CGRP en migraña: de la fisiopatología a la terapéutica

Cómo citar este artículo: Santos-Lasaosa S, et al. CGRP en migra˜ na: de la fisiopatología a la terapéutica. Neurología. 2019. https://doi.org/10.1016/j.nrl.2019.03.013 ARTICLE IN PRESS +Model NRL-1317; No. of Pages 13 Neurología. 2019;xxx:xxx—xxx NEUROLOGÍA www.elsevier.es/neurologia REVISIÓN CGRP en migra˜ na: de la fisiopatología a la terapéutica S. Santos-Lasaosaa,b,∗, R. Belvísc, M.L. Cuadradod,e, S. Díaz-Insaf, A. Gago-Veigag, A.L. Guerrero-Peralh,i, M. Huertaj, P. Irimiak, J.M. Láinezl, G. Latorrem, R. Leiran, J. Pascualo, J. Porta-Etessamd,e, M. Sánchez del Ríop, J. Vigueraqy P. Pozo-Rosichr,s aUnidad de Cefaleas, Servicio de Neurología, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, Espa˜ na bInstituto Aragonés de Ciencias de la Salud, Zaragoza, Espa˜ na cUnidad de Cefaleas, Servicio de Neurología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, Espa˜ na dUnidad de Cefaleas, Servicio de Neurología, Instituto de Investigación Sanitaria San Carlos, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, Espa˜ na eDepartamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, Espa˜ na fUnidad de Cefaleas, Servicio de Neurología, Hospital Universitario La Fe, Valencia, Espa˜ na gUnidad de Cefaleas, Servicio de Neurología, Hospital Universitario La Princesa, Instituto de Investigación Sanitaria Princesa, Madrid, Espa˜ na hUnidad de Cefaleas, Servicio de Neurología, Hospital Clínico Universitario de Valladolid, Valladolid, Espa˜ na iInstituto de Investigación de Salamanca (IBSAL), Espa˜ na jSección de Neurología, Hospital de Viladecans, Barcelona, Espa˜ na kDepartamento de Neurología, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, Espa˜ na lServicio de Neurología, Hospital Clínico Universitario de Valencia. Universidad Católica de Valencia, Valencia, Espa˜ na mUnidad de Cefaleas, Servicio de Neurología, Hospital Universitario de Fuenlabrada. Universidad Rey Juan Carlos, Madrid, Espa˜ na nServicio de Neurología, Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, A Coru˜ na, Espa˜ na oHospital Universitario Marqués de Valdecilla e IDIVAL, Santander, Espa˜ na pDepartamento de Neurología, Clínica Universidad de Navarra, Madrid, Espa˜ na qConsulta de Cefalea, Unidad de Gestión Clínica de Neurociencias, Servicio de Neurología, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, Espa˜ na rUnidad de Cefalea, Servicio de Neurología, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, Espa˜ na sGrupo de Investigación en Cefalea; VHIR; Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, Espa˜ na Recibido el 20 de diciembre de 2018; aceptado el 7 de marzo de 2019 PALABRAS CLAVE Anticuerpos monoclonales; CGRP; Gepantes; Migra˜ na; Migra˜ na crónica Resumen Introducción: En los últimos a˜ nos se ha observado que moléculas como el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y, en menor grado, el péptido activador de la adenilatociclasa pituitaria estaban elevadas durante los ataques de migra˜ na y en la migra˜ na crónica tanto en líquido cefalorraquídeo como en suero y que su reducción farmacológica tenía una significación clínica con una mejoría en la migra˜ na de los pacientes. Es lógico por tanto que una de las principales líneas de investigación en migra˜ na se base en el papel del CGRP en la fisiopatología de esta entidad. ∗Autora para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (S. Santos-Lasaosa). https://doi.org/10.1016/j.nrl.2019.03.013 0213-4853/© 2019 Sociedad Espa˜ nola de Neurolog´ ıa. Publicado por Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Este es un art´ ıculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). Descargado para Anonymous User (n/a) en University of Zaragoza de ClinicalKey.es por Elsevier en febrero 22, 2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. Cómo citar este artículo: Santos-Lasaosa S, et al. CGRP en migra˜ na: de la fisiopatología a la terapéutica. Neurología. 2019. https://doi.org/10.1016/j.nrl.2019.03.013 ARTICLE IN PRESS +Model NRL-1317; No. of Pages 13 2 S. Santos-Lasaosa et al. Desarrollo: Desde el Grupo de Estudio de Cefaleas de la Sociedad Espa˜ nola de Neurología nos planteamos la redacción de este documento, cuyo objetivo es abordar, basándonos en la evidencia publicada, cuestiones tan importantes como el papel del CGRP en la fisiopatología de la migra˜ na, el mecanismo de acción de los anticuerpos monoclonales y de los gepantes, el análisis crítico de los resultados de los diferentes estudios, el perfil del paciente que podría ser candidato al tratamiento con anticuerpos monoclonales y su impacto en términos de farmacoeconomía. Conclusiones: El desarrollo clínico de los gepantes, antagonistas del CGRP, para el tratamiento agudo del ataque de migra˜ na y de los anticuerpos monoclonales contra ligando y contra el receptor del CGRP ofrecen resultados esperanzadores para nuestros pacientes. © 2019 Sociedad Espa˜ nola de Neurolog´ ıa. Publicado por Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Este es un art´ ıculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/bync-nd/4.0/). KEYWORDS Monoclonal antibodies; CGRP; Gepants; Migraine; Chronic migraine Calcitonin gene—related peptide in migraine: from pathophysiology to treatment Abstract Introduction: It has been observed in recent years that levels of such molecules as calcitonin gene—related peptide (CGRP) and, to a lesser extent, the pituitary adenylate cyclase—activating peptide are elevated during migraine attacks and in chronic migraine, both in the cerebrospinal