RESUMEN
El conocimien o del papel cla e del ac o VII (FVII) en la cas-
cada de la coagulación ha lle ado a conside a su adminis ación
como a amien o e ec i o en de e minadas si uaciones en las que
la hemos asia es á al e ada. Los a ances en ingenie ía gené ica
han posibili ado la ob ención de es e ac o po mé odos ecombi-
nan es ( FVII), do ándolo de segu idad y disponibilidad como a a-
mien o hemos á ico. Has a aho a, el uso más habi ual ha sido en
pacien es hemo ílicos con an icue pos inhibido es con a el
FVIII/FIX, pe o su empleo es á ex endiéndose ac ualmen e a o as
á eas. La exis encia de ni eles disminuidos de FVII en los pacien-
es con hepa opa ías c ónicas a anzadas ha despe ado el in e és
ecien e en el es udio de es a molécula como nue a posibilidad e-
apéu ica en el campo de la Hepa ología. Se comen an a con i-
nuación las ca ac e ís icas, indicaciones y es udios exis en es has a
la echa del uso del FVII, en especial en pacien es ci ó icos.
Palab as cla e: Hemos asia. Fac o VIIa ecombinan e. FVIIa.
Ci osis. Hemo agia a icosa.
Rome o Cas o R, Ba oso Relinque N, Caunedo Ál a ez A,
Ga cía Mon es JM, He e ías Gu ié ez JM. Use o ecombinan
ac o VII in Hepa ology. Re En e m Dig 2001; 93: 659-663.
FACTOR VII RECOMBINANTE:
GENERALIDADES
El ac o FVII de la coagulación es una glicop o eína
dependien e de i amina K, del ipo p oenzima se ín p o e-
asa, que p ecisa se ac i ada pa a eje ce su unción (1,2).
El conocimien o del gen del FVII y su clonación han p o-
piciado la ob ención del FVIIa. Es e gen se ans ie e a
una línea celula (BHK) de hams e y el p oduc o ( FVII)
se pu i ica del medio de cul i o (3). Du an e es os p oce-
sos el FVII expe imen a la au oac i ación pa a da luga a
FVIIa (No oSe en®), denominado ambién ep acog-al a,
que cons i uye el nomb e gené ico del p oduc o. El FVIIa
así p oducido es idén ico al FVIIa de i ado del plasma,
siendo ambién iguales sus p opiedades enzimá icas, aun-
que sólo es ac i o as la unión al ac o isula (FT). El FT
es una p o eína localizada en las capas más in e nas del en-
do elio ascula , que se expone a las p o eínas ci culan es
del o en e sanguíneo cuando se p oduce un daño isula
(1). El FT ambién se exp esa en las placas de a e oma, en
de e minadas líneas celula es umo ales y en la supe icie
de monoci os expues os a endo oxinas bac e ianas. La he-
mos asia se inicia cuando el FVII inac i o ci culan e
con ac a con el FT que ha sido expues o a la sang e po un
auma ismo. En onces, el FVII se ac i a y el complejo
FVIIa-FT ac i a al FX que con ie e la p o ombina en
ombina. Las pequeñas can idades de ombina o madas
ac i a ían al FVIII, al FV y a las plaque as. Se o ma ía un
coágulo es able y es e p oceso es a ía localizado siemp e
en el á ea donde se exp esa el FT (1). La ida media del
á maco es simila a la del FVII plasmá ico, po lo que p e-
cisa inicialmen e la adminis ación in a enosa cada 2-3
ho as. No obs an e, es p eciso conoce la a macociné ica
del p oduc o en cada indi iduo ya que ac o es como la
edad in luyen decisi amen e, mos ando los pacien es pe-
diá icos un acla amien o más acele ado del á maco (4).
Desde el inicio de su uso en 1988 (2), los posibles e ec-
os de i ados de una hipo é ica ac i ación sis émica de la
cascada de la coagulación, y los subsiguien es iesgos om-
bó icos o hemo ágicos, han sido las p incipales e icencias
a la ho a de la aplicación clínica gene alizada del FVIIa.
