BIOLOGÍA, CLÍNICA Y ABORDAJE
TERAPÉUTICO DE ADENOMAS
HIPOFISARIOS.
BIOLOGY, CLINICAL AND THERAPEUTIC
APPROACH OF PITUITARY ADENOMAS.
T abajo De Fin De G ado
Paola Ma ín Cab e a
Tu o izado po Rica do Reyes Rod íguez.
G ado en Biología. Julio 2018
AGRADECIMIENTOS
Quie o ag adece a mi u o Rica do Reyes Rod íguez po su dedicación, su cons an e
o ien ación, aliosos comen a ios y ayuda a lo la go de és e abajo de in de g ado.
INDICE
RESUMEN ............................................................................................................... 4
ABSTRACT ............................................................................................................. 4
INTRODUCCIÓN ................................................................................................... 5
OBJETIVO .............................................................................................................. 8
MATERIAL Y MÉTODOS. .................................................................................. 9
CLASIFICACIÓN DE LOS ADENOMAS HIPOFISARIOS ............................ 9
Clasi icación según el amaño ......................................................................................................... 9
Clasi icación de ha dy ................................................................................................................... 10
Clasi icación de knosp................................................................................................................... 10
Clasi icación clínica-ho monal/clínica- uncional .......................................................................... 11
ADENOMAS FUNCIONANTES ........................................................................ 14
P olac inomas ................................................................................................................................ 14
Adenomas soma o opos .............................................................................................................. 14
Adenomas co ico opos ............................................................................................................... 15
Adenomas i o opos .................................................................................................................... 15
Adenomas plu iho monales .......................................................................................................... 15
ADENOMAS NO FUNCIONANTES, SILENTES O NULOS ......................... 16
Adenomas gonado opos .............................................................................................................. 16
Adenomas no uncionan es no gonado opos .............................................................................. 16
Adenomas nulos o silen es ............................................................................................................ 16
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS ............................................................................ 17
Mé odos diagnós icos po imagen ................................................................................................ 17
Mé odos de diagnós ico analí ico ................................................................................................. 19
ABORDAJE TERAPÉUTICO ............................................................................ 21
PROLACTINOMAS ............................................................................................. 25
TIPOS DE PROLACTINOMAS ......................................................................... 26
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS ............................................................................ 26
P uebas de imagen ........................................................................................................................ 27
ABORDAJE TERAPÉUTICO ............................................................................ 27
Fá macos ....................................................................................................................................... 27
Ci ugía y adio e apia .................................................................................................................... 28
CONCLUSIONES ................................................................................................. 29
CONCLUSIONS ................................................................................................... 29
BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................... 30
ANEXO I. ............................................................................................................... 33
4
RESUMEN
Los adenomas hipo isa ios son umo es benignos localizados en la silla u ca que
cons i uyen el umo más ecuen e en la hipó isis. P oducidos a pa i de células
sec e o as de ho monas de la adenohipó isis, p esen an una eno me he e ogeneidad
mo ológica y uncional. Su e iología es desconocida en la mayo ía de los casos, siendo
un pequeño po cen aje de es os de o igen amilia . Se clasi ican en unción de di e en es
c i e ios, exis iendo nume osos sis emas de clasi icación, de los cuales el más u ilizado
en la p ác ica clínica es el sis ema de clasi icación clínica- uncional. Es e sis ema se
basa an o en las ca ac e ís icas ana omopa ológicas e inmunohis oquímicas del umo
como en la clínica que p esen a el pacien e. El diagnós ico de es os umo es se ealiza
de mane a di e encial usando an o écnicas de imagen, como la esonancia magné ica
nuclea y la omog a ía axial compu a izada, como écnicas analí icas de de e minación
de los pe iles ho monales. Ac ualmen e, el abo daje e apéu ico de es as neoplasias se
ealiza median e ci ugía po ía anses enoidal, con o sin adio e apia, y median e
a maco e apia. La elección de es os a amien os como p ime a opción e apéu ica y la
aplicación de los mismos de o ma indi idual o combinada, depende á de las
ca ac e ís icas y clínica del pacien e, así como de las ca ac e ís icas del umo .
ABSTRACT
Pi ui a y adenomas a e benign umo s loca ed in he sella u cica ha a e he mos
equen umo in he pi ui a y gland. P oduced om ho mone p oducing cells o he
pi ui a y, hey p esen a huge mo phological and unc ional he e ogenei y. I s e iology is
unknown in mos cases, being a small pe cen age o hese o amily o igin. They a e
classi ied acco ding o di e en c i e ia, exis ing nume ous classi ica ion sys ems. The
mos used in clinical p ac ice is he clinical- unc ional sys em. This sys em is based on
he ana omopa hological and immunohis ochemical cha ac e is ics o he umo as well
as on he clinical p esen a ion. The diagnosis o hese umo s is made di e en ially
using bo h imaging echniques, such as nuclea magne ic esonance and compu e ized
axial omog aphy, as echniques o analy ical de e mina ion o he ho monal p o iles.
Cu en ly, he he apeu ic app oach o hese neoplasms is pe o med by anssphenoidal
su ge y, wi h o wi hou adio he apy, and pha maco he apy. The choice o hese
ea men s as he i s he apeu ic op ion and he applica ion o hem indi idually o in
combina ion, will depend on he cha ac e is ics and clinic o he pa ien , as well as on
he cha ac e is ics o he umo .
5
INTRODUCCIÓN
La hipó isis, glándula p incipal del sis ema endoc ino, cons a ana ómicamen e
de la hipó isis an e io o adenohipó isis y la hipó isis pos e io o neu ohipó isis. La
hipó isis an e io se desa olla a pa i de una e aginación del es omodeo o epi elio
bucal p imi i o, la bolsa de Ra hke, mien as que la hipó isis pos e io se desa olla a
pa i de una e aginación de la base del diencé alo en la egión del hipo álamo.
La hipó isis adul a pesa al ededo de 0,6g. Se encuen a odeada po du amad e y
con enida en la silla u ca, una conca idad ósea de la po ción supe io del hueso
es enoides localizada en la base del c áneo y que o ma el delgado echo del seno
es enoidal. Po an o, la silla u ca p o ege los má genes hipo isa ios an e io , pos e io
e in e io . Las pa edes la e ales o madas po ejido óseo limi an con los senos
ca e nosos y en la zona supe io , el echo de la du amad e p o ege a la glándula de la
comp esión eje cida po la p esión luc uan e del líquido ce alo aquídeo (LCR)
(Sánchez-Medina, 2017).
