UNIVERSIDAD DE SEVILLA
FACULTAD DE FARMACIA
TRABAJO FIN DE GRADO
“VACUNAS DE BACTERIAS RECOMBINANTES VIVAS”
MARINA BLANCO LEÓN
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UNIVERSIDAD DE SEVILLA
FACULTAD DE FARMACIA
TRABAJO FIN DE GRADO
GRADO EN FARMACIA
“VACUNAS DE BACTERIAS RECOMBINANTES VIVAS”
MARINA BLANCO LEÓN
SEVILLA, 5 DE JULIO DEL 2016
DEPARTAMENTO DE MICROBIOLOGÍA Y PARASITOLOGÍA
TUTOR: IGNACIO RODRÍGUEZ LLORENTE
TRABAJO DE REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
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1. RESUMEN:
La acunación es uno de los log os más impo an es en la his o ia de la
medicina, que ha ido e olucionando a lo la go de los años pe mi iendo una educción
signi ica i a de la mo alidad in an il, una disminución de la incidencia de
en e medades e incluso la e adicación de algunas de ellas en países en e os. Las
acunas de nue a gene ación su gen pa a educi o elimina las ca encias de las
acunas “ adicionales”. Técnicas bio ecnológicas basadas en el ADN ecombinan e
han dado luga , en e o as, a las acunas de bac e ias ecombinan es i as. Es as
acunas pueden se de dos ipos: las bac e ias modi icadas gené icamen e, que
p opo ciona an inmunidad con a la en e medad que causan o, bac e ias ya sean
pa ógenas o no, que po an ADN he e ólogo pa a la p oducción de un an ígeno con a
el que que emos inmuniza . Es a usión en e la ecnología de ADN ecombinan e y el
uso de ec o es bac e ianos o ece múl iples en ajas an o desde el pun o de is a
logís ico y come cial como inmunológico.
En el p esen e abajo se ha ealizado una ecopilación de los p incipales
ec o es bac e ianos usados has a la echa, además de una selección de los a ículos
de in es igación sob e es e ipo de acunas, en base a las en e medades conside adas
de mayo ele ancia.
Palab as cla e: Vec o , bac e ia ecombinan e i a, acuna.
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ÍNDICE
1. RESUMEN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
2. INTRODUCCIÓN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
2.1. PRINCIPIOS DE LA VACUNACIÓN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
2.2. TIPOS DE VACUNA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
2.2.1. VACUNAS CLÁSICAS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9
2.2.1.1. VACUNAS ATENUADAS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9
2.2.1.2. VACUNAS INACTIVADAS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
2.2.1.3. VACUNAS SUBNIDAD. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
2.2.2. VACUNAS DE NUEVA GENERACIÓN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10
2.2.2.1. NECESIDAD DE GENERAR NUEVAS VACUNAS. . . . . . . . . . . . . . . . . . .10
2.2.2.2. VACUNAS ATENUADAS MEDIANTE MODIFICACIÓN GENÉTICA . . . .11
2.2.2.3. VACUNAS ANTI-IDIOTIPO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11
2.2.2.4. VACUNAS SINTÉTICAS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11
2.2.2.5. VACUNAS DE PROTEÍNAS Y PÉPTIDOS RECOMBINANTES. . . . . . . . . 11
2.2.2.6. VACUNAS COMESTIBLES. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
2.2.2.7. VACUNAS GÉNICAS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
2.2.2.8. VENTAJAS FRENTE A LAS VACUNAS TRADICIONALES. . . . . . . . . . . . 14
3. OBJETIVOS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
4. METODOLOGÍA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14
5. RESULTADOS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14
5.1. PRINCIPALES VECTORES BACTERIANOS USADOS EN VACUNAS RECOMBINANTES. . . 14
5.1.1. BACTERIAS PATÓGENAS ATENUADAS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14
5.1.1.1. Salmonella. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
5.1.1.2. Lis e ia monocy ogenes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
5.1.1.3. Bacilo Calme e-Gue in . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17
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5.1.1.4. Shigella . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
5.1.1.5. Vib io chole ae . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