fluid and in the serum. Pharmacological reduction of these proteins is clinically significant, with an improvement in patients’ migraines. It therefore seems logical that one of the main lines of migraine research should be based on the role of CGRP in the pathophysiology of this entity. Development: The Spanish Society of Neurology’s Headache Study Group decided to draft this document in order to address the evidence on such important issues as the role of CGRP in the pathophysiology of migraine and the mechanism of action of monoclonal antibodies and gepants; and to critically analyse the results of different studies and the profile of patients eligible for treatment with monoclonal antibodies, and the impact in terms of pharmacoeconomics. Conclusions: The clinical development of gepants, which are CGRP antagonists, for the acute treatment of migraine attacks, and CGRP ligand and receptor monoclonal antibodies offer promising results for these patients. © 2019 Sociedad Espa˜ nola de Neurolog´ ıa. Published by Elsevier Espa˜ na, S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/ 4.0/). Introducción En los últimos a˜ nos, una de las principales líneas de investigación en migra˜ na se ha centrado en la búsqueda de marcadores biológicos que nos ayuden a entender mejor la fisiopatología de esta entidad y a dise˜ nar nuevas opciones terapéuticas, inaugurando lo que se ha denominado «medicina de precisión en migra˜ na». Moléculas como el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y, en menor grado, el péptido activador de la adenilato-ciclasa pituitaria (PACAP) se había observado que estaban elevadas durante los ataques de migra˜ na1y en la migra˜ na crónica (MC) tanto en líquido cefalorraquídeo2como en suero3y que su reducción farmacológica tenía una significación clínica con una mejoría en la migra˜ na de los pacientes4,5. El desarrollo clínico de los gepantes, antagonistas del CGRP, para el tratamiento de los ataques de migra˜ na se vio interrumpido temporalmente debido a una transaminitis6, si bien en el momento actual los resultados son prometedores7. Posteriormente, se desarrollaron anticuerpos monoclonales (AMC) contra ligando y contra el receptor del CGRP, sin interacción con las enzimas hepáticas, de gran tama˜ no (se evita así el paso a través de la barrera hematoencefálica [BHE]) y con elevada especificidad. Los ensayos clínicos con AMC contra el CGRP en migra˜ na episódica (ME) y crónica y con los gepantes en el tratamiento del ataque han finalizado recientemente y ofrecen resultados esperanzadores para nuestros pacientes. Desde el Grupo de Estudio de Cefaleas de la Sociedad Espa˜ nola de Neurología (GECSEN) nos planteamos la redacción de este documento, cuyo objetivo es abordar, basándonos en la evidencia publicada, cuestiones tan importantes como el papel del CGRP en la fisiopatología de la migra˜ na, el mecanismo de acción de los AMC y de los gepantes, el análisis crítico de los resultados de los diferentes estudios, el perfil del paciente que podría ser candidato al tratamiento con AMC y su impacto en términos de farmacoeconomía. Descargado para Anonymous User (n/a) en University of Zaragoza de ClinicalKey.es por Elsevier en febrero 22, 2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. Cómo citar este artículo: Santos-Lasaosa S, et al. CGRP en migra˜ na: de la fisiopatología a la terapéutica. Neurología. 2019. https://doi.org/10.1016/j.nrl.2019.03.013 ARTICLE IN PRESS +Model NRL-1317; No. of Pages 13 CGRP en migra˜ na: de la fisiopatología a la terapéutica 3 Metodología Se creó un comité de expertos compuesto por 16 miembros del GECSEN que emitió de forma independiente sus recomendaciones para una serie de cuestiones, planteadas en formato pregunta-respuesta, de elevado interés en relación con los nuevos tratamientos que actúan sobre el CGRP. Estas recomendaciones se basan en la evidencia disponible y en la experiencia clínica. El método Delphi se utilizó para llegar a un consenso. Siguiendo esta metodología se desglosaron los temas de mayor relevancia clínica a partir de las siguientes preguntas: 1. ¿Cuál es el papel del CGRP en la fisiopatología de la migra˜ na? 2. CGRP: ¿biomarcador de la migra˜ na? 3. Los gepantes en el tratamiento sintomático de la migra˜ na 4. ¿Qué anticuerpos monoclonales disponen de ensayos clínicos en migra˜ na? ¿Cuáles son los datos de eficacia y seguridad? 5. ¿Qué aportan los anticuerpos monoclonales frente a los tratamientos actuales en migra˜ na episódica y crónica? 6. ¿Cuál sería el perfil del paciente respondedor a los anticuerpos monoclonales contra el péptido relacionado con el gen de la calcitonina? 7. ¿Cuándo se considera que la migra˜ na es resistente al tratamiento? 8. En términos de farmacoeconomía, ¿qué aportarán los anticuerpos monoclonales en el tratamiento de los pacientes con migra˜ na? ¿Cuál es el papel del CGRP en la fisiopatología de la migra˜ na? En la última década, a raíz de los avances en investigación básica y de los diferentes estudios con neuroimagen funcional, conocemos más detalles acerca de la fisiopatología de una entidad tan compleja como es la migra˜ na. El protagonista principal en la génesis del dolor en el ataque de migra˜ na es el sistema trigeminovascular (STV). Está constituido por los vasos meníngeos (durales y piales) y los aferentes sensitivos procedentes de la rama oftálmica del nervio trigémino que rodean dichos vasos (fibras nociceptoras polimodales A␦ y C). Estas fibras transmiten información nociceptiva al núcleo caudado del trigémino, donde forma parte del