La adenohipó isis sin e iza y libe a sie e ho monas de na u aleza pep ídica, así como
o os pép idos egulado es (Hyde e al., 1991; Lam e al., 1989; Bello e al., 1992,
1993), mien as que son dos, las ho monas p incipales sin e izadas a ni el hipo alámico
y libe adas a ni el de la neu ohipó isis. Las ho monas de la adenohipó isis in e ienen
en el con ol de las unciones me abólicas de odo el o ganismo. Así, la ho mona de
c ecimien o (GH) es imula el c ecimien o median e su acción sob e la sín esis de
p o eínas, la p oli e ación y la di e enciación celula . La co ico opina (ACTH)
con ola la sec eción de algunas ho monas co ico-sup a enales que a su ez a ec an al
me abolismo de los hid a os de ca bono, las p o eínas y los lípidos. La ho mona
es imulan e del i oides, i o opina (TSH) con ola la sín esis y sec eción de i oxina
(T4) y iyodo i onina (T3) po la glándula i oides. Es as ho monas, T3 y T4, egulan
g an pa e de las eacciones me abólicas que ienen luga en el o ganismo. La p olac ina
(PRL) es imula el desa ollo de las glándulas mama ias y la p oducción de leche du an e
la lac ancia. Po úl imo, dos ho monas gonado ópicas dis in as, la ho mona
olículoes imulan e (FSH) y la ho mona lu einizan e, (LH) con olan los p ocesos de
game ogénesis en el o a io y el es ículo, así como su ac i idad ho monal.
El o igen epi elial de la adenohipó isis hace que sus células, que man ienen la
capacidad de p oli e ación en el es ado adul o (Tanuguchi e al., 2000, 2001; Reyes e
al., 2008), sean suscep ibles de su i ans o mación neoplásica dando luga a
di e en es ipos de umo es.

6
Los umo es hipo isa ios son neoplasias localizadas en la silla u ca, la mayo ía de ellos
se co esponden con umo es benignos clasi icados como adenomas desde el pun o de
is a ana omopa ológico, mien as que una pequeña pa e se co esponden con umo es
malignos denominados adenoca cinomas (WHO, 2004). En es e abajo nos
cen a emos únicamen e en los umo es benignos de hipó isis denominados adenomas
hipo isa ios (AH), los cuales se de inen como expansiones clonales de células
adenohipo isa ias y cons i uyen ap oximadamen e en e un 10 y un 15% de los umo es
in ac aneales (Ni ei o-de Jaime e al., 2003).
Los es udios pos -mo em de AH han e elado que las neoplasias en la hipó isis ocu en
con una ecuencia a iable en la población, oscilando su incidencia en e un 1 y un
35%. La apa ición de es os umo es pa ece es a ligada a la edad, ya que
ap oximadamen e en e el 3 y el 8% de los adenomas son diagnos icados an es de los 20
años, mien as que un 30% de ellos, se diagnos ica en indi iduos con edades
comp endidas en e los 50 y los 60 años (Vidal e al., 2003). Además, exis e un
po cen aje de AH que no son diagnos icados al no da luga a ningún ipo de clínica
(sín omas y signos en el pacien e), ni p o oca cambios en el o ganismo.
La O ganización Mundial de la Salud (OMS) ealizó en el año 2004 (WHO, 2004) una
clasi icación de los umo es hipo isa ios a endiendo p incipalmen e a las ca ac e ís icas
his ológicas, inmunohis oquímicas y ul aes uc u ales, de iniendo de mane a gene al
es ipos di e en es de umo es: AH ípicos, AH a ípicos y adenoca cinomas
hipo isa ios. Sin emba go, las di e encias en e adenomas “ ípicos” y “a ípicos” no
quedan cla amen e es ablecidas (WHO, 2004). Los AH a ípicos se de inen como
aquellos que p esen an asgos mo ológicos a ípicos, es deci , poco ecuen es en un
adenoma o umo benigno como son pleomo ismo nuclea , nec osis, mayo núme o de
mi osis y un compo amien o localmen e ag esi o con po cen ajes de Ki-67, un
ma cado de p oli e ación celula , supe io al 5%. Los adenomas sin es as
ca ac e ís icas son los clasi icados como ípicos.
Po o o lado, los adenoca cinomas hipo isa ios, se de inen como umo es malignos los
cuales cons i uyen el 0,2% de los umo es hipo isa ios y se ca ac e izan po in il a los
ejidos ecinos dando luga a me ás asis loco- egionales ce eb o-medula es y,
me ás asis sis émicas (Vidal e al., 2003). En cualquie caso, de los di e en es sis emas
de clasi icación que se manejan ac ualmen e, el más ex endido y u ilizado, po se el
más especí ico, es el sis ema de clasi icación clínica-ho monal o clínica- uncional, que
se basa en la clínica del pacien e además de en las ca ac e ís icas ana omopa ológicas e
7
inmunohis oquímicas del umo . Es as ca ac e ís icas pe mi en de ini el ipo celula y
la ho mona p oducida po el umo , así como es ablece una co elación con la clínica
que p esen a el indi iduo. Según es os c i e ios se dis inguen los siguien es AH:
adenomas soma o opos (p oduc o es de GH), p olac inomas (p oduc o es de PRL),
adenomas i o opos (p oduc o es de TSH), adenomas co ico opos (p oduc o es de
ACTH) y adenomas gonado opos (p oduc o es de gonado opinas, FSH y LH (Ni ei o-
de Jaime e al., 2003). Además de es os adenomas, denominados clínicamen e
adenomas uncionan es y que cons i uyen el 65% de los AH, exis en o os adenomas,
denominados clínicamen e no uncionan es. Los adenomas no uncionan es o silen es
(NFPA) cons i uyen ap oximadamen e el 35% de los AH. Ap oximadamen e el 75% de
los NFPA de i an de células gonado opas y po an o se denominan gonado opos
silen es, siendo el 25% es an e de i ados del es o de los ipos celula es sec e o es,
soma o opos silen es, i o opos silen es, co ico opos silen es y p olac inomas silen es
(Balcáza -He nández e al., 2017).
Los NFPA son ela i amen e in ecuen es y la mayo ía son de na u aleza no in asi a
pe maneciendo den o de la silla u ca y man eniendo un c ecimien o len o o
es aciona io (Balcáza -He nández e al., 2017).
