Inflamación como predictor de prediabetes y diabetes mellitus post-trasplante renal.

INFLAMACIÓN COMO PREDICTOR DE PREDIABETES Y DIABETES MELLITUS POST-TRASPLANTE RENAL Trabajo Fin de Grado Junio 2022 Autora: Silvia Bermúdez Padrón Tutor: Dr. Esteban Porrini Departamento de Medicina Interna, Dermatología y Psiquiatría Unidad de Ensayos Clínicos Hospital Universitario de Canarias 1 Tabla de contenido RESUMEN ....................................................................................................................... 2 ABSTRACT ...................................................................................................................... 3 INTRODUCCIÓN ........................................................................................................... 4 Diagnóstico: ............................................................................................................................. 4 Patogenia: ................................................................................................................................. 5 Síndrome Metabólico (SM) y riesgo de DMPT: ................................................................... 6 Síndrome Metabólico y DMPT: ............................................................................................. 6 ¿Por qué estudiar la inflamación como factor de riesgo de DMPT? .................................. 7 Inflamación y SM en población general: .............................................................................. 7 Inflamación y diabetes en la población general: .................................................................. 9 Inflamación, SM y DMPT: ................................................................................................... 11 HIPÓTESIS DE TRABAJO Y OBJETIVOS ............................................................... 12 MATERIAL Y MÉTODOS ............................................................................................ 12 Alteraciones del metabolismo de glucosa, prediabetes y DMPT: ..................................... 13 Procedimientos: ..................................................................................................................... 13 Terapia de inmunosupresión: .............................................................................................. 14 Otras variables: ..................................................................................................................... 14 Análisis estadístico: ............................................................................................................... 14 RESULTADOS .............................................................................................................. 15 Evolución del metabolismo de glucosa desde el pretrasplante hasta los 12 meses posttrasplante: .............................................................................................................................. 18 Relación entre la obesidad, alteraciones del metabolismo de glucosa y la inflamación: 19 Pacientes sin alteraciones en el metabolismo de glucosa en la lista de espera: ............... 20 Análisis de regresión logística: factores de riesgo de las alteraciones del metabolismo de glucosa a los 12 meses después del trasplante en pacientes sin prediabetes o DM oculta en la lista de espera ............................................................................................................... 21 DISCUSIÓN .................................................................................................................. 23 CONCLUSIONES ......................................................................................................... 25 ¿QUÉ HE APRENDIDO DURANTE ESTE TFG? .................................................... 25 BIBLIOGRAFÍA ........................................................................................................... 