Se empezó a u iliza como uso compasi o en hemo agias
se e as en hemo ílicos con al os í ulos de inhibido es,
comp obándose su e icacia y segu idad en es os años, es-
ando ac ualmen e acep ado como a amien o domicilia io
adminis ado po los p opios pacien es lo más p ecozmen e
posible an e la apa ición de un acciden e hemo ágico. Sin
Aplicación del ac o VII ecombinan e en Hepa ología
R. Rome o Cas o, N. Ba oso Relinque, A. Caunedo Ál a ez, J. M. Ga cía Mon es y J. M. He e ías
Gu ié ez
Se icio de Apa a o Diges i o. Hospi al Uni e si a io Vi gen Maca ena. Se illa
1130-0108/2001/93/10/659-663
REVISTA ESPAÑOLA DE ENFERMEDADES DIGESTIVAS
Copy igh © 2001 ARÁN EDICIONES, S. A. REV ESP ENFERM DIG (Mad id)
Vol. 93. N.° 10, pp. 659-663, 2001
Recibido: 02-10-01.
Acep ado: 02-10-01.
Co espondencia: Ra ael Rome o Cas o. Se icio de Apa a o Diges i o.
Hospi al Uni e si a io Vi gen Maca ena. Se illa.
PUNTO DE VISTA
e m b a go, en los es udios ealizados sólo se ha comunicado
una coagulopa ía de consumo (CID) as el a amien o con
FVIIa en un hemo ílico con al os í ulos de inhibido y una
ex ensa manipulación qui ú gica de un hema oma de cade a
abscesi icado (5), p obablemen e elacionado con una so-
b eexposición de ac o isula como consecuencia del daño
ascula ex enso y la sepsis pos e io . Es e e ec o ambién
pod ía da se en p esencia de a e ioescle osis se e a donde
se exp esa ía ambién el FT. Po o a pa e, no se ha obse -
ado el desa ollo de an icue pos neu alizan es especí icos
signi ica i os de modo gene al, habiéndose comunicado un
caso en uso compasi o asociado a una g an dosis de FVIIa
adminis ada po e o (4,6). En cuan o a la posibilidad de
ansmisión i al a a és del compues o, en su sis ema de
p oducción no emplea ma e ial de o igen humano, po lo
que no exis e dicho iesgo a p io i (7). Finalmen e, al igual
que sucede con nume osos á macos, su uso du an e el em-
ba azo se ecomienda sólo si el bene icio po encial supe a
los iesgos posibles pa a el e o, ya que has a la echa no
hay es udios clínicos adecuados y bien con olados en mu-
je es ges an es, aunque los es udios p eclínicos de mu age-
nicidad y e a ogénesis a alan la segu idad del FVIIa en la
p esen ación come cial disponible. Po odo ello, la expe-
iencia disponible has a la echa nos indica que se a a de
un á maco con un buen pe il de segu idad.
En lo que se e ie e a su e icacia, ac ualmen e la indi-
cación ap obada po las au o idades sani a ias pa a el uso
de es e p oduc o ecombinan e es la del a amien o de
los episodios hemo ágicos o in e enciones qui ú gicas
en pacien es con Hemo ilia A y B con inhibido es de los
ac o es de coagulación (sea congéni a o adqui ida)
(1,2,8,9). Es o se basa en el econocimien o de que el
FVIIa a dosis ele adas (100 mic og/kg) puede induci la
hemos asia en ausencia de FVIII y FIX. Más aún, es u-
dios in i o han mos ado que el FVIIa puede uni se a la
supe icie de las plaque as ac i adas e, independien e-
men e del FT, induci la lisis de la ombina y la o ma-
ción de ib ina necesa ias pa a la hemos asia (10). Es a
capacidad del FVIIa pa a compensa la de iciencia de
los ac o es VIII/IX se ha p obado e icaz en pacien es he-
mo ílicos con hemo agias con iesgo i al. Median e uso
compasi o se ha u ilizado ambién en las hemo agias en
pacien es con de iciencia de FVII (11,12) y algunas om-
bopenias y omboci opa ías, como la omboas enia de
Glanzmann, el sínd ome de Be na d-Soulie y la en e -
medad de on Willeb and ipo III (13).