En con aposición, ambién se han iden i icado adenomas plu iho monales, los cuales
p esen an inmuno eac i idad pa a más de una ho mona. Se han obse ado a ias
combinaciones, aunque las más ecuen es son las asociaciones de GH y PRL, o de es as
dos ho monas con ho monas glicop o éicas, TSH, FSH y LH, las cuales se han
obse ado p incipalmen e en adenomas soma o opos. O as combinaciones son menos
habi uales como po ejemplo la p esencia de PRL y TSH (Ni ei o-de Jaime e al.,
2003).
Desde el pun o de is a de la umo ogénesis, se ha is o que el oncogen GSP
(gen de la subunidad α de la p o eína G es imulado a) es uno de los genes con mayo
peso en el p oceso de o mación de adenomas en la hipó isis. No obs an e, se han
ca ac e izado o os oncogenes y genes sup eso es de umo es, en e ellos, MEN1, p53 y
PRKAR1A, cuya pa icipación en el p oceso de génesis umo al ha sido igualmen e
demos ada. De o ma ocasional, en o no al 5% de los casos, los AH pueden
p esen a se en un con ex o de en e medad amilia . Los sínd omes clínicos asociados a
es e ipo de umo es son la neoplasia endoc ina múl iple ipo I (NEM-1), el complejo de
Ca ney y los adenomas pi ui a ios amilia es aislados (FIPA) (Vidal e al., 2003;
Caima i y Ko boni s, 2016).
8
La mayo ía de los umo es hipo isa ios se a an median e ci ugía como p ime a
opción e apéu ica, a excepción de los p olac inomas. La in e ención qui ú gica se
complemen a con un a amien o pos qui ú gico que impide la e-expansión o
eapa ición del umo . Como opción e apéu ica al e na i a al a amien o qui ú gico, se
u iliza el a amien o a macológico que ayuda a con ola la sec eción ho monal y a
educi el amaño umo al en muchos de los casos (Balcáza -He nández e al., 2017).
La ci ugía se aplica sob e odo en umo es que p esen an e ec o masa, es deci , umo es
que po su amaño p oducen comp esión de las es uc u as ana ómicas ecinas lo que
puede p o oca apoplejía hipo isa ia, o en aquellos que no esponden al a amien o
a macológico. También se aplica a indi iduos que p esen an la en e medad de
Cushing, donde la sec eción de co isol es más al a de lo no mal.
La a maco e apia es la p ime a opción e apéu ica pa a el a amien o de los
p olac inomas, ya que es el único caso en el que se dispone de á macos que educen el
amaño umo al, inhiben la sec eción de PRL y cuyo e ec o se man iene en el iempo.
En los o os ipos de AH p oduc o es de GH, ACTH, TSH, y FSH/LH, el uso de
á macos es siemp e la segunda opción e apéu ica en aquellos casos en los que la
ci ugía no consigue una cu ación de ini i a (Becke , 2013). En los úl imos años, se han
ealizado impo an es a ances en el a amien o de los p olac inomas y adenomas
p oduc o es de GH, median e el uso de nue os á macos an agonis as de los ecep o es
D2 de dopamina (DA) y de soma os a ina. O a de las opciones e apéu icas es el uso de
la adio e apia (RT). Es e mé odo es u ilizado ac ualmen e en umo es pa cialmen e
esecados, en umo es no con olados con a amien o a macológico, y en de e minados
casos, como a amien o neoadyu an e, es deci p e io a la ci ugía (Ni ei o-de Jaime e
al., 2003; Balcáza -He nández e al., 2017).
OBJETIVO
En es e abajo se ha plan eado como obje i o p incipal una e isión sob e el es ado
ac ual de conocimien o de los AH, las posibles causas de su pa ogénesis, los dis in os
sis emas de clasi icación que se manejan en clínica, las écnicas y mé odos empleados
pa a su diagnós ico y los di e en es abo dajes e apéu icos pa a su manejo y a amien o.
La memo ia se ha es uc u ado en dos pa es, una que abo da á de o ma gene al los AH
(o igen, clasi icación, diagnós ico y a amien o), y o a que abo da á la isiopa ología,
clínica y a amien o de los p olac inomas, po se és e, el ipo de adenoma que p esen a
mayo incidencia.
9
MATERIAL Y MÉTODOS
La in o mación u ilizada pa a la ealización de es e abajo se ha median e
búsqueda bibliog á ica de di e en es a ículos cien í icos, los cuales se encuen an
disponibles en la sección de bibliog a ía. Pa a dicha búsqueda han sido empleados
di e en es buscado es como PUBMED, Google Academics y SCOPUS. A su ez se han
usado di e en es palab as o combinación de palab as cla e pa a aco a la búsqueda de
a ículos como: Adenomas hipo isa ios, p olac inomas, hipe p olac inemia,
clasi icación adenomas hipo isa ios, diagnós ico adenomas hipo isa ios y a amien o
adenomas hipo isa ios.
CLASIFICACIÓN DE LOS ADENOMAS HIPOFISARIOS
Exis en múl iples sis emas pa a la clasi icación de los AH. Es os, son de u ilidad
p incipalmen e pa a los clínicos, endoc inólogos y neu oci ujanos, ya que les pe mi e
in e p e a y ca aloga de o ma bas an e p ecisa la lesión en cada uno de los pacien es
de una mane a simpli icada. De los sis emas de clasi icación exis en es, los más
ecuen es son:
Clasi icación según el amaño
Según su dimensión los AH en la esonancia magné ica (RM) se clasi ican en (Fig. 1):
Mic oadenomas: adenomas de amaño in e io a 10 milíme os de diáme o.
Mac oadenomas: adenomas de amaño supe io a 10 milíme os de diáme o.
Fig. 1. Imágenes de RM en sección co onal que mues an los dos ipos di e en es de AH en
unción del amaño. Imagen omada de h p://www. umo esdehipo isis.com/ ipos-de-
umo es-de-hipo isis/adenoma-de-hipo isis
16
adenoma plu iho monal p oduce GH, PRL y una o más ho monas glicop o eicas, siendo
la TSH la más habi ual. Los e ec os clínicos e lejan p incipalmen e la p esencia de GH
y, en meno medida, la de PRL; los sín omas debidos a la sob ep oducción de la
ho mona glicop o eica son a os. Es os adenomas son más ecuen emen e
mac oadenomas, en o no al 80 % de ellos, mien as que sólo un 20% suelen se
mic oadenomas. En un 50% de los casos ap oximadamen e, es os adenomas p esen an
ca ác e in asi o (González-González e al., 2005).
