Uni e sidad de Se illa Facul ad de Fa macia
T abajo Fin de G ado
Reposicionamien o de á macos como es a egia pa a la
búsqueda de nue as al e na i as e apéu icas
Rocío León Si ia
Uni e sidad de Se illa Facul ad de Fa macia
T abajo Fin de G ado
G ado de Fa macia
Reposicionamien o de á macos como es a egia pa a la
búsqueda de nue as al e na i as e apéu icas
(Re isión bibliog á ica)
Tu o a: D a Ma ga i a Vega Holm
Depa amen o de Química O gánica y Fa macéu ica
Rocío León Si ia
Se illa, Julio 2021
Resumen
El eposicionamien o de á macos es una es a egia que se basa en la eu ilización de á macos,
ya ap obados o es udiados, pa a unos ines e apéu icos dis in os a los iniciales. Es e mé odo
p esen a a ias en ajas espec o a las demás es a egias conocidas, como pueden se : meno
iempo de es udio, meno cos o y mayo p obabilidad de éxi o, debido a que ya han supe ado
los ensayos de segu idad ( ase I) en es udios an e io men e ealizados. No obs an e, ambién
iene a ios incon enien es como las pa en es o la disponibilidad y he e ogeneidad de los da os,
que pueden di icul a el desa ollo de es as in es igaciones.
La eu ilización de moléculas se puede ealiza median e en oques compu acionales, en oques
expe imen ales o en oques mix os, que supone una in eg ación de los dos en oques an e io es.
La necesidad de nue os compues os ú iles en e a las en e medades in ecciosas nace de una
c ecien e p opagación de dichas pa ologías debido a la globalización, la apa ición de esis encias
y el núme o ín imo de nue os á macos an imic obianos descubie os en las úl imas décadas.
Po ello, el eposicionamien o de á macos es una es a egia al e na i a a la búsqueda de nue os
a amien os en e a es e ipo de pa ologías.
En es a memo ia se hace una e isión bibliog á ica de los á macos p ome edo es en e a
en e medades causadas po bac e ias esis en es a múl iples á macos y en e al i us del Zika
y o os la i i us, clasi icándolos según los mecanismos de acción. También se des aca la
impo ancia de es a écnica en la si uación de pandemia ac ual en e al SARS-COV-2 y se
mues an algunos á macos que se encuen a en ensayos clínicos pa a en e medades causadas
po bac e ias y i us.
Palab as cla e: Reposicionamien o de á macos, a amien o, bac e ias ESKAPE, i us del Zika,
la i i us
Rocío León Si ia
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Índice
1. In oducción ..................................................................................................................... 4
1.1. Desa ollo de nue os á macos .................................................................................. 4
1.2. Es a egias pa a consegui cabezas de se ie ............................................................... 5
1.3. Reposicionamien o de á macos ................................................................................ 6
1.3.1. Ven ajas e incon enien es ................................................................................. 7
1.4. En oques en el eposicionamien o ............................................................................. 8
1.5. Necesidad de desa olla nue os á macos an iin ecciosos ...................................... 10
1.5.1. En e medades in ecciosas causadas po bac e ias ............................................ 11
1.5.2. En e medades in ecciosas causadas po i us .................................................. 13
2. Obje i os ........................................................................................................................ 15
3. Me odología ................................................................................................................... 15
4. Resul ados y discusión .................................................................................................... 16
4.1. Reposicionamien o de á macos pa a en e medades bac e ianas ............................ 16
4.2. Reposicionamien o de á macos pa a en e medades í icas .................................... 22
4.2.1. Reposicionamien o de á macos en e al i us del Zika y o os la i i us ......... 22
4.2.2. SARS-COV-2 ..................................................................................................... 26
4.3. Ejemplos de á macos an iin ecciosos eposicionados en ensayos clínicos y
ap obados ........................................................................................................................... 27
5. Conclusiones ................................................................................................................... 30
6. Bibliog a ía ..................................................................................................................... 31
Rocío León Si ia
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1. In oducción
1.1. Desa ollo de nue os á macos
El desa ollo de nue os á macos po enciales es un p ocedimien o complejo que equie e una
g an in e sión económica. También hay una limi ación empo al, ya que puede conlle a en e
10 y 15 años de in es igación (Pa a haneni e al., 2019)
El p oceso cons a de una se ie de e apas que se pueden ag upa del siguien e modo:
La p ime a e apa es la del descub imien o del á maco. En ella se p ocede a la iden i icación de
la diana y la búsqueda de las moléculas de pa ida o cabezas de se ie. Pos e io men e, le sigue
la op imización pa a aumen a la po encia de la molécula con su diana, así como pa a mejo a
la selec i idad y las p opiedades a macociné icas. Es a e apa suele eque i en e 2-5 años de
in es igación. (Ri e e al., 2020)
Le sucede la e apa p eclínica, en la que se p ocede al es udio de los candida os in i o ( ue a
del o ganismo i o, ya sea en ejidos, ó ganos o células aisladas) e in i o (en animales). La
du ación es imada de es a es de en e 1-5 años. (Belmon e, Abad, 2019)
Después comienza la e apa clínica, donde las moléculas candida as se e alúan en pe sonas.
Den o de és a se pueden dis ingui es ases: en la Fase I se ealiza el es udio a un núme o
educido de olun a ios sanos (en e 20-100 pe sonas). Se ob ienen da os de segu idad y se
e alúa la biodisponibilidad y a macociné ica, pa a ob ene un ango de dosis segu o. En la ase
II se p ueba a un mayo núme o de indi iduos (en e 100-500) en los que se sigue e aluando
segu idad, oxicidad y e icacia, y se adecúa la dosis e apéu ica. En la ase III, se in e iene a un
núme o mayo de pe sonas (en e 1000-5000 indi iduos) pa a es udia la e ec i idad en
indicaciones especí icas y e alua la elación iesgo-bene icio. La e apa clínica puede llega a
du a en e 5-7 años. (Zu i a-C uz e al., 2019) (Sinha, Voho a, 2018)
Pos e io men e, comienza la e apa adminis a i a en la que se p ocede a la ap obación de la
come cialización del á maco po pa e de los o ganismos compe en es. Puede ene una
du ación de 1 a 2 años. En onces, el á maco pasa a come cializa se.
Po úl imo, hay es udios clínicos pos -come cialización cuyo obje i o es es udia nue as
indicaciones, e ec i idad o eacciones ad e sas que se puedan llega a p esen a a la go plazo
( á maco- igilancia).
