RESUMEN
La leucemia lin ocí ica c ónica es el ipo de leucemia más p e alen e en España, con un
32% de incidencia de apa ición. Además de p esen a una al a incidencia, iene un
p onós ico des a o able y una espe anza de ida media baja. Con el in de mejo a la
calidad de ida de los pacien es leucémicos se desa olla on los inhibido es de la i osin
quinasa de B u on. La i osin quinasa de B u on es una enzima que in e iene en la
cascada de señalización del ecep o an igénico de las células B. La hipe ac i ación de
es e ecep o es á elacionada con la p oli e ación y el aumen o del iempo de ida de
los lin oci os cance ígenos, po lo que esul a undamen al disminui la ac i idad del
ecep o pa a disminui la p oli e ación de es os lin oci os. El iBTK que se ha usado has a
el momen o es el Ib u inib (PCI-32765), un inhibido de p ime a gene ación poco
selec i o y con ac i idad sob e dianas o - a ge . Pa a mejo a el pe il de segu idad y
e icacia se han c eado los inhibido es de segunda gene ación. El obje i o de es a e isión
es mos a las mejo as que p esen an es os inhibido es, en conc e o el Acalab u inib
(ACP-196) dado que es el único ap obado po la FDA ac ualmen e. Se p e ende mos a
una e aluación del pe il oxicológico de ACP-196 y los cambios que p oduce en la ida
de los pacien es leucémicos, como el aumen o de la supe i encia lib e de p og esión
(SLP) o la supe i encia global (SG). Aunque no se ha conseguido la ap obación de
ningún o o á maco, se es án ealizando ensayos pa a co obo a que sus
ca ac e ís icas a macociné icas y a macodinámicas son idóneas pa a a a la LLC,
sob e odos en pacien es con LLC ecidi an e/ e ac a ia.
Palab as cla e: leucemia lin ocí ica c ónica, i osin quinasa de B u on, iBTK, Ib u inib,
Acalab u inib.

ÍNDICE
1. INTRODUCCIÓN…………………………………………………………1-14
1.1 ¿Qué es la leucemia lin ocí ica c ónica? Una
en e medad p e alen e……………………………………….….1-3
1.2 Cascada de señalización de las células B.
Recep o BCR……………………………………………………….….4-5
1.3 Ti osin quinasa de B u on. Una diana
de espe anza……………………………………………………….…..6-8
1.4 Desa ollo de los inhibido es de la i osin
quinasa de B u on……………………………………………….….8-12
1.5 Acalab u inib……………………………………………………..…13-14
2. OBJETIVOS………………………………………………………………….…15
3. METODOLOGÍA………………………………………………………….….15
4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN……………………………………….16-23
5. CONCLUSIÓN………………………………………………………………...24
6. BIBLIOGRAFÍA……………………………………………………….….25-28
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Nue as moléculas pequeñas en el a amien o de la leucemia lin ocí ica c ónica: Acalab u inib
1. INTRODUCCIÓN
1.1 ¿Qué es la leucemia lin ocí ica c ónica? Una en e medad p e alen e.
La leucemia lin ocí ica c ónica (LLC) es una neoplasia maligna de las células
B CD5 + que se ca ac e iza po la acumulación de lin oci os neoplásicos pequeños de
apa iencia madu a en la sang e, la médula ósea y los ejidos lin oides secunda ios, lo
que p o oca lin oci osis, in il ación de células leucémicas en la médula ósea,
lin adenopa ía y esplenomegalia (Kipps e al., 2017).