complejo trigeminocervical y recibe aferentes de las primeras raíces cervicales. Existen 2 teorías no necesariamente excluyentes entre sí que explican por qué se activa el STV durante el ataque de migra˜ na. La depresión cortical propagada, sustrato fisiopatológico del aura, es una onda de despolarización neuronal y glial que progresa lentamente a lo largo de la corteza cerebral a una velocidad de 2,5-5 mm/seg y se sigue de una supresión sostenida de la actividad neuronal espontánea. Se acompa˜ na de cambios en el calibre vascular y el flujo sanguíneo (una fase inicial de hiperemia cortical de pocos minutos de duración seguida de una fase de hipoperfusión más prolongada) y cambios en el metabolismo energético que implican la liberación de mediadores químicos al espacio extray perivascular (prostaglandinas y neurotransmisores excitatorios como glutamato y óxido nítrico entre otros). Durante este proceso se producen también cambios corticales como liberación de adenosín-trifosfato y glutamato por parte de la neurona y glía, así como activación de metaloproteasas que rompen la BHE y permiten que los mediadores químicos activen las terminales del trigémino que rodean los vasos meníngeos8. Los núcleos del troncoencéfalo, locus coeruleus y núcleo dorsal del rafe, actuarían como generadores del dolor. Esta teoría se fundamenta en estudios de neuroimagen que han demostrado que estas estructuras se activan en esta fase de la migra˜ na, si bien también lo hacen aquellas que integran el sistema límbico (córtex prefrontal, cíngulo, ínsula, tálamo). Además, estos núcleos, sobre todo la sustancia gris periacueductal, forman parte del sistema de control antinociceptivo descendente y, por lo tanto, pueden modular la se˜ nal de dolor. Su activación se traduce en una disfunción y crearía un ambiente permisivo para la entrada de aferencias nociceptivas9. En ambos casos, la activación del STV es el resultado final. Se produce de forma bidireccional y tiene 2 consecuencias: una conducción ortodrómica, que transmite información nociceptiva hacia el núcleo caudal del trigémino, tálamo y córtex somatosensitiva, y una conducción antidrómica que genera una inflamación meníngea estéril, a partir de la liberación de neuropéptidos vasoactivos (sustancia P, CGRP, VIP, endotelina-3, PACAP, neuropéptido Y, péptido histidina metionina y neuroquinina A). El CGRP es la molécula que se ha implicado con mayor consistencia en la activación del STV. Es uno de los 6 péptidos de la familia de las calcitoninas que en su subforma ␣ es muy abundante en los vasos pericerebrales y en el ganglio de Gasser. Tiene una potente acción vasodilatadora y facilitadora de la nocicepción. Sabemos además que el CGRP y su receptor se expresan en neuronas distintas del ganglio de Gasser, como las terminaciones aferentes del núcleo caudal del trigémino (por lo que también interviene en el fenómeno de sensibilización central), el cerebelo, la duramadre, sustancia gris periacueductal, tálamo, hipotálamo, sistema límbico y córtex. Existe además una amplia evidencia sobre su implicación en el fenómeno de sensibilización central y, por ello, en la alodinia e hiperalgesia que experimentan algunos pacientes durante el ataque de migra˜ na10—14. Finalmente, se ha descrito el papel del CGRP en la hipersensibilidad a la luz, uno de los síntomas más característicos, junto con el dolor, del ataque de migra˜ na. CGRP: ¿biomarcador de la migra˜ na? Tal vez deberíamos comenzar preguntándonos si necesitamos un biomarcador para una entidad como la migra˜ na, de diagnóstico clínico aparentemente sencillo. La respuesta a esta pregunta es definitivamente sí, y para ello daremos 2 posibles argumentos. En primer lugar, sabemos que existen errores diagnósticos, sobre todo en pacientes con MC15. En segundo lugar, el disponer de un biomarcador fiable nos permitiría evaluar la respuesta al tratamiento de forma objetiva. Además, en la migra˜ na, aparentemente invisible, le da entidad biológica, algo que ayuda a reducir el estigma. Descargado para Anonymous User (n/a) en University of Zaragoza de ClinicalKey.es por Elsevier en febrero 22, 2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. Cómo citar este artículo: Santos-Lasaosa S, et al. CGRP en migra˜ na: de la fisiopatología a la terapéutica. Neurología. 2019. https://doi.org/10.1016/j.nrl.2019.03.013 ARTICLE IN PRESS +Model NRL-1317; No. of Pages 13 4 S. Santos-Lasaosa et al. El dolor en un ataque de migra˜ na se produce por la activación del STV, compuesto por un brazo aferente a cargo del nervio trigémino y un brazo eferente a cargo de la porción parasimpática del nervio facial. Parecería lógico buscar como potencial biomarcador de la migra˜ na a alguno de los más de 10 neuropéptidos involucrados en la activación de dicho sistema, a nivel trigeminal (CGRP, sustancia P, neuroquinina A, amilina, colecistoquinina-8, S100B) y en el sistema parasimpático (VIP, PACAP, heliodermina, helospectina i y ii, péptido histidina-metionina, óxido nítrico). En 1994, Lars Edvinsson y Peter Goadsby1fueron capaces de medir varios de estos péptidos en muestras de sangre obtenidas en la vena yugular externa, ipsilateral al dolor, en el seno de una crisis de migra˜ na. El único péptido que estaba elevado de forma consistente fue el CGRP. Aún más, el CGRP se normalizaba tras realizar un tratamiento adecuado con sumatriptán16 o, como más recientemente se ha demostrado, tras tratar la crisis con rizatriptán17. Sin embargo, los niveles de sustancia P, que entonces se pensaba era crucial, no se incrementaron y el VIP solo se