ADENOMAS NO FUNCIONANTES, SILENTES O NULOS
Adenomas gonado opos
Los umo es hipo isa ios p oduc o es de FSH y LH son ex emadamen e
in ecuen es, menos del 1% del o al de AH. La mayo ía de los adenomas gonado opos
son mac oadenomas con ex ensión sup asela , es deci ue a de la silla u ca, lo que
de e mina la apa ición de sín omas comp esi os locales o e ec o masa. La
inmunohis oquímica ha pe mi ido pone de mani ies o que la mayo pa e de adenomas
“no uncionan es” son en ealidad adenomas gonado opos, ca alogados como
gonado opos silen es, es deci p oduc o es de FSH y LH con escasa o nula ac i idad
biológica (Gilsanz e al., 2006)
Adenomas no uncionan es no gonado opos
Son adenomas con ca ac e ís icas simila es a los adenomas gonado opos
silen es, pe o en es e caso no hay p oducción de ho monas gonado opas, sino que
p oducen o o ipo de ho monas dando luga a adenomas soma o opos silen es
(p oduc o es de GH nula), co ico opos silen es (p oduc o es de ACTH nula),
i o opos silen es (p oduc o es de TSH nula) y p olac inomas silen es (p oduc o es de
PRL nula) (Ni ei o-de Jaime e al., 2003).
Adenomas nulos o silen es
La mic oscopia elec ónica ha pe mi ido desc ibi o o ipo de adenoma
denominado adenoma nulo o silen e. Se a a de adenomas no uncionan es que no
p esen an signos de di e enciación a ni el ul aes uc u al. El es udio
inmunohis oquímico de es os umo es ha mos ado la ausencia de inmuno eac i idad
pa a cualquie a de las ho monas adenohipo isa ias, con ausencia de sín omas y signos,
como es ob io, elacionados con sob ep oducción de ho monas (Ni ei o-de Jaime e al.,
2003). En conjun o, los adenomas no uncionan es (gonado opos, no gonado opos y
silen es o nulos) ep esen an en e un 25 y un 35% del o al de AH. El diagnós ico puede

17
es ablece se cuando son olumé icamen e signi ica i os y gene an clínica secunda ia al
e ec o masa, o de mane a inciden al en RM (inciden aloma) (Gilsanz e al., 2006).
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
Ac ualmen e, el AH ep esen a un dilema pa a el clínico y pa a el neu oci ujano,
en el que es necesa io equilib a aspec os de iesgo-bene icio y de cos o-e ec i idad en
cuan o al uso de mé odos diagnós icos y e apéu icos. El obje i o e apéu ico pe sigue
no maliza los ni eles de ho monas y disminui el amaño del adenoma, o hace lo
desapa ece (Cas año e al., 2017).
Son múl iples las al e aciones que pueden p oduci los AH, po lo que, en el con ex o de
un diagnós ico di e encial y, an es de ealiza un es udio de imagen, deben desca a se
p ime o causas isiológicas, a macológicas u o as secunda ias, de dichas al e aciones.
Los mé odos diagnós icos u ilizados se pueden di idi en:
 Mé odos diagnós icos po imagen
 Mé odos diagnós icos analí icos
Mé odos diagnós icos po imagen
La sospecha de que un pacien e p esen a un adenoma hipo isa io se debe a que
desa olla una sin oma ología especí ica y/o señales de i adas de la hipe sec eción
ho monal o, al e aciones en el sis ema ne ioso cen al.
Las écnicas de imagen pe mi en de ini el amaño umo al, iden i icando lesiones
meno es de 10 mm de diáme o, g ado de a ec ación sela y e alua la ex ensión
sup asela (Ogbole e al., 2012; Romano e al., 2017).
Pa a pode ene esul ados iables se ealizan en e o as, di e en es p uebas de imagen
ce eb al de al a esolución des acando la RM y la campime ía isual (se debe ealiza
campime ía, ondo de ojo y e aluación de la agudeza isual, pa a de e mina la
ex ensión y la epe cusión del p oceso, así como pa a el con ol e olu i o as el
a amien o. Los po enciales isuales e ocados son ú iles ambién pa a desca a
lesiones desmielinizan es de la ía óp ica) (Ogbole e al., 2012; Romano e al., 2017).
Los mé odos de imagen pueden lle a en algunas ocasiones a e o es. Es o es debido a
que la hipe o ia isiológica de la hipó isis, su hipe o ia secunda ia a allo de ó gano
diana p oducida en el hipo i oidismo y, algunos adenomas, pueden ene un aspec o
i ualmen e idén ico en es udios de imagen, con aumen o di uso de la glándula en
odos ellos. La pube ad p ecoz, de o igen cen al, ambién puede se la causa de una
hipó isis g ande y con el bo de supe io con exo.
18
Po o o lado, la RM po imágenes (RMI) se conside a la écnica más p ecisa o ideal
pa a el es udio de es as lesiones. Dicha écnica ue descubie a en 1946 y desde
en onces ha ido e olucionando con i iéndose en una de las más u ilizadas y con mayo
éxi o, debido a que ha pe mi ido el diagnós ico emp ano de las masas en la egión sela .
La RMI puede p oduci imágenes con un con as e excelen e en e los ejidos blandos,
así como una ele ada esolución espacial en odas las di ecciones; la adiación
elec omagné ica que u iliza posee baja ene gía. Todo ello hace que se haya con e ido
en una de las écnicas más especí icas y iables ac ualmen e u ilizada (Dinza-Cab ejas e
al., 2017).
El p o ocolo de RM de hipó isis que se u iliza habi ualmen e, se puede di idi en dos
pa es: un es udio mo ológico y uno dinámico. El es udio mo ológico cons a de una
secuencia sagi al po enciada en T1 y con sa u ación de la g asa y o a po enciada en T2
en co onal. Se ealizan secciones muy inas de 3 mm cen adas en la hipó isis. Con es as
dos secuencias se pueden iden i ica las es uc u as no males o pa ológicas; si exis en
lesiones, sabe si son sólidas, quís icas, con componen e g aso, hemo ágico o p o eico
y su elación con las es uc u as adyacen es. Hay que des aca que la secuencia sagi al
po enciada en T1 y con sa u ación de la g asa es muy ú il pa a de ec a el b illo de la
neu ohipó isis (Vaño-Molina e al., 2012).