El FVIIa ambién se ha mos ado e icaz en no maliza
el iempo de p o ombina (TP) en pacien es a ados con
an agonis as o ales de la i amina K (acenocuma ol), sin
necesidad de adminis a plasma o de i ados (14,15). A
la is a de la e icacia y segu idad del p oduc o, algunos
au o es han e aluado el uso de FVIIa en un educido nú-
me o de pacien es en si uaciones clínicas comp ome idas
y con iesgo hemo ágico (p os a ec omía ansabdomi-
nal, al ulopa ías) (16,17), p ecisándose más es udios
pa a es ablece el papel de es e nue o á maco en es as
si uaciones. En es a misma línea, y ap o echando la ca-
pacidad de unión a las plaque as del FVIIa, se ha p o-
pues o igualmen e su uso pa a po encia la hemos asia
no mal en pacien es sin al e aciones de la coagulación
que p esen an hemo agias en ó ganos o luga es de di ícil
acceso pa a la hemos asia mecánica (18,19).
BASES RACIONALES PARA EL EMPLEO DEL
FVIIa EN HEPATOLOGÍA
En el seno de la ci osis hepá ica se desa ollan episo-
dios de sang ado elacionados con los as o nos de la
c o agulación, y que pueden eque i a amien o especí i-
co con hemode i ados. Las hemo agias gene almen e no
son espon áneas y cuando se p oducen suelen se de in-
ensidad le e o mode ada (20). Las hemo agias g a es
son inusuales pe o pueden p esen a se po auma ismos,
p ocedimien os in asi os diagnós ico- e apéu icos o si
exis en ac o es locales asociados ( a ices eso agogás i-
cas o de o a localización, ulcus pép ico, e c.). El p oble-
ma hemo ágico más impo an e en es os pacien es de i-
a de la exis encia de hipe ensión po al, ag a ado po el
de e io o de la unción hepá ica que conlle a y las al e a-
ciones de la hemos asia p esen es (21).
Los pacien es con de e io o de la unción hepá ica
p esen an una de iciencia adqui ida de ac o es de la
coagulación, especialmen e los elacionados con la i-
amina K, siendo és e el mecanismo más impo an e
implicado en las al e aciones de la hemos asia en es os
pacien es (22,23) (Tabla I). En e los ac o es de coa-
gulación dependien es de i amina K, el descenso es
más acusado y p ecoz pa a el ac o VII po se el de
ida media más co a (4-7 ho as), lo que lo hace más
sensible al de e io o de la unción hepá ica. Asimismo
el ac o VII juega un papel undamen al en el inicio
de la cascada de la coagulación (Fig. 1), e lejándose
660 R. ROMERO CASTRO ET AL. REV ESP ENFERM DIG (Mad id)
REV ESP ENFERM DIG 2001; 93(10): 659-663
Tabla I. T as o nos de la hemos asia en la en e medad
hepá ica
Tipo de al e ación Mecanismo
T omboci openia Hipe esplenismo, alcohol, dé ici ác. ólico, CID
T ombopa ía Mecanismo desconocido
Dé ici de ac o es de coagulación Sín esis disminuida, dé ici de i amina K (alimen-
ación de ec uosa, coles asis y/o malabso ción
in es inal)
Hipo ib inogenemia Sín esis disminuida
Dis ib inogenemia Sín esis de moléculas ano males con escasa o
nula ac i idad coagulan e
Ac i idad ib inolí ica aumen ada Sín esis disminuida de inhibido es (α-2AP y PAI-1)
Acla amien o hepá ico de ec uoso del ac i ado
isula del plasminógeno
Hipe coagulabilidad y coagulación Acla amien o hepá ico de ec uoso de ac o es
in a ascula diseminada (CID) de la coagulación ac i ados y sín esis disminuida
de an i ombina III, plasminógeno, p o eína C y S
su de iciencia po un ala gamien o del TP. De acue do
con es o se ha comp obado que los pacien es con ci o-
sis que mues an ala gamien o del TP gene almen e
ienen descenso de los ni eles de FVII plasmá icos
(20). En es o se basa la in es igación clínica de la ad-
minis ación de FVII exógeno (concen ado plasmá i-
co o ecombinan e) en pacien es ci ó icos. Asimismo,
se ha comp obado que la no malidad del TP no exclu-
ye o almen e el iesgo de p esen a complicaciones
hemo ágicas y hay pacien es ci ó icos que pueden
mos a endencia al sang ado con un TP no mal, lo
que se asocia signi ica i amen e al dé ici de ac o
VII (24).