5.1.1.6. Ye sinia en e ocoli ica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19
5.1.1.7. Bacillus an h acis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20
5.1.2. BACTERIAS COMENSALES. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
5.1.2.1. BACTERIAS DE ÁCIDO LÁCTICO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
5.1.2.2. S ep ococcus go donii. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
5.2. ESTUDIOS DE VACUNAS CON BACTERIAS RECOMBINANTES VIVAS. . . . . . . . . . . . . . .23
5.2.1. CÁNCER. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23
5.2.2. VIH. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .24
5.2.3. LEISHMANIOSIS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
5.2.4. VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (VPH). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26
5.2.5. NEUMONÍA BACTERIANA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
5.2.6. DIABETES. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
6. CONCLUSIONES. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29
7. BIBLIOGRAFÍA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
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2. INTRODUCCIÓN
Pa a habla de acunación enemos que emon a nos a 1796, cuando Edwa d
Jenne inoculó a un niño de 8 años el i us de la i uela p oceden e de una leche a
con agiada po la i uela bo ina. Aunque al p incipio pa ecía que el niño empeo aba, al
cabo de 9 días se ecupe o o almen e, e incluso Jenne , pa a ce cio a se de que
es aba inmunizado, ol ió a inocula le el i us y no se p odujo ningún ipo de eacción
(The college o physicians, 2016).
Pe o no ue has a más de 80 años después, cuando Louis Pas eu (Figu a 1)
descub ió el mé odo de a enuación de las cepas bac e ianas, en conc e o, de cepas del
cóle a a ia , p oduciendo así la p ime a acuna de labo a o io. También se le a ibuye
la p ime a acuna con a la abia (The college o physicians, 2016).
Figu a 1. El químico y bac e iólogo ancés Louis Pas eu (Mo án, 2014).
El médico español Jaime Fe án c eó en 1885 la p ime a acuna en inmuniza a
humanos en e a una en e medad bac e iana, el cóle a, p oducida po Vib io
chole ae; dicha acuna ue p epa ada cul i ando bac e ias omadas de heces de
pe sonas en e mas con cóle a. Du an e oda su ca e a ambién desa ollo acunas
con a el é anos, ube culosis o i us, en e o as (The college o physicians, 2016).
2.1 PRINCIPIOS DE LA VACUNACIÓN
El sis ema inmuni a io es el enca gado de p o ege al o ganismo de la ag esión
de los mic oo ganismos pa ógenos, median e una di e sidad de sis emas que se
encuen an in e elacionados en e sí y que ep esen an las di e en es ba e as en e
a la in ección (Genoma España, 2004).
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Den o de es e sis ema inmune encon amos dos ipos de inmunidad:
INMUNIDAD INNATA: Es aquella que no necesi a con ac o p e io con el
an ígeno pa a se desa ollada, se a a de una espues a p ima ia.
INMUNIDAD ADQUIRIDA: Se a a de una inmunidad con memo ia, es deci ,
necesi a un con ac o p e io con el an ígeno pa a pode ac i a se. Se a a
de una espues a secunda ia y es la que nos in e esa en el caso de la
acunación (Genoma España, 2004).
La inmunización puede ealiza se de mane a ACTIVA o PASIVA, dependiendo de
si nues o sis ema inmune ha necesi ado ac i a se o se a a de una ans e encia
di ec a de an icue pos (ej.: la ans e encia de inmunidad a a és de la leche ma e na)
(Genoma España, 2004).
Figu a 2. Esquema de la inmunidad (IES, 2016).
La acunación es el p oceso que pe mi e gene a una esis encia a una
en e medad in ecciosa y consis e en imi a una in ección po medio del agen e
pa ógeno con a el cual se desea p o ege . Pa a ello, se inocula al hospedado
gé menes a enuados, inac i ados o acciones de es os que simulan el p oceso del
p ime con ac o. A pa i de ese momen o el suje o queda ía sensibilizado adqui iendo
una memo ia inmune, po lo an o, en caso de nue o con ac o con el pa ógeno se
p oduci ía una espues a de ipo secunda io, e i ando así odo el p oceso de la pues a
en ma cha de la espues a adqui ida, ya que enemos los an icue pos c eados (OMS,
2016; Genoma España, 2004).
