Nuevas moléculas pequeñas para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica: acalabutrinib

RESUMEN La leucemia lin ocí ica c ónica es el ipo de leucemia más p e alen e en España, con un 32% de incidencia de apa ición. Además de p esen a una al a incidencia, iene un p onós ico des a o able y una espe anza de ida media baja. Con el in de mejo a la calidad de ida de los pacien es leucémicos se desa olla on los inhibido es de la i osin quinasa de B u on. La i osin quinasa de B u on es una enzima que in e iene en la cascada de señalización del ecep o an igénico de las células B. La hipe ac i ación de es e ecep o es á elacionada con la p oli e ación y el aumen o del iempo de ida de los lin oci os cance ígenos, po lo que esul a undamen al disminui la ac i idad del ecep o pa a disminui la p oli e ación de es os lin oci os. El iBTK que se ha usado has a el momen o es el Ib u inib (PCI-32765), un inhibido de p ime a gene ación poco selec i o y con ac i idad sob e dianas o - a ge . Pa a mejo a el pe il de segu idad y e icacia se han c eado los inhibido es de segunda gene ación. El obje i o de es a e isión es mos a las mejo as que p esen an es os inhibido es, en conc e o el Acalab u inib (ACP-196) dado que es el único ap obado po la FDA ac ualmen e. Se p e ende mos a una e aluación del pe il oxicológico de ACP-196 y los cambios que p oduce en la ida de los pacien es leucémicos, como el aumen o de la supe i encia lib e de p og esión (SLP) o la supe i encia global (SG). Aunque no se ha conseguido la ap obación de ningún o o á maco, se es án ealizando ensayos pa a co obo a que sus ca ac e ís icas a macociné icas y a macodinámicas son idóneas pa a a a la LLC, sob e odos en pacien es con LLC ecidi an e/ e ac a ia. Palab as cla e: leucemia lin ocí ica c ónica, i osin quinasa de B u on, iBTK, Ib u inib, Acalab u inib. ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN…………………………………………………………1-14 1.1 ¿Qué es la leucemia lin ocí ica c ónica? Una en e medad p e alen e……………………………………….….1-3 1.2 Cascada de señalización de las células B. Recep o BCR……………………………………………………….….4-5 1.3 Ti osin quinasa de B u on. Una diana de espe anza……………………………………………………….…..6-8 1.4 Desa ollo de los inhibido es de la i osin quinasa de B u on……………………………………………….….8-12 1.5 Acalab u inib……………………………………………………..…13-14 2. OBJETIVOS………………………………………………………………….…15 3. METODOLOGÍA………………………………………………………….….15 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN……………………………………….16-23 5. CONCLUSIÓN………………………………………………………………...24 6. BIBLIOGRAFÍA……………………………………………………….….25-28 1 Nue as moléculas pequeñas en el a amien o de la leucemia lin ocí ica c ónica: Acalab u inib 1. INTRODUCCIÓN 1.1 ¿Qué es la leucemia lin ocí ica c ónica? Una en e medad p e alen e. La leucemia lin ocí ica c ónica (LLC) es una neoplasia maligna de las células B CD5 + que se ca ac e iza po la acumulación de lin oci os neoplásicos pequeños de apa iencia madu a en la sang e, la médula ósea y los ejidos lin oides secunda ios, lo que p o oca lin oci osis, in il ación de células leucémicas en la médula ósea, lin adenopa ía y esplenomegalia (Kipps e al., 2017). Se a a del ipo de leucemia más ecuen e en los países occiden ales, con una incidencia es imada en 4-5 casos po 100.000 habi an es y año, y una p e alencia especialmen e signi ica i a en aquellas zonas donde la población es á más en ejecida (Luc ecia Yáñez, 2019). Exis en de e minados ac o es de iesgo que p edisponen la apa ición de la en e medad. En e dichos ac o es se encuen a la edad, ya que el iesgo aumen a en pe sonas mayo es de 50 años; ene an eceden es amilia es con en e medades de la sang e, de la médula ósea o cualquie ipo