elevó en algunos pacientes con síntomas autonómicos parasimpáticos. El problema para la reproducibilidad de estos trabajos era que se necesitaba hacer las mediciones en sangre yugular. Sin embargo, en el a˜ no 2012, Rodríguez-Osorio et al. demostraron, mediante técnicas de ELISA, que el CGRP también se elevaba en sangre periférica durante los ataques de migra˜ na18. La importancia del CGRP quedó nuevamente de manifiesto cuando, en estudios experimentales, la inyección intravenosa de este neuropéptido fue capaz de inducir una cefalea tardía con características migra˜ nosas solo a aquellos que tenían un diagnóstico de migra˜ na19. Estos datos confirman al CGRP como un potencial biomarcador de la fase aguda de la migra˜ na. Posteriormente se demostró, en modelos animales, que el CGRP no solo estaba implicado en la fase de dolor agudo de la migra˜ na, sino que también desempe˜ naba un papel relevante en el fenómeno de sensibilización y en la cronificación de la migra˜ na20. No es sorprendente, por ello, que los niveles de CGRP se encuentren elevados en sangre periférica de pacientes con MC entre los ataques de migra˜ na3. Otros estudios han demostrado que los niveles de CGRP están también aumentados en saliva o líquido cefalorraquídeo en el seno de una crisis de migra˜ na en la ME, así como en la fase interictal de la MC2. No obstante, estos resultados han sido criticados por problemas metodológicos en el procesado de las muestras. Un biomarcador debería ser capaz de predecir la respuesta al tratamiento específico y normalizarse con el tratamiento (piénsese en la glucemia para la diabetes). Ambos requisitos han sido demostrados razonablemente bien para el caso del CGRP y la MC: se ha comprobado que los niveles altos de este péptido pueden servir para predecir una buena respuesta terapéutica a la onabotulinumtoxinA (OnabotA) y que el CGRP desciende tras realizar un tratamiento adecuado con esta toxina pericranealmente4,5,21. Con este cúmulo de datos podría pensarse que el CGRP en sangre periférica es el primer biomarcador de la migra˜ na, tanto para la fase aguda como para su cronificación. Por desgracia, estamos aún lejos de poder afirmarlo categóricamente. Aproximadamente un tercio de los pacientes con migra˜ na tienen niveles de CGRP similares a los de sujetos sin cefalea, tanto si lo determinamos en la fase aguda como en la fase interictal de la MC. Este es un punto crucial porque indicaría que para algunos pacientes con migra˜ na el CGRP no sería el mediador más importante. De hecho, y ya lo vieron Edvinsson y Goadsby1, sabemos que también determinados péptidos parasimpáticos como el VIP están elevados en la crisis de migra˜ na y en la MC22. Esto explicaría por qué los resultados de los gepantes para la fase aguda o de los anticuerpos frente al CGRP para el tratamiento sintomático no han sido tan espectaculares como uno esperaría si el CGRP fuera la única molécula implicada. Por otra parte, y aunque algunos datos experimentales lo apoyan23, una duda no resuelta es si el CGRP que se mide en la vena cubital procede realmente de la activación trigeminal. Otro problema importante es la reproducibilidad y fiabilidad de los test de ELISA existentes en el mercado. Por último, desconocemos la influencia de la corta vida media de estos péptidos en los resultados obtenidos en los diferentes laboratorios. En síntesis, es cierto que necesitamos un biomarcador para la migra˜ na accesible en sangre periférica y que el CGRP es el mejor posicionado. Sin embargo, estamos lejos de poder afirmar que el CGRP sea un marcador fiable y reproducible de migra˜ na en nuestra práctica clínica asistencial. Los gepantes en el tratamiento sintomático de la migra˜ na Los gepantes, antagonistas del CGRP, constituyen una nueva clase terapéutica para el tratamiento sintomático de la migra˜ na, y una alternativa a los triptanes, agonistas de los receptores 5HT1B/1D24,25. En estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, han demostrado ser más eficaces que placebo en la disminución de la intensidad del dolor, de forma similar a los triptanes, pero con un mejor perfil de seguridad. Olcegepant (BIBN 4096BS) fue el primer gepante que demostró su eficacia frente a placebo en la disminución de la intensidad del dolor, con resultados prometedores en la tasa de recurrencia a las 2 h, en la respuesta mantenida en las siguientes 24 h y en la mejoría de síntomas asociados como las náuseas, fotofobia y sonofobia. El efecto adverso más frecuente fueron las parestesias26,27. Se administraba de forma de intravenosa, algo que no lo hacía práctico. El desarrollo de telcagepant (MK-0974) se vio interrumpido, a pesar de sus buenos resultados frente a rizatriptán 10 mg en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo28. La razón fue que, en un estudio posterior, que valoraba la administración diaria de telcagepant frente a placebo durante 3 meses como tratamiento preventivo en migra˜ na, se describieron varios casos de toxicidad hepática6. Rimegepant (BMS-927711) ha demostrado ser eficaz frente a placebo en parámetros como ausencia de dolor a las 2 h en un ensayo fase 2, con cifras comparables a las de sumatriptán 100 mg. Actualmente se está llevando a cabo un ensayo fase 3 (NCT03235479)29. Finalmente, ubrogepant (MK-1602) en ensayos fase 2 ha demostrado ser también más eficaz que placebo con una baja tasa de efectos adversos. Han finalizado recientemente 2 ensayos en fase 3 (NCT02828020 y NCT02867709) y permanece activa la fase de extensión abierta para valorar la tolerabilidad y seguridad del fármaco (NCT02873221)7. Descargado para Anonymous User (n/a) en University of Zaragoza de ClinicalKey.es por Elsevier en febrero 22, 2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. Cómo citar este artículo: Santos-Lasaosa S, et al. CGRP en migra˜ na: de la fisiopatología a la terapéutica. Neurología. 