Aplicación del factor VII recombinante en Hepatología

RESUMEN El conocimien o del papel cla e del ac o VII (FVII) en la cas- cada de la coagulación ha lle ado a conside a su adminis ación como a amien o e ec i o en de e minadas si uaciones en las que la hemos asia es á al e ada. Los a ances en ingenie ía gené ica han posibili ado la ob ención de es e ac o po mé odos ecombi- nan es ( FVII), do ándolo de segu idad y disponibilidad como a a- mien o hemos á ico. Has a aho a, el uso más habi ual ha sido en pacien es hemo ílicos con an icue pos inhibido es con a el FVIII/FIX, pe o su empleo es á ex endiéndose ac ualmen e a o as á eas. La exis encia de ni eles disminuidos de FVII en los pacien- es con hepa opa ías c ónicas a anzadas ha despe ado el in e és ecien e en el es udio de es a molécula como nue a posibilidad e- apéu ica en el campo de la Hepa ología. Se comen an a con i- nuación las ca ac e ís icas, indicaciones y es udios exis en es has a la echa del uso del FVII, en especial en pacien es ci ó icos. Palab as cla e: Hemos asia. Fac o VIIa ecombinan e. FVIIa. Ci osis. Hemo agia a icosa. Rome o Cas o R, Ba oso Relinque N, Caunedo Ál a ez A, Ga cía Mon es JM, He e ías Gu ié ez JM. Use o ecombinan ac o VII in Hepa ology. Re En e m Dig 2001; 93: 659-663. FACTOR VII RECOMBINANTE: GENERALIDADES El ac o FVII de la coagulación es una glicop o eína dependien e de i amina K, del ipo p oenzima se ín p o e- asa, que p ecisa se ac i ada pa a eje ce su unción (1,2). El conocimien o del gen del FVII y su clonación han p o- piciado la ob ención del FVIIa. Es e gen se ans ie e a una línea celula (BHK) de hams e y el p oduc o ( FVII) se pu i ica del medio de cul i o (3). Du an e es os p oce- sos el FVII expe imen a la au oac i ación pa a da luga a FVIIa (No oSe en®), denominado ambién ep acog-al a, que cons i uye el nomb e gené ico del p oduc o. El FVIIa así p oducido es idén ico al FVIIa de i ado del plasma, siendo ambién iguales sus p opiedades enzimá icas, aun- que sólo es ac i o as la unión al ac o isula (FT). El FT es una p o eína localizada en las capas más in e nas del en- do elio ascula , que se expone a las p o eínas ci culan es del o en e sanguíneo cuando se p oduce un daño isula (1). El FT ambién se exp esa en las placas de a e oma, en de e minadas líneas celula es umo ales y en la supe icie de monoci os expues os a endo oxinas bac e ianas. La he- mos asia se inicia cuando el FVII inac i o ci culan e con ac a con el FT que ha sido expues o a la sang e po un auma ismo. En onces, el FVII se ac i a y el complejo FVIIa-FT ac i a al FX que con ie e la p o ombina en ombina. Las pequeñas can idades de ombina o madas ac i a ían al FVIII, al FV y a las plaque as. Se o ma ía un coágulo es able y es e p oceso es a ía localizado siemp e en el á ea donde se exp esa el FT (1). La ida media del á maco es simila a la del FVII plasmá ico, po lo que p e- cisa inicialmen e la adminis ación in a enosa cada 2-3 ho as. No obs an e, es p eciso conoce la a macociné ica del p oduc o en cada indi iduo ya que ac o es como la edad in luyen decisi amen e, mos ando los pacien es pe- diá icos un acla amien o más acele ado del á maco (4). Desde el inicio de su uso en 1988 (2), los posibles e ec- os de i ados de una hipo é ica ac i ación sis émica de la cascada de la coagulación, y los subsiguien es iesgos om- bó icos o hemo ágicos, han sido las p incipales e icencias a la ho a de la aplicación clínica gene alizada del FVIIa. Se empezó a u iliza como uso compasi o en hemo agias se e as en hemo ílicos con al os í ulos de inhibido es, comp