de leucemia; el g upo acial, dado que es más p e alen e en pe sonas de aza blanca; y la exposición a cie os agen es químicos, como el agen e na anja (NIH: Ins i u o Nacional del Cánce , 2020) Al posee una e iología desconocida, es di ícil p edeci su apa ición. Sin emba go, el es udio del genoma de pacien es con LLC cons a a que coexis en di e en es al e aciones gené icas elacionadas con la en e medad. Con espec o al inmuno eno ipo, las células leucémicas exp esan an ígenos de lin oci os B, pe o en meno p opo ción que las células no males. Es a disminución se obse a sob e odo en las inmunoglobulinas de supe icie CD20 y CD79b. En es udios ci ogénicos ealizados median e hib idación in si u luo escen e (FISH) se han pues o de mani ies o al e aciones c omosómicas: deleción del b azo la go del c omosoma 13 (del(13q)), isomía en el c omosoma 12, deleción del b azo la go del c omosoma 11 (del(11q)) y la deleción del b azo co o del c omosoma 17 (del(17p)). A pesa de es os cambios, es a o obse a genes al e ados, po ello es muy impo an e des aca la dis upción del gen TP53, ya que si e de g an alo p onós ico pa a el cu so de la en e medad. Los pacien es con del(11q) y/o del(17p), p esen an peo p onós ico. Además, los pacien es que p esen an del(17p) y/o mu ación de TP53 ienen un p onós ico in e io , con una 8 Nue as moléculas pequeñas en el a amien o de la leucemia lin ocí ica c ónica: Acalab u inib ecep o es de quimiocinas e in eg inas, ecep o es de ac o es de nec osis umo al, ecep o es ipo Toll o ecep o es Fc y po ello en la ac ualidad es an aclamada en el campo de la química a macéu ica. 1.4 Desa ollo de los inhibido es de la i osin quinasa de B u on. El siguien e paso en la sín esis química, una ez que ya hemos elegido nues a diana, es diseña un á maco que se adap e a ella y comp oba en los consiguien es ensayos clínicos su e ec i idad y e icacia. En la búsqueda de es os inhibido es se han es ablecido dos g upos: - Inhibido es de la i osin quinasa de B u on e e sibles: se unen de mane a especí ica al dominio SH3 cuando la quinasa se encuen a inac i ada. - Inhibido es de la i osin quinasa de B u on i e e sible: son capaces de o ma un enlace co alen e con un esiduo de Cys481 que se encuen a en el si io de unión de ATP a la p o eína. Dado que el Acalab u inib pe enece al segundo g upo, amos a e cómo se desa olla on los inhibido es i e e sibles. Como ya sabemos, en los inhibido es i e e sibles, la unión á maco-diana se p oduce en el si io de unión de ATP. Es e si io de unión iene la peculia idad de se un si io en el que di ícilmen e encajan las moléculas, pe o se ha demos ado que con el ensamblaje de moléculas elec o ílicas se consigue una g an selec i idad. O o hecho demos ado en es a búsqueda es que la p opiedad de i e e sibilidad con ie e un signi ica i o e ec o e apéu ico en la sup esión umo al in i o, en aja sob e los inhibido es e e sibles (F y e al., 1998). G acias a la c is alog a ía de ayos X se conoce la es uc u a de la i osin quinasa de B u on, po lo que el siguien e paso ue diseña una molécula p ime . Es a molécula p ecu so a, una ez comp obada su po encia en un es udio de enzimología basado en la ans e encia de ene gía de esonancia de Fö s e (FRET), se usó pa a hace ensayos y con inua con la sín esis química. A pa i de es a molécula se comp obó que la ac i idad en e a o as quinasas de la amilia Tec ue a nula o casi inexis en e y se supe puso la molécula en el si io de unión de ATP pa a de e mina el ipo de unión que se es ablecía. Se obse ó odos los aminoácidos que apa ecía en es e si io de unión y se 9 Nue as moléculas pequeñas en el a amien o de la leucemia lin ocí ica c ónica: Acalab u inib a