PAULA CAMPO MAZUECOS
UNIVERSIDAD DE SEVILLA
FACULTAD DE FARMACIA
AVANCES EN LA CURA DE LA ELA
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PAULA CAMPO MAZUECOS
SEVILLA, JUNIO 2023
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
TUTOR: JOSE ANTONIO LEBRÓN ROMERO
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA FÍSICA
AVANCES EN LA CURA DE LA
ELA
TRABAJO FIN DE GRADO
UNIVERSIDAD DE SEVILLA
FACULTAD DE FARMACIA
GRADO EN FARMACIA
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RESUMEN
La Escle osis La e al Amio ó ica (ELA) es una en e medad en la cual se p oduce una
degene ación neu onal de mane a p og esi a. Dicha en e medad a a a ec a al pacien e
en las ac i idades de su ida co idiana, ya que an a e se a ec adas egiones del
o ganismo desde las ex emidades, las cuales i a dejando de mo e poco a poco po esa
neu odegene ación, has a el apa a o espi a o io, p o ocando así una pa ada
espi a o ia la cual a a p oduci su mue e. Hay dos ipos de ELA, la espo ádica y la
amilia . Realmen e en la ac ualidad hay más po cen aje de pe sonas con ELA espo ádica
que amilia . Según la mu ación del gen que p esen e el pacien e, la en e medad se
desa olla á de una o ma u o a y la p og esión se á más len a o más ápida. La
espe anza de ida de es as pe sonas es muy co a y a pesa de oda la in es igación que
hay, aún no han descubie o ningún á maco e ec i o al 100% y que la pueda ena . Los
á macos que se emplean en la en e medad, p incipalmen e, son el Riluzol y la
Eda a ona.
La en e medad a a ene como signos ca ac e ís icos mu aciones en genes
de e minados los cuales es án p esen es en la ELA como son TDP-43, SOD1, FUS, en e
o os. Además, debido a es as mu aciones se an a p oduci ag egaciones de p o eínas
las cuales an a p oduci inclusiones que de i a an en anomalías.
Ac ualmen e, se es á haciendo mucho hincapié en la e apia génica, ealizando es udios
sob e ec o es, oligonucleó idos an isen ido, Tocilizumab, To e sen y el ensayo
CENTAUR, con los que p e enden aumen a la supe i encia y disminui la p og esión de
la en e medad. Además de la e apia génica, ambién des aca el sis ema CRISPR/Cas9
que se adminis a a con la in ención de pode elimina una expansión epe ida de
hexanucleo idos que p o ocan modi icaciones en el ADN de pacien es con ELA. O os
a ances, ambién, se án To e sen y el ensayo CENTAUR con o o á maco.
Palab as cla e: ag egación p o eica, e apia génica, CRISPR/Cas9, TDP-43, SOD1.
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ÍNDICE
1. INTRODUCCIÓN
1.1. La en e medad 4
1.1.1. Desc ipción de la en e medad 4
1.1.2. Fac o es de la en e medad 5
1.1.3. Sín omas de la en e medad 6
1.1.4. Diagnós ico y écnicas empleadas 6
1.1.5. Moléculas implicadas en la ELA: genes y p o eínas 8
1.1.5.1. TDP-43 9
1.1.5.2. SOD1 11
1.1.5.3. FUS 13
1.1.5.4. O as 14
1.1.6. Ag egación p o eica 15
2. OBJETIVOS 17
3. METODOLOGÍA 17
4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 18
4.1. T a amien o 18
4.2. A ances en el a amien o 20
4.2.1. Te apia génica 20
4.2.2. CRISPR/Cas9 26
4.2.3. Ensayo “CENTAUR” 27
4.2.4. To e sen 27
4.2.5. Tocilizumab 29
5. CONCLUSIONES 30
6. BIBLIOGRAFÍA 31
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1. INTRODUCCIÓN
1.1. LA ENFERMEDAD
1.1.1. DESCRIPCIÓN DE LA ENFERMEDAD
La ELA, escle osis la e al amio ó ica, es un as o no neu odegene a i o que
causa la mue e de las neu onas mo o as de o ma p og esi a (Du an i, Villa, 2022). Las
neu onas que se en a ec adas son, an o las supe io es de la co eza y el ac o
co icoespinal, como las in e io es de la medula espinal (Be ning, Walke , 2019). Se
p oduce una pa álisis del músculo esquelé ico que desemboca en la degene ación de
dichas neu onas mo o as (Du an i, Villa, 2022). La mue e es p o ocada po una
insu iciencia espi a o ia o iginada po una dene ación, y pos e io a o ia, de
de e minados g upos muscula es, en e los que se encuen an los espi a o ios (Be ning,
Walke , 2019).