obándose su e icacia y segu idad en es os años, es- ando ac ualmen e acep ado como a amien o domicilia io adminis ado po los p opios pacien es lo más p ecozmen e posible an e la apa ición de un acciden e hemo ágico. Sin Aplicación del ac o VII ecombinan e en Hepa ología R. Rome o Cas o, N. Ba oso Relinque, A. Caunedo Ál a ez, J. M. Ga cía Mon es y J. M. He e ías Gu ié ez Se icio de Apa a o Diges i o. Hospi al Uni e si a io Vi gen Maca ena. Se illa 1130-0108/2001/93/10/659-663 REVISTA ESPAÑOLA DE ENFERMEDADES DIGESTIVAS Copy igh © 2001 ARÁN EDICIONES, S. A. REV ESP ENFERM DIG (Mad id) Vol. 93. N.° 10, pp. 659-663, 2001 Recibido: 02-10-01. Acep ado: 02-10-01. Co espondencia: Ra ael Rome o Cas o. Se icio de Apa a o Diges i o. Hospi al Uni e si a io Vi gen Maca ena. Se illa. PUNTO DE VISTA e m b a go, en los es udios ealizados sólo se ha comunicado una coagulopa ía de consumo (CID) as el a amien o con FVIIa en un hemo ílico con al os í ulos de inhibido y una ex ensa manipulación qui ú gica de un hema oma de cade a abscesi icado (5), p obablemen e elacionado con una so- b eexposición de ac o isula como consecuencia del daño ascula ex enso y la sepsis pos e io . Es e e ec o ambién pod ía da se en p esencia de a e ioescle osis se e a donde se exp esa ía ambién el FT. Po o a pa e, no se ha obse - ado el desa ollo de an icue pos neu alizan es especí icos signi ica i os de modo gene al, habiéndose comunicado un caso en uso compasi o asociado a una g an dosis de FVIIa adminis ada po e o (4,6). En cuan o a la posibilidad de ansmisión i al a a és del compues o, en su sis ema de p oducción no emplea ma e ial de o igen humano, po lo que no exis e dicho iesgo a p io i (7). Finalmen e, al igual que sucede con nume osos á macos, su uso du an e el em- ba azo se ecomienda sólo si el bene icio po encial supe a los iesgos posibles pa a el e o, ya que has a la echa no hay es udios clínicos adecuados y bien con olados en mu- je es ges an es, aunque los es udios p eclínicos de mu age- nicidad y e a ogénesis a alan la segu idad del FVIIa en la p esen ación come cial disponible. Po odo ello, la expe- iencia disponible has a la echa nos indica que se a a de un á maco con un buen pe il de segu idad. En lo que se e ie e a su e icacia, ac ualmen e la indi- cación ap obada po las au o idades sani a ias pa a el uso de es e p oduc o ecombinan e es la del a amien o de los episodios hemo ágicos o in e enciones qui ú gicas en pacien es con Hemo ilia A y B con inhibido es de los ac o es de coagulación (sea congéni a o adqui ida) (1,2,8,9). Es o se basa en el econocimien o de que el FVIIa a dosis ele adas (100 mic og/kg) puede induci la hemos asia en ausencia de FVIII y FIX. Más aún, es u- dios in i o han mos ado que el FVIIa puede uni se a la supe icie de las plaque as ac i adas e, independien e- men e del FT, induci la lisis de la ombina y la o ma- ción de ib ina necesa ias pa a la hemos asia (10). Es a capacidad del FVIIa pa a compensa la de iciencia de los ac o es VIII/IX se ha p obado e icaz en pacien es he- mo ílicos con hemo agias con iesgo i al. Median e uso compasi o se ha u ilizado ambién en las hemo agias en pacien es con de iciencia de FVII (11,12) y algunas om- bopenias y omboci opa ías, como la omboas enia de Glanzmann, el sínd ome de Be na d-Soulie y la en e - medad de on Willeb and ipo III (13). El FVIIa ambién se ha mos ado e icaz en no maliza el iempo de p o ombina (TP) en pacien es a ados con an agonis as o ales de la i amina K (acenocuma ol), sin necesidad de adminis a plasma o de i ados (14,15). A la is a de la e icacia