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5.1.1. BACTERIAS PATÓGENAS ATENUADAS
5.1.1.1. Salmonella
Es un g upo amplio de mic oo ganismos de ipo g am nega i o, pe enecien es
a la amilia En e obac e iaceae. Son bacilos mó iles, in acelula es acul a i os
es ingidos al compa imen o endosomal de las células euca io as, esis en es a los
mecanismos de eliminación no especí icos y capaces de p oduci gas oen e i is en
humanos y animales (Medina y Guzmán, 2001).
En una in ección po Salmonellla, que ípicamen e es con aída al come o
bebe alimen os con aminados, el mic oo ganismo sob e i e a los pHs ácidos del
es ómago consiguiendo llega con acilidad al in es ino, que es donde se p oduce su
abso ción y, po lo an o, el daño. Una ez a a esado el epi elio in es inal, Salmonella
ha desa ollado dos o mas de p o ege se en e a los mac ó agos: la p ime a es que
consigue sob e i i den o de la acuola agocí ica y la segunda es que induce la
apop osis del mac ó ago; odo es o consigue una in lamación local y una aumen ada
espues a inmune. La ca ac e ís ica más impo an e de Salmonella es la capacidad de
induci una espues a de células CD8+ del complejo mayo de his ocompa ibilidad
(CMH) con un an ígeno especí ico (Figue oa y Ve dugo, 2005).
Figu a 3. El mic oo ganismo Salmonella yphimu ium ( osa) en un in es ino de a ón
in ec ado (PHYS ORG, 2013).

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Los se o ipos más es udiados de Salmonella son: Salmonella yphimu ium
(Figu a 3) y Salmonella yphi, y algunas de las mu aciones ealizadas pa a su
a enuación son po ejemplo a ec a al sis ema egula o io phoP/phoQ, que es
necesa io pa a la supe i encia de S. yphimu ium ya que con iene genes de egulación
de pép idos an imic obianos, eliminación de nu ien es o de modi icación del
lipopolisacá ido (Shahabi y cols, 2010). O os ejemplos son la mu ación de los genes
implicados en la biosín esis de aminoácidos a omá icos o pu inas, en la adenila o
ciclasa, en el ecep o p o eico del AMPc o emo e la adenila o me ilasa del ADN
(Medina y Guzman, 2001).
5.1.1.2. Lis e ia monocy ogenes
Se a a de un pa ógeno in acelula , cocobacilo g am posi i o, anae obio
acul a i o, mó il, no espo ulado con una amplia dis ibución en la na u aleza (To es y
cols, 2005). Su ía de in ección na u al es la o al y la anslocación se p oduce a a és
del epi elio in es inal an es de la diseminación sis émica. La bac e ia en a en las
células a a és de las in e nalinas, que son unas moléculas de supe icie que acili an
la en ada en las células no agocí icas como las epi eliales y los hepa oci os (B uhn y
cols, 2007).
L.monocy ogenes p oduce una ue e espues a inmune an o inna a como
adap a i a (Guillén y cols, 2009) y ha sido conside ada como el p o o ipo pa a induci
una espues a de clase 1 po el complejo mayo de his ocompa ibilidad (CMH).
Es imula el sis ema inmune an o pa a sus p o eínas como pa a an ígenos co-
exp esados, hecho acili ado g acias a su capacidad pa a ompe el ci oplasma de las
células in ec adas (Medina y Guzmán, 2001). Es a capacidad es debida a la
lis e iolisina O (LLO) codi icada po el gen hyl, uno de los mejo ca ac e izados de su
i ulencia. O o de los genes que ayuda a la diseminación de Lis e ia en el o ganismo
es el ac A, que codi ica la p o eína nucleasa ac ina A. Exis en múl iples es a egias
basadas en la mu ación de es os genes pa a cons ui ec o es de Lis e ia que
exp esen de o ma es able an ígenos ecombinan es (Shahabi y cols, 2010; Po noy y
cols, 1992).
Ha sido ampliamen e es udiado con a in ecciones i ales (Vi us del papiloma
humano) y en sup esión de umo es (Guillén y cols, 2009).