La segunda pa e del es udio es el dinámico. Se adminis a un bolo de 10 mL de
gadolinio a 2,5 mL/seg seguido de un bolo de 20 mL de sue o isiológico. Se ealizan
10 adquisiciones de imagen de o ma cíclica, en secuencia co onal po enciada en T1,
cub iendo oda la hipó isis en sen ido an e o-pos e io . La p ime a adquisición es sin
con as e y las sucesi as, con con as e, pe mi en comp oba como aumen a la
in ensidad de señal de la glándula en el iempo a medida que se p oduce la cap ación del
con as e. La hipó isis es una es uc u a in ac aneal que se encuen a ue a de la ba e a
hema oence álica y, po an o, la cap ación de con as e es ápida y p ecoz espec o a
o as es uc u as ce eb ales. Cualquie lesión con dis in o pa ón ascula se á
ácilmen e iden i icable. T as el es udio dinámico se ealiza una adquisición en
secuencia co onal y o a en secuencia sagi al pa a e el ealce a dío y homogéneo de la
hipó isis.
No siemp e se puede lle a a cabo una RM, el TAC se u iliza en casos en los que la RM
es á con aindicada, como es el caso de los po ado es de ma capasos, o bien como
écnica complemen a ia a la RM cuando exis en lesiones con calci icaciones o
a ec ación ósea.
19
En con aposición, cabe des aca que los co es co onales con RM con y sin con as e de
gadolinio pe mi en una adecuada e aluación del hueso y las pa es blandas con mayo
sensibilidad que el TAC (López, 2004). Po o o lado, la imagenología es una
he amien a que nos pe mi e aza el á ea del umo que se a a analiza , además el
p og ama in o má ico calcula la densidad p omedio, la des iación es ánda y el núme o
de píxeles, el pe íme o y el á ea de la zona seleccionada. En 1996 Ko obkin demos ó
que exis ía una di e encia de ca ga lipídica en e los ca cinomas y los adenomas. Es os
úl imos p esen an un mayo con enido lipídico, p esen ando una meno densidad que las
lesiones malignas (Vaño-Molina e al., 2012). Los adenomas ienen una ascula ización
homogénea y uni o me, po lo que el con as e adiológico yodado pasa a a és de és a
de o ma ápida, lo que los dis ingue, sob e odo, de las lesiones malignas. Basado en
es e p incipio, se ealizan los es udios dinámicos con as ados, adminis ando el
con as e adiológico yodado po ía in a enosa. Se ob iene y se de e mina la densidad
de las lesiones en las imágenes de la is a a e ial o p ecoz (al minu o), y en una is a
a día, que gene almen e se ob iene en e 10 y 15 minu os después de la adminis ación
del con as e. Los adenomas, ya sean icos o pob es en con enido lipídico, cap an el
con as e ápidamen e y lo libe an ambién de o ma ápida, po lo que en las is as
a días conse an poco con as e. Se calcula el po cen aje de la ado (pé dida de
con as e) absolu o (%LA), y el po cen aje de la ado (pé dida de con as e) ela i o
(%LR). Se ha es ablecido pa a el %LA, un pun o de co e de 60% o más pa a los
adenomas, con una sensibilidad en e un 82 y un 97 %, y una especi icidad en e un 83
y un 92%. Pa a el %LR, el pun o de co e se ha es ablecido en 40% o más, con
sensibilidad simila y una especi icidad que se inc emen a en e un 92 y un 100%
(Cas año e al., 2017).
Mé odos de diagnós ico analí ico
Es muy impo an e la de e minación de los ni eles de ho monas pa a con i ma
jun o con las p uebas de imagen y la clínica del pacien e que se a a de un AH de un
ipo conc e o. La clasi icación ana omopa ológica de los AH se basó inicialmen e en
ca ac e ís icas in o iales, sin emba go, es as p esen an pob e co elación con la o ma
de p esen ación clínica. La ul aes uc u a y la aplicación sis emá ica de la
inmunohis oquímica ho monal han pe mi ido el desa ollo de clasi icaciones
uncionales con signi icado clínico. Además, el es udio de la ac i idad p oli e a i a con
el ma cado de p oli e ación Ki-67 o de la exp esión de de e minadas p o eínas
20
codi icadas po genes sup eso es de umo es como p53 ambién ha apo ado
in o mación de in e és sob e el p onós ico y e olución clínica del umo . Finalmen e,
las apo aciones de las écnicas molecula es pueden ayuda a en ende la pa ogénesis de
algunas a iedades de adenoma (Ni ei o-de Jaime e al., 2003; Caima i y Ko boni s,
2016). Aunque an e io men e se mencionó que las ca ac e ís icas in o iales no
p esen an elación con el es ado uncional, eso no quie e deci que no apo en
in o mación ú il, como po ejemplo pode di e encia un adenoma de cualquie o a
pa ología como hipo isi is, me ás asis, e c. G acias a esa apo ación mo ológica
podemos conoce di e en es aspec os de la lesión umo al como ac i idad mi ó ica,
p esencia de cue pos hialinos, adenomas oncó icos, nec osis, e c (López, 2004). Po o a
pa e, se equie e el es udio inmunohis oquímico pa a conoce los p incipales ipos
celula es sec e o es que dan luga a los di e en es ipos de AH (GH, PRL, ACTH, TSH,
FSH y LH) (López, 2004).
En el caso de los adenomas soma o opos, la inmunohis oquímica ho monal pe mi e
de ec a la p esencia de la GH en células neoplásicas y es ima la densidad g anula .
Además, lo más p obable es que los adenomas ag esi os p esen en una mayo ac i idad
p oli e a i a con Ki-67 (p o eína cuyo ni el aumen a a medida que es as se p epa an
pa a di idi se y o ma nue as células) (Ni ei o-de Jaime e al., 2003).
En los p olac inomas, la inmunohis oquímica es ca ac e ís ica, con posi i idad
pe inuclea pa a la PRL, lo que los ana omopa ólogos denominan pa ón de Golgi. Po
o o lado, exis en adenomas de células mad e que ep esen an una a iedad de
p olac inomas de compo amien o más ag esi o, la inmunohis oquímica uel e a se
posi i a en es e caso, pe o di e en e a los an e io es, debido a que no cuen a con el
ca ac e ís ico pa ón de Golgi de los p olac inomas.