26 2 RESUMEN Introducción y objetivos: la diabetes mellitus post-trasplante (DMPT) es una complicación frecuente y grave que afecta al 20-30% de los trasplantes renales, y está asociada a un mayor riesgo de comorbilidades cardiovasculares y desarrollo de infecciones. Esta entidad está relacionada con el uso de inmunosupresores y una serie de factores predisponentes, como la obesidad, la prediabetes o el factor inflamatorio. Existen pocos estudios que relacionen la inflamación con el desarrollo de DMPT, pero su estudio puede contribuir al entendimiento de la patogenia de la DMPT. Este es un estudio prospectivo en 110 pacientes trasplantados donde se ha analizado el impacto que tiene el proceso inflamatorio en la evolución del metabolismo de glucosa, prediabetes y DMPT. Material y métodos: se analizaron 110 pacientes en lista de espera. Se realizó una prueba de sobrecarga oral de glucosa (SOG) en la lista de espera para trasplante y 12 meses post-trasplante, así como otras determinaciones séricas como algunos biomarcadores inflamatorios o niveles de inmunosupresores post-trasplante. La relación entre la inflamación y la prediabetes/DMPT fue analizada mediante un modelo de regresión logística, y las diferencias de concentraciones entre grupos fueron comparadas usando una distribución de T Student o por ANOVA con una posterior corrección de Bonferroni. Resultados: en el análisis general que incluyó a todos los pacientes no se encontró una asociación entre la inflamación pretrasplante y el riesgo de desarrollar prediabetes o DMPT al año del trasplante. En un análisis más detallado se vio una importante interrelación entre la obesidad, la prediabetes y la inflamación pretrasplante: aproximadamente el 60-70% de los pacientes obesos tenían prediabetes o inflamación. Por eso se decidió realizar un subanálisis excluyendo a los pacientes con prediabetes, y en esta población la inflamación fue un factor de riesgo independiente de prediabetes y DMPT al año del trasplante. Conclusión: la inflamación es un factor predictor y de riesgo independiente de prediabetes y DMPT. Palabras clave: diabetes mellitus post-trasplante (DMPT), TNFα, prueba oral de tolerancia a la glucosa (SOG), prediabetes, obesidad. 3 ABSTRACT Introduction and objectives: post-transplant diabetes mellitus (PTDM) is a frequent and serious complication that affects 20-30% of kidney transplants, and is associated with a higher risk of cardiovascular comorbidities and the development of infections. This entity is related to the use of immunosuppressants and a series of predisposing factors, such as obesity, prediabetes or the inflammatory factor. There are few studies that relate inflammation to the development of DMPT, but their study can contribute to the understanding of the pathogenesis of DMPT. This is a prospective study in 110 transplanted patients where the impact of the inflammatory process on the evolution of glucose metabolism, prediabetes and DMPT has been analyzed. Material and methods: 110 patients on the waiting list were analyzed. An oral glucose stress test (OGTT) was performed on the transplant waiting list and 12 months post-transplant, as well as other serum determinations such as some inflammatory biomarkers or posttransplant immunosuppressant levels. The relationship between inflammation and prediabetes/PTDM was analyzed using a logistic regression model, and the differences in concentrations between groups were compared using a T Student distribution or ANOVA with a subsequent Bonferroni correction. Results: in the general analysis that included all patients, no association was found between pre-transplant inflammation and the risk of developing prediabetes or DMPT one year after transplant. Further analysis revealed a significant interrelationship between obesity, prediabetes, and pre-transplant inflammation: approximately 60-70% of obese patients had prediabetes or inflammation. For this reason, it was decided to perform a subanalysis excluding patients with prediabetes, and in this population inflammation was an independent risk factor for prediabetes and DMPT one year after transplantation. Conclusion: Inflammation is an independent predictor and risk factor for prediabetes and DMPT. Keywords: post-transplant diabetes mellitus (PTDM), TNFα, oral glucose tolerance test (OGTT), prediabetes, obesity. 