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5.1.1.3. Bacilo Calme e-Gue ín
Se a a de un bacilo g an posi i o pe enecien e a la amilia Mycobac e iaceae
(Figu a 4), acido-alcohol esis en e, ae obios es ic os, inmó iles, no o mado es de
espo as ni cápsulas y de c ecimien o len o (Ins i u o nacional, 2012).
Figu a 4. Bacillo Calme e-Gue in en el in e io de un mac ó ago (Max-planck-
gesellscha , 2013)
El p incipal papel de es e mic oo ganismo es como ec o pa a la acuna con a
la ube culosis, en la que los cien í icos Albe Calme e y Camille Gué in a da on más
de 13 años de in es igación, llamando inalmen e a la cepa a enuada bacilo Calme e-
Gué in (BCG). Las p incipales azones po las que es a cepa es un buen ec o
bac e iano son:
1.- Es la acuna más usada en el mundo, desde 1948 unos 2.500 millones de
pe sonas la han omado con una asa baja de incidencias g a es.
2.- Se puede adminis a en cualquie momen o después del nacimien o y no
es á a ec ada po los an icue pos ma e nos.
3.- Únicamen e se equie e una oma y es a puede llega a p o ege en e 5-10
años.
4.- Es la más es able al calo de las acunas i as.
5.- G an capacidad pa a albe ga g andes agmen os de ADN ex año.
6.- P oduce una ue e espues a inmune celula y humo al (Sha a y cols, 2000).
Es án siendo es udiadas acunas con es e mic oo ganismo con a el VIH, la
en e medad de Lyme y la mala ia, en e o as. Ac ualmen e se encuen an odas en
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ase de ensayo clínico pe o la ecnología pa a ealiza las se encuen a ecien emen e
disponible (Ma suo y Yasu omi, 2011).
5.1.1.4. Shigella
Shigella es un géne o bac e iano pe enecien e a la
amilia En e obac e iaceae, in eg ado po bac e ias de o ma bacila , no
espo uladas, inmó iles, pe o con mo imien o pendula (oscilación) in si u.
Son g am nega i os, ae obios-anae obios acul a i os, ci oc omo-oxidasa
nega i os y no c ecen en el medio cianu o po ásico (USAL, 2016).
Aunque ha ecibido poca a ención como ec o en acunas, el ecien e
desa ollo de la gené ica ecombinan e ha hecho que se uel a a conside a . Las
p incipales ca ac e ís icas que lo hacen posible son: su acilidad pa a escapa del
endosoma, en ando di ec amen e en las células hospedado as y que se ejido diana
es la mucosa del colon, lo que p oduce una ue e espues a inmune an o sis émica
como de la p opia mucosa (Sha a y cols, 2000).
La cepa es udiada y disponible ac ualmen e pa a acunas en oedo es,
p ima es y humanos es Shigella lexne i, en la que múl iples es udios a i man que es
capaz de po a ADN euca io ico (Sha a y cols, 2000). Algunas de las a enuaciones
ealizadas en es a cepa son, po ejemplo, mu aciones que al e an la p oducción
ci osólica (Han man y cols, 1999), la capacidad de p opaga se de una celula a o a o la
capacidad de p oduci en e o oxinas (Ko on y Hohmann, 2004).
5.1.1.5. Vib io chole ae
Vib io chole ae (Figu a 5) es el agen e causal del cóle a, o ma pa e de la
amilia Vib ionaceae, es un bacilo g an nega i o ae obio acul a i o. Su es uc u a
an igénica consis e en an ígeno lagela H y un an ígeno somá ico O. Es e úl imo,
pe mi e la di e enciación en e cepas pa ógenas y no pa ógenas (Ulloa, 2016).
A di e encia de muchos pa ógenos en é icos, V.chole ae no in ade la mucosa
sino que coloniza la supe icie del in es ino delgado donde sec e a la oxina del cóle a,
que es la causan e de la dia ea acuosa, es e hecho puede conside a se como una
debilidad po que disminuye la in e acción con los compa imen os inmunes más
p o undos, o como una en aja pues o que así se disminuye su pa ogenicidad. Po ello
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V.chole ae puede se el más adecuado pa a la p esen ación de an ígenos ele an es
pa a los o ganismos luminales, en luga de in ecciones que in aden ía sis émica y / o
equie en una ue e espues a inmune pa a la p esen ación del an ígeno (Ko on y
Hohmann, 2004).