El descenso del ac o VII en la ci osis se ha a ibui-
do a la disminución del pa énquima hepá ico ú il, sien-
do un buen e lejo de la uncionalidad hepá ica po su
ida media co a. Los ni eles más bajos se obse an en
los pacien es con es adios B y C de Child-Pugh. Exis e
además co elación es echa con o os indicado es p o-
nós icos de la ci osis hepá ica: bili ubina ( : 0,57,
p<0,001) y albúmina ( : 0.61, p<0,001)(24). Hay una
disminución de sus ni eles sé icos, así como de la ex-
p esión del gen del ac o VII en hepa oci os. La exp e-
sión de es e gen se co elaciona signi ica i amen e y de
o ma di ec a con el g ado de ib osis hepá ica ( : 0,77,
p<0,001) y con el índice de ac i idad his ológica. Así
aquellos pacien es con mayo g ado de ib osis, ci osis
y mayo ac i idad in lama o ia p esen an descensos
más ma cados de es a exp esión del gen del ac o VII
en hepa oci os (25).
EXPERIENCIA EXISTENTE DEL USO DEL
FVIIa EN HEPATOLOGÍA
El p ime es udio con olado del e ec o del FVIIa en
pacien es con ci osis e aluó a un g upo de pacien es con
as o nos de la coagulación, pe o sin episodio de hemo-
agia ni some idos a p ocedimien os de iesgo (20). Se
incluye on 10 pacien es con ci osis hepá ica (3 en g ado
B de Child y 7 en g ado C) y con un TP p olongado a pe-
sa de a amien o con i amina K. La medición de los ni-
eles de ac o VII mos ó una impo an e disminución.
Se adminis a on 3 dosis sucesi as de FVIIa (5, 20 y 80
mcg/kg) sepa adas 7 días. Al igual que en un es udio p e-
io con olun a ios sanos, se comp obó la no malización
del TP en odos los pacien es con cualquie dosis. La du-
ación del e ec o y los ni eles plasmá icos de FVII alcan-
zados se co elaciona on con la dosis, siendo mayo es
pa a los 80 mcg/kg. Asimismo el iempo de omboplas i-
na pa cial ac i ado (TTPA) se aco ó con odas las dosis,
no malizándose sólo con 20 y 80 mcg/kg. Los alo es de
plaque as, ib inógeno y an i ombina III no se modi ica-
on. No se obse a on e ec os secunda ios ni modi ica-
ción en la a macociné ica del FVIIa.
Violi y cols. (26) analizan la elación en e supe i en-
cia y ac o es de coagulación, obse ando que el ac o
VII es un buen p edic o independien e de supe i encia
y puede iden i ica a pacien es con ci osis candida os a
asplan e hepá ico. Así, cuando los ni eles de ac o VII
son in e io es al 39%, la p obabilidad de supe i encia al
año es in e io al 10%. En pacien es con omboci openia
y iempo de hemo agia p olongado, al e aciones p esen-
es en los ci ó icos, se ha p obado la in usión de FVIIa,
mejo ando es e úl imo en el 52% de los casos (1,27). Se
concluye que la disminución de FVII p obablemen e e-
pe cu e en la ac i ación de las plaque as, pues no se ap e-
cia un aumen o en su núme o con el a amien o.
Hay a ios es udios sob e el uso de ac o VII ecombi-
nan e en pacien es ci ó icos con as o nos de coagulación
que se some en a p ocedimien os in asi os diagnós icos o
e apéu icos (1). Inicialmen e se comunicó en un pacien e
some ido a ci ugía de ca a a as (28). Je e s y cols. (29),
aplican es e a amien o en sesen a y es pacien es con ci-
osis y as o nos hemos á icos a los que se les iba a p ac i-
ca una biopsia hepá ica bajo con ol lapa oscópico. En la
mayo ía de los pacien es (83%) se consiguió un TP no mal
en los 30 minu os siguien es a la adminis ación de FVIIa
(5-120 mcg/kg), man eniéndose du an e más de 2 ho as en
el 60% de ellos. En 13 pacien es se epi ió una dosis de 80
mcg/kg. No se p esen a on complicaciones. Papa heodo i-
dis y cols. (30) han comunicado su uso en un pacien e ci ó-
ico es igo de Jeho á p e io a la alcoholización de un he-
pa oca cinoma. Basalmen e p esen aba un TP de 20 s,
plaque as de 80.000/mm3y descenso de la ac i idad an i-
ombina III. Se empleó una dosis de 80mc/kg en bolo I.V.