4 INTRODUCCIÓN La diabetes mellitus post-trasplante (DMPT) es una complicación frecuente y grave que afecta al 20-30% de los trasplantes renales en pacientes no diabéticos antes del trasplante. Está asociada a un mayor riesgo de comorbilidades cardiovasculares y al desarrollo de infecciones. Por lo tanto, estudiar la DMPT puede prevenir o reducir las consecuencias de esta complicación. Diagnóstico: La DMPT se diagnostica según los siguientes criterios: glucosa en ayunas ≥ 126 mg/dL, prueba de la tolerancia oral a la glucosa ≥ 200 mg/dL o estar en tratamiento con antidiabéticos. Se ha de realizar en pacientes que se encuentren clínicamente estables, consiguiendo así unos resultados no artefactados por hiperglucemias asociadas al estrés. En la población trasplantada, la determinación de la HbAc1 como método diagnóstico no es fiable ya que está influida por la anemia que suelen tener estos pacientes. Criterios diagnósticos de diabetes mellitus y prediabetes según la ADA Diabetes Glucosa al azar ≥ 200 mg/dL (11.1 mmol/L) Glucosa en ayuno ≥ 126 mg/dL (7 mmol/L) Glucosa plasmática a las 2 horas en prueba oral de tolerancia a la glucosa ≥ 200 mg/dL (11.1 mmol/L) HbA1c ≥ 6.5% Prediabetes Glucosa en ayuno 100-126 mg/dL (5.6-6.9 mmol/L) Glucosa plasmática a las 2 horas en prueba oral de tolerancia a la glucosa 140-200 mg/dL (7.8-11 mmol/L) HbAc1 < 5.7-6.4% Tabla 1: criterios diagnósticos de diabetes mellitus y prediabetes según la ADA (1). 5 Patogenia: La patogenia de la DMPT es compleja y multifactorial. El desarrollo de la DMPT está condicionado por dos grupos de factores de riesgo: (a) el uso de inmunosupresores y (b) una serie de factores predisponentes. Fármacos: los inhibidores de la calcineurina (Tacrolimus y Ciclosporina A) y corticoesteroides con el fin de prevenir el rechazo del trasplante producen un daño a las células β pancreáticas, dado que aumenta la demanda metabólica de estas de forma crónica a partir de la disminución de la sensibilidad a la insulina periférica, la disminución de la secreción de insulina o la alteración de la respuesta de las células β pancreáticas, entre otros. Factores predisponentes: pueden clasificarse en base a si son pretrasplante o posttrasplante. Los factores de riesgo pretrasplante son la edad, la raza o etnia, los antecedentes familiares de diabetes, la obesidad, la prediabetes, la hiperlipidemia y la resistencia a la insulina. Los factores de riesgo post-trasplante son el uso de inmunosupresores y nuevamente obesidad, la prediabetes, la hiperlipidemia y la resistencia a la insulina. Muchos de estos elementos, como son la obesidad o la prediabetes, tienen una fisiopatología común y se interrelacionan entre sí, potenciándose entre ellos y comprendiendo el denominado síndrome metabólico (SM). De esta forma, el SM es un factor de riesgo pre y post-trasplante. Figura 1: cronología de factores de riesgo para DMPT (2). 6 Síndrome Metabólico (SM) y riesgo de DMPT: El SM es la coexistencia de distintas enfermedades con un núcleo metabólico en común, que comprende una serie de anormalidades bioquímicas y clínicas y que se asocian a un riesgo de enfermedades metabólicas (como la diabetes) y cardiovasculares. El SM comprende la obesidad, la dislipemia, la prediabetes, la resistencia a la insulina y la situación de inflamación crónica que el metabolismo genera. Figura 2: elementos que condicionan el SM. Síndrome Metabólico y DMPT: En el trasplante renal, se ha demostrado que el SM es un factor predisponente para el desarrollo de DMPT, así como de pérdida del injerto renal. La DMPT parece ser una consecuencia final de un perfil metabólico cuyo componente en común es la resistencia a la insulina. Bayer et al. observaron en 640 pacientes no diabéticos pretrasplante un aumento del riesgo de DMPT en aquellos pacientes con SM frente a aquellos sin SM (3). Bonet et al. observaron en 383 pacientes que aquellos con SM en hemodiálisis tenían 2,6 veces más incidencia de DMPT que aquellos que no presentaban SM (4). De la misma manera existen estudios que demuestran que los componentes individuales que conforman el SM también son factores de riesgo para el desarrollo de DMPT. Obesidad: la relación de la obesidad y la DMPT se ha estudiado en 16 estudios (5,6,9,10,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27), con un total de 38534 pacientes se demuestra que el IMC es un factor condicionante para el desarrollo de DMPT. L. Resistencia a la insulina SÍNDROME METABÓLICO Obesidad Prediabetes