Figu a 5. Bac e ia Vib io chole ae en una supe icie de quinina (École, 2015).
Se han p oducido nume osas cepas de V.chole ae con écnicas de ADN
ecombinan e, un ejemplo es la cepa CVD 103-hgR que no exp esa la subunidad que
ac i a enzimá icamen e la oxina del cóle a y con iene un gen de esis encia al
me cu io (lo que pe mi e una ácil iden i icación de la cepa), es a es u ilizada como
acuna o al con a la p opia en e medad del cóle a, pe o en o ma de acuna
inac i ada (Ryan y Calde wood, 2000).
O o ejemplo del uso de V.chole ae es en el desa ollo de una acuna con a la
sigelosis, en el que se usó la cepa an e io men e mencionada como ec o del
agmen o an ígeno-O de Shigella sonnei. La acunación con es a cepa ecombinan e
esul o en la ob ención de al as concen aciones de an icue pos an ígenos-O
especí icos en los animales acunados (Medina y Guzmán, 2001).
5.1.1.6. Ye sinia en e ocoli ica
Es un pa ógeno en é ico que in ade el ejido in es inal, capaz de esis i a los
mecanismos de eliminación del hospedado . Es a in asión depende en g an medida de
la p esencia de un plásmido de i ulencia (Pae egaa d y cols, 1991), que es el que
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codi ica la sín esis de los de e minan es de la i ulencia, p o eínas sin e izadas du an e
la ase de in asión que son capaces de es imula una ue e espues a inmune. Los
genes de dichas p o eínas son la diana pa a la a enuación de la bac e ia (Medina y
Guzmán, 2001).
Algunas de las ca ac e ís icas que hacen que Y.en e ocoli ica sea un buen
ec o en acunas es que es capaz de pe sis i en el ejido du an e a ios días después
de la inmunización y que se eplica el ADN desnudo de la acuna du an e su di isión lo
que aumen a la can idad de ADN plasmídico (Al-Ma ini y cols, 2004).
5.1.1.7. Bacillus an h acis
Es e mic oo ganismo es una bac e ia o mado a de espo as g am posi i a y
esponsable del án ax. Se a a de un pa ógeno ex acelula , en el que su i ulencia
depende de la sec eción de dos endo oxinas y la p oducción de una capsula
an i agoci a ia, codi icados en los plásmidos pOX1 y pOX2, espec i amen e (Si a d y
cols, 1997b).
Se han es udiado dos modelos en los que B.an h acis ac ua como ec o :
El p ime o ue desa ollado po Si a d y cols (1997b), y en él in oducen
genes que codi ican componen es de Clos idium pe inges, lo que conlle a
a una p o ección en e a las oxinas io a de dicha bac e ia.
En el segundo ambién ealizado po Si a d y cols (1997a), se in oducen
genes de L.monocy ogenes pa a la p o ección en e a es a bac e ia
(B ossie y cols, 1999).
Las cepas a enuadas de B.an h acis exp esando an ígenos he e ólogos mues a un
po encial signi ica i o en el desa ollo de acunas e e ina ias (Medina y Guzmán,
2001).
5.1.2. BACTERIAS COMENSALES:
5.1.2.1. Bac e ias de ácido lác ico
Las bac e ias lác icas son un g upo he e ogéneo de mic oo ganismos
ampliamen e dis ibuidos en la na u aleza, po lo gene al son bacilos o cocos g am
posi i os, anae obios, no espo ulados, no mó iles y que p oducen como único y

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p incipal p oduc o de la deg adación de los ca bohid a os el ácido lác ico (Ca y cols,
2002; Vázquez y cols, 2009).