El TP y la azón in e nacional no malizada (INR) se no ma-
liza on y las p uebas de unción plaque a ia mejo a on a los
10 minu os de la in usión, man eniéndose en e 4 y 8 ho as
Vol. 93. N.° 10, 2001 APLICACIÓN DEL FACTOR VII RECOMBINANTE EN HEPATOLOGÍA 661
REV ESP ENFERM DIG 2001; 93(10): 659-663
α
Fig. 1.- Cascada de la coagulación plasmá ica, ib inolisis y luga es de
acción de los p incipales an icoagulan es na u ales (en neg i a).
y co elacionándose con el aumen o de la concen ación
plasmá ica de ac o VII y su ida media. El TTPA mejo ó
du an e las 2 ho as pos e io es. No se obse a on complica-
ciones ombó icas ni aumen o del núme o de plaque as.
El asplan e hepá ico cons i uye una si uación clínica
que puede aumen a las pé didas sanguíneas y los eque-
imien os ans usionales, sob e la base de al e aciones de
la hemos asia condicionadas po la en e medad hepá ica
de base y po la hipo e mia y acidosis in aope a o ias
(31). La magni ud de es a coagulopa ía a ía según el
ipo de hepa opa ía (más se e a en la ci osis pos nec ó i-
ca que en en e medades coles ásicas) y la se e idad de la
insu iciencia hepá ica, debiendo se co egida indi idual-
men e. Has a aho a se han empleado i amina K, plasma
esco, c iop ecipi ados, concen ado de plaque as y he-
ma íes, así como á macos an i ib inolí icos (ácido axe-
námico, ap o inina, ácido g-amino cap oico,…) En mu-
chos casos se á posible una co ección de la hemos asia
su icien e pa a ealiza con segu idad el asplan e hepá i-
co, pe o en un signi ica i o núme o de casos no hab á
espues a al a amien o sus i u i o in ensi o, lo que au-
men a á el iesgo de pé didas sanguíneas incon olables y
la mo bimo alidad in aope a o ia. No debe ol ida se
además el iesgo de ansmisión i al inhe en e al uso de
g andes can idades de hemode i ados en es os casos. En
es e sen ido se ha comunicado el uso p o ilác ico de
F VIIa en dos pacien es adul os con allo hepá ico ulmi-
nan e que equi ie on asplan e hepá ico (32) y como a-
amien o en es niños con hemo agia aguda en el seno
de un allo hepá ico acompañado de CID (33). Po o a
pa e, y de acue do con el King’s College Hospi al, en el
allo hepá ico ulminan e la al a de co ección espon á-
nea del TP es uno de los p incipales indicado es de la ne-
cesidad de asplan e hepá ico; po lo an o, el a amien o
sus i u i o de las al e aciones de la hemos asia no debe
ealiza se en es os casos has a que se alcanza la indica-
ción del asplan e.
Po úl imo, y con espec o al uso de es e agen e como
a amien o de los episodios hemo ágicos secunda ios a
la hipe ensión po al, condicionan es undamen ales de
la mo bimo alidad de la ci osis hepá ica, no hay es u-
dios con olados has a la echa. Se ha suge ido que el
sang ado po a ices, condicionado po la exis encia de
una hipe ensión po al de base, puede ene como co ac-
o desencadenan e el de e io o de la coagulación. Un es-
udio ecien e ha demos ado la exis encia de un i mo
ci cadiano de la ib inolisis en la ci osis, que se asemeja
a la c onología del sang ado po a ices (34). Po o a
pa e, es udios p e ios sugie en que la hipe ib inolisis y
los cambios omboelas og á icos en los pacien es ci ó i-
cos se asocian con un iesgo mayo de una p ime a hemo-
agia o un sang ado ecu en e po a ices (35,36). Tam-
bién las al e aciones hemos á icas en el cu so de
in ecciones bac e ianas han mos ado un inc emen o en
el iesgo de esang ado en los pacien es con hipe ensión
po al (37,38).