DislipemiaHipertensión Inflamación crónica 7 Kasiske demostraron en un estudio de la DMPT en EEUU con 15787 pacientes que aquellos con un IMC > 30 tienen 1,73 veces más incidencia de DMPT que los pacientes con IMC < 30 (p < 0,0001) (5). En otro estudio con 15309 pacientes sobre los factores de riesgo relacionados con la DMPT, Tariq Shah et al. demostraron que la obesidad es un factor de riesgo independiente relacionado con la DMPT (RR = 1,39 para IMC 25-30 y RR = 1,85 para IMC > 30) (6). Hiperlipidemia: la hiperlipidemia y el aumento de triglicéridos también se ha demostrado en 2 estudios (7,8), con un total de 2125 pacientes y estableciendo una relación con la DMPT. F. G. Cosio et al. analizaron 1811 pacientes y observaron que la hipertrigliceridemia está relacionada con el desarrollo de DMPT (7). Porrini et al. estudiaron en 314 pacientes el efecto combinado de los niveles de triglicéridos pretrasplante y el tipo de inhibidor de la calcineurina como factor de riesgo para DMPT, analizando que la hipertrigliceridemia pretrasplante es un factor de riesgo para DMPT en pacientes tratados con Tacrolimus (8). Prediabetes y resistencia a la insulina: S. Caillard et al. en 243 pacientes estudiando la incidencia y factores de riesgo del metabolismo de la glucosa en los pacientes trasplantados renales demostraron que una alteración de la tolerancia a la glucosa (IGT) previa al trasplante es un factor de riesgo para el desarrollo de DMPT (RR = 2,4) (9). Porrini et al. demostraron que tanto la prediabetes como la resistencia a la insulina predisponen al desarrollo de la DMPT (10). ¿Por qué estudiar la inflamación como factor de riesgo de DMPT? Inflamación y SM en población general: El SM es una alteración causada por el el estilo de vida, por lo que está relacionado con el consumo en exceso de calorías y el sedentarismo. La inflamación es fundamental en la patogénesis de este síndrome, y varios estudios han demostrado la posibilidad de correlacionarlo con marcadores inflamatorios, estableciendo que se puede predecir el SM a partir del estado inflamatorio y sus correspondientes marcadores proinflamatorios, como son el TNFα, la IL6 o la PCR. 8 Esto es debido a que los ácidos grasos saturados activan al TLR2 y TLR4. Así, la activación de los TLR produce una síntesis de factores proinflamatorios, como los anteriormente citados. La inflamación crónica de bajo grado tiene que ver con un desbalance entre una situación proinflamatoria frente a otra antiinflamatoria, ya que si la respuesta inflamatoria está descontrolada y además se produce de forma crónica, es perjudicial. Debido a que el tejido adiposo no solo se encarga de la reserva lipídica del organismo sino que está implicado en procesos endocrinos e inmunes, es lógico que sea un tejido muy heterogéneo compuesto no solo por adipocitos, sino por otro tipo de células que contribuyen al sistema estromal, que es altamente sensible a estímulos y que crearán procesos tanto antiinflamatorios como proinflamatorios. Esta situación desequilibrada da lugar de formar neta a un estado proinflamatorio y prooxidativo. De esta manera, el SM es causante de la inflamación del tejido adiposo, afectando a la funcionalidad de los adipocitos en términos de reserva lipídica, sensibilidad a insulina, metabolismo sistémico de glucosa y homeostasis metabólica generalizada. Los macrófagos son considerados células clave para estos mecanismos inflamatorios tisulares. El número de macrófagos se correlaciona con el IMC, tamaño de los adipocitos y grasa corporal total, y es que en el SM tiene lugar un cambio del fenotipo de estos macrófagos, que habitualmente son M2-like (un fenotipo antiinflamatorio secretor de citoquinas antiinflamatorias como IL10), a M1-like, que es un fenotipo proinflamatorio secretor de citoquinas proinflamatorias (TNFα, IL1B, IL6, IL12, MCP1). Todos estos eventos proinflamatorios convergen entre sí dando lugar a un mayor reclutamiento de macrófagos y la producción de una mayor cantidad de citoquinas proinflamatorias, causando así un aumento de la inflamación en el tejido adiposo que eventualmente llegará a dar lugar a una inflamación sistémica. Se cree que la causa de comorbilidades relacionadas con el SM, como son la resistencia a la insulina y