i mó que el si io co ec o de unión e a en un esiduo de Cys481, si io que además es nucleo ílico. Fue en onces cuando se empezó a sin e iza inhibido es i e e sibles con di e en es g upos como sus i uyen es, pa iendo de un núcleo cen al imidazopi imidínico unido a di enil-é e . Esquema 1. Ru a p opues a pa a la sín esis de iBTK. En la p ime a eacción A (Esquema 1), some imos nues o p ecu so a una eacción de Mi sunobu y pos e io men e añadimos N-Boc-3-hid oxipipe idina como p o ec o . En el paso B, eliminamos el g upo p o ec o con ácido y a amos la molécula esul an e con clo u os de ácido y TEA, consiguiendo un p o o ipo de á maco elec o ílico. Siguiendo la misma u a de sín esis, se ue on p obando moléculas con di e en es sus i uyen es elec o ílicos y se midió sus concen aciones medias inhibi o ias (IC50) obse ando la ac i idad es an e de BTK después de un iempo de unión a las moléculas p o o ipo. En odos los casos se obse ó que la po encia de la molécula e a mayo cuan o más elec o ílico ue a el sus i uyen e p incipal, es deci , p esen aban IC50 subnanomola es. Además, se comp obó la i e e sibilidad dado que no se consiguió ecupe a la ac i idad de BTK as múl iples la ados con medio lib e del 10 Nue as moléculas pequeñas en el a amien o de la leucemia lin ocí ica c ónica: Acalab u inib inhibido . Pa a a i ica es e hecho, se obse ó un pico p incipal co espondien e a un complejo co alen e 1:1 o mado po el inhibido y BTK en una espec ome ía de masa. (Pan e al., 2007). Si nos ijamos de enidamen e en la molécula 3 del (Esquema 1) podemos co obo a que se a a del Ib u inib, el p ime inhibido de BTK ap obado po la FDA. Es e á maco ue ap obado po la EMA pa a el a amien o de la leucemia lin ocí ica c ónica el 26 de ab il de 2012, pa a el lin oma de las células del man o el 12 de ma zo de 2013 y pa a la mac oglobulinemia de Waldens öm el 29 de ab il de 2014. El i ula de la au o ización de come cialización ue la a macéu ica Janssen-Cilag In e na ional NV, bajo el nomb e de Imb u ica® y la EMA lo ha ca alogado como medicamen o hué ano, es deci , se conside a que ha sido desa ollado con a una en e medad poco común, po encialmen e mo al o debili an e c ónicamen e (Eu opean Medicines Agency, 2021). Ib u inib (PCI-32765) es un inhibido co alen e de BTK, adminis ado po ía o al (Gana a e al., 2018). Tiene ele ada po encia y selec i idad, con una ápida abso ción y una semi ida de eliminación de en e 4 y 13 ho as. Cuando Ib u inib se une a BTK, disminuye la supe i encia del lin oci o B cance oso e impide la mig ación de es os hacia o os ejidos, e i ando así la p opagación del cánce y la madu ación de los lin oci os anómalos. A pesa de pa ece un p oceso ela i amen e sencillo y ácil, la búsqueda de un inhibido de BTK eque ía de una molécula con g an po encia, dado que és a debía compe i po el si io de unión con ATP, que en condiciones no males se encuen a en g an concen ación. La es uc u a inicial e a 1-ciclopen il-4-aminopi azopi imidina unida a un é e di enílico, enca gado de do a a la molécula de una al a ac i idad con a BTK. Después, el ciclopen ilo ue eemplazado po 3-pipe idilo, al cual se le añadió una cabeza de ac ilamida pa a que ac ua a como acep o de Michael pa a o ma un enlace co alen e con Cys-481 (Singh e al., 2010). No obs an e, aunque la e icacia del Ib u inib es é demos ada (Tabla 1) y haya sido un g an a ance en de e minadas en e medades como la leucemia lin ocí ica c ónica, iene asociado una se ie de e ec os secunda ios con al a ecuencia de apa ición. Dichos e ec os se deben p incipalmen e a dos causas. Una de ellas es que 11 Nue as moléculas pequeñas en el a amien o de la leucemia lin ocí ica c ónica: Acalab u inib Ib u inib no es an al amen e selec i o como se c eía, y además de in e acciona con BTK, in e acciona con o as quinasas e in e ie e en ías de señalización impo an es debido a su in e acción con ecep o es como el ecep o de ac o es de c ecimien o epidé mico (EGFR), quinasa de células T inducible po in e leucina-2 (ITK), JAK 3 y HER 2, en e o os (Liang e al., 2018). La o a causa se debe a la apa ición de mu aciones en Cys481 que han conlle ado a la p esencia de esis encia a Ib u inib po de e minados pacien es. En es os pacien es que desa olla on esis encia, se ealizó un análisis compa a i o de la secuencia de ADN del genoma al inicio del es udio y du an e la p og esión de la en e medad. De 5 pacien es analizados, 4 desa olla on una mu ación que consis ía en la sus i ución de se ina po cis eína en la posición 481 y una mu ación adicional en PLCγ2, obje i o de os o ilación de BTK en la señalización BCR (Hu chinson and Dye , 2014). Tabla 1. Bene icios demos ados del á maco Imb u ica®. Los da os pa a la con ección de es a abla han sido ex aídos de la EMA (Eu opean Medicines Agency, 2021). Las eacciones ad e sas y el pe il de segu idad ue on comp obados en 1.200 pacien es a ados con Imb u ica® en es es udios clínicos en ase II y seis es udios 12 Nue as moléculas pequeñas en el a amien o de la leucemia lin ocí ica c ónica: Acalab u inib alea o izados en ase III, adminis ando 420mg del á maco una ez al día. Todos los pacien es ecibie on el medicamen o has a p og esión o has a que deja on de ole a lo. Las eacciones ad e sas de g ado 1-2 más ecuen es (≥20%) ue on dia ea, exan ema, hemo agias, neu openia, dolo musculoesquelé ico, náuseas y omboci openia. Las eacciones ad e sas de g ado 3-4 más ecuen es ue on neumonía y omboci openia. O as RAM muy ecuen es (≥1/10) son hipe ensión e in ecciones, algunas mo ales, sob e odo si cu san con neu openia. En e las RAM ecuen es (≥1/100 a <1/10) se encuen an los acciden es ce eb o ascula es, en e medad pulmona in e s icial (EPI), sínd ome de lisis umo al, cánce de piel dis in o de melanoma y las a i mias ca díacas (AEMPS, 2014). De odos los e ec os ad e sos, cabe des aca las a i mias ca díacas, y en e ellas, la ib ilación au icula (FA). El uso de Ib u inib se asocia a FA con una incidencia del 6% as 18 meses de a amien o y de has a 16% si el a amien o es más p olongado (Bu ge e al., 2015). Con la con o e sia inspi ada po los acon ecimien os de FA, se lle ó a cabo el es udio RESONATE, un es udio de ase 3 alea o izado, mul icén ico y abie o que e aluó la e icacia y segu idad de Ib u inib en compa ación con O a umumab en pacien es con LLC e ac a ia o con ecaídas. T as 6 años de es udio, se demos ó la sólida e icacia de PCI-32765. Los pacien es que ecibie on Ib u inib mos a on una supe i encia lib e de p og esión (SLP) de 44,1 meses en e a los 8,1 meses de los pacien es que ecibie on O a umumab. Además, se obse ó FA con una p e alencia del 12% e hipe ensión a e ial con p e alencia del 21%, sob e odo en pacien es que p esen aban ac o es de iesgo ca dio ascula es (Muni e al., 2019). Es e es udio puso en e idencia los bene icios del a amien o con Ib u inib. Sin emba go, se desconoce si el equilib io bene icio- iesgo se man iene a o able en pacien es mayo es, con más en e medades concomi an es o con o as mani es aciones de la LLC (Lampson e al., 2017). La esis encia eme gen e y los e ec os secunda ios ue a del obje i o del Ib u inib han lle ado al desa ollo ac i o de inhibido es de BTK de segunda gene ación, más especí icos que los de p ime a gene ación, como ACP-196, ONO/GS-4059 y BGB- 3111 (Wu e al., 2016a). 