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Como se puede ap ecia en la Tabla 1, el desa ollo de nue os á macos no solo equie e una
g an in e sión económica y de iempo, sino que ambién se e cues ionada po la g an
p obabilidad de acaso, ya que solo 1 de las 10.000 moléculas iniciales log a cumpli los
equisi os necesa ios pa a supe a odas las e apas. (Belmon e, Abad, 2019)
Tabla 1: E apas en el desa ollo de nue os á macos. (Adap ado de Ri e e al., 2020)
Descub imie
n o del
á maco
Desa ollo
p eclínico
Desa ollo clínico
Ap obación
po las
au o idades
sani a ias
Fase IV
Fase I
Fase II
Fase III
· Selección de
la diana
· Búsqueda de
la molécula de
pa ida
· Op imización
· E aluación de
ca ac e ís icas
a macológicas
· Fa macociné ica
· Toxicología a
co o plazo
· Fo mulación
· Sín esis a g an
escala
· Fa macociné ica
· Tole abilidad
· E ec os
secunda ios
· E icacia
· Toxicidad
· Ensayos
clínicos
con olados
a g an
escala
· Se emi en
los da os a las
au o idades
· Vigilancia as la
come cialización
2-5 años
1-5 años
5-7 años
1-2 años
5 años
5.000 – 10.000
compues os
250 compues os
20 – 100 compues os
2 compues os
1 compues o
1.2. Es a egias pa a consegui cabezas de se ie
Cabe des aca la impo ancia que ienen las p ime as e apas en las que se a a p ocede a la
selección y op imización de las moléculas a es udia .
Hay a ias o mas de llega a las moléculas de pa ida.
Inicialmen e, la mayo ía de los compues os cabeza de se ie se descub ían de o ma acciden al u
obse aciones o ui as (como ue el caso de la penicilina). (Delgado e al., 2004)
O o ipo de es a egia consis e en el sc eening o búsqueda sis émica de á macos en biblio ecas
de compues os. Ac ualmen e se emplea el HTS (High Th oughpu Sc eening), o c ibado de al o
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endimien o, que es a un g an núme o de compues os, an o na u ales como sin é icos,
pe mi iendo la ápida iden i icación de hi s. No obs an e, cabe des aca la educida asa de hi s
encon ados, y que poseen inadecuados pe iles de oxicidad y baja biodisponibilidad.
(We mu h, 2004)
O a o ma de consegui cabezas de se ie es a a és de la mejo a de á macos ya exis en es.
Los llamados á macos “me oo” son aquellos que, pa iendo de compues os líde es, se han
expues o a modi icaciones es uc u ales con el in de mejo a las p opiedades e apéu icas y/
a macociné icas. Po ejemplo, los an ihipe ensi os de i ados de cap op ilo, o las nue as
es a inas de i adas de lo as a ina.
O a es a egia es el “chi al swi ch” o cambio qui al. Tiene luga en la indus ia a macéu ica
cuando un á maco que se ha es ado come cializando como acémico pasa a hace lo como un
solo enan ióme o (eu óme o). (S)-Omep azol es un ejemplo de “chi al swi ch” en el me cado.
La posibilidad de encon a nue as aplicaciones e apéu icas a á macos ya exis en es en el
me cado es lo que se conoce como ap oximación SOSA (Selec i e Op imiza ion o Side
Ac i i ies), que consis e en p oba “ iejos á macos” en e a “nue as dianas”. Consis e en
p oba un limi ado núme o de á macos di e sos es uc u al y e apéu icamen e (pequeña
colección de en o no a 1000 compues os) y con buen pe il de segu idad y biodisponibilidad,
de o ma que los hi s encon ados posean p opiedades d ug-like y pos e io men e op imiza ,
po medio de modi icaciones es uc u ales, aquellos que han dado ac i idad con el in de
aumen a la a inidad pa a la nue a diana. El obje i o es p epa a análogos del compues o hi
pa a ans o ma la ac i idad la e al de ec ada (side ac i i y) en el p incipal e ec o y educi
d ás icamen e o aboli la ac i idad a macológica inicial. (We mu h, 2006) (We mu h, 2004)
También se puede hace un diseño acional del á maco. Es o es posible si se iene su icien e
in o mación sob e la en e medad: p ocesos bioquímicos, es uc u a de la diana, e c. (Delgado
e al., 2004). Un ejemplo clásico es cime idina, p ime an agonis a H2 que se desa olló po
a macomodulación de la his amina, el ligando na u al del ecep o . (G aham, 2013)
1.3. Reposicionamien o de á macos
De en e odas las es a egias pa a la ob ención de nue os medicamen os, el eposicionamien o
de á macos es una de las más empleadas en la ac ualidad. De hecho, en o no al 30% de los
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á macos y acunas ap obados po la FDA (Food and D ug Adminis a ion) en los úl imos años
han sido po eposicionamien o. (Pa k, 2019)
La écnica de eposicionamien o consis e en la eu ilización de á macos que ya es án
come cializados pa a unas en e medades, con o os ines e apéu icos dis in os. También se
conside an eposicionados los á macos que ue on come cializados, pe o e i ados del
me cado pos e io men e, o aquellos que no supe a on la ase clínica. (Jou dan e al., 2020)
En e los ejemplos más conocidos de moléculas eposicionadas des aca alidomida,
come cializada inicialmen e como an ihemé ico pa a emba azadas y que, as se e i ada,
ol ió a come cializa se como a amien o de la lep a y el mieloma múl iple. (Po oiko ,
D uzhilo skiy, 2019) O o caso conocido es el del minoxidil. Es e compues o ue ap obado
inicialmen e pa a a a la hipe ensión y, un iempo después, salió al me cado como
a amien o con a la caída del cabello. (Ishida e al., 2016)
El a macólogo James Why e Black, ganado del P emio Nobel de Medicina en 1988, ya de endió
es e mé odo: “La base más uc í e a pa a el descub imien o de un nue o medicamen o es
comenza con un medicamen o an iguo”. (Yella e al., 2018)
1.3.1. Ven ajas e incon enien es
La eu ilización de á macos pe mi e usa moléculas ya es udiadas, ap obadas o e i adas pa a
o ien a las hacia o as indicaciones e apéu icas. Es o iene una g an en aja ya que, al u iliza
á macos que han sido es udiados, no es necesa ia la ealización de los ensayos p eclínicos.
Tampoco se ía necesa io ol e a ealiza la Fase I de los ensayos clínicos. Es o es posible po que
en in es igaciones an e io es ya se ob u ie on da os de segu idad y a macociné ica. (Cha e al.,
2018)
El no ene que ealiza las p ime as e apas del desa ollo de á macos hace que el p oceso se
comple e en un iempo in e io en compa ación con los á macos ob enidos po sín esis de
no o. Se puede pasa de los 13-15 años que hab ía que in e i pa a ob ene un á maco po
mé odos con encionales has a los 6,5 años, de media, necesa ios en aquellos eposicionados.
(Nosengo, 2016)
También hay que ene en cuen a que la eu ilización de moléculas supone un meno iesgo de
allo. Es o se debe a que es menos p obable encon a p oblemas de segu idad, debido a que
los á macos eposicionados ya pasa on sa is ac o iamen e los ensayos clínicos en ase I.