En adenomas i o opos, la inmunohis oquímica demues a la posi i idad pa a TSH. Es
ecuen e en es e ipo de adenomas la inmuno eacción pa a o as ho monas
adenohipo isa ias como GH y PRL y en meno medida pa a las gonado opinas FSH y
LH.
Po úl imo, en el caso de los adenomas gonado opos, la inmunohis oquímica ha
pe mi ido demos a que la mayo pa e de los adenomas clasi icados como adenomas
no uncionan es se co esponden con adenomas gonado opos silen es, es deci umo es
que p oducen LH y FSH que pa ecen no sec e a se o no ene ac i idad (Ni ei o-de
Jaime e al., 2003). Po o a pa e, se ha demos ado que los adenomas nulos (que no
21
sec e an ni p esen an inmuno eacción pa a las ho monas adenohipo isa ias), son poco
ecuen es, in e io es al 5% (Ni ei o-de Jaime e al., 2003).
O o aspec o impo an e den o de los mé odos de diagnós ico analí ico ha sido el
desa ollo de la mic oscopía elec ónica. Ya que, aunque es cie o que muchos aspec os
pueden se desc i os a a és de la inmunohis oquímica, exis en muchos o os que solo
pueden se de inidos u ilizando la mic oscopía elec ónica.
En cuan o a los adenomas co ico opos, la mic oscopía elec ónica demues a la
p esencia de nume osos g ánulos de sec eción con con enido de densidad a iable. Un
hallazgo des acado es la p esencia de nume osos ilamen os de disposición pe inuclea y
que co esponden a ci oque a ina como puede demos a se median e
inmunohis oquímica, obse ándose en las células del adenoma, eacción posi i a
pe inuclea en o ma de anillo pa a ci oque a inas de bajo peso molecula (Cas año e
al., 2017). O o hallazgo ca ac e ís ico, que se puede obse a en las células
co ico opas no umo ales que odean al adenoma es el acúmulo ci oplasmá ico de
ilamen os de ci oque a ina, lo que se conoce como cambio hialino de C ooke, y que se
p oduce como consecuencia del e ec o sup eso de los co icoes e oides (Anahí e al.,
2015).
ABORDAJE TERAPÉUTICO
Pa a un g an núme o de AH, la ci ugía es el a amien o de p ime a línea y el
abo daje anses enoidal mic oqui ú igico, an o po ía sublabial como po ía
ansnasal, el más u ilizado. En los úl imos años, el abo daje anses enoidal po ía
ansnasal endoscópico, ha i umpido como la écnica de elección pa a el abo daje de las
lesiones de la egión sela , con idén icos esul ados y ecupe aciones más ápidas
(González-González e al., 2005).
El abo daje anses enoidal ansnasal es un ipo de ci ugía en la que se in oducen
ins umen os (endoscopio y cu e as) a a és de las na inas o osas nasales y el seno
es enoidal (un espacio hueco en el hueso de la na iz) pa a accede a la hipó isis y
ex ae umo es p esen es en la glándula o ce ca de ella (Fig. 4).

22
El abo daje anses enoidal po ía ansnasal endoscópico p esen a en ajas sob e odo
en umo es de g an amaño y con ex ensión la e al. Desde su apa ición hace
ap oximadamen e unos 10 años, se ha impues o como la al e na i a qui ú gica
p esen ando una mayo asa de éxe esis umo al (ex i pación), mejo con ol de la
en e medad y una meno asa de complicaciones (To osa y Webb, 2017).
T as la ci ugía la mayo ía de los pacien es p esen a una disminución del olumen
umo al. La unción isual mejo a conside ablemen e (en e un 75 y un 91%) y ambién
lo hace el hipopi ui a ismo (en e un 10 y un 36%) aunque es e úl imo no de mane a an
no able (Rojas, 2017). Exis en una se ie de ecnologías que apoyan la ci ugía
anses enoidal como son po una pa e la neu ona egación, que pe mi e al ci ujano
simula has a cie o pun o la ci ugía que a a ealiza du an e la plani icación de la
misma en el o denado , de mane a que puede p e e algunas de las posibles
complicaciones, así como conoce con de alle la ana omía de la egión en la que a a
abaja , y po o a pa e, el uso de la RM in aope a o ia, que pe mi e la adquisición de
imágenes de al a calidad y su uso cómo sis ema de na egación du an e los
p ocedimien os neu oqui ú gicos. Los po enciales bene icios de es as ecnologías
pe mi en que el ci ujano disponga de una e idencia in aope a o ia del g ado de
Fig. 4. Rep esen ación
esquemá ica en isión
la e al en la que se
mues a la écnica
qui ú gica de abo daje
anses enoidal
ansnasal pa a la
ex i pación de umo es
hipo isa ios. Imagen
omada de
h ps://www.cance .go
/espanol/publicaciones/
dicciona io/de /ci ugia-
anses enoidal
(“De inición de ci ugía
anses enoidal -
Dicciona io de cánce -
Na ional Cance
Ins i u e,” n.d.)
23
esección de la lesión que se es á ealizando, con la consiguien e disminución del
po cen aje de esecciones sucesi as, complicaciones pos qui ú gicas y mo bilidad.
Asimismo, supone un conside able inc emen o de la supe i encia global y de la
calidad de ida pos e io . Sin emba go, en ambos casos, no exis en e idencias
su icien es que ecomienden su uso de o ma sis emá ica (Rojas, 2017). El abo daje
qui ú gico ansc aneal se u iliza inicialmen e cuando exis en con igu aciones
des a o ables de la silla u ca, ales como, silla u ca pequeña con g an masa sup asela ,
a e ias ca ó idas muy p óximas en e sí en el plano co onal o umo con mo ología en
eloj de a ena. También se u iliza de mane a complemen a ia en el caso de pacien es
que ya han sido some idos a una esección anses enoidal en la que no se ha log ado la
e adicación del umo , ya sea po que se a a de umo es de consis encia i me, umo es
in aso es o umo es con impo an e ex ensión sup asela (Rojas, 2017).
