1% −26,9 55,9% NCT02974153 1.072 Fase 3 (PROMISE-2)b MC I T: 100, 300 mg, placebo 6 meses 16,1 −7,7 s. −5,6*58 s. 39% 27 s. 15%*11 s. 5%*ND 38% −8,2 s. −5,6*61 s. 39% 33 s. 15%*15 s. 5%*44,3% 39,3% F emanezumab32,37,67—69 (TEV 48125) NCT0202556 297 Fase 2b ME sc M: 225 mg, 675 mg, placebo 12 semanas 11,4 −6,27 s. −3,46*53 s. 28% 34 s. 11% ND −34,91 s. −9,44 46 s. 56% −6,09 s. −3,46*59 s. 28% 31 s. 11% −34,54 s. −9,10 59 s. 56% NCT02011773 264 Fase 2b MC sc M: 675 mg + 225 mg, 12 semanas −6,04 s. −4,2*53 s. 31% 29 s. 16% ND −59,84 s. −37,10 53 s. 40% sc M: 900 mg, placebo 16,8 −6,16 s. −4,2*55% s. 31% 32 s. 16% −67,51 s. −37,10 47 s. 40% NCT02629861 875 Fase 3 (HALO) ME sc M: 225 mg, 12 semanas 9,1 −3,7 s. −2,2*47,7 s. 27,9% 66,2 s. 58,4% sc T: 675 mg + placebo −3,4 s. −2,2*44,4 s. 27,9% ND ND ND 66,3 s. 58,4% NCT02621931 1.130 Fase 3 (HALO) MC sc M: 225 mg x 312 semanas −4,6 s. −2,5*38 s. 18,1% 71 s. 64% sc T: 675 mg, placebo 16,2 −4,3 s. −2,5*41 s. 18,1% ND ND ND 70 s. 64% Desca gado pa a Anonymous Use (n/a) en Uni e si y o Za agoza de ClinicalKey.es po Else ie en eb e o 22, 2021. Pa a uso pe sonal exclusi amen e. No se pe mi en o os usos sin au o ización. Copy igh ©2021. Else ie Inc. Todos los de echos ese ados. Cómo ci a es e a ículo: San os-Lasaosa S, e al. CGRP en mig a˜ na: de la fisiopa ología a la e apéu ica. Neu ología. 2019. h ps://doi.o g/10.1016/j.n l.2019.03.013 ARTICLE IN PRESS +Model NRL-1317; No. o Pages 13 8 S. San os-Lasaosa e al. Tabla 2 (con inuación) N Fase CI Dosis Tiempo MDM Eficacia (AMC s. placebo) E ec os ad e sos Reducción DMM Respondedo es Reducción HMM 50% 75% 100% Galcanezumab33,34,36,70—72 (LY2951742) NCT01625988 218 Fase 2 ME sc cada 2 semanas: 150 mg, placebo 12 semanas 6,85 −4,2 s. −3,0*70 s. 45% 49 s. 27% 32 s. 17% ND 72 s. 67% NCT02163993 410 Fase 2b ME sc M: 5, 50, 120,300 mg, placebo 12 semanas 6,65 −3,8 s. −3,7 ND ND ND ND 60,3 s. 51,1% −4 s. −3,7 ND ND 45,6 s. 51,1% −4,8 s. −3,7*ND ND 51,4 s. 51,1% −4,2 s. −3,7*75,8 s. 61,9% 35,5 s. 23% 47,8 s. 51,1% NCT02614183 858 Fase 3 (EVOLVE-1) ME sc M: 120, 240 mg, placebo 6 meses 9,1 −4,7 s. 2,8*62,3 s. 38,6% 38,8 s. 19,3% 15,6 s. 6,2% ND 65,5 s. 60,4% −4,6 s. 2,8*60,9 s. 38,6% 38,5 s. 19,3% 14,6 s. 6,2% 67,7 s. 60,4% NCT02614196 915 Fase 3 (EVOLVE-2) ME sc M: 120, 240 mg, placebo 6 meses 9,1 −4,3 s. −2,3*59,3 s. 36,0% 33,5 s. 17,8% 11,5 s. 5,7% ND ND −4,2 s. −2,3*56,5 s. 36% 34,3 s. 17,8% 13,8 s. 5,7% NCT02614261 1.113 Fase 3 (REGAIN)MC sc M: 120, 240 mg, placebo 3 meses 19,4 −4,8 s. −2,7*27.5 s. 15.4% 8,8 s. 4,5% 1,3 s. 0,5% 36,2 s. 13,4 58 s. 50% −4,6 s. −2,7*31,5 s. 13,4 57 s. 50% E enumab30,31,38,39,73,74 (AMG334) NCT01952574 483 Fase 2 ME sc M: 7, 21, 70 mg, placebo 12 semanas 8,7 −2,2 s. −2,3 29 s. 30% ND ND −19,3 s. −22,8 50 s. 54% ME −2,4 s. −2,3 34 s. 30% −17,8 s. −22,8 51 s. 54% −3,4 s. 2,3*46 s. 30% −34,1 s. −22,8 54 s. 54% NCT02066415 667 Fase 2 MC sc M:70, 140 mg, placebo 12 semanas 17,9 −6,6 s. −4,2*40 s. 23% ND ND −64,8 s. −55,2 44 s. 39% MC −6,6 s. −4,2*41 s. 23% −74,5 s. −55,2 47 s. 39% NCT02483585 577 Fase 3 (ARISE) ME sc M: 70 mg, placebo 12 semanas 8,3 −2,9 s. −1,8*39,7 s. 29,5% ND ND ND 48,1 s. 54,7% NCT02456740 955 Fase 3 (STRIVE) ME sc M: 70, 140 mg, placebo 6 meses 8,3 −3,2 s. −1,8*43,3 s. 27% ND ND ND 57,3 s. 63% ME −3,7 s. −1,8 50 s. 27% 55,5 s. 63% (p < 0,001) NCT03096834 246 Fase 3 b (LIBERTY)4 ME sc M: 140 mg, placebo 12 semanas 9,3 −1,8 s. −10,2*30,3 s. 13,7%*12 s. 4% 6 s. 0% ND 55 s. 54% MEc AMC: an icue po monoclonal; CGRP: pép ido elacionado con el gen de la calci onina; CI: c i e ios de inclusión; DMM: días de mig a˜ na al mes; HMM: ho as de mig a˜ na al mes; i : in a enoso; M: mensual; MC: mig a˜ na c ónica; MDM: media días de mig a˜ na al mes; ME: mig a˜ na