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Todo es o supone un g an aho o económico, desde la can idad de unos 1-2 mil millones de
dóla es que suele eque i la ap obación de un á maco po la FDA a unos 300 millones de
dóla es que suele necesi a se pa a hace lo a a és del eposicionamien o. (Papape opoulos,
Szabo, 2018)
Es a écnica pa a ob ene nue os á macos iene muchas en ajas, pe o ambién p esen a a ias
limi aciones a la ho a de lle a la a cabo. La dosis adecuada de un medicamen o puede se
di e en e dependiendo de la en e medad a a a y el acceso a algunos da os puede se di ícil o
incluso imposible. También pueden da se p oblemas con las pa en es. La he e ogeneidad de los
da os es o o ac o ad e so que di icul a la combinación de ellos. También se ía necesa io
alida los esul ados ob enidos in silico con es udios in i o o in i o. (Ko, 2020)
A pesa de las nume osas en ajas, hay muchas abas egula o ias, legales y inancie as que se
in e ponen en el omen o de nue as in e siones po pa e de las emp esas a macéu icas. (Shing
e al., 2019) En la Tabla 2 se mues an las en ajas y des en ajas del eposicionamien o de
á macos.
Tabla 2: Ven ajas y des en ajas del eposicionamien o de á macos. (Ko, 2020)
Ven ajas
Des en ajas
Aho o de iempo
Aho o económico
Mayo p obabilidad de éxi o
Adecuación de la dosis
Pa en es
Disponibilidad y he e ogeneidad de da os
Validación
1.4. En oques en el eposicionamien o
Pa a la iden i icación y selección de las moléculas candida as se pueden u iliza di e en es
es a egias de eposicionamien o. Se pueden clasi ica según el en oque en: en oques
compu acionales, en oques expe imen ales y en oques mix os.
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2. Obje i os
Es a e isión bibliog á ica se ha ealizado con los siguien es obje i os:
1- Expone el eposicionamien o de á macos como es a egia en auge en los úl imos años
poniendo de mani ies o las en ajas que supone en e a las demás es a egias
an e io men e conocidas
2- Recalca la necesidad que ienen algunas en e medades pa a encon a un a amien o
e icaz de o ma ápida, exi osa y económica.
3- Explica los di e en es obje i os en los que se cen a el eposicionamien o de á macos
en e a bac e ias esis en es a múl iples á macos y en e al i us del Zika y o os
la i i us.
4- Mos a ejemplos de á macos pa a cada obje i o.
5- Menciona la impo ancia de la es a egia de eu ilización de compues os en la si uación
de pandemia ac ual en e al SARS-COV-2.
6- Hace mención a algunos de los á macos eposicionados pa a en e medades
in ecciosas que se encuen an en la ac ualidad en ensayos clínicos.
3. Me odología
En es a memo ia se ha ealizado una e isión bibliog á ica sob e la búsqueda de nue os
á macos a a és de la écnica de eposicionamien o en ocada en en e medades in ecciosas,
más especí icamen e en en e medades causadas po bac e ias mul i esis en es y
en e medades í icas eme gen es y eeme gen es.
Pa a la búsqueda de in o mación se ha u ilizado la he amien a de Google llamada Google
Académico y las bases de da os PubMed y Science con las siguien es palab as cla e:
“De elopmen o new d ugs “, “S a egy in he sea ch o new d ugs”, “D ug epu posing “,
“Ad an ages and disad an ages o d ug eposi ioning”, “D ug eposi ioning app oaches “,
“T ea men o eskape bac e ias” y “D ug eposi ioning o eme ging i uses”.
También se ha u ilizado la base de da os Sci inde , más especí ica en el ámbi o de la química,
pa a hace una búsqueda con las siguien es palab as cla e: “S a egies o he de elopmen o
new d ugs” (16), “Ma ke ed eposi ioned d ugs” (92), "D ug epu posing an imic obial" (4),
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“D ug eposi ioning o in ec ious diseases” (37), "D ug eposi ioning agains mul i- esis an
bac e ia" (2), “Reposi ioning new an ibio ics” (11), “Niclosamide la i i us” (10), “D ug
eposi ioning la i i us” (12), “D ug epu posing Zika” (50), “Celecoxib an imic obial” (10),
“Me o min P. ae uginosa” (8), “Ebselen an imic obial ac i i y” (11), “an imic obial gla i ame
ace a e” (3), “gallium ni a e inhibi o bac e ia” (11).
Pa a la elección de a ículos cien í icos, se ha hecho un c i e io de exclusión pa a aquellos
publicados con an e io idad al 2015 de o ma gene al, aunque hay casos en los que ha sido
necesa io usa algún a ículo de años an e io es po la impo ancia en la in o mación que
con enía.
A a és de la Biblio eca Vi ual de la Uni e sidad de Se illa (BIBUS) se ha hecho uso de los
siguien es lib os median e lec u a en línea: “An In oduc ion o Medicinal Chemis y” de Pa ick
G aham, “In oducción a la química e apéu ica” de An onio Delgado Ci ilio y “Rang y Dale.
Fa macología” de James M. Ri e .
Po úl imo, pa a pode dibuja las es uc u as químicas de las di e en es moléculas que se
mues an a lo la go de la memo ia, se ha u ilizado el p og ama in o má ico ChemD aw
P o essional.
4. Resul ados y discusión
4.1. Reposicionamien o de á macos pa a en e medades bac e ianas
Las bac e ias ESKAPE son un conjun o de mic oo ganismos que han desa ollado esis encia a
múl iples á macos. Po ello, son obje i o de muchas in es igaciones en la búsqueda de nue os
an ibió icos.
Los á macos eposicionados con es e obje i o se pueden ag upa según su mecanismo de
acción (Figu a 2). (Vila e al., 2020)
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Figu a 2: Mecanismos de acción de á macos eposicionados en e a bac e ias mul i esis en es.
(Recupe ado de Vila e al., 2020)
A- Inhibido es de ADN, ARN y p o eínas
Celecoxib
Celecoxib, cuya es uc u a química se obse a en la Figu a 3, es un á maco an ii lama o io no
es e oideo (AINE) inhibido especí ico de la ciclooxigenasa 2 (COX-2). Hay es udios en los que se
ha demos ado que su uso combinado con an ibió icos con ie e un aumen o en la po encia de
la ac i idad an imic obiana de dicho an ibió ico. (Annamanedi, Kalle, 2014)
Se ha demos ado que Celecoxib iene e ec o an ibac e iano en e a g am-posi i as y g am-
nega i as, pe o es mucho más po en e con las p ime as. En es udios in i o se ha obse ado la
inhibición de la sín esis de ARN, ADN y p o eínas. También se de ec a la inhibición de la sín esis
de lípidos a mayo es concen aciones. Celecoxib iene e ec o en múl iples dianas, lo que hace
muy complejo su mecanismo de acción. (Thangamani e al., 2015)
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Figu a 3: Es uc u a química del compues o Celecoxib.