y segu idad del p oduc o, algunos au o es han e aluado el uso de FVIIa en un educido nú- me o de pacien es en si uaciones clínicas comp ome idas y con iesgo hemo ágico (p os a ec omía ansabdomi- nal, al ulopa ías) (16,17), p ecisándose más es udios pa a es ablece el papel de es e nue o á maco en es as si uaciones. En es a misma línea, y ap o echando la ca- pacidad de unión a las plaque as del FVIIa, se ha p o- pues o igualmen e su uso pa a po encia la hemos asia no mal en pacien es sin al e aciones de la coagulación que p esen an hemo agias en ó ganos o luga es de di ícil acceso pa a la hemos asia mecánica (18,19). BASES RACIONALES PARA EL EMPLEO DEL FVIIa EN HEPATOLOGÍA En el seno de la ci osis hepá ica se desa ollan episo- dios de sang ado elacionados con los as o nos de la c o agulación, y que pueden eque i a amien o especí i- co con hemode i ados. Las hemo agias gene almen e no son espon áneas y cuando se p oducen suelen se de in- ensidad le e o mode ada (20). Las hemo agias g a es son inusuales pe o pueden p esen a se po auma ismos, p ocedimien os in asi os diagnós ico- e apéu icos o si exis en ac o es locales asociados ( a ices eso agogás i- cas o de o a localización, ulcus pép ico, e c.). El p oble- ma hemo ágico más impo an e en es os pacien es de i- a de la exis encia de hipe ensión po al, ag a ado po el de e io o de la unción hepá ica que conlle a y las al e a- ciones de la hemos asia p esen es (21). Los pacien es con de e io o de la unción hepá ica p esen an una de iciencia adqui ida de ac o es de la coagulación, especialmen e los elacionados con la i- amina K, siendo és e el mecanismo más impo an e implicado en las al e aciones de la hemos asia en es os pacien es (22,23) (Tabla I). En e los ac o es de coa- gulación dependien es de i amina K, el descenso es más acusado y p ecoz pa a el ac o VII po se el de ida media más co a (4-7 ho as), lo que lo hace más sensible al de e io o de la unción hepá ica. Asimismo el ac o VII juega un papel undamen al en el inicio de la cascada de la coagulación (Fig. 1), e lejándose 660 R. ROMERO CASTRO ET AL. REV ESP ENFERM DIG (Mad id) REV ESP ENFERM DIG 2001; 93(10): 659-663 Tabla I. T as o nos de la hemos asia en la en e medad hepá ica Tipo de al e ación Mecanismo T omboci openia Hipe esplenismo, alcohol, dé ici ác. ólico, CID T ombopa ía Mecanismo desconocido Dé ici de ac o es de coagulación Sín esis disminuida, dé ici de i amina K (alimen- ación de ec uosa, coles asis y/o malabso ción in es inal) Hipo ib inogenemia Sín esis disminuida Dis ib inogenemia Sín esis de moléculas ano males con escasa o nula ac i idad coagulan e Ac i idad ib inolí ica aumen ada Sín esis disminuida de inhibido es (α-2AP y PAI-1) Acla amien o hepá ico de ec uoso del ac i ado isula del plasminógeno Hipe coagulabilidad y coagulación Acla amien o hepá ico de ec uoso de ac o es in a ascula diseminada (CID) de la coagulación ac i ados y sín esis disminuida de an i ombina III, plasminógeno, p o eína C y S su de iciencia po un ala gamien o del TP. De acue do con es o se ha comp obado que los pacien es con ci o- sis que mues an ala gamien o del TP gene almen e ienen descenso de los ni eles de FVII plasmá icos (20). En es o se basa la in es igación clínica de la ad- minis ación de FVII exógeno (concen ado plasmá i- co o ecombinan e) en pacien es ci ó icos. Asimismo, se ha comp obado que la no malidad del TP no exclu- ye o almen e el iesgo de p esen a complicaciones hemo ágicas y hay pacien es ci ó icos que pueden mos a endencia al sang ado con un TP no mal, lo que se asocia signi ica i