Basándose en es os hallazgos, pod ía plan ea se la u i-
lidad del FVIIa en los pacien es ci ó icos con hemo a-
gia ac i a po a ices eso ágicas. En el único es udio al
espec o publicado has a la echa, Ejle sen y cols (39) ad-
minis a on una dosis única de 80 mcg/Kg de peso a 10
pacien es con ci osis enólica y ala gamien o del TP que
p esen aban una hemo agia ac i a po a ices eso ági-
cas. T as la in usión del á maco se obje i ó la no mali-
zación del TP en odos los casos en los p ime os 30 mi-
nu os y du an e al menos 2 ho as. Los pacien es ue on
some idos además al a amien o a macológico habi ual
(en es e caso con e lip esina) y en odos ellos se con oló
el episodio hemo ágico, sin que se obse a an e ec os
indeseables elacionados con el FVIIa. De con i ma se
es os e ec os bene iciosos, p obablemen e los pacien es
que más se pod ían bene icia del uso de es e nue o á -
maco se ían aquellos con un sang ado muy cuan ioso du-
an e la e apéu ica endoscópica, con la in ención de me-
jo a la isibilidad du an e la misma y con ello la asa de
éxi o en lo e e en e a la hemos asia, así como los casos
de no espues a as el a amien o médico y endoscópico
con encional, en los que pod ía ac ua como puen e has a
que ue a posible la ealización de un a amien o de ini-
i o más ag esi o (ci ugía, TIPS). En es e sen ido, pode-
mos apo a como expe iencia p opia, dos casos de pa-
cien es ci ó icos en los que adminis amos FVIIa
du an e un sang ado ac i o po a ices eso ágicas (da os
no publicados). En uno de lo casos la in usión FVIIa du-
an e la endoscopia p opició una hemos asia que pe mi ió
el a amien o endoscópico, mien as que en el o o pa-
cien e se obje i ó el cese del sang ado con inuo a a és
de una p o unda úlce a pos escle o e apia que, po el al o
iesgo de pe o ación, no ue conside ada subsidia a de
nue o a amien o endoscópico.
CONCLUSIONES
El papel del FVII en la cascada de la coagulación hace
posible la aplicación del FVIIa como a amien o e ec i-
o en si uaciones en las que la hemos asia es á al e ada.
Has a aho a, el uso más habi ual ha sido en pacien es he-
mo ílicos con an icue pos inhibido es con a el
FVIII/FIX, pe o su empleo es á ac ualmen e ex endién-
dose a o as á eas. En es e sen ido, el FVIIa pod ía e-
p esen a un a ance e apéu ico en el campo de la Hepa-
ología, ya que ha demos ado su e icacia en no maliza
los pa áme os de coagulación en pacien es con ci osis y
como a amien o p e io a la ealización de p ocedimien-
os in asi os diagnós icos o e apéu icos. Las dosis que
pod ían u iliza se, aún a al a de es udios p ospec i os,
es a ían si uadas en el ango de 20-80 mcg/kg. Se necesi-
an ensayos clínicos con olados pa a alo a la e icacia
eal de es a nue a medicación en la p e ención del san-
g ado du an e p ocedimien os qui ú gicos habi uales, así
como en el asplan e hepá ico. Igualmen e es p eciso su
es udio en el seno de ensayos clínicos con olados como
a amien o en la hemo agia aguda de los pacien es con
662 R. ROMERO CASTRO ET AL. REV ESP ENFERM DIG (Mad id)
REV ESP ENFERM DIG 2001; 93(10): 659-663
ci osis y as o nos de la coagulación. Es os es udios
pe mi i án es ablece la e icacia y las indicaciones p eci-
sas de es e nue o p oduc o en los episodios de sang ado
de los pacien es ci ó icos, especialmen e en la hemo a-
gia po a ices eso agogás icas.
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