2019. https://doi.org/10.1016/j.nrl.2019.03.013 ARTICLE IN PRESS +Model NRL-1317; No. of Pages 13 CGRP en migra˜ na: de la fisiopatología a la terapéutica 5 La eficacia de los gepantes parece ser similar a la de los triptanes más potentes. Sus ventajas residen en la mayor duración de su efecto (que se traduciría en una ventaja farmacoeconómica al necesitar menos dosis), su mejor tolerabilidad, y, en concreto, la previsible ausencia de efectos secundarios cardiovasculares. Su principal desventaja frente alguno de los triptanes sería el paso de la BHE, generando algunos efectos adversos centrales (somnolencia). ¿Qué anticuerpos monoclonales disponen de ensayos clínicos en migra˜ na? ¿Cuáles son los datos de eficacia y seguridad? Los AMC en fase de desarrollo clínico son 4 en la actualidad: erenumab, fremanezumab, galcanezumab y eptinezumab. Sus principales características se resumen en la tabla 1. Hasta la fecha, se han publicado 8 ensayos clínicos en fase 3 en ME y MC (ver tabla 2), pero hay más ensayos en curso cuyos resultados conoceremos próximamente. Eficacia en migra˜ na episódica En ME el dise˜ no de los ensayos fase 3 con los diferentes AMC es similar: multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y 3 brazos, 2 de ellos con dosis diferente del fármaco. La variable principal es el número de días de migra˜ na al mes y se considera que el paciente es respondedor si esta cifra se reduce como mínimo un 50% tras 12 semanas de terapia. La media de días de migra˜ na/mes fue de 8,3-9,1 en el período basal en los diferentes ensayos. Todos los AMC han demostrado ser eficaces frente a placebo en la prevención de la migra˜ na. A continuación enumeramos los ensayos fase 3 finalizados con resultados comunicados: Erenumab Ensayo STRIVE (NCT02456740). Incluyó a 955 pacientes distribuidos en 3 brazos tratados durante 24 semanas: 317 (70 mg/mes de erenumab), 319 (140 mg/mes de erenumab) y 319 pacientes tratados con placebo. Ambas dosis de erenumab fueron superiores frente al placebo en la disminución del número de días de migra˜ na y en las variables secundarias: días de migra˜ na con necesidad de tratamiento agudo, escalas de discapacidad y escalas de actividades de la vida diaria30. Se permitió la inclusión de pacientes con tratamiento preventivo oral en monoterapia a dosis estable. Ensayo ARISE (NCT02483585). Incluyó a 577 pacientes que recibieron 70 mg/mes de erenumab (282 pacientes) versus placebo (288 pacientes) durante 12 semanas. Erenumab logró una reducción superior al placebo en días de migra˜ na al mes y en las variables secundarias (las mismas del ensayo STRIVE)31. Fremanezumab Ensayo NCT02629861. Incluyó a 875 pacientes en 3 brazos: 290 pacientes (225 mg de fremanezumab mensual), 291 pacientes (675 mg de fremanezumab trimestral) y 294 pacientes (placebo). Fremanezumab redujo el número de días de migra˜ na/mes, el número de días de migra˜ na con necesidad de tratamiento agudo y la puntuación en la escala Migraine Disability Assessment (MIDAS) de forma significativa frente a placebo32. Se permitió la inclusión de pacientes con tratamiento preventivo oral en monoterapia a dosis estable. Galcanezumab Ensayo EVOLVE1 (NCT02614183) y EVOLVE2 (NCT02614196). Incluyeron respectivamente a 858 y a 915 pacientes tratados durante 6 meses distribuidos en 3 brazos: galcanezumab 120 mg, galcanezumab 240 mg y placebo. Ambas dosis de galcanezumab fueron superiores frente a placebo en la variable primaria y en escalas de calidad de vida33,34. Eptinezumab Ensayo NCT02974153 (PROMISE1). Incluyó a 888 pacientes en 4 brazos tratados con 300, 100, 30 mg de eptinezumab y placebo. Las 3 dosis de eptinezumab disminuyeron de forma significativa frente a placebo el número días de migra˜ na al mes y consiguieron una mayor proporción de pacientes con reducción del número de crisis ( ≥ 50%)35. Eficacia en migra˜ na crónica Actualmente, solo fremanezumab y galcanezumab han publicado resultados en ensayos fase 3. No se dispone de información sobre el ensayo NCT02559895 (PROMISE2) de eptinezumab. Erenumab ha demostrado ser eficaz en ensayos fase 2 y tiene estudios abiertos de seguimiento pero no ha realizado ensayos fase 3 en MC. Ensayo NCT02614261 (REGAIN)36. Este estudio con galcanezumab demostró una reducción media de los días de migra˜ na al mes de 4,3 días con la dosis de 120 mg (n = 226) y de 4,6 días con la de 240 mg (n = 220) frente al grupo placebo (n = 450). Ensayo NCT02621931. Incluyó a 1.130 pacientes distribuidos en 3 brazos con un seguimiento de 16 semanas: 675 mg de fremanezumab (376 pacientes), 225 mg (379 pacientes) y 375 pacientes tratados con placebo. La disminución en el número de días de cefalea al mes fue superior para fremanezumab así como la respuesta de las variables secundarias (días de migra˜ na al mes y puntuación en la escala Headache Impact Test (HIT-6])37. Se permitió la inclusión de pacientes con tratamiento preventivo oral en monoterapia a dosis estable. Eficacia en migra˜ na refractaria Se han planteado estudios en pacientes con migra˜ na que no han respondido a 2-4 clases de tratamientos con fremanezumab (FOCUS), erenumab (LIBERTY) y galcanezumab (CONQUER). Hasta ahora se han publicado resultados con erenumab en pacientes con ME (estudio LIBERTY—NCT03096834) donde erenumab 140 mg (n = 121) consiguió una reducción del 50% o más de los días mensuales de migra˜ na en un 30% de los pacientes frente a un 14% en el grupo placebo (n = 125)38 y un subanálisis de pacientes con erenumab en MC39 que fallaron a ≥ 1 o ≥ 2 tratamientos previos. Descargado para Anonymous User (n/a) en University of Zaragoza de ClinicalKey.es por Elsevier en febrero 22, 2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. Cómo citar este artículo: Santos-Lasaosa S, et al. CGRP en migra˜ na: de la fisiopatología a la terapéutica. Neurología. 