Se a a del ipo de leucemia más ecuen e en los países occiden ales, con una
incidencia es imada en 4-5 casos po 100.000 habi an es y año, y una p e alencia
especialmen e signi ica i a en aquellas zonas donde la población es á más en ejecida
(Luc ecia Yáñez, 2019). Exis en de e minados ac o es de iesgo que p edisponen la
apa ición de la en e medad. En e dichos ac o es se encuen a la edad, ya que el iesgo
aumen a en pe sonas mayo es de 50 años; ene an eceden es amilia es con
en e medades de la sang e, de la médula ósea o cualquie ipo de leucemia; el g upo
acial, dado que es más p e alen e en pe sonas de aza blanca; y la exposición a cie os
agen es químicos, como el agen e na anja (NIH: Ins i u o Nacional del Cánce , 2020)
Al posee una e iología desconocida, es di ícil p edeci su apa ición. Sin emba go,
el es udio del genoma de pacien es con LLC cons a a que coexis en di e en es
al e aciones gené icas elacionadas con la en e medad. Con espec o al
inmuno eno ipo, las células leucémicas exp esan an ígenos de lin oci os B, pe o en
meno p opo ción que las células no males. Es a disminución se obse a sob e odo en
las inmunoglobulinas de supe icie CD20 y CD79b. En es udios ci ogénicos ealizados
median e hib idación in si u luo escen e (FISH) se han pues o de mani ies o
al e aciones c omosómicas: deleción del b azo la go del c omosoma 13 (del(13q)),
isomía en el c omosoma 12, deleción del b azo la go del c omosoma 11 (del(11q)) y la
deleción del b azo co o del c omosoma 17 (del(17p)). A pesa de es os cambios, es a o
obse a genes al e ados, po ello es muy impo an e des aca la dis upción del gen
TP53, ya que si e de g an alo p onós ico pa a el cu so de la en e medad. Los
pacien es con del(11q) y/o del(17p), p esen an peo p onós ico. Además, los pacien es
que p esen an del(17p) y/o mu ación de TP53 ienen un p onós ico in e io , con una
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Nue as moléculas pequeñas en el a amien o de la leucemia lin ocí ica c ónica: Acalab u inib
ecep o es de quimiocinas e in eg inas, ecep o es de ac o es de nec osis umo al,
ecep o es ipo Toll o ecep o es Fc y po ello en la ac ualidad es an aclamada en el
campo de la química a macéu ica.
1.4 Desa ollo de los inhibido es de la i osin quinasa de B u on.
El siguien e paso en la sín esis química, una ez que ya hemos elegido nues a diana,
es diseña un á maco que se adap e a ella y comp oba en los consiguien es ensayos
clínicos su e ec i idad y e icacia. En la búsqueda de es os inhibido es se han es ablecido
dos g upos:
- Inhibido es de la i osin quinasa de B u on e e sibles: se unen de mane a
especí ica al dominio SH3 cuando la quinasa se encuen a inac i ada.
- Inhibido es de la i osin quinasa de B u on i e e sible: son capaces de o ma
un enlace co alen e con un esiduo de Cys481 que se encuen a en el si io de
unión de ATP a la p o eína.
Dado que el Acalab u inib pe enece al segundo g upo, amos a e cómo se
desa olla on los inhibido es i e e sibles.
Como ya sabemos, en los inhibido es i e e sibles, la unión á maco-diana se
p oduce en el si io de unión de ATP. Es e si io de unión iene la peculia idad de se un
si io en el que di ícilmen e encajan las moléculas, pe o se ha demos ado que con el
ensamblaje de moléculas elec o ílicas se consigue una g an selec i idad. O o hecho
demos ado en es a búsqueda es que la p opiedad de i e e sibilidad con ie e un
signi ica i o e ec o e apéu ico en la sup esión umo al in i o, en aja sob e los
inhibido es e e sibles (F y e al., 1998).
G acias a la c is alog a ía de ayos X se conoce la es uc u a de la i osin quinasa de
B u on, po lo que el siguien e paso ue diseña una molécula p ime . Es a molécula
p ecu so a, una ez comp obada su po encia en un es udio de enzimología basado en
la ans e encia de ene gía de esonancia de Fö s e (FRET), se usó pa a hace ensayos
y con inua con la sín esis química. A pa i de es a molécula se comp obó que la
ac i idad en e a o as quinasas de la amilia Tec ue a nula o casi inexis en e y se
supe puso la molécula en el si io de unión de ATP pa a de e mina el ipo de unión que
se es ablecía. Se obse ó odos los aminoácidos que apa ecía en es e si io de unión y se

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a i mó que el si io co ec o de unión e a en un esiduo de Cys481, si io que además es
nucleo ílico. Fue en onces cuando se empezó a sin e iza inhibido es i e e sibles con
di e en es g upos como sus i uyen es, pa iendo de un núcleo cen al
imidazopi imidínico unido a di enil-é e .