La combinación de Celecoxib con el an ibió ico colis ina ha demos ado e ec o con a A.
baumannii, P. ae uginosa, E. coli, K. peumoniae y Salmonella en e ica. (Mi ó-Can u i e al.,
2019) También p o oca una in e sión de la esis encia de S. au eus esis en en e a me icilina
(MRSA) aumen ando la sensibilidad a an ibió icos. (Kalle, Riz i, 2011)
B- De ección del Quó um
Me o mina
La de ección de quó um es un mecanismo de comunicación mic obiano cuya unción es
con ola la sín esis de los di e en es ac o es de i ulencia en el pa ógeno. (Haque e al., 2021)
En un es udio de á macos ap obados po la FDA pa a ob ene moléculas con ac i idad pa a
inhibi la de ección de quó um, se obse ó que me o mina (Figu a 4) ac úa sob e el M R, un
egulado ansc ipcional que modula la exp esión de muchos ac o es de i ulencia. (Abbas e
al., 2017) De hecho, se demos ó que el uso del an idiabé ico o al había p o ocado una
disminución en la sín esis de piocianina, p oduc o a de especies eac i as de oxígeno (ROS).
Figu a 4: Es uc u a química de me o mina.
También se obse ó cie a ac i idad inhibi o ia en la o mación de biopelícula, po lo que se
debe ía in es iga más sob e esa acción.
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C- Fo mación de biopelículas
Ebselen
La ía de señalización cíclica-di-GMP (di-GMPc), egula a ios p ocesos en el pa ógeno como
pueden se la mo ilidad, la pa ogénesis y la o mación de biopelículas. (Liebe man e al., 2014)
El di-GMPc in e iene en la o mación de biopelículas debido a que p omue e la exp esión de
genes que codi ican componen es de la misma. (Ramí ez-Ma a e al., 2014)
Se ha demos ado que Ebselen es capaz de impedi la o mación de biopelículas debido a que
inhiben la di-GMPc. (Liebe man e al., 2014) Es e compues o de o ganoselenio, cuya es uc u a
química apa ece en la Figu a 5, es á siendo es udiado pa a as o no bipola y acciden e
ce eb o ascula isquémico, po lo que ya hay da os disponibles sob e oxicidad y segu idad en
humanos.
Figu a 5: Es uc u a química del compues o Ebselen.
Además de la unción ya comen ada en e a la biopelícula, ambién ac úa en e a los pa ógenos
median e o os mecanismos. Ebselen ha mos ado un e ec o an ibac e iano al inhibi TonB,
in oluc ado en la adquisición del hie o de uen es del huésped. (Mi ó-Can u i e al., 2019)
Ace a o de gla i ame
Ace a o de gla i ame es un compues o inmunomodulado ap obado po la FDA en 1996 como
e apia pa a pacien es con escle osis múl iple. (Ríos e al., 2020) En la Figu a 6 podemos
obse a los polipép idos a pa i de los cuales se sin e iza es e compues o: L-alanina, L-lisina, L-
glu ámico y L- i osina. (Conne e al., 2014)
Rocío León Si ia
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Figu a 6: Componen es a pa i de los cuales se sin e iza el ace a o de gla i ame (AG): alanina, lisina,
glu ama o y i osina. (Recupe ado de NCBI, 2021)
Debido a las simili udes con ca elicidina LL-37 (un pép ido an imic obiano ca iónico), y eniendo
en cuen a la acción de es e en la biopelícula, se ha es udiado la ac i idad an imic obiana del AG.
(Dosle , Ka aaslan, 2014) Dicha ac i idad es á asociada con la capacidad de p o oca una
de o mación en la biopelícula, debido a sus p opiedades ca iónicas y an ipá icas. (Ch is iansen
e al., 2017)
Se ha es udiado su e icacia en e a bac e ias g am-nega i as, siendo más e icaz en
Pseudomonas ae uginosa. Los esul ados de la in es igación concluye on con una con i mación
de la mue e de cepas de P. ae uginosa a adas con ace a o de gla i ame . (Ch is iansen e al.,
2017)
En pacien es con ib osis quís ica, la inc us ación de las bac e ias en la biopelícula p o oca en
muchos casos la c oni icación de la in ección. Sin emba go, los es udios ealizados u ilizando GA
han sido p ome edo es, ya que se obse a que la acción an imic obiana llega ambién a ese
ni el. También, los es udios p elimina es en los que se p ocede a la inhalación del GA
nebulizado, han dado buenos da os de segu idad. (Sko dal e al., 2019)
D- Memb ana celula
Niclosamida
La niclosamida (Figu a 7) es un á maco an ihelmín ico con capacidad pa a po a p o ones
es udiado con an e io idad po dicha capacidad. Uno de los mecanismos de esis encia a
an ibió icos de algunas bac e ias se basa en el aumen o de la ca ga supe icial posi i a en la
memb ana ex e na. (Aye be-Algaba e al., 2018) Es o hace que á macos como la colis ina, con
ca ga posi i a, pie dan la a inidad po ellas.
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Figu a 7: Es uc u a química de niclosamida.
Niclosamida ha demos ado un aumen o de la ca ga supe icial nega i a en A. baumannii y K.
pneumoniae, mejo ando la acción de colis ina. Po ello, la e apia combinada de niclosamida y
colis ina pa ece p ome edo a en e a cepas mul i esis en es. (Vila e al., 2020)
E- Me abolismo del hie o
Ni a o de Galio: Ga(NO3)3
Ni a o de galio es un compues o ap obado en 2003 po la FDA pa a el a amien o de la
hipe calcemia asociada a malignidad (HM), ecuen e en dis in os ipos de neoplasias. (Bonchi
e al., 2014) Se puede e la es uc u a de es a molécula en la Figu a 8.
Figu a 8: Ni a o de galio.