13 Nue as moléculas pequeñas en el a amien o de la leucemia lin ocí ica c ónica: Acalab u inib 1.5 Acalab u inib Acalab u inib (ACP-196) es un inhibido i e e sible de BTK de segunda gene ación, diseñado pa a mejo a el pe il de segu idad y ac i idad de los inhibido es de p ime a gene ación. Ac ualmen e se encuen a come cializado bajo el nomb e de Calquence® y la i ula idad de es e á maco pe enece a la a macéu ica As aZeneca AB, quien adqui ió la au o ización de come cialización en oda la unión eu opea en no iemb e de 2020. Consiguió la ap obación pa a su uso con a la LLC en mono e apia o en combinación con Obinu uzumab en pacien es sin a amien o p e io o pa a su uso en mono e apia en pacien es que han ecibido al menos un a amien o p e io. Se p esen a en o ma de cápsulas du as de 100mg con una posología de una cápsula cada 12 ho as (EMA, 2020). Figu a 4. Es uc u a de Acalab u inib Su es udio y desa ollo se lle ó a cabo con la inalidad de diseña nue os á macos que mejo a an el pe il de segu idad asociado a Ib u inib, sob e odo en lo e e en e a la oxicidad hema ológica, las in ecciones y la posibilidad de apa ición de segundas neoplasias p ima ias, como un cánce de piel dis in o de melanoma (Sociedad Española de Hema ología y Hemo e apia, 2021). 14 Nue as moléculas pequeñas en el a amien o de la leucemia lin ocí ica c ónica: Acalab u inib Las consecuencias des a o ables elacionadas al uso de Ib u inib se deben sob e odo a los e ec os o - a ge . Se ha demos ado que Ib u inib se une de mane a i e e sible a o as quinasas: ecep o de ac o de c ecimien o epidé mico (EGFR), i osin quinasa exp esada en el ca cinoma hepa ocelula (TEC), quinasa de células T inducible po in e leucina-2 (ITK) y quinasa del c omosoma X de células T (TXK). Se sospecha que es as ca ac e ís icas a macodinámicas pueden se las esponsables de la apa ición de e en os ad e sos. A di e encia de es e, ACP-196 posee ca ac e ís icas a macológicas mejo adas, incluidas una exposición plasmá ica a o able, una ápida abso ción o al, una ida media co a y la ausencia de di eccionamien o i e e sible en e a las quinasas al e na i as ya mencionadas (By d e al., 2016). Todo indica que las ca ac e ís icas mejo adas de ACP-196 son a ibuibles a es a al a de di eccionamien o con a quinasas y u as enzimá icas que no son el obje i o del mecanismo de acción de es os á macos. Con el in de a i ica es e hecho, exis en nume osos es udios desde el descub imien o del á maco has a la ap obación de come cialización en 2020. G acias a ACE-CL-001, un ensayo clínico de ase 1/2 se comp obó la e icacia de Acalab u inib y la disminución de su oxicidad en con aposición de Ib u inib. En e los ensayos clínicos de ase 3 enemos que des aca el ensayo ACE- CL-007 (ELEVATE TN) y ACE-CL-309 (ASCEND). En el es udio ELEVATE-TN se comp obó la e icacia y segu idad de Acalab u inib en mono e apia o combinado con Obinu uzumab en e a una combinación de Obinu uzumab con Clo ambucilo (Sha man e al., 2021). Po su pa e, en el ensayo clínico ASCEND se compa ó la e icacia de Acalab u inib en mono e apia en e a o os á macos como Idealisib o Ri uximab y pe mi ió la ap obación del uso de ACP-196 en mono e apia (Delgado e al., 2021). Aunque su indicación p incipal sea como a amien o de la LLC, se es á comp obando su ac i idad en e a o as a ecciones en más de 20 ensayos clínicos. Se quie e comp oba si es e nue o á maco puede usa se pa a el a amien o de o as neoplasias hema ológicas y umo es sólidos, como un mieloma múl iple o cánce de pánc eas (Wu e al., 2016b). 