La edad media de apa ición de dicha en e medad es á en e los 30 y los 83 años,
aunque es menos ecuen e en e los jó enes. La supe i encia de una pe sona en e ma
de ELA a de 1 a 12 años. Además, se ha obse ado que, den o de una misma amilia,
la edad de inicio puede a ia , po lo que se concluyó que los ac o es gené icos y
ambien ales a ec an a la exp esión de la en e medad (Mackenzie, Rademake s, 2008).
La en e medad puede ene un o igen he edi a io, ELA amilia , o no he edi a io.
Es e úl imo supone un 85-90% de los casos. Dos de los sis emas p incipales de la
deg adación celula son: el sis ema ubiqui ina-p o eosoma (UPS) y el sis ema de
au o agia-lisosomal (ALP). El p ime o es el esponsable de deg ada p o eínas an o
uncionales como dis uncionales. El segundo se enca ga de deg ada o gánulos
comple os, g andes ag egados de p o eínas y p o eínas indi iduales. Habi ualmen e, las
pa ologías elacionadas con las p o eínas, suelen se as o nos mix os, po lo que, las
al e aciones que nos podemos encon a en una en e medad neu odegene a i a dada,
ambién pueden es a p esen es en o as (Du an i, Villa, 2022).

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Un g an po cen aje de pacien es en e mos de ELA, desa ollan dé ici s cogni i os.
Además, suelen p esen a en la co eza on o empo al y en el hipocampo b o es de
células neu onales emb iona ias (Mackenzie, Rademake s, 2008).
También exis e o o ipo de ELA, denominada ELA ju enil. En un es udio se io
que es os pacien es p esen aban a ian es en SPTLC1 (subunidad 1 de cadena la ga de
se ina palmi oil ans e asa). Se io que SPTLC1 se exp esaba en las neu onas mo o as
del ejido sano de la medula espinal. Es os pacien es enían un cuad o clínico
ca ac e izado po una es icción del c ecimien o, de e io o cogni i o, amio o ia,
hipe e lexia, pa álisis de las cue das ocales e insu iciencia espi a o ia (Johnson e al.,
2021).
1.1.2. FACTORES DE LA ENFERMEDAD
No se conocen aún los ac o es que p o ocan es a en e medad. No obs an e,
di e en es es udios han mos ado que en los pacien es en e mos de ELA apa ece un
aumen o ano mal del ono muscula , además de da se una ag egación p o eica. El
anspo e en e los axones ambién se encuen a al e ado y el me abolismo del calcio
aumen a. La combinación de odos es os mecanismos anómalos, los cuales p oducen
es és oxida i o, dis unción mi ocond ial, ci o oxicidad y cambios en el me abolismo del
ARN (ácido ibonucleico), son los que an a p o oca la mue e de las neu onas mo o as
(Du an i, Villa, 2022).
Es udios ealizados en a ones que p esen aban la mu ación G93A (sus i ución
ácida de glicina po alanina en el codón 93), des ela on que cuando se inician los
sín omas de la en e medad, los ma cado es de la oxidación se duplican. Además, po
o o lado, la espi ación celula , el ATP (adenosín i os a o) in acelula y los elemen os
mi ocond iales se encuen an disminuidos. Todo es o conlle a una des egulación
homeos á ica en las mo oneu onas, y como consecuencia de una e isión sis emá ica de
45 a ículos, los au o es p oponen que eso sea un signo que ca ac e iza a la en e medad
(Kau e al., 2016).