Hay mul i ud de es udios que p oponen al Galio (III) como posible agen e an ibac e iano debido
a su simili ud química con el hie o no hemo (Fe3+). El hie o es imp escindible pa a el
me abolismo celula de la mayo ía de mic oo ganismos al in e eni en nume osas unciones
como el anspo e de elec ones, sín esis de ADN, e c. (Zhu e al., 2013)
La simili ud química en e ambos compues os hace posible que el Ga (III) sea capaz de o ma
complejos con p o eínas de anspo e como la ans e ina, casi an es ables como las que
o ma el Fe (III). Dicha sus i ución en e hie o y galio ambién puede p oduci la inhibición de
los p ocesos edox. (Ku jak e al., 2016) Además, puede p oduci se dicho desplazamien o en la
enzima ibonucleó ido educ asa, c ucial en la sín esis de desoxi ibonucleó idos. Po ello, el
a amien o con galio pod ía p o oca una al e ación en el anspo e del hie o, el aumen o de
ROS y en la sín esis de ADN, dando luga a la mue e celula . Es o es ealmen e ú il en aquellas
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células que se mul iplican ápidamen e, como es el caso de las células cance osas y de las
bac e ias. (Bonchi e al., 2014)
De hecho, dicha ac i idad an imic obiana se ha comp obado in i o e in i o en modelos
mu inos, en los que se ha con i mado la inhibición del c ecimien o de P. aeu ginosa. (Quezada
e al., 2020) También se han demos ado esul ados posi i os as el uso clínico en pacien es
con ib osis quís ica, siendo e icaz en e a bac e ias alojadas en biopelículas y en e a cepas
mul i esis en es. (Goss e al., 2018)
Además, se ha p obado la adminis ación po ía inhala o ia en luga de po ía in a enosa,
como se u ilizaba pa a a a la hipe calcemia, y se ha obse ado un aumen o de la e icacia y
una disminución de los e ec os ne o óxicos. (Mi idie i e al., 2021)
Es os da os hacen del ni a o, y demás de i ados del galio, compues os in e esan es pa a segui
en es udiando.
4.2. Reposicionamien o de á macos pa a en e medades í icas
4.2.1. Reposicionamien o de á macos en e al i us del Zika y o os la i i us
Ac ualmen e hay una g an can idad de es udios basados en la eu ilización de á macos en e
a dis in os la i i us, en especial en e al i us del Zika (ZIKV). En dichas in es igaciones se
es udian á macos cuya ac i idad es á en ocada en dis in os obje i os (Figu a 9).
Figu a 9: Obje i os de los dis in os á macos en es udio po eposicionamien o en e al ZIKV.
(Modi icada de Dallmeie , Ney s, 2016)
Rocío León Si ia
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A con inuación, se exponen algunos ejemplos de á macos eposicionados según el mecanismo
de acción:
A- Inhibido es de la eplicación
A.1- Inhibido de la NS3
En búsqueda de nue as en idades molecula es ú iles en e al ZIKV, se analiza on un o al de
2.816 moléculas de la biblio eca de colecciones a macéu icas de “The NIH Chemical Genomics
Cen e ” (Cen o de Genómica Química de los Ins i u os Nacionales de Salud). Es e es udio se
en ocó en aquellos á macos capaces de inhibi a la p o eína NS3 del la i i us, con unción
p o easa, y que o ma complejo con el co ac o NS2B undamen al pa a ealiza el p oceso de
eplicación í ica. (Li e al., 2017)
De dicho es udio se concluye que emopo ina (Figu a 10) inhibe la eplicación del i us a dosis
nanomola es. Aun siendo menos po en es, ambién han dado esul ados óp imos niclosamida
(Figu a 7), con un espec o de acción bas an e amplio pa a o os ipos de la i i us, y
ni azoxanida (es uc u a en Tabla 6).
Figu a 10: Es uc u a química de emopo ina.
5.
Las complicaciones en emba azadas in ec adas po el i us del Zika suelen p oduci se en el e o,
p o ocando mic oce alias, anomalías ocula es, al e ación del c ecimien o y pudiendo llega a la
mue e e al. (Cai ns e al., 2018) Se ha demos ado que niclosamida (ap obado como
an ihelmín ico) es un á maco segu o du an e el emba azo y, además, los esul ados de a ios
es udios indican que es capaz de a enua la in ección de ZIKV en es udios in i o y ecupe a ,
aunque no comple amen e, la mic oce alia p o ocada po la in ección. Po ello, es un á maco
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p ome edo pa a educi la ca ga i al en en e mos de Zika, incluidas las muje es emba azadas,
aunque ienen que con inua ealizándose es udios. (Xu, e al., 2016)
Además, ambién se ha descubie o que es e icaz en e a o os la i i us como son: DENV-2,
WNV, JEV e YFV. (Xu e al., 2020)
A.2- Inhibido de las CDK
En un es udio de una biblio eca de compues os de unas 6000 moléculas se han iden i icado 10
en idades molecula es inhibido as de quinasas dependien es de ciclinas con ac i idad en e al
ZIKV. (Xu e al., 2016) Los es udios in i o concluye on que el compues o más po en e e a
seliciclib, ambién llamado osco i ina, a concen aciones submic omola es. (Mo in e al.,
2018) Dicho compues o, análogo de pu ina (Figu a 11), se encuen a en ensayos clínicos de ase
II pa a a amien o oncológico, en e medad de Cushing y a i is euma oide. (Meije e al.,
2016)
Figu a 11: Es uc u a química de seliciclib
Debido a que no se iene cons ancia de que los la i i us codi iquen ninguna CDK, se c ee que
las CDK de las células del huésped pueden se impo an es pa a la eplicación del i us. (Mo in
e al., 2018)
El a amien o con seliciclib ha mos ado en es udios in i o una al e ación del ci oesquele o
del DENV-2 (se o ipo 2) y una disminución en la in ección. (Roa-Lina es, Gallego-Gómez, 2019)
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31
6. Bibliog a ía
• Abbas HA, Elshe bini AM, Shaldam MA. Repu posing me o min as a quo um sensing inhibi o
in Pseudomonas ae uginosa. A Heal h Sci. 2017; 17(3):808–19.
• Alam A, Imam N, Fa ooqui A, Ali S, Malik MZ, Ish a R. Recen ends in ZikV esea ch: A s ep
away om cu e. Biomed Pha maco he . 2017; 91:1152–9.
• Annamanedi M, Kalle AM. Celecoxib sensi izes S aphylococcus au eus o an ibio ics in
mac ophages by modula ing SIRT1. PLoS One. 2014; 9(6):e99285.
• A oyo MJ. The ESKAPE bac e ia g oup and i s clinical impo ance. 2019 [en línea]. [Consul ado
en junio 2021]. Disponible en: h ps://clo e bioso .com/ he-eskape-bac e ia-g oup-and-i s-
clinical-impo ance/
• Aye be-Algaba R, Gil-Ma qués ML, Jiménez-Mejías ME, Sánchez-Encinales V, Pa a-Millán R,
Pachón-Ibáñez ME, e al. Syne gis ic Ac i i y o Niclosamide in Combina ion Wi h Colis in Agains
Colis in-Suscep ible and Colis in-Resis an Acine obac e baumannii and Klebsiella pneumoniae.
F on Cell In ec Mic obiol. 2018; 8:348.
• Ba ows NJ, Campos RK, Powell ST, P asan h KR, Scho -Le ne G, So o-Acos a R, e al. A Sc een
o FDA-App o ed D ugs o Inhibi o s o Zika Vi us In ec ion. Cell Hos Mic obe. 2016; 20(2):259-
70.