la DMII tiene lugar por esta disfunción inflamatoria. El estrés metabólico que se produce en este síndrome tiene en particular la alteración de determinadas organelas, en concreto la mitocondria y el retículo endoplasmático. El 15 familiares de diabetes, índices de resistencia a la insulina, colesterol, triglicéridos, colesterol HDL y LDL, biomarcadores inflamatorios, tiempo de diálisis, dosis acumulada de esteroides y la presencia o no de rechazo. Las diferencias de concentraciones entre grupos fueron comparadas usando una distribución T de Student o por ANOVA con una posterior corrección de Bonferroni para el análisis descriptivo. RESULTADOS Pacientes: de un total de 177 pacientes de la lista de espera para trasplante evaluados, 110 pacientes tuvieron un seguimiento de 12 meses post-trasplante (figura 5). De estos, 36 pacientes tenían en lista de espera alteraciones del metabolismo de glucosa: 30 (27%) prediabetes: glucemia anómala en ayunas y/o alteración de tolerancia a la glucosa y 6 (5,5%) DM oculta. Tras 12 meses post-trasplante, 57 (52%) tuvieron algún tipo de alteración del metabolismo de glucosa: 25 (23%) prediabetes y 32 (29%) DMPT (tabla 1). Los pacientes en la lista de espera que presentaron prediabetes y/o DM oculta eran más obesos, usaban más estatinas, tenían unos índices de sensibilidad a la insulina inferiores (ISI, índice insuligénico e índices de disposición), lo que reflejaba una alta resistencia a la insulina y una inferior sensibilidad a la misma. Los pacientes con prediabetes y/o DM oculta tuvieron unos niveles mayores de IL6 y TNFα comparados con aquellos sin alteraciones del metabolismo de la glucosa. Tras 12 meses del trasplante, los sujetos con prediabetes y/o DMPT tenían una edad superior y eran más obesos que aquellos con un metabolismo normal de glucosa. Además, estos pacientes tenían unos niveles más bajos de índice de sensibilidad a la insulina, unos índices de disposición más bajos y unos niveles de IL6 más altos que los pacientes con un metabolismo normal de glucosa. Estos pacientes presentaron unos niveles más altos de TNFα y MCP1, aunque las diferencias no son estadísticamente significativas. 16 Figura 5: pacientes incluidos en el estudio. 17 TOTAL PREDIABETES Y DIABETES OCULTA EN LISTA DE ESPERA PREDIABETES Y DIABETES OCULTA A LOS 12 MESES DEL TRASPLANTE NO SÍ NO SÍ N 110 53 (48%) 57 (52%) Edad (años) 49 (12.3) 48.7 (12.5) 49.9 (11.9) 47 (13.1) 52 (11) l Sexo (varones n-%) 75 (68%) 51 (69%) 24 (67%) 34 (64%) 41 (72%) Antropometría Peso (kg) 78 (15.5) 77.2 (15.7) 79.4 (15.1) 73 (15) 82 (14.9) m IMC (Kg/m2) 27 (4.4) 25.8 (4.1) 27.9 (5.1) b 24.9 (4.3) 28 (4.3) n ≥ IMC 30 (n-%) 22 (20%) 9 (12%) 13 (36%) c 5 (10%) 17 (30%) ñ Lípidos Triglicéridos (mg/dL) 120.5 [84.7-166] 118.5 [84.8-170.3] 122.5 [86-163.5] 105 [84-157.7] 130 [91.5-190] Sobrecarga oral de glucosa Basal (mg/dL) 84.6 (11.2) 82.1 (8.6) 88.4 (13.9) d 82 (9.3) 86.4 (11.7) o 120 minutos (mg/dL) 123.5 [102.7-142.5] 114 [93.7-129] 157 [142.5-172] e 112 [97-130] 134 [117-152] p Resistencia a la insulina HOMA-IR 1.6 [1.1-2.5] 1.5 [1.1-2.2] 1.6 [1-2.9] 1.4 [1.1-2.1] 1.7 [1.1-2.7] ISI Stumvoll 8.1 [5.7-9.3] 8.2 (2.4) 6.1 (2.3) f 8.7 [6.7-10.1] 7.1 [5.2-8.6] q Índice insulogénico 78.4 [46.2-123.7] 85.7 [58.2-154.9] 54.8 [27.7-91.4] g 89.7 [49.4-157] 71.9 [41.1-103.4] Índice de disposición 1.3 [0.8-2] 1.4 [1-2.3] 0.9 [0.5-1.6] h 1.6 [1.1-2.6] 1.1 [0.7-1.6] r Índice de disposición (Matsuda) 168.4 [115.9-249.5] 205.9 [138.2278.7] 129.6 [69-172.5] i 212 [134.2304.3] 129.7 (90.6) s Metabolismo de glucosa Normal (n-%) 74 (67%) 100% - 42 (79%) 32 (56%) GAA 5 (4.5%) - 5 (14%) 2 (4%) 3 (5%) IG (n-%) 23 (21%) - 23 (64%) 7 (13%) 16 (28%) GAA+IG (n-%) 2 (2%) - 2 (6%) --- 2 (3.5%) DN oculta (n-%) 6 (5.5%) - 6 (17%) 2 (4%) 4 (7%) Parámetros analíticos HbA1c (%) 5.1 [4.8-5.3] 5 [4.9-5.2] 5.1 [4.8-5.5] 5 [4.8-5.2] 5.1 (0.4) Otras variables Historia familiar de diabetes (sí n-%) 32 (29%) 26 (35%) 6 (17%) 14 (26%) 18 (32%) Dosis acumulada de esteroides (mg) 3341.3 [2854-4069] 3305 [2854-3870] 3471.3 [26284493] 3344.4 (961) 3490 [2877-4547] Rechazo (sí n-%) 19 (17%) 8 (11%) 8 (22%) 6 (11%) 13 (23%) Marcadores inflamatorios CRP (mg/L) 2.4 [1-4.8] 2.3 [0.9-4.6] 2.8 [1.2-6] 2.4 [0.9-4.7] 2.5 [1.2-5.6] IL-6 (pg/mL) 1.4 [0.9-2.5] 1.1 [0.8-1.9] 1.9 [1.1-3.1] j 1.1 [0.9-1.9] 1.7 [0.9-3.3] t TNFα (pg/mL) 14.9 [10.8-18.7] 14.2 [10.3-17.4] 17.2 [13.8-21.7] k 13.6 [10.3-17.9] 16.1 [12.3-21.5] IL1β (pg/mL) 0.35 [0.4-0.5] 0.35 [0.35-0.52] 0.35 [0.35-0.4] 0.35 [0.35-0.39] 0.35 [0.35-0.5] MCP1 (pg/mL) 681.5 [560.5-875.5] 663.5 [540.