Po o a pa e, exis en una se ie de a amien os adyu an es que suelen u iliza se as la
ci ugía, cuando es a no ha conseguido la comple a esección del umo . En e es os
a amien os se encuen a la RT, en es os casos, se ecomienda el uso de dosis mayo es
o iguales a 12 G ay (Gy) pa a log a un con ol local del umo . La RT se u iliza
p incipalmen e, cuando no es ac ible una nue a ci ugía, ya sea po la edad del pacien e
o po las ca ac e ís icas médicas asociadas. En el caso de que la ci ugía haya sido
comple amen e exi osa, y se haya log ado la esección comple a del umo , se ealiza un
seguimien o pe iódico al pacien e con écnicas de imagen (Rojas, 2017).
El abo daje e apéu ico de los AH no solo cuen a con la ci ugía y la RT. En
de e minadas ci cuns ancias es as dos opciones e apéu icas pueden no es a indicadas.
En es os casos, y en con aposición a ellas se u iliza la a maco e apia, la cual, pe mi e
el manejo de la en e medad de o ma inde inida y en algunos casos puede llega a
disminui el amaño del adenoma llegando incluso a desapa ece (To osa y Webb,
2017). Ac ualmen e, el a senal e apéu ico des inado al a amien o de AH, cuen a con
análogos (an agonis as) de la soma os a ina como el oc eó ido (lan eó ido) u ilizado en
el a amien o de di e en es ipos de adenomas como los soma o opos y los i o opos,
en los cuales es e á maco consigue una educción signi ica i a del umo y una mejo ía
gene al de la sin oma ología asociada (Ni ei o-de Jaime e al., 2003).
La soma os a ina inhibe la sec eción de TSH an o en condiciones isiológicas, como en
AH p oduc o es de TSH. Sus análogos (an agonis as) han demos ado sup imi la
sec eción de TSH en más del 90% de los i o opinomas y disminui su amaño en
ap oximadamen e el 50% de los casos (Cha penello e al., 2015) .
24
El lan eo ide es un oc apép ido cíclico an agonis a de la soma os a ina capaz de inhibi
la sec eción de algunas ho monas in es inales e hipo isa ias en indi iduos sanos. Se ha
obse ado que sup ime la sec eción de TSH, an o en indi iduos sanos como en
pacien es po ado es de i o opinomas, con i mada en es e úl imo caso po la
disminución de los ni eles plasmá icos de TSH. Las o mulaciones de libe ación
sos enida han demos ado e icacia en el a amien o de la ac omegalia (Cha penello e
al., 2015).
Se han obse ado di e en es espues as al a amien o con lan eo ide en dis in os
pacien es, lo que indica que no odos los adenomas sec e o es de GH o TSH poseen la
misma sensibilidad al á maco, p obablemen e como consecuencia de la exp esión de
di e en es sub ipos de ecep o es de soma os a ina (Ajle e al., 2012).
En el caso de los adenomas co ico opos, es á desc i o que el exceso de p oducción de
ACTH po las células del umo a a da luga a la en e medad de Cushing o
hipe co isolismo secunda io (Ni ei o-de Jaime e al., 2003). En es e caso, pa a log a el
con ol de la p oducción de ACTH y secunda iamen e de la p oducción de co isol, el
único á maco ap obado con es a indicación e apéu ica es el pasi eo ide. El pasi eo ide
puede adminis a se an o p e iamen e como pos e io men e a la ci ugía anses enoidal.
No obs an e, en si uaciones especiales se u iliza el ke oconazol, un an i úngico, pa a
a a pacien es a ec ados po en e medad de Cushing. Po o o lado, análogos
(an agonis as) de la soma os a ina y agonis as dopaminé gicos han sido ecien emen e
u ilizados como e apias neoadyu an es a la ci ugía anses enoidal en pacien es con
en e medad de Cushing p oducida po adenoma co ico opo. La combinación de
ke oconazol con es os á macos ha mos ado se muy e icaz en educi el
hipe co isolismo, p e iamen e a la ci ugía. Además, la u ilización de análogos
(an agonis as) de la soma os a ina y agonis as dopaminé gicos puede se ú il en
pacien es en los que el ke oconazol es e con aindicado (Cha penello e al., 2015).
En cuan o al a amien o de odos los AHNF, no ha luga el uso de la a maco e apia,
po lo que la ci ugía anses enoidal es el a amien o de elección. Los g andes umo es,
los niños y los pacien es con osas nasales pequeñas a menudo equie en un abo daje
sublabial, pe o la ía endonasal p opo ciona una isión adecuada en una g an
p opo ción de és os. No obs an e, en los úl imos años, las écnicas endoscópicas han ido
ganando e eno en el a amien o qui ú gico de es os casos, ya que suponen un mé odo
mucho menos aumá ico y o ecen una isión pano ámica de la lesión, sob e odo del
compa imen o sup asela y de los senos ca e nosos. Además, ambién se aplica la RT
25
como p ime a amien o de g andes umo es di íciles de ex i pa comple amen e
median e ci ugía, pa a que no p oduzcan comp omiso isual. Sin emba go, la mayo ía
de au o es no ecomiendan la RT como a amien o inicial (Gilsanz e al., 2006).
O o a amien o aplicado a es e ipo de adenomas es la adioci ugía, la cual, además de
p esen a menos e ec os secunda ios que la RT, pe mi e adminis a una dosis al a de
adiación sob e una po ción mucho mejo delimi ada de ejido, que pe mi e espe a los
má genes de la lesión y, de es a mane a, p ese a el ejido sano ci cundan e (Rojas,
2017).
PROLACTINOMAS
La PRL es una ho mona de na u aleza p o eica que se sin e iza en las células
lac o opas de la adenohipó isis y cuya unción p incipal es es imula la p oducción de
leche po las glándulas mama ias du an e el pe iodo de lac ancia. La p oducción de PRL
es á egulada nega i amen e po la DA, sin e izada en las neu onas hipo alámicas del
núcleo a cua o en el hipo álamo medial, que p oyec an sus axones a la eminencia media
y cons i uyen el sis ema ube o-in undibula dopaminé gico (Mo eno e al., 2005). Un
p olac inoma es un umo de la adenohipó isis o iginado a pa i de células lac o opas,
que en la mayo ía de los casos es de ca ác e benigno. Es e umo p oduce PRL en
exceso, lo cual conduce a una si uación o es ado de hipe p olac inemia, con ni eles
sé icos de PRL que pueden oscila en e 300 y 1.000 ng/mL. A di e encia de o as
ho monas de la hipó isis an e io , el con ol hipo alámico de la p oducción y libe ación
de PRL es á mediado po la inhibición ónica de la DA (Hewedy e al., 2015).