episódica; N: ama˜ no mues al; ND: no disponible; sc: subcu áneo, T: imes al. aResul ados p esen ados en el In e na ional Headache Cong ess 2017 y la Ame ican Academy o Neu ology 2018. bResul ados anunciados en la Ame ican Academy o Neu ology 2018 Eme ging Science Abs ac s. cPacien es con allo en 2-4 a amien os p e en i os (2 allos: 38,6%; 3 allos: 37,8% y 4 allos: 22,8%). *es adís icamen e significa i o. Desca gado pa a Anonymous Use (n/a) en Uni e si y o Za agoza de ClinicalKey.es po Else ie en eb e o 22, 2021. Pa a uso pe sonal exclusi amen e. No se pe mi en o os usos sin au o ización. Copy igh ©2021. Else ie Inc. Todos los de echos ese ados. Cómo ci a es e a ículo: San os-Lasaosa S, e al. CGRP en mig a˜ na: de la fisiopa ología a la e apéu ica. Neu ología. 2019. h ps://doi.o g/10.1016/j.n l.2019.03.013 ARTICLE IN PRESS +Model NRL-1317; No. o Pages 13 CGRP en mig a˜ na: de la fisiopa ología a la e apéu ica 9 Las e apias ac ualmen e disponibles p esen an a ios p oblemas que dificul an su co ec a aplicación en é minos de eficacia, ole abilidad, adhe encia o in e acciones. Ap oximadamen e uno de cada 5 pacien es abandona el a amien o po los EA42 y solo uno de cada 5 lo man iene de o ma adecuada cuando es e se ala ga más de un a˜ no43. Respec o a la MC, la o ma más in alidan e de la en e medad, en Es ados Unidos solamen e la infil ación pe iódica con Onabo A ha sido ap obada específicamen e pa a el a amien o de es a en idad44. En es e sen ido, podemos conside a que los nue os AMC end án las siguien es di e encias y apo a án los siguien es pun os con espec o a los a amien os clásicos: 1. Vía de adminis ación y pau a: con la excepción de Ona- bo A y los bloqueos anes ésicos, la mayo pa e de los p e en i os disponibles se pau an po ía o al y dia ia. Sin emba go, los AMC se adminis a án po ía subcu- ánea (zona de del oides, muslo o abdomen) y mensual o imes al, sal o ep inezumab que se á in a enoso y imes al. Una di e encia impo an e consis i á en que, p e isiblemen e, es e ipo de moléculas se án de dis- pensación en a macias hospi ala ias al igual que o os monoclonales, po lo que los cen os sani a ios en- d án que a icula mecanismos adminis a i os in e nos pa a al fin. Es de espe a , po an o, que al menos inicialmen e es os a amien os se ese en pa a casos e ac a ios y posiblemen e equie an algún ipo de alo- ación específica en consul as especializadas de ce alea. 2. Mecanismo de acción: aunque o os a amien os pa a mig a˜ na han ac uado sob e la ía del CGRP, como po ejemplo los ip anes, gepan es, me ise gida o incluso Onabo A, has a la echa ningún a amien o ha sido dise˜ nado pa a es ablece un bloqueo an selec i o de dicha molécula. 3. Adhe encia: uno de los p incipales p oblemas que las- a en muchas ocasiones la eficacia de los a amien os ac uales es la al a de adhe encia de los pacien es y el cumplimien o e óneo de las pau as e apéu icas dadas po los acul a i os. Es de espe a que es os nue os a- amien os consigan una adhe encia mayo po que se án adminis ados en el p opio hospi al o con au oinyec o es que conlle en una es ic a educación de los pacien es. 4. Eficacia y segu idad: es e pun o ya ha sido comen ado ampliamen e en o o apa ado de es a e isión. Es p on o pa a de e mina qué aspec os de eficacia pod án mos a en ajas con espec o a o os a amien os canónicos, dado que no exis en es udios compa a i os oda ía45. Sí debe menciona se que la espues a a es os a amien- os se inicia de o ma emp ana, ya en los p ime os días, a di e encia de lo que ocu e con los TPO. En é minos de segu idad, los da os disponibles de los di e sos ensa- yos clínicos son muy p ome edo es, an o po la ausencia de e en os g a es como po las bajas asas de EA que, p e isiblemen e, ambién mejo a án aspec os elaciona- dos con la adhe encia. Los e ec os secunda ios sí son un p oblema ecuen e en los a amien os ac uales. 