amen e al dé ici de ac o VII (24). El descenso del ac o VII en la ci osis se ha a ibui- do a la disminución del pa énquima hepá ico ú il, sien- do un buen e lejo de la uncionalidad hepá ica po su ida media co a. Los ni eles más bajos se obse an en los pacien es con es adios B y C de Child-Pugh. Exis e además co elación es echa con o os indicado es p o- nós icos de la ci osis hepá ica: bili ubina ( : 0,57, p<0,001) y albúmina ( : 0.61, p<0,001)(24). Hay una disminución de sus ni eles sé icos, así como de la ex- p esión del gen del ac o VII en hepa oci os. La exp e- sión de es e gen se co elaciona signi ica i amen e y de o ma di ec a con el g ado de ib osis hepá ica ( : 0,77, p<0,001) y con el índice de ac i idad his ológica. Así aquellos pacien es con mayo g ado de ib osis, ci osis y mayo ac i idad in lama o ia p esen an descensos más ma cados de es a exp esión del gen del ac o VII en hepa oci os (25). EXPERIENCIA EXISTENTE DEL USO DEL FVIIa EN HEPATOLOGÍA El p ime es udio con olado del e ec o del FVIIa en pacien es con ci osis e aluó a un g upo de pacien es con as o nos de la coagulación, pe o sin episodio de hemo- agia ni some idos a p ocedimien os de iesgo (20). Se incluye on 10 pacien es con ci osis hepá ica (3 en g ado B de Child y 7 en g ado C) y con un TP p olongado a pe- sa de a amien o con i amina K. La medición de los ni- eles de ac o VII mos ó una impo an e disminución. Se adminis a on 3 dosis sucesi as de FVIIa (5, 20 y 80 mcg/kg) sepa adas 7 días. Al igual que en un es udio p e- io con olun a ios sanos, se comp obó la no malización del TP en odos los pacien es con cualquie dosis. La du- ación del e ec o y los ni eles plasmá icos de FVII alcan- zados se co elaciona on con la dosis, siendo mayo es pa a los 80 mcg/kg. Asimismo el iempo de omboplas i- na pa cial ac i ado (TTPA) se aco ó con odas las dosis, no malizándose sólo con 20 y 80 mcg/kg. Los alo es de plaque as, ib inógeno y an i ombina III no se modi ica- on. No se obse a on e ec os secunda ios ni modi ica- ción en la a macociné ica del FVIIa. Violi y cols. (26) analizan la elación en e supe i en- cia y ac o es de coagulación, obse ando que el ac o VII es un buen p edic o independien e de supe i encia y puede iden i ica a pacien es con ci osis candida os a asplan e hepá ico. Así, cuando los ni eles de ac o VII son in e io es al 39%, la p obabilidad de supe i encia al año es in e io al 10%. En pacien es con omboci openia y iempo de hemo agia p olongado, al e aciones p esen- es en los ci ó icos, se ha p obado la in usión de FVIIa, mejo ando es e úl imo en el 52% de los casos (1,27). Se concluye que la disminución de FVII p obablemen e e- pe cu e en la ac i ación de las plaque as, pues no se ap e- cia un aumen o en su núme o con el a amien o. Hay a ios es udios sob e el uso de ac o VII ecombi- nan e en pacien es ci ó icos con as o nos de coagulación que se some en a p ocedimien os in asi os diagnós icos o e apéu icos (1). Inicialmen e se comunicó en un pacien e some ido a ci ugía de ca a a as (28). Je e s y cols. (29), aplican es e a amien o en sesen a y es pacien es con ci- osis y as o nos hemos á icos a los que se les iba a p ac i- ca una biopsia hepá ica bajo con ol lapa oscópico. En la mayo ía de los pacien es (83%) se consiguió un TP no mal en los 30 minu os siguien es a la adminis ación de FVIIa (5-120 mcg/kg), man eniéndose du an e más de 2 ho as en el 60% de ellos. En 13 pacien es se epi ió una dosis de 80 mcg/kg. No se p esen a on complicaciones. Papa heodo i- dis y cols. (30) han comunicado su uso en un pacien e ci ó- ico es igo de Jeho á p e io a la alcoholización de un he- pa oca cinoma. Basalmen e p esen aba un TP de 20 s, plaque as de 80.000/mm3y descenso de la ac i idad an i- ombina III. Se empleó una dosis de 80mc/kg en bolo I.V. El TP y la azón in e nacional no malizada (INR) se no ma- liza on y las p uebas de unción plaque a ia mejo a on a los 10 minu os de la in usión, man eniéndose en e 4 y 8 ho as Vol. 93. N.