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1.1.3. SÍNTOMAS DE LA ENFERMEDAD
La en e medad p esen a una ase inicial de diagnós ico a la que le sigue una
segunda ase de pa esia. En la p ime a ase de la en e medad apa ecen una se ie de
sín omas como una disminución senso ial en la zona lumba y en las cade as, apa ece
dolo en las odillas y una sensación de calo . Con o me comienza la segunda ase, es os
sín omas an emi iendo. Sin emba go, algunos pacien es comienzan a p esen a
as o nos de ejiga, a axia o dolo , aunque es os sín omas no son an ecuen es
(Ande sen, 2006).
1.1.4. DIAGNÓSTICO Y TÉCNICAS EMPLEADAS
Pa a el diagnós ico de la ELA es impo an e ene en cuen a los hallazgos clínicos
ca ac e ís icos y el his o ial comple o del pacien e. Hay un sín oma a des aca de es a
en e medad que es la pé dida de peso, que puede p opo ciona in o mación sob e la
p og esión de la misma. Pa a ealiza el diagnos ico se mide, undamen almen e, la
ac i idad de ne ios y músculos. Es o se hace a a és de una elec omiog a ía y o os
es udios de conducción ne iosa. De es a o ma se puede dis ingui en e el daño
muscula y el ne ioso. Pa a pode medi el daño causado en las neu onas mo o as, se
emplea la es imulación magné ica ansc aneal. En caso de no sabe exac amen e de
qué en e medad se a a, se pod ían desca a o as en e medades elacionadas con la
ELA median e una esonancia magné ica de imagen (MRI) (Kau e al., 2016).
O a de las écnicas ú iles en el diagnós ico de la ELA es la ealización de una
biopsia de la piel. Es o se puede explica si se conside a que en el ex emo del axón de
las ib as ne iosas se puede e daño mi ocond ial. Los bioma cado es ambién pueden
emplea se pa a el diagnós ico de la ELA. Aquellos elacionados con el es és oxida i o,
la exci o oxicidad, la in lamación, la dis unción me abólica, e c. Es impo an e des aca
el bioma cado c ea inina quinasa, ya que ni eles bajos de es a enzima pod ían indica
una supe i encia p olongada en pacien es con ELA (Kau e al., 2016). Uno de los
bioma cado es que más se u iliza es una especie co a de ARNnc (ARN no codi ican e),
que se denomina mic oARN (miARN) (de menos de 100 nucleó idos de longi ud), dado
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que iene acilidad pa a es a p esen e en luidos como son la sang e, el líquido
ce alo aquídeo o incluso la o ina (Joilin e al., 2019).
En la en e medad de la ELA empieza a ene un papel impo an e la
ehabili ación. Según a ios es udios, la isio e apia puede ayuda a los pacien es a ene
una mejo calidad de ida (Bello-Haas, 2018).
En es udios ealizados pos mo em, se ha is o que la ELA ambién incluye allos
isiológicos que no son mo o es. En elación a ello, los isio e apeu as pueden hace
p egun as al pacien e sob e di e en es cambios senso iales que hayan enido, lo que a
a ayuda en la de ección de nue os sín omas de es a en e medad y pe mi i á e alua la
p og esión de la misma en cada pe sona. En es e sen ido, iene una g an impo ancia la
comunicación en e el pacien e y el p o esional de la salud, ya que, cuando és a es
buena, los p o esionales pueden hace una clasi icación más de allada de la en e medad
de la ELA, acili ando así, el diagnós ico y las necesidades de a amien o (Bello-Haas,
2018).
Se ha desa ollado un nue o sis ema de clasi icación de la ELA, que iene en
cuen a 4 aspec os. La e apa en que se encuen a la en e medad, el eno ipo, el
diagnós ico y los c i e ios de la Fede ación Mundial de Neu ología, los cuales se conocen
como c i e ios de El Esco ial. Su uso se debe a que acili an el diagnós ico de la
en e medad. Es os c i e ios ienen en cuen a la p esencia de degene ación de la
mo oneu ona in e io y supe io , la expansión p og esi a de sín omas y la ausencia de
o as en e medades que puedan p o oca ambién daño neu ológico y engan sín omas
en común (Bello-Haas,2018).