En la década de los 80, cuando comenzó la in es igación de los ec o es
bac e ianos, se usa on los mic oo ganismos pa ógenos a enuados (Cu iss, 2002); pe o
es os, aunque ya no ienen an a i ulencia, siguen siendo inmunogénicos y pa a
pacien es no inmunocompe en es, ales como bebés, ancianos o inmunodep imidos,
cons i uye una ía menos segu a y po ello comenza on a in es iga con las bac e ias
de acido lác ico. Ya que es as son ampliamen e u ilizadas en la indus ia y p esen an
una baja inmunogenicidad (Konings, y cols, 2000; Ross y cols, 2002; Schnu en y
Magnusson, 2005)
En los úl imos 20 años nume osos es udios han demos ado las di e en es
aplicaciones de es as bac e ias en su u ilización como ec o es, p incipalmen e como
acunas o ales, ya que p esen an muy buenas ca ac e ís icas: no son pa ógenos y son
ácilmen e modi icables gené icamen e (LeBlanc, 2013). Las dos especies po las que
se ha mos ado un mayo in e és son:
Lac ococcus lac is: Es un mic oo ganismo ampliamen e usado en la
indus ia alimen a ia y es conside ado como el modelo de las bac e ias de
ácido lác ico, ya que se han desa ollado nume osas he amien as gené icas
pa a que pueda exp esa p o eínas he e ólogas (Be múdez-Huma an y
Langella, 2004).
Las cepas de labo a o io más comúnmen e usadas son: MG1363 y IL1403,
es án lib es de plásmidos (Gasson, 1983; Chopin y cols, 1984) y sus genomas
han sido comple amen e secuenciados (Bolo in y cols, 2001; Wegmann y
cols, 2007).
La p ime a in es igación del uso de una cepa ecombinan e de L. lac is
como una acuna mucosa ue ealizado en 1990 con una bac e ia no iable
a la que se le in oduce los genes del an ígeno de supe icie de
S ep ococcus mu ans (Iwaki y cols, 1990), a pa i de ese momen o se han
esc i o una media de 20 a ículos po año sob e el ema, lo que e ela el
g an éxi o de es e mic oo ganismo como ec o (LeBlanc y cols, 2013).
22
Lac obacillus spp.: Exis en más de 80 especies di e en es de es e géne o,
que di ie en en muchas p opiedades, lo que p oduce muchas di e encias de
ADN en e sí, es a es una de las azones po las que es e géne o ha sido
menos es udiado (LeBlanc y cols, 2013).
Pe o a lo la go de los úl imos años se ha comenzado a in es iga y algunas
de las en ajas que encon amos es que pueden pe manece mayo iempo
en el in es ino y algunas de las cepas p esen an p opiedades p obió icas
(Ga eau y cols, 2010; Kechaou y cols, 2013).
S ep ococcus go donii
Se a a de un mic oo ganismo comensal de la ca idad bucal y placa den al
humana, además ambién puede encon a se en la zona de la a inge y naso a inge, es
uno de las p ime as bac e ias de la lo a den al ya que suele apa ece al ededo de los
6 meses de edad. Es o hace que du an e su colonización no enga p ác icamen e
compe encia, y es una ca ac e ís ica que puede u iliza se pa a su uso como ec o es y,
en conc e o, en las acunas o ales (Ca lsson y cols, 1970; Smi h y Taubman, 1992).
O a de las en ajas que iene el uso de S.go donii como ec o es su ácil
adminis ación o al, ya que se eliminan las mani es aciones locales ( ales como
ojeces, hinchazón…) y que no p oduce mani es aciones sis émicas ( ieb e, males a
gene al, dolo de cabeza…) (Lee, 2003).
Exis en dos o mas de exp esa an ígenos he e ologos en S.go donii, el p ime o
se basa en localiza en la supe icie el an ígeno bien usando la p o eína M6 de
S ep ococcus pyogenes (Sha ma y cols, 2001) o el an ígeno P1 de S ep ococcus
mu ans (Lee y cols, 1999), la segunda opción es la de exp esa el an ígeno en o ma de
p o eína soluble exc e ada en el medio (Lee, 2003).