15 Nue as moléculas pequeñas en el a amien o de la leucemia lin ocí ica c ónica: Acalab u inib 2. OBJETIVOS Los obje i os p incipales de es a e isión bibliog á ica son: - Expone el pano ama ac ual de la leucemia lin ocí ica c ónica y la necesidad de nue as e apias más e icaces. - Explica qué son los inhibido es de la i osin quinasa de B u on. - P esen a el Acalab u inib, un á maco no edoso pa a el a amien o de la leucemia lin ocí ica c ónica. 3. METODOLOGÍA Es a e isión bibliog á ica es á en ocada a expone el pano ama ac ual de los inhibido es de la i osin quinasa de B u on y su aplicación en la leucemia lin ocí ica c ónica. Aunque el Acalab u inib es el oco cen al de es e abajo, su ecien e apa ición y ap obación nos lle an a compa a es e á maco con o os pe enecien es a la misma amilia. La idea base ha sido ealiza un desglose simpli icado del p oceso de c eación del á maco pa a que odo el mundo comp enda el po qué de la elección de nue os á macos con a es a diana y lo que supone en el pano ama de la leucemia lin ocí ica c ónica. Pa a cumpli el obje i o hemos ecopilado in o mación de di e en es bases de da os, e is as cien í icas y páginas webs. Pa a ello hemos usado palab as cla e como Acalab u inib, Ib u inib, leucemia lin ocí ica c ónica, i osin quinasa de B u on o inhibido es i e e sibles de BTK. Las bases de da os más usadas han sido Pubmed, Medline, Scopus, Science Di ec o Heal h and Medical Collec ion. O a g an pa e de la in o mación ha sido ecopilada a a és de edi o iales cien í icas como BioMed Cen al o Else ie o en páginas web de ecopilación de in o mación cien í ica como Eu opean Chemical Socie y. El acceso a muchos de los documen os ha sido a a és de Google Schola o Fama, el ca álogo de la biblio eca de la Uni e sidad de Se illa. La con ección de ablas, imágenes y moléculas ha sido posible g acias al uso de aplicaciones como powe poin o ChemD aw. Hemos podido accede al p og ama ChemD aw siguiendo las ins ucciones del equipo in o má ico de la Facul ad de Fa macia, el cual nos ha acili ado el acceso. 16 Nue as moléculas pequeñas en el a amien o de la leucemia lin ocí ica c ónica: Acalab u inib 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN Los esul ados del ensayo clínico ACE-CL-001 ue on ealmen e decisi os pa a la ap obación de Acalab u inib po pa e de la FDA. Se a a de un ensayo clínico de ase 1/2 que p e ende e alua la e icacia y el pe il de e ec os ad e sos de es e á maco. T as 42 meses de seguimien o, se es ableció la pau a posológica de 100mg cada 12 ho as, ya que se pudo obse a que la unión del á maco p oducía una ocupación comple a de la diana (99%-100%) as pasa 4 ho as de la adminis ación y que a las 12 ho as, la ocupación seguía siendo del 97%. El es udio ACE-CL-001 se publicó en 2016. Se a aba de un es udio mul icén ico y mul inacional donde los pa icipan es podían ene las siguien es ca ac e ís icas: diagnós ico de LLC ecidi an e, diagnós ico de leucemia lin ocí ica pequeña, necesidad de a amien o, habe ecibido a amien o an e io o no habe ecibido ningún a amien o p e iamen e. El es udio se diseñó con un aumen o de la dosis inicial pa a de e mina la dosis máxima ole ada, la a macodinamia y la a macociné ica. Los pa icipan es se di idie on en es coho es según sus ca ac e ís icas (Isaac and Ma o, 2020). En la (Tabla 2) podemos obse a las ca ac e ís icas de cada coho e y el núme o o po cen aje de pa icipan es en cada una. Tabla 2. Coho es del ensayo clínico ACE-CL-001. 