• Belmon e C, Abad F. La e olución ecien e y pe spec i a de la inno ación de medicamen os. Pap.
Econ. Esp. 2019; (160):16-24.
• Bonchi C, Impe i F, Minand i F, Visca P, F angipani E. Repu posing o gallium-based d ugs o
an ibac e ial he apy. Bio ac o s. 2014; 40(3):303-12.
• Bo a L, Ri a a M, Zuliani V, Radi M. D ug epu posing app oaches o igh Dengue i us in ec ion
and ela ed diseases. F on Biosci (Landma k Ed). 2018; 23:997-1019.
• Cai ns DM, Boo gu DSSK, Le in M, Kaplan DL. Niclosamide escues mic ocephaly in a humanized
in i o model o Zika in ec ion using human induced neu al s em cells. Biol Open. 2018;
7(1):bio031807.
• Camou T, Zunino P, Ho al M. Ala ma po la esis encia a an imic obianos: si uación ac ual y
desa íos. Re Med U ug. 2017; 33(4): 104-127
• Ca alho KI, Wa anabe CM, Kallas EG. Challenge T ea s Zika Vi us. Cu T ea Op ions In ec Dis.
2018; 10(2): 217–28.
Rocío León Si ia
32
• Caylà JA, Domínguez Á, Rod íguez Valín E, de O y F, Vázquez A, Fo uny C, e al. La in ección po
i us Zika: una nue a eme gencia de salud pública con g an impac o mediá ico. Gac Sani . 2016;
30(6): 468–71.
• Cha Y, E ez T, Reynolds IJ, Kuma D, Ross J, Koy ige G e al. D ug epu posing om he
pe spec i e o pha maceu ical companies. B J Pha macol. 2018; 175(2): 168-180.
• Cheng F, Mu ay JL, Rubin DH. D ug epu posing: New ea men s o Zika i us in ec ion? T ends
Mol Med. 2016; 22(11): 919–21.
• Ch is iansen SH, Mu phy RA, Juul-Madsen K, F edbo g M, H am ML, Axelgaa d E, e al. The
immunomodula o y d ug gla i ame ace a e is also an e ec i e an imic obial agen ha kills
G am-nega i e bac e ia. Sci Rep. 2017; 7(1):15653.
• Ch is iansen SH, Zhang X, Juul-Madsen K, H am ML, Vad BS, Beh ens MA, e al. The andom co-
polyme gla i ame ace a e apidly kills p ima y human leukocy es h ough sialic-acid-
dependen cell memb ane damage. Biochim Biophys Ac a Biomemb . 2017; 1859(3):425–37.
• Conne JB, Bawa R, Nicholas JM, Weins ein V. Copaxone® in he e a o biosimila s and
nanosimila s. En: R. Bawa, edi o . Handbook o Clinical Nanomedicine: Nanopa icles, Imaging,
The apy and Clinical Applica ions. 1ª ed. Singapo e: Pan S an o d Publishing; 2014. p 784-826
• Connolly JJ, Ooka K, Lim JK. Fu u e pha maco he apy o non-alcoholic s ea ohepa i is (NASH):
Re iew o phase 2 and 3 ials. J Clin T ansl Hepa ol. 2018; 6(3):264–75.
• Da Rosa TF, Coelho SS, Fole o VS, Bo ega A, Se a in MB, Machado CS e al. Al e na i es o he
ea men o in ec ions caused by ESKAPE pa hogens. J Clin Pha m The . 2020; 45(4):863-873.
• Dallmeie K, Ney s J. Zika and o he eme ging i uses: Aiming a he igh a ge . Cell Hos
Mic obe. 2016; 20(4):420–2.
• De Oli ei a DMP, Fo de BM, Kidd TJ, Ha is PNA, Schemb i MA, Bea son SA e al. An imic obial
esis ance in ESKAPE pa hogens. Clin Mic obiol Re . 2020; 33:e00181-19.
• Del Ba io Alonso G. Eme gencia i al. Re Cuba Cienc Biol. 2020; 8(1):1–6.
• Delgado Ci ilo A, Minguillón Llomba C, Jogla Tama go J. In oducción a la química e apéu ica.
2ª ed. Mad id: Diaz de San os; 2004.
• Dos San os F anco L, Gushi LT, Luiz WB, Amo im JH. Seeking Fla i i us C oss-P o ec i e
Immuni y. F on Immunol. 2019; 10:2260.
Rocío León Si ia
33
• Dosle S, Ka aaslan E. Inhibi ion and des uc ion o Pseudomonas ae uginosa bio ilms by
an ibio ics and an imic obial pep ides. Pep ides. 2014; 62:32-7.
• Eckha d M, Hul quis JF, Kaake RM, Hü enhain R, K ogan NJ. A sys ems app oach o in ec ious
disease. Na Re Gene . 2020; 21(6):339-354.
• Fa ha MA, B own ED. D ug epu posing o an imic obial disco e y. Na Mic obiol. 2019;
4(4):565-577.
• Ga cía LL, Padilla L, Cas año JC. Inhibi o s compounds o he la i i us eplica ion p ocess. Vi ol
J. 2017; 14(1):95.
• Ga cía-Se adilla M, Risco C, Pacheco B. D ug epu posing o new, e icien , b oad spec um
an i i als. Vi us Res. 2019; 264:22-31.
• Ga cía-Yáñez Y, Pé ez-Mendoza MT, Pé ez-Ramí ez M, Cas illo-Sánchez JR, Ga cía-González R.
En e medades eme gen es y eeme gen es de o igen i al ansmi idas po el géne o Aedes.
Re Mex Pa ol Clin Med Lab. 2018; 65(1):22-33.
• Goss CH, Kaneko Y, Khuu L, Ande son GD, Ra ishanka S, Ai ken ML, e al. Gallium dis up s
bac e ial i on me abolism and has he apeu ic e ec s in mice and humans wi h lung in ec ions.
Sci T ansl Med. 2018;10(460):eaa 7520.
• G aham P. An in oduc ion o Medicinal Chemis y. 5ª Ed. Ox o d: Ox o d Uni e si y P ess; 2013
• Had ield J, B i o AF, Swe nam DM, Vogels CBF, Toka z RE, Ande sen KG, e al. Twen y yea s o
Wes Nile i us sp ead and e olu ion in he Ame icas isualized by Nex s ain. PLoS Pa hog.
2019; 15(10):e1008042.
• Haque M, Islam S, Sheikh MA, Dhing a S, Uwambaye P, Lab icciosa FM, e al. Quo um sensing: a
new p ospec o he managemen o an imic obial- esis an in ec ious diseases. Expe Re An i
In ec The . 2021; 19(5):571–86.