Esquema 1. Ru a p opues a pa a la sín esis de iBTK.
En la p ime a eacción A (Esquema 1), some imos nues o p ecu so a una
eacción de Mi sunobu y pos e io men e añadimos N-Boc-3-hid oxipipe idina como
p o ec o . En el paso B, eliminamos el g upo p o ec o con ácido y a amos la molécula
esul an e con clo u os de ácido y TEA, consiguiendo un p o o ipo de á maco
elec o ílico. Siguiendo la misma u a de sín esis, se ue on p obando moléculas con
di e en es sus i uyen es elec o ílicos y se midió sus concen aciones medias
inhibi o ias (IC50) obse ando la ac i idad es an e de BTK después de un iempo de
unión a las moléculas p o o ipo. En odos los casos se obse ó que la po encia de la
molécula e a mayo cuan o más elec o ílico ue a el sus i uyen e p incipal, es deci ,
p esen aban IC50 subnanomola es. Además, se comp obó la i e e sibilidad dado que
no se consiguió ecupe a la ac i idad de BTK as múl iples la ados con medio lib e del
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inhibido . Pa a a i ica es e hecho, se obse ó un pico p incipal co espondien e a un
complejo co alen e 1:1 o mado po el inhibido y BTK en una espec ome ía de masa.
(Pan e al., 2007).
Si nos ijamos de enidamen e en la molécula 3 del (Esquema 1) podemos
co obo a que se a a del Ib u inib, el p ime inhibido de BTK ap obado po la FDA.
Es e á maco ue ap obado po la EMA pa a el a amien o de la leucemia lin ocí ica
c ónica el 26 de ab il de 2012, pa a el lin oma de las células del man o el 12 de ma zo
de 2013 y pa a la mac oglobulinemia de Waldens öm el 29 de ab il de 2014. El i ula
de la au o ización de come cialización ue la a macéu ica Janssen-Cilag In e na ional
NV, bajo el nomb e de Imb u ica® y la EMA lo ha ca alogado como medicamen o
hué ano, es deci , se conside a que ha sido desa ollado con a una en e medad poco
común, po encialmen e mo al o debili an e c ónicamen e (Eu opean Medicines
Agency, 2021).
Ib u inib (PCI-32765) es un inhibido co alen e de BTK, adminis ado po ía o al
(Gana a e al., 2018). Tiene ele ada po encia y selec i idad, con una ápida abso ción y
una semi ida de eliminación de en e 4 y 13 ho as. Cuando Ib u inib se une a BTK,
disminuye la supe i encia del lin oci o B cance oso e impide la mig ación de es os hacia
o os ejidos, e i ando así la p opagación del cánce y la madu ación de los lin oci os
anómalos.
A pesa de pa ece un p oceso ela i amen e sencillo y ácil, la búsqueda de un
inhibido de BTK eque ía de una molécula con g an po encia, dado que és a debía
compe i po el si io de unión con ATP, que en condiciones no males se encuen a en
g an concen ación. La es uc u a inicial e a 1-ciclopen il-4-aminopi azopi imidina unida
a un é e di enílico, enca gado de do a a la molécula de una al a ac i idad con a BTK.
Después, el ciclopen ilo ue eemplazado po 3-pipe idilo, al cual se le añadió una cabeza
de ac ilamida pa a que ac ua a como acep o de Michael pa a o ma un enlace
co alen e con Cys-481 (Singh e al., 2010).