-837.5] 754 [571.5-960.5] 678.5 [592-833.] 688 [513.5-892.5] Prediabetes y/o DM oculta en la lista de espera: a p=0.000; b p=0.026; c p=0.003; d p=0.004; e p=0.000; f p=0.000; g p=0.003; h p=0.001; i p=0.000; j p=0.008; k p=0.022; Prediabetes y/o DMPT a los 12 meses post-trasplante: l p=0.031; m p=0.004; n p=0.000; ñ p=0.008; o p=0.022; p p=0.001; q p=0.015; r p=0.002; s p=0.004; t p=0.024. DMo: diabetes oculta; IG intolerancia a la glucosa; GAA glucemia anómala en ayunas Tabla 2: características de los pacientes con y sin alteraciones del metabolismo de la glucosa en la lista de espera y 12 meses post-trasplante. 18 Evolución del metabolismo de glucosa desde el pretrasplante hasta los 12 meses post-trasplante: De los pacientes con un metabolismo normal de glucosa en la lista de espera, 42 (57%) se mantuvieron en esta situación un año tras el trasplante (figura 6). De los restantes, desarrollaron prediabetes 15 (20%) y PTDM 17 (23%). Considerando a aquellos pacientes con prediabetes, 10 (33%) se mantuvieron en este estado tras el año posttrasplante, 9 (30%) revirtieron su situación a un metabolismo normal de glucosa, y 11 (37%) desarrollaron DMPT. Finalmente, de los 6 pacientes con DM oculta en la lista de espera 4 (67%) desarrollaron DMPT un año tras el trasplante y 2 (33%) revirtieron a un metabolismo normal de glucosa. Figura 6: evolución del metabolismo de glucosa desde el pretrasplante hasta 12 meses post-trasplante. 19 Análisis de regresión logística: factores de riesgo para las alteraciones del metabolismos de glucosa a los 12 meses post-trasplante. Modelo univariable: la edad; el peso, la presencia de prediabetes y/o DM oculta al inicio y los índices de sensibilidad a la insulina (Stumvoll) y de disposición en la lista de espera estuvieron asociados a un mayor riesgo de prediabetes o DMPT un año tras el trasplante (tabla 3). Ningún biomarcador inflamatorio estuvo asociado significativamente ni a la prediabetes ni a la DMPT un año tras el trasplante. Modelo multivariable: las variables asociadas independientemente a un riesgo mayor de prediabetes o DMPT un año tras el trasplante fueron el IMC (95% IC: 1.055-1.304), la dosis acumulada de esteroides (95% IC: 1-1.001) y la presencia de prediabetes previa o DM oculta (95% IC: 0.951-6.048). Ningún biomarcador inflamatorio estuvo asociado significativamente en el modelo multivariable (tabla 3). Tabla 3: modelo univariable y multivariable. Presencia de prediabetes y DMPT 12 meses tras el trasplante (n=57). Relación entre la obesidad, alteraciones del metabolismo de glucosa y la inflamación: Para evaluar las posibles causas de la falta asociación entre el proceso inflamatorio y la prediabetes y DMPT se analizó la aparición simultánea de la obesidad (IMC > 30), las UNIVARIABLE MULTIVARIABLE EXP(B) IC% PARA EXP (B) p EXP(B) IC% PARA EXP (B) p, INF SUP INF SUP Edad (años) 1.04 1.00 1.07 0.03 - - - - IMC (kg/m2) 1.19 1.08 1.31 0.01 1.17 1.06 1.30 0.001 Sobrecarga oral de glucosa 0.34 0.14 0.78 0.01 2.40 0.95 6.05 0.06 Basal (mg/dL) 1.04 1.01 1.09 0.03 - - - - 120 minutos (mg/dL) 1.02 1.00 1.03 0.01 - - - - ISI Stumvoll 0.84 0.72 0.99 0.03 - - - - Índices de disposición 0.71 0.52 0.98 0.04 - - - - Índices de disposición (Matsuda) 0.99 0.99 1.00 0.02 - - - - Dosis acumulada de esteroides (mg) 1.00 1.00 1.00 0.03 1 1 1.00 0.05 Marcadores inflamatorios CRP (mg/L) 0.98 0.94 1.04 0.62 - - - - IL-6 (pg/mL) 1.09 0.95 1.26 0.21 - - - - TNFα (pg/mL) 1.04 0.99 1.09 0.12 - - - - IL-1β (pg/mL) 2.81 0.74 10.64 0.13 - - - - MCP1 (pg/mL) 1.00 0.99 1.00 0.99 - - - - 20 alteraciones del metabolismo de glucosa (prediabetes y DM oculta) y la inflamación (percentil > 75 de los biomarcadores evaluados) en la lista de espera. El 73% de los obesos presentaban inflamación y/o alteraciones del metabolismo de glucosa. Entre el 40-70% de los casos de alteraciones del metabolismo de glucosa también presentaron obesidad y/o inflamación. Los sujetos entre 40-70% que