• Ishida J, Konishi M, Ebne N, Sp inge J. Repu posing o app o ed ca dio ascula d ugs. J T ansl
Med. 2016; 14(1):269.
• Jou dan JP, Bu eau R, Rochais C, Dallemagne P. D ug eposi ioning: a b ie o e iew. J Pha m
Pha macol. 2020; 72(9):1145-1151.
• Kalle AM, Riz i A. Inhibi ion o bac e ial mul id ug esis ance by celecoxib, a cyclooxygenase-2
inhibi o . An imic ob Agen s Chemo he . 2011; 55(1):439–42.
Rocío León Si ia
34
• Kamu ai B, Mombesho a M, Mukanganyama S. Repu posing o d ugs o an ibac e ial ac i i ies
on selec ed ESKAPE bac e ia S aphylococcus au eus and Pseudomonas ae uginosa. In J
Mic obiol. 2020; 2020:8885338.
• Ko Y. Compu a ional d ug eposi ioning: Cu en p og ess and challenges. Appl. Sci. 2020;
10(15): 5076
• K ishnan H, Leema M, Gopika GS, Ha i P asad PM, Rajan A, Anil A, e al. SARS CoV-2: P og ession
and ea men p o ocols - An o e iew. Ma e Today. 2021; 46:3144–7.
• Ku jak M, Vukomano ić M, K ajnc A, K ame L, Tu k B, Su o o D. Designing Ga(III)-con aining
hyd oxyapa i e wi h an ibac e ial ac i i y. RSC Ad . 2016; 6(114): 112839–52.
• Lazo ski J, Co so A, Pas e an F, Monsal o M, F enkel J, Co nis ein W e al. Es a egia de con ol
de la esis encia bac e iana a los an imic obianos en A gen ina. Re Panam Salud Publica.
2017;41:e88.
• Li J, Zheng S, Chen B, Bu e AJ, Swamidass SJ, Lu Z. A su ey o cu en ends in compu a ional
d ug eposi ioning. B ie Bioin o m. 2016; 17(1):2-12.
• Li Z, B eche M, Deng Y-Q, Zhang J, Sakamu u S, Liu B, e al. Exis ing d ugs as b oad-spec um
and po en inhibi o s o Zika i us by a ge ing NS2B-NS3 in e ac ion. Cell Res. 2017; 27(8):
1046–1064.
• Liebe man OJ, O MW, Wang Y, Lee VT. High- h oughpu sc eening using he di e en ial adial
capilla y ac ion o ligand assay iden i ies ebselen as an inhibi o o diguanyla e cyclases. ACS
Chem Biol. 2014; 9(1):183–92.
• Lo i Shah eza M, Ghadi i N, Mousa i SR, Va shosaz J, G een JR. A e iew o ne wo k-based
app oaches o d ug eposi ioning. B ie Bioin o m. 2018; 19(5):878–892.
• Ma YX, Wang CY, Li YY, Li J, Wan QQ, Chen JH, Tay FR, Niu LN. Conside a ions and ca ea s in
comba ing ESKAPE pa hogens agains nosocomial in ec ions. Ad Sci (Weinh). 2019;
7(1):1901872.
• Manchala NR, Dungdung R, T i edi P, Unniyampu a h U, Pilanka a R. Mycophenolic acid (MPA)
modula es hos cellula au ophagy p og ession in sub genomic dengue i us-2 eplicon cells.
Mic ob Pa hog. 2019; 137:103762.
• Ma ini M, Gazzaniga V, B agazzi NL, Ba be is I. The Spanish In luenza Pandemic: a lesson om
his o y 100 yea s a e 1918. J P e Med Hyg. 2019; 60(1): E64-E67.
Rocío León Si ia
35
• Meije L, Nelson DJ, Riazanski V, Gabdoulkhako a AG, He y-A naud G, Le Be e R, e al.
Modula ing inna e and adap i e immuni y by (R)- osco i ine: Po en ial he apeu ic oppo uni y
in cys ic ib osis. J Inna e Immun. 2016; 8(4): 330–49.
• Me co elli B, Palù G, Lo egian A. D ug epu posing o i al in ec ious diseases: How a a e we?
T ends Mic obiol. 2018;26(10):865–76.
• Mi ó-Can u i A, Aye be-Algaba R, Smani Y. D ug epu posing o he ea men o bac e ial and
ungal in ec ions. F on Mic obiol. 2019; 10:41.
• Mi idie i E, Visaggio D, F angipani E, Tu na u i C, Vanaco e D, P o enzano R, e al. In a- acheal
adminis a ion inc eases gallium a ailabili y in lung: implica ions o an ibac e ial
chemo he apy. Pha macol Res. 2021; 170(105698)
• Mo a JG, Vincen F, Lee JA, Ede J, P uno o M. Oppo uni ies and challenges in pheno ypic
d ug disco e y: an indus y pe spec i e. Na Re D ug Disco . 2017; 16(8): 531–543.
• Mo in M, Bo ba JVVB, B aga RC, To es PHM, Ma ini MC, P oenca-Modena JL, e al. The A–Z
o Zika d ug disco e y. D ug Disco Today. 2018 ;23(11): 1833–47.
• Na ional Cen e o Bio echnology In o ma ion (NCBI). PubChem Compound Summa y o CID
3081884, Gla i ame ace a e. 2021 [en línea]. [Consul ado en junio de 2021]. Disponible en:
h ps://pubchem.ncbi.nlm.nih.go /compound/Gla i ame -ace a e
• Nosengo N. Can you each old d ugs new icks? Na u e. 2016; 534(7607): 314-6.
• O ganización Mundial de la Salud. Plan de acción mundial sob e la esis encia a los
an imic obianos. 2016 [en línea]. [Consul ado en Mayo 2021]. Disponible en:
h ps://apps.who.in /i is/handle/10665/255204
• Papape opoulos A, Szabo C. In en ing new he apies wi hou ein en ing he wheel: he powe
o d ug epu posing. B J Pha macol. 2018; 175(2):165-167.
• Pa k K. A e iew o compu a ional d ug epu posing. T ansl Clin Pha macol. 2019; 27(2): 59-63
• Pa a haneni V, Kulka ni NS, Mu h A, Gup a V. D ug epu posing: a p omising ool o accele a e
he d ug disco e y p ocess. D ug Disco Today. 2019; 24(10): 2076-2085.
• Pie son TC, Diamond MS. The con inued h ea o eme ging la i i uses. Na Mic obiol. 2020;
5(6): 796-812.
• Po oiko V, D uzhilo skiy D. D ug Reposi ioning: New Oppo uni ies o Olde D ugs. En: Roy K,
edi o . In Silico D ug Design. 1ª ed. London: Academic P ess; 2019. p. 3-17
Rocío León Si ia
36
• Pupo An unez, M. La Ecología i al y su impo ancia en las en e medades i ales eme gen es y
e-eme gen es. Re Cuba Cienc Biol. 2020; 8(1), 1-13.