No obs an e, aunque la e icacia del Ib u inib es é demos ada (Tabla 1) y haya
sido un g an a ance en de e minadas en e medades como la leucemia lin ocí ica
c ónica, iene asociado una se ie de e ec os secunda ios con al a ecuencia de
apa ición. Dichos e ec os se deben p incipalmen e a dos causas. Una de ellas es que
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Ib u inib no es an al amen e selec i o como se c eía, y además de in e acciona con
BTK, in e acciona con o as quinasas e in e ie e en ías de señalización impo an es
debido a su in e acción con ecep o es como el ecep o de ac o es de c ecimien o
epidé mico (EGFR), quinasa de células T inducible po in e leucina-2 (ITK), JAK 3 y HER
2, en e o os (Liang e al., 2018). La o a causa se debe a la apa ición de mu aciones en
Cys481 que han conlle ado a la p esencia de esis encia a Ib u inib po de e minados
pacien es. En es os pacien es que desa olla on esis encia, se ealizó un análisis
compa a i o de la secuencia de ADN del genoma al inicio del es udio y du an e la
p og esión de la en e medad. De 5 pacien es analizados, 4 desa olla on una mu ación
que consis ía en la sus i ución de se ina po cis eína en la posición 481 y una mu ación
adicional en PLCγ2, obje i o de os o ilación de BTK en la señalización BCR (Hu chinson
and Dye , 2014).
Tabla 1. Bene icios demos ados del á maco Imb u ica®. Los da os pa a la
con ección de es a abla han sido ex aídos de la EMA (Eu opean Medicines Agency,
2021).
Las eacciones ad e sas y el pe il de segu idad ue on comp obados en 1.200
pacien es a ados con Imb u ica® en es es udios clínicos en ase II y seis es udios
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alea o izados en ase III, adminis ando 420mg del á maco una ez al día. Todos los
pacien es ecibie on el medicamen o has a p og esión o has a que deja on de ole a lo.
Las eacciones ad e sas de g ado 1-2 más ecuen es (≥20%) ue on dia ea, exan ema,
hemo agias, neu openia, dolo musculoesquelé ico, náuseas y omboci openia. Las
eacciones ad e sas de g ado 3-4 más ecuen es ue on neumonía y omboci openia.
O as RAM muy ecuen es (≥1/10) son hipe ensión e in ecciones, algunas mo ales,
sob e odo si cu san con neu openia. En e las RAM ecuen es (≥1/100 a <1/10) se
encuen an los acciden es ce eb o ascula es, en e medad pulmona in e s icial (EPI),
sínd ome de lisis umo al, cánce de piel dis in o de melanoma y las a i mias ca díacas
(AEMPS, 2014).
De odos los e ec os ad e sos, cabe des aca las a i mias ca díacas, y en e ellas,
la ib ilación au icula (FA). El uso de Ib u inib se asocia a FA con una incidencia del 6%
as 18 meses de a amien o y de has a 16% si el a amien o es más p olongado
(Bu ge e al., 2015). Con la con o e sia inspi ada po los acon ecimien os de FA, se
lle ó a cabo el es udio RESONATE, un es udio de ase 3 alea o izado, mul icén ico y
abie o que e aluó la e icacia y segu idad de Ib u inib en compa ación con O a umumab
en pacien es con LLC e ac a ia o con ecaídas. T as 6 años de es udio, se demos ó la
sólida e icacia de PCI-32765. Los pacien es que ecibie on Ib u inib mos a on una
supe i encia lib e de p og esión (SLP) de 44,1 meses en e a los 8,1 meses de los
pacien es que ecibie on O a umumab. Además, se obse ó FA con una p e alencia del
12% e hipe ensión a e ial con p e alencia del 21%, sob e odo en pacien es que
p esen aban ac o es de iesgo ca dio ascula es (Muni e al., 2019). Es e es udio puso
en e idencia los bene icios del a amien o con Ib u inib. Sin emba go, se desconoce si
el equilib io bene icio- iesgo se man iene a o able en pacien es mayo es, con más
en e medades concomi an es o con o as mani es aciones de la LLC (Lampson e al.,
2017).
La esis encia eme gen e y los e ec os secunda ios ue a del obje i o del
Ib u inib han lle ado al desa ollo ac i o de inhibido es de BTK de segunda gene ación,
más especí icos que los de p ime a gene ación, como ACP-196, ONO/GS-4059 y BGB-
3111 (Wu e al., 2016a).