Algunos ejemplos del uso de S.go donii como ec o puede se el es udio
ealizado po Sha ma y colabo ado es en 2001 en el que usa on una cepa de S.go donii
pa a exp esa el an ígeno FimA de Po phy omonas gingi alis (mic oo ganismo g am
nega i o causan e de la pe iodon i is) e induci una espues a inmune en a as. O o
es udio ue el de Medaglini y colabo ado es (2001) que usa on una S.go donii pa a
exp esa el agmen o C de la oxina e ánica (Lee, 2003).
23
5.3. ESTUDIOS DE VACUNAS CON BACTERIAS RECOMBINANTES VIVAS:
Pa a que una acuna pueda se come cializada es necesa io que p esen e una
se ie de ca ac e ís icas (que son lle adas a cabo en los es udios p eclínicos y en los
ensayos clínicos) que son:
Deben se e icaces y p opo ciona una inmunización du ade a y
comple a.
Deben se segu as y no p o oca eacciones ad e sas en el pacien e.
Tene una p oducción ela i amen e ácil y no muy cos osa (A genBio,
2007).
A con inuación se mues an una selección de di e en es en e medades ac uales
en e a las cuales se es án diseñando acunas de bac e ias ecombinan es i as. Las
en e medades escogidas han sido: cánce , i us de la inmunode iciencia humana (VIH),
Leishmaniosis, i us del papiloma humano (VPH), neumonía bac e iana y diabe es.
5.3.1. CÁNCER
El cánce es el nomb e que se le da a un conjun o de en e medades
elacionadas con una di isión incon olada de las células que pueden llega a
disemina se po o os ejidos del o ganismo (INC, 2015).
En 2007, Zhang y colabo ado es comp oba on la e icacia ela i a de una acuna
con únicamen e S. yphimu ium a enuada o de es a bac e ia exp esando además el
ARNip-STAT3, pa a el a amien o del cánce de p ós a a. El esul ado ue una
disminución signi ica i a del c ecimien o umo al además de una educción de los
ó ganos me as ásicos en los a ones a los que se les inoculó.
Kim y colabo ado es (2009) ealiza on un es udio con una cepa de
L.monocy ogenes exp esando los genes de la lis e iolisina O modi icada y de un
agmen o de aminoácido (Mage-b). Fue ealizado in i o e in i o (en a ones con
cánce de mama), en ambos casos se llego a la conclusión de que ambas cepas son
capaces de in ec a células umo ales.
Le y colabo ado es (2011) ealiza on dos es udios de ase I en el que u ilizaban
la cepa ANZ-100 de L.monocy ogenes y esa misma cepa exp esando la meso elina
24
humana (CRS-207), que es un an ígeno que se exp esa en nume osos umo es. El
es udio ue ealizado en pacien es con me ás asis de hígado y en o o ipo de cánce
que exp esan la meso elina. Las conclusiones del es udio ue on posi i as, ya que
ambas acunas son segu as y ole ables en suje os con cánce es a anzados
e ac a ios al a amien o de ac i ación inmune. También se obse a un aumen o de
las ci oquinas y quimiocinas, lo que puede se i como un bioma cado pa a la
ac i idad de la acuna. Además, L.monocy ogenes exp esando un an ígeno an i umo al
puede induci una espues a de las células T especí icas en pacien es con cánce es
a anzados.
Po úl imo, Jin y colabo ado es (2015), u iliza on una cepa de S. yphi pa a
exp esa los siguien es genes: CEACAM6 y 4-1BBL. Fue suminis ado en a ones con
cánce de colon, y as el es udio quedo demos ado que las cepas que con enían
dichos genes p oducían un aumen o de las células na u al kille s, CD8+ y CD3+, además
de una inhibición en el desa ollo del cánce de colon.
5.3.2. VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH)
Es el i us de la inmunode iciencia humana (Figu a 2), que puede causa el
sínd ome de inmunode iciencia humana (SIDA). El VIH a aca al sis ema inmune y en
conc e o a las células T, que al ago a se sus ese as no son capaces de p o ege al
o ganismo an e in ecciones (CCPE, 2015b).
Figu a 2. Mic ooscopía elec ónica de ba ido de pa iclulas de VIH in ec ando una celula T
humana (Na ional ins i u e o heal h, 2015).
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