2019. https://doi.org/10.1016/j.nrl.2019.03.013 ARTICLE IN PRESS +Model NRL-1317; No. of Pages 13 6 S. Santos-Lasaosa et al. Tabla 1 Características de los anticuerpos monoclonales EPTINEZUMAB ERENUMAB FREMANEZUMAB GALCANEZUMAB (ALD403) (AMG334) (TEV-48125; LBR-101) (LY2951742) Diana CGRP Receptor CGRP CGRP CGRP Molécula AC humanizado AC humano AC humanizado AC humanizado IgG1 IgG2 IgG2 IgG4 Vida media 32 días 28 días 30 días 27 días Dosificación Trimestral Mensual Mensual/Trimestral Mensual Vía de administración Endovenosa Subcutánea Subcutánea Subcutánea Anticuerpos antifármaco 14% 6,3% (70 mg) 2%*12,5%* 2,6% (140 mg) Efectos adversos más frecuentes •Mareo •Infección respiratoria •Infección urinaria •Fatiga •Náuseas •Sinusitis •Dolor en PI •Estre˜ nimiento •Prurito •Espasmos •Dolor en PI •Eritema •Prurito •Dolor en PI •Prurito •Vertigo •Estre˜ nimiento Interacción con enzimas hepáticas No Barrera hematoencefálica No la atraviesan (gran tama˜ no: >150 KD) Sin efectos centrales Placenta Todos la atraviesan Especificidad Alta *A un a˜ no. AC: anticuerpo; CGRP: péptido relacionado con el gen de la calcitonina; Ig: inmunoglobulina; KD: kilodalton; PI: punto de inyección Datos de seguridad A diferencia de lo que ocurre con los gepantes, el metabolismo de los AMC no es hepático, y, dado que no atraviesan la BHE, no se esperan efectos adversos a nivel del sistema nervioso central, salvo en aquellas estructuras no protegidas por esta barrera, como la glándula hipofisaria. Sin embargo, se ha planteado que el bloqueo mantenido del CGRP pueda suponer un riesgo a diferentes niveles en los que el papel de este neuropéptido, en animales de experimentación es clave: piel (cicatrización de las heridas), sistema gastrointestinal (protector mucoso y de motilidad) y cardiovascular (protector de la isquemia cardiaca y cerebral y frente a la hipertensión), metabolismo óseo y filtrado glomerular Hasta ahora la tasa de EA en los grupos activos y placebo es muy similar y no se han detectado EA graves, si bien la duración de los ensayos es relativamente corta para una patología crónica como la migra˜ na. Cabe destacar de forma global el dolor en el punto de inyección, con diferencias escasas o ausentes frente a placebo, la induración o eritema con fremanezumab y de prurito o reacción local con galcanezumab. La frecuencia de infección respiratoria, urinaria, fatiga o náuseas no muestra diferencias significativas frente a placebo y no se han registrado problemas vasculares. La tasa de abandono en todos los ensayos ha resultado baja y por EA muy baja, siempre < 4%, en contraste con las cifras registradas para los TPO40. Sin embargo, dado que no podemos descartar EA a largo plazo, deberán garantizarse registros en este sentido para la obtención de más datos de seguridad. ¿Qué aportan los anticuerpos monoclonales frente a los tratamientos actuales en migra˜ na episódica y crónica? En términos comparativos con las opciones de tratamiento disponibles para la prevención de la migra˜ na en el momento actual, los AMC suponen un hito, ya que, hasta la fecha, todas las herramientas terapéuticas eran heredadas de otras ramas del conocimiento médico (antihipertensivos, antidepresivos, neuromoduladores entre otros). Los nuevos AMC han tenido un desarrollo clínico similar al de otros anticuerpos para otras patologías y las evidencias actuales indican un efecto potencialmente beneficioso tanto en ME como en MC. Se considera que todos los pacientes con MC y hasta el 40% de los que sufren ME podrían ser candidatos a iniciar un tratamiento preventivo que intente reducir el impacto de la enfermedad y la discapacidad que produce, aunque solo un porcentaje muy bajo acaba accediendo a los mismos41. Descargado para Anonymous User (n/a) en University of Zaragoza de ClinicalKey.es por Elsevier en febrero 22, 2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. Cómo citar este artículo: Santos-Lasaosa S, et al. CGRP en migra˜ na: de la fisiopatología a la terapéutica. Neurología. 2019. https://doi.org/10.1016/j.nrl.2019.03.013 ARTICLE IN PRESS +Model NRL-1317; No. of Pages 13 CGRP en migra˜ na: de la fisiopatología a la terapéutica 7 Tabla 2 Ensayos clínicos en migra˜ na con anticuerpos monoclonales N Fase CI Dosis Tiempo MDM Eficacia (AMC vs. placebo) Efectos adversos Reducción DMM Respondedores Reducción HMM 50% 75% 100% Eptinezumab65,66 (ALD403) NCT01772524 163 Fase 2ME iv: 1.000 mg, placebo 12 semanas 8,6 −5,6 vs. −4,6*61 vs. 33% 33 vs. 9% 16 vs. 0% −54,6 vs. −37,1 57 vs. 52% NCT02275117 588 Fase 2b MC iv: 10, 30, 100, 300 mg, placebo 12 semanas 16,3 ND ND 27 vs. 21% ND ND ND 28 vs. 21% 31 vs. 21%* 33 vs. 21%* NCT02559895 888 Fase 3 (PROMISE-1)a ME iv T: 30, 100, 300 mg, placebo 6 meses 8,5 −4 vs. −3,2 50,2 vs. 37,4% 24,7 vs. 16,2% ND −33,6 52,1% −3,9 vs. −3,2*49,8 vs. 37,4% 22,2 vs. 16,2% 18,6 vs. 14,4% −36,7 59,2% −4,3 vs. −3,2*56,3 vs. 37,4% 29,7 vs. 16,2% 23,4 vs. 12,2% −42,8 53,1% −26,9 55,9% NCT02974153 1.072 Fase 3 (PROMISE-2)b MC Iv T: 100, 300 mg, placebo 