presentaban inflamación también tenían alteraciones del metabolismo de glucosa y/o obesidad. OBESIDAD 22/108 (20%) OBESIDAD 6/22 (27%) Obesidad + inflamación 3/22 (14%) 73% Obesidad + AMG 6/22 (27%) Obesidad + AMG + Inflamación 7/22 (32%) PREDIABETES/DM OCULTA 36/108 (33%) PREDIABETES/DM OCULTA 10/36 (28%) Prediabetes/DM oculta + Inflamación 13/36 (36%) 72% Prediabetes/DM oculta + Obesidad 6/36 (17%) Prediabetes/DM oculta + Inflamación + Obesidad 7/36 (19%) INFLAMACIÓN TNFα 41/108 (38%) INFLAMACIÓN 18/41 (44%) Inflamación + Obesidad 3/41 (7%) 56% Inflamación + AMG 13/41 (32%) Inflamación + Obesidad + AMG 7/41 (17%) Figura 7: inflamación en base a los niveles de TNFα. En consideración a este hallazgo consideramos que es muy difícil valorar el efecto independiente de tres factores de riesgo tan estrechamente relacionados: obesidad – prediabetes – inflamación. Por lo tanto decidimos excluir a los pacientes con prediabetes para eliminar así un factor de riesgo importante y ver el rol de la inflamación como predictor del desarrollo de novo de diabetes y prediabetes tras el trasplante renal. Pacientes sin alteraciones en el metabolismo de glucosa en la lista de espera: De los 72 pacientes sin prediabetes y/o DM oculta en la lista de espera, 32 (43%) pacientes desarrollaron prediabetes y DMPT a los 12 meses del trasplante y 42 (57%) se 21 mantuvieron sin alteraciones del metabolismo de glucosa (tabla 4). Comparados con aquellos que mantuvieron un metabolismo normal de glucosa, aquellos con prediabetes y DMPT a los 12 meses del trasplante eran más obesos en la lista de espera (p = 0.011) y tenían unos niveles mayores de IL6, TNFα e IL1B. Análisis de regresión logística: factores de riesgo de las alteraciones del metabolismo de glucosa a los 12 meses después del trasplante en pacientes sin prediabetes o DM oculta en la lista de espera Modelo univariable: el peso, el IMC, los niveles basales de glucosa basal o tras la SOG y los niveles de TNFα (95% IC: 1.006-1.163) se asociaron a un riesgo mayor de desarrollar prediabetes o DMPT un año tras el trasplante. Modelo multivariable: las variables asociadas independientemente a un riesgo mayor de prediabetes o DMPT un año tras el trasplante fueron el IMC (95% IC: 1.024-1.373) y los niveles de TNFα (95% IC: 1.011-1.182). 22 TOTAL PREDIABETES Y DMPT 12 MESES POSTTRASPLANTE NO SÍ N 74 42 (57%) 32 (43%) Edad (años) 48.7 (12.5) 46.5 (13.3) 51.5 (10.9) Sexo (varones n-%) 51 (31%) 26 (62%) 25 (78%) Antropometría Peso (kg) 77.2 (15.7) 73.2 (15.9) 82.1 (14.3) a (IMC(kg/m2) 25.8 (4.1) 24.8 (3.9) 27.1 (4) b ≥ 30 (n-%) 9 (12%) 3 (7%) 6 (19%) Lípidos Triglicéridos (mg/dL) 118.5 [84.8-170.3] 110 [83.7-163.7] 126.5 [88-182.3] Colesterol (mg/dL) 154.1 (37.1) 153.4 (37.5) 154.9 (37.2) Colesterol-HDL (mg/dL) 43 [33.8-53] 45.7 (13) 41 [32-49.7] Colesterol-LDL (mg/dL) 82.5 (31.6) 84.5 (33) 79.8 (30.1) Sobrecarga de glucosa Glucosa en ayunas (mg/dL) 82.1 (8.6) 80 (8.4) 84.7 (8.2) c Glucosa 120 minutos (mg/dL) 110.6 (19.1) 106 (17.8) 119.5 [108.3-132.7] d Resistencia a la insulina/índices de sensibilidad HOMA-IR 1.5 [1.1-2.2] 1.5 [1.1-2.1] 1.7 (0.8) ISI Stumvoll 8.2 (2.4) 8.4 (2.6) 7.9 (2.1) Índice insulogénico 85.7 [58.2-154.9] 99.7 [63.2-173.9] 71.9 [49.8-116.9] Índice de disposición 1.4 [1-2.3] 1.6 [1.2-2.9] 1.2 [0.9-1.8] Índice de disposición 205.9 [138.2-278.7] 227.5 [148.7-422.5] 168.3 [124.4-244.5] Parámetros analíticos HbA1c (%) 5.1 (0.3) 4.5 [4.8-5.2] 5.1 (0.3) Otras variables Dosis acumulada de esteroides 3305 [2853.6-3870] 3273 [2864-3811] 3455 [2817.4-4320.6] Rechazo (sí n-%) 8 (11%) 5 (12%) 3 (9%) Marcadores inflamatorios CRP (mg/L) 2.25 [0.95-4.59] 2.16 [0.71-4.74] 2.57 [1.15-4.59] IL-6 (pg/mL) 1.14 [0.85-1.96] 0.89 [0.85-1.64] 1.40 [0.93-3.29] e TNFα (pg/mL) 14.195 [10.33-17.37] 12.61 [10.02-16.57] 15.69 [11.31-21.86] f IL1β (pg/mL) 0.35 [0.35-0.53] 0.35 [0.35-0.38] 0.37 [0.35-0.6] g MCP1 (pg/mL) 663.5 [540.5-837.5] 649 [586-786] 681 [498-874] a p=0.02; b p=0.01; c p=0.02; d p=0.01; e p=0.02; f p=0.05; g p=0.03; Tabla 4: características pretrasplante de los pacientes sin alteraciones del metabolismo de la glucosa en la lista de espera con un seguimiento 12 meses post-trasplante. 