• Pushpakom S, Io io F, Eye s PA, Esco KJ, Hoppe S, Wells A e al. D ug epu posing: p og ess,
challenges and ecommenda ions. Na Re D ug Disco . 2019; 18(1):41-58.
• Quan TM, Thao TTN, Duy NM, Nha TM, Clapham H. Es ima es o he global bu den o Japanese
encephali is and he impac o accina ion om 2000-2015. Eli e. 2020; 9: e51027.
• Quezada H, Ma ínez-Vázquez M, López-Jácome E, González-Ped ajo B, And ade Á, Fe nández-
P esas AM e al. Repu posed an i-cance d ugs: he u u e o an i-in ec i e he apy? Expe Re
An i In ec The . 2020; 18(7): 609-612.
• Quiñones Pé ez D. Resis encia an imic obiana: e olución y pe spec i as ac uales an e el en oque
“Una salud”. Re Cubana Med T op. 2017; 69(3):1–17.
• Ramí ez-Ma a A, Fe nández-Domínguez IJ, Nuñez-Reza KJ, Xiqui-Vázquez ML, Baca BE. Redes de
señalización en la p oducción de biopelículas en bac e ias: quo um sensing, di-GMPc y óxido
ní ico. Re A gen Mic obiol. 2014; 46(3):242–55.
• Ríos Ma ínez MJ, A eaga A, Henao Pé ez J, Vagne B, Cas o-Ál a ez JF. Medicamen os
modi icado es en escle osis múl iple: esquemas e apéu icos ac uales. Re chil neu opsicol.
2020; 15(1):32-37
• Ri e JM, Flowe RJ, He de son G, Loke YK, MacEwan D, Rang HP. Rang y Dale Fa macología. 9ª
ed. Ba celona: Else ie Cas ellano; 2020.
• Roa-Lina es VC, Gallego-Gómez JC. La pé dida de unción de la quinasa dependien e de ciclina 5
(CDK5) al e a el ci oesquele o y educe la in ección in i o po el i us del dengue 2. Ac a Biolo
Colomb. 2019; 24(3):474–85.
• San aji S, Ind awa ana N. Mechanisms o An imic obial Resis ance in ESKAPE Pa hogens.
Biomed Res In . 2016; 2016: 2475067.
• Singh A, Gup a V. SARS-CoV-2 he apeu ics: how a do we s and om a emedy? Pha macol
Rep. 2021; 73(3): 750-768.
• Singh D, Jain S, Adhaulia G, Ba ua S, Sachan AK, Dixi RK. D ug eposi ioning: Achie emen s,
ad ancemen s and ba ie s. IP In J Comp Ad Pha macol. 2019; 4(1): 11-16
• Sinha S, Voho a D. D ug Disco e y and De elopmen : An O e iew. En: Voho a D, Singh G, edi o .
Pha maceu ical Medicine and T ansla ional Clinical Resea ch. 1ª ed. New Delhi: Academic P ess;
2018. p 19-32.
Rocío León Si ia
37
• Sko dal SM, Ch is iansen SH, Johansen KS, Vibo g O, B uun NH, Jensen-Fangel S, e al. Inhaled
nebulized gla i ame ace a e agains G am-nega i e bac e ia is no associa ed wi h ad e se
pulmona y eac ions in heal hy, young adul emale pigs. PLoS One. 2019; 14(10): e0223647.
• Sonaye HV, Sheikh RY, Doi ode CA. D ug epu posing: I on in he i e o olde d ugs. Biomed
Pha maco he . 2021; 141(111638)
• Sun H, Chen Q, Lai H. De elopmen o An ibody The apeu ics agains Fla i i uses. In J Mol Sci.
2017; 19(1): 54.
• Thangamani S, Younis W, Seleem MN. Repu posing celecoxib as a opical an imic obial agen .
F on Mic obiol. 2015; 6:750.
• Thangamani S, Younis W, Seleem MN. Repu posing clinical molecule ebselen o comba d ug
esis an pa hogens. PLoS One. 2015; 10(7): e0133877.
• Vanhaelen Q, Mamoshina P, Alipe AM, A emo A, Lezhnina K, Oze o I e al. Design o e icien
compu a ional wo k lows o in silico d ug epu posing. D ug Disco Today. 2017; 22(2): 210-
222.
• Vila Domínguez A, Jiménez Mejías ME, Smani Y. D ugs Repu posing o Mul i-D ug Resis an
Bac e ial In ec ions. 2020 [en línea]. [Consul ado en junio 2021] Disponible en: DOI:
10.5772/in echopen.93635
• We mu h CG. Selec i e op imiza ion o side ac i i ies: ano he way o d ug disco e y. J Med
Chem. 2004; 47(6): 1303-14.
• We mu h CG. Selec i e op imiza ion o side ac i i ies: he SOSA app oach. D ug Disco Today.
2006; 11(3-4): 160-4.
• Xu J, Shi P-Y, Li H, Zhou J. B oad spec um an i i al agen niclosamide and i s he apeu ic
po en ial. ACS In ec Dis. 2020; 6(5): 909–15.
• Xu M, Lee EM, Wen Z, Cheng Y, Huang W-K, Qian X, e al. Iden i ica ion o small-molecule
inhibi o s o Zika i us in ec ion and induced neu al cell dea h ia a d ug epu posing sc een. Na
Med. 2016; 22(10): 1101-1107.
• Yaseen S, Ak am S. D ug eposi ioning, an app oach o iden i ica ion o new he apeu ics.
Pakis an J. Eng. Appl. Sci. 2019; 1(2): 192-200.
• Yella JK, Yaddanapudi S, Wang Y, Jegga AG. Changing T ends in Compu a ional D ug
Reposi ioning. Pha maceu icals (Basel). 2018; 11(2):57.
Rocío León Si ia
38
• Zabawa TP, Pucci MJ, Pa TR J , Lis e T. T ea men o G am-nega i e bac e ial in ec ions by
po en ia ion o an ibio ics. Cu Opin Mic obiol. 2016; 33:7-12.
• Zhang W, Du L, Qu Z, Zhang X, Li F, Li Z, e al. Compa men alized biosyn hesis o mycophenolic
acid. P oc Na l Acad Sci U S A. 2019; 116(27): 13305–10.
• Zhu Y, Jin F, Yang S, Li J, Hu D, Liao L. P e- ea men wi h EDTA-gallium p e en s he o ma ion
o bio ilms on su aces. Exp The Med. 2013 Ap ;5(4):1001-1004.
• Zu i a-C uz JN, Ba bosa-Co és L, Villasís-Kee e MÁ. De la in es igación a la p ác ica: ases
clínicas pa a el desa ollo de á macos. Re Ale g Mex. 2019; 66(2): 246–53.