6 meses 16,1 −7,7 vs. −5,6*58 vs. 39% 27 vs. 15%*11 vs. 5%*ND 38% −8,2 vs. −5,6*61 vs. 39% 33 vs. 15%*15 vs. 5%*44,3% 39,3% Fremanezumab32,37,67—69 (TEV 48125) NCT0202556 297 Fase 2b ME sc M: 225 mg, 675 mg, placebo 12 semanas 11,4 −6,27 vs. −3,46*53 vs. 28% 34 vs. 11% ND −34,91 vs. −9,44 46 vs. 56% −6,09 vs. −3,46*59 vs. 28% 31 vs. 11% −34,54 vs. −9,10 59 vs. 56% NCT02011773 264 Fase 2b MC sc M: 675 mg + 225 mg, 12 semanas −6,04 vs. −4,2*53 vs. 31% 29 vs. 16% ND −59,84 vs. −37,10 53 vs. 40% sc M: 900 mg, placebo 16,8 −6,16 vs. −4,2*55% vs. 31% 32 vs. 16% −67,51 vs. −37,10 47 vs. 40% NCT02629861 875 Fase 3 (HALO) ME sc M: 225 mg, 12 semanas 9,1 −3,7 vs. −2,2*47,7 vs. 27,9% 66,2 vs. 58,4% sc T: 675 mg + placebo −3,4 vs. −2,2*44,4 vs. 27,9% ND ND ND 66,3 vs. 58,4% NCT02621931 1.130 Fase 3 (HALO) MC sc M: 225 mg x 312 semanas −4,6 vs. −2,5*38 vs. 18,1% 71 vs. 64% sc T: 675 mg, placebo 16,2 −4,3 vs. −2,5*41 vs. 18,1% ND ND ND 70 vs. 64% Descargado para Anonymous User (n/a) en University of Zaragoza de ClinicalKey.es por Elsevier en febrero 22, 2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. Cómo citar este artículo: Santos-Lasaosa S, et al. CGRP en migra˜ na: de la fisiopatología a la terapéutica. Neurología. 2019. https://doi.org/10.1016/j.nrl.2019.03.013 ARTICLE IN PRESS +Model NRL-1317; No. of Pages 13 8 S. Santos-Lasaosa et al. Tabla 2 (continuación) N Fase CI Dosis Tiempo MDM Eficacia (AMC vs. placebo) Efectos adversos Reducción DMM Respondedores Reducción HMM 50% 75% 100% Galcanezumab33,34,36,70—72 (LY2951742) NCT01625988 218 Fase 2 ME sc cada 2 semanas: 150 mg, placebo 12 semanas 6,85 −4,2 vs. −3,0*70 vs. 45% 49 vs. 27% 32 vs. 17% ND 72 vs. 67% NCT02163993 410 Fase 2b ME sc M: 5, 50, 120,300 mg, placebo 12 semanas 6,65 −3,8 vs. −3,7 ND ND ND ND 60,3 vs. 51,1% −4 vs. −3,7 ND ND 45,6 vs. 51,1% −4,8 vs. −3,7*ND ND 51,4 vs. 51,1% −4,2 vs. −3,7*75,8 vs. 61,9% 35,5 vs. 23% 47,8 vs. 51,1% NCT02614183 858 Fase 3 (EVOLVE-1) ME sc M: 120, 240 mg, placebo 6 meses 9,1 −4,7 vs. 2,8*62,3 vs. 38,6% 38,8 vs. 19,3% 15,6 vs. 6,2% ND 65,5 vs. 60,4% −4,6 vs. 2,8*60,9 vs. 38,6% 38,5 vs. 19,3% 14,6 vs. 6,2% 67,7 vs. 60,4% NCT02614196 915 Fase 3 (EVOLVE-2) ME sc M: 120, 240 mg, placebo 6 meses 9,1 −4,3 vs. −2,3*59,3 vs. 36,0% 33,5 vs. 17,8% 11,5 vs. 5,7% ND ND −4,2 vs. −2,3*56,5 vs. 36% 34,3 vs. 17,8% 13,8 vs. 5,7% NCT02614261 1.113 Fase 3 (REGAIN)MC sc M: 120, 240 mg, placebo 3 meses 19,4 −4,8 vs. −2,7*27.5 vs. 15.4% 8,8 vs. 4,5% 1,3 vs. 0,5% 36,2 vs. 13,4 58 vs. 50% −4,6 vs. −2,7*31,5 vs. 13,4 57 vs. 50% Erenumab30,31,38,39,73,74 (AMG334) NCT01952574 483 Fase 2 ME sc M: 7, 21, 70 mg, placebo 12 semanas 8,7 −2,2 vs. −2,3 29 vs. 30% ND ND −19,3 vs. −22,8 50 vs. 54% ME −2,4 vs. −2,3 34 vs. 30% −17,8 vs. −22,8 51 vs. 54% −3,4 vs. 2,3*46 vs. 30% −34,1 vs. −22,8 54 vs. 54% NCT02066415 667 Fase 2 MC sc M:70, 140 mg, placebo 12 semanas 17,9 −6,6 vs. −4,2*40 vs. 23% ND ND −64,8 vs. −55,2 44 vs. 39% MC −6,6 vs. −4,2*41 vs. 23% −74,5 vs. −55,2 47 vs. 39% NCT02483585 577 Fase 3 (ARISE) ME sc M: 70 mg, placebo 12 semanas 8,3 −2,9 vs. −1,8*39,7 vs. 29,5% ND ND ND 48,1 vs. 54,7% NCT02456740 955 Fase 3 (STRIVE) ME sc M: 70, 140 mg, placebo 6 meses 8,3 −3,2 vs. −1,8*43,3 vs. 27% ND ND ND 57,3 vs. 63% ME −3,7 vs. −1,8 50 vs. 27% 55,5 vs. 63% (p < 0,001) NCT03096834 246 Fase 3 b (LIBERTY)4 ME sc M: 140 mg, placebo 12 semanas 9,3 −1,8 vs. −10,2*30,3 vs. 13,7%*12 vs. 4% 6 vs. 0% ND 55 vs. 54% MEc AMC: anticuerpo monoclonal; CGRP: péptido relacionado con el gen de la calcitonina; CI: criterios de inclusión; DMM: días de migra˜ na al mes; HMM: horas de migra˜ na al mes; iv: intravenoso; M: mensual; MC: migra˜ na crónica; MDM: media días de migra˜ na al mes; ME: migra˜ na episódica; N: tama˜ no muestral; ND: no disponible; sc: subcutáneo, T: trimestral. aResultados presentados en el International Headache Congress 2017 y la American Academy of Neurology 2018. bResultados anunciados en la American Academy of Neurology 2018 Emerging Science Abstracts. cPacientes con fallo en 2-4 tratamientos preventivos (2 fallos: 38,6%; 3 fallos: 37,8% y 4 fallos: 22,8%). *estadísticamente significativo. Descargado para Anonymous User (n/a) en University of Zaragoza de ClinicalKey.es por Elsevier en febrero 22, 2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. Cómo citar este artículo: Santos-Lasaosa S, et al. CGRP en migra˜ na: de la fisiopatología a la terapéutica. Neurología. 2019. https://doi.org/10.1016/j.nrl.2019.03.013 ARTICLE IN PRESS +Model NRL-1317; No. of Pages 13 CGRP en migra˜ na: de la fisiopatología a la terapéutica 9 Las terapias actualmente disponibles presentan varios problemas que dificultan su correcta aplicación en términos de eficacia, tolerabilidad, adherencia o interacciones. Aproximadamente uno de cada 5 pacientes abandona el tratamiento por los EA42 y solo uno de cada 5 lo mantiene de forma adecuada cuando este se alarga más de un a˜ no43. Respecto a la MC, la forma más invalidante de la enfermedad, en Estados Unidos solamente la infiltración periódica con OnabotA ha sido aprobada específicamente para el tratamiento de esta entidad44. En este sentido, podemos considerar que los nuevos AMC tendrán las siguientes diferencias y aportarán los siguientes puntos con respecto a los tratamientos clásicos: 1. Vía de administración y pauta: con la excepción de OnabotA y los bloqueos anestésicos, la mayor parte de los preventivos disponibles se pautan por vía oral y diaria. Sin embargo, los AMC se administrarán por vía subcutánea (zona de deltoides, muslo o abdomen) y mensual o trimestral, salvo eptinezumab que será intravenoso y trimestral. Una diferencia importante consistirá en que, previsiblemente, este tipo de moléculas serán de dispensación en farmacias hospitalarias al igual que otros monoclonales, por lo que los centros sanitarios tendrán que articular mecanismos administrativos internos para tal fin. Es de esperar, por tanto, que al menos inicialmente estos tratamientos se reserven para casos refractarios y posiblemente requieran algún tipo de valoración específica en consultas especializadas de cefalea. 