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Nue as moléculas pequeñas en el a amien o de la leucemia lin ocí ica c ónica: Acalab u inib
1.5 Acalab u inib
Acalab u inib (ACP-196) es un inhibido i e e sible de BTK de segunda
gene ación, diseñado pa a mejo a el pe il de segu idad y ac i idad de los inhibido es
de p ime a gene ación. Ac ualmen e se encuen a come cializado bajo el nomb e de
Calquence® y la i ula idad de es e á maco pe enece a la a macéu ica As aZeneca
AB, quien adqui ió la au o ización de come cialización en oda la unión eu opea en
no iemb e de 2020. Consiguió la ap obación pa a su uso con a la LLC en mono e apia
o en combinación con Obinu uzumab en pacien es sin a amien o p e io o pa a su uso
en mono e apia en pacien es que han ecibido al menos un a amien o p e io. Se
p esen a en o ma de cápsulas du as de 100mg con una posología de una cápsula cada
12 ho as (EMA, 2020).
Figu a 4. Es uc u a de Acalab u inib
Su es udio y desa ollo se lle ó a cabo con la inalidad de diseña nue os
á macos que mejo a an el pe il de segu idad asociado a Ib u inib, sob e odo en lo
e e en e a la oxicidad hema ológica, las in ecciones y la posibilidad de apa ición de
segundas neoplasias p ima ias, como un cánce de piel dis in o de melanoma (Sociedad
Española de Hema ología y Hemo e apia, 2021).

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Nue as moléculas pequeñas en el a amien o de la leucemia lin ocí ica c ónica: Acalab u inib
Las consecuencias des a o ables elacionadas al uso de Ib u inib se deben sob e
odo a los e ec os o - a ge . Se ha demos ado que Ib u inib se une de mane a
i e e sible a o as quinasas: ecep o de ac o de c ecimien o epidé mico (EGFR),
i osin quinasa exp esada en el ca cinoma hepa ocelula (TEC), quinasa de células T
inducible po in e leucina-2 (ITK) y quinasa del c omosoma X de células T (TXK). Se
sospecha que es as ca ac e ís icas a macodinámicas pueden se las esponsables de la
apa ición de e en os ad e sos. A di e encia de es e, ACP-196 posee ca ac e ís icas
a macológicas mejo adas, incluidas una exposición plasmá ica a o able, una ápida
abso ción o al, una ida media co a y la ausencia de di eccionamien o i e e sible
en e a las quinasas al e na i as ya mencionadas (By d e al., 2016).
Todo indica que las ca ac e ís icas mejo adas de ACP-196 son a ibuibles a es a
al a de di eccionamien o con a quinasas y u as enzimá icas que no son el obje i o del
mecanismo de acción de es os á macos. Con el in de a i ica es e hecho, exis en
nume osos es udios desde el descub imien o del á maco has a la ap obación de
come cialización en 2020. G acias a ACE-CL-001, un ensayo clínico de ase 1/2 se
comp obó la e icacia de Acalab u inib y la disminución de su oxicidad en con aposición
de Ib u inib. En e los ensayos clínicos de ase 3 enemos que des aca el ensayo ACE-
CL-007 (ELEVATE TN) y ACE-CL-309 (ASCEND). En el es udio ELEVATE-TN se comp obó la
e icacia y segu idad de Acalab u inib en mono e apia o combinado con Obinu uzumab
en e a una combinación de Obinu uzumab con Clo ambucilo (Sha man e al., 2021).
Po su pa e, en el ensayo clínico ASCEND se compa ó la e icacia de Acalab u inib en
mono e apia en e a o os á macos como Idealisib o Ri uximab y pe mi ió la
ap obación del uso de ACP-196 en mono e apia (Delgado e al., 2021).