17 Nue as moléculas pequeñas en el a amien o de la leucemia lin ocí ica c ónica: Acalab u inib Tabla 3. Po cen aje de pacien es con e ec os ad e sos den o de cada coho e del ensayo ACE-CL-001. En la (Tabla 2) se comp ueba como aumen a la espues a al a amien o de los pacien es al se a ados con Acalab u inib. A pesa de p esen a ac o es de iesgo como la deleción del c omosoma 17 o IGHV no mu ada, en cada coho e un al o po cen aje de pa icipan es mues a espues a al a amien o. De la misma o ma, la apa ición de e en os ad e sos (Tabla 3) de g ado 3 o más se ha is o disminuida en el a amien o con Acalab u inib. La mayo incidencia de e ec os ad e sos se concen a en dia eas y dolo de cabeza, e en os de g ado 1/2 que no conlle an mayo es complicaciones. Se obse ó hemo agias de g ado 1 en las es coho es, aunque en pequeña p opo ción. Solo cua o pacien es en la coho e de ecaída p esen a on hemo agias de g ado 3, dos pacien es en la coho e sin a amien o p e io y un pacien e en los in ole an es a Ib u inib. A pesa de habe ob enido buenos esul ados en el ensayo ACE-CL-001, no ue has a los ensayos clínicos de ase 3 cuando Acalab u inib ob u o la o al ap obación. T as el ensayo ACE-CL-007 o más conocido como ELEVATE-TN se pe mi ió el uso del á maco en mono e apia o combinado con Obinu uzumab. Es e ensayo alea o izado, mul icén ico y abie o compa ó la e icacia de Acalab u inib en mono e apia o combinado con obinu uzumab en e a una combinación de Obinu uzumab con Clo ambucilo, un an ineoplásico alquilan e que in e ie e en la eplicación del ADN 24 Nue as moléculas pequeñas en el a amien o de la leucemia lin ocí ica c ónica: Acalab u inib 5. CONCLUSIONES Aunque se han hecho g andes a ances, la leucemia lin ocí ica c ónica sigue siendo una en e medad incu able, con un al o g ado de p e alencia, un anscu so des a o able y con g an núme o de ecidi as. G acias al empleo de inhibido es i e e sibles se ha conseguido aumen a la espe anza de ida y la calidad de és a en los pacien es con peo p onós ico, como aquellos que poseen deleción del c omosoma 17, IGHV no mu ada o dis upción en el gen TP53. Aun así, se ha demos ado que Ib u inib p esen a ecuen es e ec os ad e sos, po lo que e a necesa io desa olla nue os á macos de las mismas ca ac e ís icas, pe o con un pe il mejo ado. Es po ello po lo que se desa olla on los inhibido es BTK de segunda gene ación. T as a ios años de ensayos clínicos, Acalab u inib es el á maco ac ualmen e empleado pa a el a amien o de la LLC en pacien es con e ac a iedad o ecaídas. Además de ene ca ac e ís icas mejo adas, un p ecio meno y habe mos ado más adhe encia po pa e de los pacien es, esul a se una molécula p ome edo a pa a el a amien o de o as en e medades. Se es á in es igando su uso en e a o os cánce es y en e medades hema ológicas, así como en de e minadas en e medades au oinmunes como la a i is euma oide. Además, se es á empezando a usa ACP-196 en e apias combinadas con o os á macos. Exis en ensayos en cu so pa a la ap obación de es as e apias combinadas. Aunque se hayan dado pasos agigan ados en una en e medad an a oz, aún queda mucho camino po eco e . Mien as an o solo queda pedi más in e sión en I+D, más con ianza en nues os cien í icos y colabo ación ciudadana en la donación de médula. 25 Nue as moléculas pequeñas en el a amien o de la leucemia lin ocí ica c ónica: Acalab u inib 6. BIBLIOGRAFÍA 1. AEMPS. FICHA TECNICA CLORAMBUCILO ASPEN 2 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA. AEMPS. 2020 [en línea]. [Consul ado en junio de 2021]. Disponible en: h ps://cima.aemps.es/cima/doch ml/ /85506/FT_85506.h ml 2. AEMPS. FICHA TECNICA BENDAMUSTINA DR. REDDYS 2,5 MG/ML POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG. 2016 [en línea]. [Consul ado en junio de 2021]. Disponible en: h ps://cima.aemps.es/cima/doch ml/ /80644/FT_80644.h ml 3. AEMPS. FICHA TECNICA IMBRUVICA 140 MG CAPSULAS DURAS. 2014 [en línea]. [Consul ado en junio de 2021]. Disponible en: h ps://cima.aemps.es/cima/doch ml/ /114945001/FT_114945001.h ml 4. 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