° 10, 2001 APLICACIÓN DEL FACTOR VII RECOMBINANTE EN HEPATOLOGÍA 661 REV ESP ENFERM DIG 2001; 93(10): 659-663 α Fig. 1.- Cascada de la coagulación plasmá ica, ib inolisis y luga es de acción de los p incipales an icoagulan es na u ales (en neg i a). y co elacionándose con el aumen o de la concen ación plasmá ica de ac o VII y su ida media. El TTPA mejo ó du an e las 2 ho as pos e io es. No se obse a on complica- ciones ombó icas ni aumen o del núme o de plaque as. El asplan e hepá ico cons i uye una si uación clínica que puede aumen a las pé didas sanguíneas y los eque- imien os ans usionales, sob e la base de al e aciones de la hemos asia condicionadas po la en e medad hepá ica de base y po la hipo e mia y acidosis in aope a o ias (31). La magni ud de es a coagulopa ía a ía según el ipo de hepa opa ía (más se e a en la ci osis pos nec ó i- ca que en en e medades coles ásicas) y la se e idad de la insu iciencia hepá ica, debiendo se co egida indi idual- men e. Has a aho a se han empleado i amina K, plasma esco, c iop ecipi ados, concen ado de plaque as y he- ma íes, así como á macos an i ib inolí icos (ácido axe- námico, ap o inina, ácido g-amino cap oico,…) En mu- chos casos se á posible una co ección de la hemos asia su icien e pa a ealiza con segu idad el asplan e hepá i- co, pe o en un signi ica i o núme o de casos no hab á espues a al a amien o sus i u i o in ensi o, lo que au- men a á el iesgo de pé didas sanguíneas incon olables y la mo bimo alidad in aope a o ia. No debe ol ida se además el iesgo de ansmisión i al inhe en e al uso de g andes can idades de hemode i ados en es os casos. En es e sen ido se ha comunicado el uso p o ilác ico de F VIIa en dos pacien es adul os con allo hepá ico ulmi- nan e que equi ie on asplan e hepá ico (32) y como a- amien o en es niños con hemo agia aguda en el seno de un allo hepá ico acompañado de CID (33). Po o a pa e, y de acue do con el King’s College Hospi al, en el allo hepá ico ulminan e la al a de co ección espon á- nea del TP es uno de los p incipales indicado es de la ne- cesidad de asplan e hepá ico; po lo an o, el a amien o sus i u i o de las al e aciones de la hemos asia no debe ealiza se en es os casos has a que se alcanza la indica- ción del asplan e. Po úl imo, y con espec o al uso de es e agen e como a amien o de los episodios hemo ágicos secunda ios a la hipe ensión po al, condicionan es undamen ales de la mo bimo alidad de la ci osis hepá ica, no hay es u- dios con olados has a la echa. Se ha suge ido que el sang ado po a ices, condicionado po la exis encia de una hipe ensión po al de base, puede ene como co ac- o desencadenan e el de e io o de la coagulación. Un es- udio ecien e ha demos ado la exis encia de un i mo ci cadiano de la ib inolisis en la ci osis, que se asemeja a la c onología del sang ado po a ices (34). Po o a pa e, es udios p e ios sugie en que la hipe ib inolisis y los cambios omboelas og á icos en los pacien es ci ó i- cos se asocian con un iesgo mayo de una p ime a hemo- agia o un sang ado ecu en e po a ices (35,36). Tam- bién las al e aciones hemos á icas en el cu so de in ecciones bac e ianas han mos ado un inc emen o en el iesgo