23 Tabla 5: análisis univariable y multivariable. Resultado: presencia de prediabetes o DMPT 12 meses post-trasplante (N=32). DISCUSIÓN En este estudio observamos que la inflamación en pacientes en lista de espera para un trasplante renal es un factor predisponente de prediabetes y DMPT a los 12 meses del trasplante. Este hecho tiene una importancia doble: desde un punto de vista de la patogenia de los trastornos de la glucosa post-trasplante, indica que la inflamación interviene de forma precoz en el desarrollo de la enfermedad; desde un punto de vista de la prevención, indica un subgrupo de pacientes donde el tratamiento precoz puede disminuir el riesgo de la aparición de dichos trastornos. Trabajamos con un grupo de pacientes homogéneos en lista de para trasplante renal que no presentaban diabetes. A estos se les realizó una prueba de sobrecarga oral de glucosa (SOG), que es la prueba gold standard para valorar la presencia de alteraciones en el metabolismo de glucosa, con el fin de detectar la presencia de diabetes oculta o prediabetes. Se les realizó esta prueba a todos los pacientes en lista de espera y 12 meses tras el trasplante, a excepción de aquellos pacientes que desarrollaron DMPT durante el trasplante. Además de esta determinación, se analizaron una serie de biomarcadores inflamatorios que fueron elegidos según la evidencia que existe con respecto al proceso inflamatorio y su relación con la DMII. Los biomarcadores inflamatorios son los que siguen: MCP1, IL6, IL1B, TNFα y CRP. Asimismo, se UNIVARIABLE MULTIVARIABLE EXP(B) IC% PARA EXP (B) p EXP(B) IC% PARA EXP (B) p INF SUP INF SUP Peso (kg) 1.04 1.01 1.08 0.03 - - - - IMC (Kg/m2) 1.17 1.03 1.34 0.02 1.19 1.02 1.37 0.02 Glucosa basal (mg/dL) 1.07 1.01 1.14 0.02 - - - - Glucosa 120 min (mg/dL) 1.03 1.01 1.06 0.02 - - - - Marcadores inflamatorios CRP (mg/L) 1.01 0.93 1.09 0.82 - - - - IL-6 (pg/mL) 1.25 0.94 1.66 0.12 - - - - TNFα (pg/mL) 1.08 1.01 1.16 0.03 1.09 1.01 1.18 0.03 IL-1β (pg/mL) 4.82 0.97 23.99 0.06 - - - - MCP1 (pg/mL) 1.00 0.99 1.00 0.71 - - - - 24 recogió información clínica del pre y post-trasplante. Finalmente, seleccionamos a los pacientes que en lista de espera no tenían prediabetes debido a la coexistencia entre la obesidad, prediabetes y DM. Nuestro principal hallazgo es que la presencia de inflamación en lista de espera predijo la aparición de DMPT y prediabetes. Este hallazgo está en línea con la estrecha relación que existe entre la DMII y la DMPT en la población general. Con lo que respecta a la DMII, se puede predecir la presencia de diabetes a través de las vías que tienen que ver con el proceso inflamatorio, debido a su relación causal entre la presencia de estos marcadores y el posterior desarrollo de diabetes. Son marcadores inflamatorios de la DMII el conteo de glóbulos blancos o las adiponectinas, dado que el tejido adiposo secreta estas moléculas. Además, también pueden predecir el riesgo de complicaciones asociadas a la diabetes. Existen muy pocos estudios que lo relacionan la prediabetes y/o DMPT con el proceso inflamatorio, B. Bayés et al. evaluaron la asociación entre la obesidad, la adiponectina pretrasplante y la DMPT (13). M. P. Martínez et al. estudiaron la asociación del proceso inflamatorio y la DMPT, estableciendo que los niveles de TNFα están significativamente asociados con la aparición de DMPT (14). Este hecho está en relación directa con nuestro resultado. T. F. Heldal et al. evaluaron en 852 pacientes una variedad de biomarcadores inflamatorios post-trasplante para su posible correlación con la DMPT, concluyendo en que existe una asociación significativa entre muchos biomarcadores (sTNFR1, EPCR, PTX3 y MIF) (15). En nuestro estudio prospectivo se vio una relación entre los biomarcadores inflamatorios pretrasplante y la posterior aparición de prediabetes y DMPT, de forma que se pudo predecir qué pacientes podían presentar con mayor probabilidad esta patología. Esto indica que el proceso inflamatorio tiene una relación significativa con el desarrollo de prediabetes y DMPT. Esto implica que para la predicción y la detección de la DMPT es útil el análisis de biomarcadores inflamatorios, ya que de forma precoz pueden detectarse, como ya se ha visto, a niveles pretrasplante, y en base a ello establecer medidas de tratamiento y prevención de esta entidad.