Aunque su indicación p incipal sea como a amien o de la LLC, se es á
comp obando su ac i idad en e a o as a ecciones en más de 20 ensayos clínicos. Se
quie e comp oba si es e nue o á maco puede usa se pa a el a amien o de o as
neoplasias hema ológicas y umo es sólidos, como un mieloma múl iple o cánce de
pánc eas (Wu e al., 2016b).
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Nue as moléculas pequeñas en el a amien o de la leucemia lin ocí ica c ónica: Acalab u inib
2. OBJETIVOS
Los obje i os p incipales de es a e isión bibliog á ica son:
- Expone el pano ama ac ual de la leucemia lin ocí ica c ónica y la necesidad de
nue as e apias más e icaces.
- Explica qué son los inhibido es de la i osin quinasa de B u on.
- P esen a el Acalab u inib, un á maco no edoso pa a el a amien o de la
leucemia lin ocí ica c ónica.
3. METODOLOGÍA
Es a e isión bibliog á ica es á en ocada a expone el pano ama ac ual de los
inhibido es de la i osin quinasa de B u on y su aplicación en la leucemia lin ocí ica
c ónica. Aunque el Acalab u inib es el oco cen al de es e abajo, su ecien e apa ición
y ap obación nos lle an a compa a es e á maco con o os pe enecien es a la misma
amilia. La idea base ha sido ealiza un desglose simpli icado del p oceso de c eación
del á maco pa a que odo el mundo comp enda el po qué de la elección de nue os
á macos con a es a diana y lo que supone en el pano ama de la leucemia lin ocí ica
c ónica.
Pa a cumpli el obje i o hemos ecopilado in o mación de di e en es bases de da os,
e is as cien í icas y páginas webs. Pa a ello hemos usado palab as cla e como
Acalab u inib, Ib u inib, leucemia lin ocí ica c ónica, i osin quinasa de B u on o
inhibido es i e e sibles de BTK. Las bases de da os más usadas han sido Pubmed,
Medline, Scopus, Science Di ec o Heal h and Medical Collec ion. O a g an pa e de la
in o mación ha sido ecopilada a a és de edi o iales cien í icas como BioMed Cen al
o Else ie o en páginas web de ecopilación de in o mación cien í ica como Eu opean
Chemical Socie y. El acceso a muchos de los documen os ha sido a a és de Google
Schola o Fama, el ca álogo de la biblio eca de la Uni e sidad de Se illa.
La con ección de ablas, imágenes y moléculas ha sido posible g acias al uso de
aplicaciones como powe poin o ChemD aw. Hemos podido accede al p og ama
ChemD aw siguiendo las ins ucciones del equipo in o má ico de la Facul ad de
Fa macia, el cual nos ha acili ado el acceso.
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Nue as moléculas pequeñas en el a amien o de la leucemia lin ocí ica c ónica: Acalab u inib
4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Los esul ados del ensayo clínico ACE-CL-001 ue on ealmen e decisi os pa a la
ap obación de Acalab u inib po pa e de la FDA. Se a a de un ensayo clínico de ase
1/2 que p e ende e alua la e icacia y el pe il de e ec os ad e sos de es e á maco. T as
42 meses de seguimien o, se es ableció la pau a posológica de 100mg cada 12 ho as, ya
que se pudo obse a que la unión del á maco p oducía una ocupación comple a de la
diana (99%-100%) as pasa 4 ho as de la adminis ación y que a las 12 ho as, la
ocupación seguía siendo del 97%.
El es udio ACE-CL-001 se publicó en 2016. Se a aba de un es udio mul icén ico y
mul inacional donde los pa icipan es podían ene las siguien es ca ac e ís icas:
diagnós ico de LLC ecidi an e, diagnós ico de leucemia lin ocí ica pequeña, necesidad
de a amien o, habe ecibido a amien o an e io o no habe ecibido ningún
a amien o p e iamen e. El es udio se diseñó con un aumen o de la dosis inicial pa a
de e mina la dosis máxima ole ada, la a macodinamia y la a macociné ica. Los
pa icipan es se di idie on en es coho es según sus ca ac e ís icas (Isaac and Ma o,
2020). En la (Tabla 2) podemos obse a las ca ac e ís icas de cada coho e y el núme o
o po cen aje de pa icipan es en cada una.