de esang ado en los pacien es con hipe ensión po al (37,38). Basándose en es os hallazgos, pod ía plan ea se la u i- lidad del FVIIa en los pacien es ci ó icos con hemo a- gia ac i a po a ices eso ágicas. En el único es udio al espec o publicado has a la echa, Ejle sen y cols (39) ad- minis a on una dosis única de 80 mcg/Kg de peso a 10 pacien es con ci osis enólica y ala gamien o del TP que p esen aban una hemo agia ac i a po a ices eso ági- cas. T as la in usión del á maco se obje i ó la no mali- zación del TP en odos los casos en los p ime os 30 mi- nu os y du an e al menos 2 ho as. Los pacien es ue on some idos además al a amien o a macológico habi ual (en es e caso con e lip esina) y en odos ellos se con oló el episodio hemo ágico, sin que se obse a an e ec os indeseables elacionados con el FVIIa. De con i ma se es os e ec os bene iciosos, p obablemen e los pacien es que más se pod ían bene icia del uso de es e nue o á - maco se ían aquellos con un sang ado muy cuan ioso du- an e la e apéu ica endoscópica, con la in ención de me- jo a la isibilidad du an e la misma y con ello la asa de éxi o en lo e e en e a la hemos asia, así como los casos de no espues a as el a amien o médico y endoscópico con encional, en los que pod ía ac ua como puen e has a que ue a posible la ealización de un a amien o de ini- i o más ag esi o (ci ugía, TIPS). En es e sen ido, pode- mos apo a como expe iencia p opia, dos casos de pa- cien es ci ó icos en los que adminis amos FVIIa du an e un sang ado ac i o po a ices eso ágicas (da os no publicados). En uno de lo casos la in usión FVIIa du- an e la endoscopia p opició una hemos asia que pe mi ió el a amien o endoscópico, mien as que en el o o pa- cien e se obje i ó el cese del sang ado con inuo a a és de una p o unda úlce a pos escle o e apia que, po el al o iesgo de pe o ación, no ue conside ada subsidia a de nue o a amien o endoscópico. CONCLUSIONES El papel del FVII en la cascada de la coagulación hace posible la aplicación del FVIIa como a amien o e ec i- o en si uaciones en las que la hemos asia es á al e ada. Has a aho a, el uso más habi ual ha sido en pacien es he- mo ílicos con an icue pos inhibido es con a el FVIII/FIX, pe o su empleo es á ac ualmen e ex endién- dose a o as á eas. En es e sen ido, el FVIIa pod ía e- p esen a un a ance e apéu ico en el campo de la Hepa- ología, ya que ha demos ado su e icacia en no maliza los pa áme os de coagulación en pacien es con ci osis y como a amien o p e io a la ealización de p ocedimien- os in asi os diagnós icos o e apéu icos. Las dosis que pod ían u iliza se, aún a al a de es udios p ospec i os, es a ían si uadas en el ango de 20-80 mcg/kg. Se necesi- an ensayos clínicos con olados pa a alo a la e icacia eal de es a nue a medicación en la p e ención del san- g ado du an e p ocedimien os qui ú gicos habi uales, así como en el asplan e hepá ico. Igualmen e es p eciso su es udio en el seno de ensayos clínicos con olados como a amien o en la hemo agia aguda de los pacien es con 662 R. ROMERO CASTRO ET AL. REV ESP ENFERM DIG (Mad id) REV ESP ENFERM DIG 2001; 93(10): 659-663 ci osis y as o nos de la coagulación. Es os es udios pe mi i án es ablece la e icacia y las indicaciones p eci- sas de es e nue o p oduc o en los episodios de sang ado de los pacien es ci ó icos, especialmen e en la hemo a- gia po a ices eso agogás icas. BIBLIOGRAFÍA 1. Hedne U. Recombinan ac i a ed ac o VII as a uni e sal haemos a- ic agen . Blood Coagul Fib inolysis 1998; 9 (Suppl 1): S147-52. 2 . 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