2. Mecanismo de acción: aunque otros tratamientos para migra˜ na han actuado sobre la vía del CGRP, como por ejemplo los triptanes, gepantes, metisergida o incluso OnabotA, hasta la fecha ningún tratamiento ha sido dise˜ nado para establecer un bloqueo tan selectivo de dicha molécula. 3. Adherencia: uno de los principales problemas que lastra en muchas ocasiones la eficacia de los tratamientos actuales es la falta de adherencia de los pacientes y el cumplimiento erróneo de las pautas terapéuticas dadas por los facultativos. Es de esperar que estos nuevos tratamientos consigan una adherencia mayor porque serán administrados en el propio hospital o con autoinyectores que conlleven una estricta educación de los pacientes. 4. Eficacia y seguridad: este punto ya ha sido comentado ampliamente en otro apartado de esta revisión. Es pronto para determinar qué aspectos de eficacia podrán mostrar ventajas con respecto a otros tratamientos canónicos, dado que no existen estudios comparativos todavía45. Sí debe mencionarse que la respuesta a estos tratamientos se inicia de forma temprana, ya en los primeros días, a diferencia de lo que ocurre con los TPO. En términos de seguridad, los datos disponibles de los diversos ensayos clínicos son muy prometedores, tanto por la ausencia de eventos graves como por las bajas tasas de EA que, previsiblemente, también mejorarán aspectos relacionados con la adherencia. Los efectos secundarios sí son un problema frecuente en los tratamientos actuales. 5. Interacciones y contraindicaciones: hasta la fecha no se han descrito interacciones relevantes con los AMC. Ello representa una gran ventaja ya que, en la migra˜ na, por la comorbilidad asociada y el uso excesivo de medicación, los TPO pueden generar problemas de interacción, bien entre ellos, bien con otros grupos terapéuticos46. No se han definido contraindicaciones hasta el momento actual y debe evitarse su uso en el embarazo. 6. Facilidad de la pauta terapéutica: los ensayos disponibles han sido realizados de forma sistemática en monoterapia y aportan datos de eficacia evidentes. Dado que una gran mayoría de pacientes, sobre todo los más refractarios, son usuarios de terapias complejas, es muy probable que en muchos casos se simplifiquen los esquemas terapéuticos, ya que además no se precisa titulación. También está por ver cómo será el uso de los monoclonales como terapia a˜ nadida o en pautas de politerapia y qué sinergias puedan ser las más racionales. ¿Cuál sería el perfil del paciente respondedor a los anticuerpos monoclonales contra el péptido relacionado con el gen de la calcitonina? Es difícil precisar cuál sería el perfil del paciente respondedor a los AMC contra el receptor o ligando de CGRP. En los ensayos clínicos realizados hasta la fecha, estos fármacos han demostrado ser eficaces en contextos diversos: migra˜ na con y sin aura, migra˜ na episódica y crónica, migra˜ na con y sin respuesta a tratamientos preventivos previos, o incluso sin exposición previa a tratamientos preventivos, migra˜ na con o sin abuso de analgésicos, y migra˜ na con o sin comorbilidad asociada. Como consecuencia de ello, disponemos ya de la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) en Estados Unidos para erenumab, fremanezumab y galcanezumab como tratamiento preventivo de la migra˜ na sin ninguna restricción o limitación. En principio, cualquier paciente con 4 o más crisis al mes de migra˜ na podría beneficiarse del tratamiento. Si bien esto es así, y con los datos con los que contamos hasta la fecha, debemos admitir que la magnitud del efecto beneficioso no es la misma para todos los pacientes. A la luz de los ensayos publicados, da la sensación de que hay un grupo de hiperrespondedores, otros con nivel de respuesta medio y otros pacientes con escasa o nula respuesta47. El problema es que, hoy por hoy, no se ha publicado ningún factor predictor de respuesta, y solo podemos hipotetizar acerca de qué pacientes migra˜ nosos van a responder mejor. Dadas las características de los AMC, cabría considerar que el principal candidato para recibirlo, y en quien se esperaría logar un mayor efecto, sería el paciente con migra˜ na con elevada frecuencia e intensidad de crisis de migra˜ na, en el que se produciría una liberación recurrente y sostenida de CGRP. La determinación programada de niveles plasmáticos de este péptido durante las crisis y en período intercrítico de migra˜ na apoya esta hipótesis20. Para corroborar esta afirmación sería de gran interés demostrar que aquellos pacientes con migra˜ na con niveles plasmáticos elevados de CGRP tienen una mejor respuesta a los AMC y que, tras la administración de los mismos, disminuyen en los pacientes más respondedores. Queda por dilucidar si esta hipótesis es valorable para el erenumab (único AMC que actúa sobre el receptor del CGRP y no sobre el ligando del péptido), ya que es posible que las determinaciones plasmáticas de CGRP no tengan la misma significación que para los otros AMC. 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