Tabla 2. Coho es del ensayo clínico ACE-CL-001.
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Nue as moléculas pequeñas en el a amien o de la leucemia lin ocí ica c ónica: Acalab u inib
Tabla 3. Po cen aje de pacien es con e ec os ad e sos den o de cada coho e
del ensayo ACE-CL-001.
En la (Tabla 2) se comp ueba como aumen a la espues a al a amien o de los
pacien es al se a ados con Acalab u inib. A pesa de p esen a ac o es de iesgo
como la deleción del c omosoma 17 o IGHV no mu ada, en cada coho e un al o
po cen aje de pa icipan es mues a espues a al a amien o. De la misma o ma, la
apa ición de e en os ad e sos (Tabla 3) de g ado 3 o más se ha is o disminuida en el
a amien o con Acalab u inib. La mayo incidencia de e ec os ad e sos se concen a en
dia eas y dolo de cabeza, e en os de g ado 1/2 que no conlle an mayo es
complicaciones. Se obse ó hemo agias de g ado 1 en las es coho es, aunque en
pequeña p opo ción. Solo cua o pacien es en la coho e de ecaída p esen a on
hemo agias de g ado 3, dos pacien es en la coho e sin a amien o p e io y un
pacien e en los in ole an es a Ib u inib.
A pesa de habe ob enido buenos esul ados en el ensayo ACE-CL-001, no ue
has a los ensayos clínicos de ase 3 cuando Acalab u inib ob u o la o al ap obación.
T as el ensayo ACE-CL-007 o más conocido como ELEVATE-TN se pe mi ió el uso del
á maco en mono e apia o combinado con Obinu uzumab. Es e ensayo alea o izado,
mul icén ico y abie o compa ó la e icacia de Acalab u inib en mono e apia o
combinado con obinu uzumab en e a una combinación de Obinu uzumab con
Clo ambucilo, un an ineoplásico alquilan e que in e ie e en la eplicación del ADN
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Nue as moléculas pequeñas en el a amien o de la leucemia lin ocí ica c ónica: Acalab u inib
5. CONCLUSIONES
Aunque se han hecho g andes a ances, la leucemia lin ocí ica c ónica sigue siendo
una en e medad incu able, con un al o g ado de p e alencia, un anscu so
des a o able y con g an núme o de ecidi as.
G acias al empleo de inhibido es i e e sibles se ha conseguido aumen a la
espe anza de ida y la calidad de és a en los pacien es con peo p onós ico, como
aquellos que poseen deleción del c omosoma 17, IGHV no mu ada o dis upción en el
gen TP53. Aun así, se ha demos ado que Ib u inib p esen a ecuen es e ec os
ad e sos, po lo que e a necesa io desa olla nue os á macos de las mismas
ca ac e ís icas, pe o con un pe il mejo ado.
Es po ello po lo que se desa olla on los inhibido es BTK de segunda gene ación.
T as a ios años de ensayos clínicos, Acalab u inib es el á maco ac ualmen e empleado
pa a el a amien o de la LLC en pacien es con e ac a iedad o ecaídas. Además de
ene ca ac e ís icas mejo adas, un p ecio meno y habe mos ado más adhe encia po
pa e de los pacien es, esul a se una molécula p ome edo a pa a el a amien o de
o as en e medades. Se es á in es igando su uso en e a o os cánce es y
en e medades hema ológicas, así como en de e minadas en e medades au oinmunes
como la a i is euma oide. Además, se es á empezando a usa ACP-196 en e apias
combinadas con o os á macos. Exis en ensayos en cu so pa a la ap obación de es as
e apias combinadas.
Aunque se hayan dado pasos agigan ados en una en e medad an a oz, aún queda
mucho camino po eco e . Mien as an o solo queda pedi más in e sión en I+D, más
con ianza en nues os cien í icos y colabo ación ciudadana en la donación de médula.

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Nue as moléculas pequeñas en el a amien o de la leucemia lin ocí ica c ónica: Acalab u inib
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