Ap oximadamen e 1 de cada 10.000 pe sonas puede desa olla un p olac inoma, cuya
causa se desconoce. Ocu en en ambos sexos, aunque son más ecuen es en la muje .
Ra a ez ocu en en niños y casi nunca se ansmi en de pad es a hijos. Los
p olac inomas son mayo i a iamen e mic oadenomas y a a ez c ecen, sin emba go,
algunos, pueden hace lo llegando a alcanza un amaño conside able (Sánchez-Medina,
2017).
La consecuencia de la hipe p olac inemia, es el hipogonadismo; en la muje , es a
si uación se mani ies a como ameno ea/oligomeno ea, ano ulación y galac o ea,
mien as que en el homb e se mani ies a con una disminución de la libido y dis unción
e éc il (Melga e al., 2016).
Los p olac inomas ep esen an ap oximadamen e el 30% de odos los AH y en e el 50
y el 60% de los AH uncionan es (Hewedy e al., 2015). La RM y los exámenes
32
409–419.
Romano, A., Coppola, V., Lomba di, M., La o a o, L., Di S e ano, D., e al. 2017.
P edic i e ole o dynamic con as enhanced T1-weigh ed MR sequences in p e-
su gical e alua ion o mac oadenomas consis ency. Pi ui a y 20(2): 201-209. E a um
in: Pi ui a y 20(2): 210.
Sánchez-Medina, Y. 2017. Una década de la ci ugía de los adenomas hipo isa ios en el
Hospi al Uni e si a io Nues a Seño a de la Candela ia. Tesis doc o al. Uni e sidad de
La Laguna.
Shimon, I. 2017. Gian p olac inomas : Mul i-modal app oach o achie e umo con ol.
Endoc ine 56(2): 227–228.
Taniguchi, Y., Kominami, R., Yasu aka, S., Kawa ai, Y. 2000. P oli e a ion and
di e en ia ion o pi ui a y co ico ophs du ing he e al and pos na al pe iod: a
quan i a i e immunocy ochemical s udy. Ana Emb yol 201: 229-234.
Taniguchi, Y., Kominami, R., Yasu aka, S., Kawa ai, Y. 2001. P oli e a ion and
Di e en ia ion o Thy o ophs in he pa s dis alis o he a pi ui a y gland du ing he
e al and pos na al pe iod. Ana Emb yol 203(4): 249-253.
To osa, F., Webb, S. M. 2017. No el aspec s in his opa hology o he pi ui a y gland.
Endoc inología , Diabe es y Nu ición 64(3): 152–161.
T ian a ilo, N., Cas o-Gu ié ez, V., Rada, G. 2016. Cabe goline o b omoc ip ine
o p olac inoma? Medwa e 16(Suppl3): e6545.
Vaño-Molina, M., Pas o del Campo, A., Jo ne -Fayos, J., Molla-Olmos, E., Caño-
Gómez, A., e al. 2012. Cómo in e p e a un es udio de RM de Hipó isis : ana omía ,
secuencias y lesiones ecuen es. 31 Cong eso de la Sociedad Española de Radiología
Médica. G anada. DOI: 10.1594/se am2012/S-0898
Vidal, N., Paules, M. J., Villabona, C., Gómez, J. M., Fe e , I. 2003. C omog anina
A en adenomas hipo isa ios humanos. REV ESP PATOL 36(2): 189–194.
Wo ld Heal h O ganiza ion (WHO). 2004. Tumou s o he pi ui a y gland. Pa hology
and gene ics o umou s o endoc ine o gans. Edi ed by DeLellis, R. A., Lloyd, R. V.,
Hei z, Ph. U, and Eng, Ch. pp 9-47.
h ps://pi ui a y.o g/knowledge-base/diso de s/p olac inomas
h ps://www.cance .go /espanol/publicaciones/dicciona io/de /ci ugia- anses enoidal
h p://www. umo esdehipo isis.com/ ipos-de- umo es-de-hipo isis/adenoma-de-
hipo isis

33
ANEXO I
Glosa io de é minos
Apoplejía hipo isa ia: Sínd ome ca ac e izado po una nec osis o hemo agia en el
seno de un umo hipo isa io. Clínicamen e cu sa con ce alea epen ina, signos de
i i ación meníngea, al e aciones en la agudeza isual, incluso cegue a y en ocasiones
disminución del ni el de conciencia.
Cambio oncocí ico: El cambio oncocí ico es un aumen o del olumen ci osólico
ocasionado po un aumen o en el núme o de mi ocond ias, que se p esen a en una
amplia a iedad de condiciones eac i as y neoplásicas.
G ay: Unidad de adiación equi alen e a la abso ción de un julio de ene gía po
un kilog amo de masa de ma e ial i adiado.
Ia ogénico: Dicho de una al e ación del es ado del pacien e: P oducida po el médico.
Pleomo ismo nuclea : Pleomo ismo es un é mino usado
en his ología y ci opa ología pa a desc ibi la a iabilidad en el amaño, o ma y inción
de los núcleos celula es. Es una ca ac e ís ica de neoplasias malignas y
algunas me aplasias. Algunas células benignas ambién pueden p esen a pleomo ismo
nuclea .
Secuencias po enciadas en T1 y T2: En las imágenes de RM las secuencias T1 y T2
exp esan las p opiedades de las señales de los ejidos en escalas de neg os y g ises. La
di e encia en e una secuencia y o a depende del ipo de pulsos de ecuencia u ilizados
y del iempo que hay en e ellos. Se dice que un ejido o es uc u a
es hipe in enso cuando su colo ación es blanca o g isácea (b illa, iene más in ensidad),
en cambio si su colo ación es oscu a ( endencia al neg o) es hipoin enso.Las secuencias
po enciadas en T1 (SE-T1) se u ilizan, undamen almen e, pa a ob ene in o mación
mo ológica. Las secuencias po enciadas en T2 (SE-T2) pe mi en de ec a cuad os
pa ológicos.
Sela : P opio de la silla u ca ( egión del c áneo humano) o elacionado con ella.
Sup asela : C ecimien o de un adenoma hipo isa io po encima de los má genes
supe io es de la silla u ca.
Te apia adyu an e: T a amien o adicional que se adminis a después del a amien o
p ima io.
Te apia neoadyu an e: T a amien o que se adminis a an es del a amien o
p ima io.