5. In e acciones y con aindicaciones: has a la echa no se han desc i o in e acciones ele an es con los AMC. Ello ep esen a una g an en aja ya que, en la mig a˜ na, po la como bilidad asociada y el uso excesi o de medicación, los TPO pueden gene a p oblemas de in e acción, bien en e ellos, bien con o os g upos e apéu icos46. No se han definido con aindicaciones has a el momen o ac ual y debe e i a se su uso en el emba azo. 6. Facilidad de la pau a e apéu ica: los ensayos disponibles han sido ealizados de o ma sis emá ica en mono e apia y apo an da os de eficacia e iden es. Dado que una g an mayo ía de pacien es, sob e odo los más e ac a ios, son usua ios de e apias complejas, es muy p obable que en muchos casos se simplifiquen los esquemas e apéu- icos, ya que además no se p ecisa i ulación. También es á po e cómo se á el uso de los monoclonales como e apia a˜ nadida o en pau as de poli e apia y qué sine gias puedan se las más acionales. ¿Cuál se ía el pe fil del pacien e espondedo a los an icue pos monoclonales con a el pép ido elacionado con el gen de la calci onina? Es di ícil p ecisa cuál se ía el pe fil del pacien e esponde- do a los AMC con a el ecep o o ligando de CGRP. En los ensayos clínicos ealizados has a la echa, es os á macos han demos ado se eficaces en con ex os di e sos: mig a˜ na con y sin au a, mig a˜ na episódica y c ónica, mig a˜ na con y sin espues a a a amien os p e en i os p e ios, o incluso sin exposición p e ia a a amien os p e en i os, mig a˜ na con o sin abuso de analgésicos, y mig a˜ na con o sin como bili- dad asociada. Como consecuencia de ello, disponemos ya de la ap obación de la Food and D ug Adminis a ion (FDA) en Es ados Unidos pa a e enumab, emanezumab y galcanezu- mab como a amien o p e en i o de la mig a˜ na sin ninguna es icción o limi ación. En p incipio, cualquie pacien e con 4 o más c isis al mes de mig a˜ na pod ía beneficia se del a amien o. Si bien es o es así, y con los da os con los que con amos has a la echa, debemos admi i que la magni ud del e ec o beneficioso no es la misma pa a odos los pacien es. A la luz de los ensayos publicados, da la sensación de que hay un g upo de hipe espondedo es, o os con ni el de espues a medio y o os pacien es con escasa o nula espues a47. El p oblema es que, hoy po hoy, no se ha publicado ningún ac o p edic o de espues a, y solo podemos hipo e iza ace ca de qué pacien es mig a˜ nosos an a esponde mejo . Dadas las ca ac e ís icas de los AMC, cab ía conside a que el p incipal candida o pa a ecibi lo, y en quien se espe- a ía loga un mayo e ec o, se ía el pacien e con mig a˜ na con ele ada ecuencia e in ensidad de c isis de mig a˜ na, en el que se p oduci ía una libe ación ecu en e y sos enida de CGRP. La de e minación p og amada de ni eles plasmá icos de es e pép ido du an e las c isis y en pe íodo in e c í- ico de mig a˜ na apoya es a hipó esis20. Pa a co obo a es a afi mación se ía de g an in e és demos a que aquellos pacien es con mig a˜ na con ni eles plasmá icos ele ados de CGRP ienen una mejo espues a a los AMC y que, as la adminis ación de los mismos, disminuyen en los pacien es más espondedo es. Queda po dilucida si es a hipó esis es alo able pa a el e enumab (único AMC que ac úa sob e el ecep o del CGRP y no sob e el ligando del pép ido), ya que es posible que las de e minaciones plasmá icas de CGRP no engan la misma significación que pa a los o os AMC. Desde Desca gado pa a Anonymous Use (n/a) en Uni e si y o Za agoza de ClinicalKey.es po Else ie en eb e o 22, 2021. Pa a uso pe sonal exclusi amen e. No se pe mi en o os usos sin au o ización. Copy igh ©2021. Else ie Inc. Todos los de echos ese ados.