De odos los daños causados po la ELA, el más impo an e es el que a ec a al
sis ema espi a o io, ya que los en e mos de ELA suelen mo i po un allo de dicho
sis ema. Los músculos se debili an y, po lo an o, es os pacien es an a espi a con
di icul ad. A ello se une las limi aciones pa a expulsa sec eciones, lo que no les pe mi e
ose con acilidad. Po eso, los isio e apeu as ienen que ealiza écnicas y p uebas,
como es la del lujo espi a o io, pa a alo a la capacidad espi a o ia que iene la
pe sona. Una de las écnicas usadas pa a despeja las ías espi a o ias es el apilamien o
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de la espi ación. También sugie en el uso de disposi i os pa a aumen a la os, ya que
así consiguen que se dé un acla amien o de las sec eciones (Bello-Haas, 2018).
1.1.5. MOLÉCULAS IMPLICADAS EN LA ELA: GENES Y PROTEÍNAS
Es en el año 1995 cuando se aísla po p ime a ez la p o eína que causaba,
undamen almen e, la ELA, la TDP-43. In es igaciones pos e io es pusie on de
mani ies o que o as p o eínas ambién es a án implicadas en la apa ición de la
en e medad, como son la SOD1(supe óxido dismu asa 1) o la FUS ( usionado en el
sa coma) (Du an i, Villa, 2022). En 2014 se empiezan a es udia los genes asociados a la
en e medad, como son los MATR3, CHCHD10, TUBA4A, TBK1, NEK1, C21o 2 y CCNF.
(Chia e al., 2018). Dichos genes p esen an in e acciones en e ellos, e igu a 1. Los
genes mencionados end án in o mación necesa ia pa a codi ica p o eínas que se án
impo an es en p ocesos del o ganismo. Cabe des aca que el gen TARDBP codi ica la
p o eína TDP-43, el gen SOD1 codi ica a la p o eína SOD1 y el gen FUS a la p o eína FUS.
FIGURA 1. In e acciones en e los genes (Chia e al., 2018).
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e ículo endoplásmico. Los pacien es que p esen an mu aciones en NEK1 no son
muchos, pe o en caso de que engan esa mu ación, su en la ELA ípica, sin demencia.
Tan o NEK1 como C21o 2 in e ac úan en e ellos, es ando in oluc ados en el
ensamblaje de los mic o úbulos, la epa ación del ADN y la unción de las mi ocond ias
(Chia e al.; 2018).
En el caso del gen CCNF, se encon a on mu aciones del mismo en pe sonas de
aza caucásica en e mas de ELA y de demencia on o empo al, o de ambas
en e medades jun as. Es e gen se enca ga de econoce el sus a o de ubiqui ina-ligasa
Skp-culin-F-box E3, esponsable de e ique a p o eínas con ubiqui ina pa a que puedan
se deg adadas. Cuando hay una mu ación en es e gen, hay un aumen o en las p o eínas
e ique adas, donde se encuen a la TDP-43, po lo que la ía de deg adación se a a e
al e ada p o ocando pa ologías en la p o eína TDP-43 (Chia e al., 2018).
Pa a e mina , enemos las c omog aninas, que son p o eínas p esen es en las
esículas neu osec e o as y en el sis ema neu oendoc ino. Es as p o eínas ienen una
acción simila a las chape onas, de al o ma que ayudan en la sec eción del SOD1
mu ado, causando así, la mue e de las células (Kau e al., 2016).
1.1.6. AGREGACIÓN PROTEICA
Pa a que las p o eínas p esen en una es uc u a bien de inida, hacen al a una
se ie de plegamien os. En el caso de que esos plegamien os no sean los adecuados, se
p oduci á una ag egación de las mismas. En la en e medad de la ELA, es ca ac e ís ico
obse a ag egados p o eicos que se p esen an en o ma de inclusiones ubiqui inadas.
Las podemos encon a en las neu onas y en las células gliales. Hay de e minadas
p o eínas que, dada su na u aleza, p esen an una mayo endencia a ag ega se as su i
e o es en el p oceso de sín esis p o eica. Las células de nues o o ganismo con ienen
chape onas, que son p o eínas que se enca gan de que el plegamien o de o as p o eínas
sea el adecuado. Si se p oduce una anomalía en las chape onas, el con ol del
plegamien o no se ía el co ec o y, como consecuencia, se an a p oduci ag egados
p o eicos. Además de las causas, ya mencionadas, que pueden p o oca la ag egación,
ambién podemos encon a o as, e igu a 3. Es impo an e des aca que, como se ha

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indicado an e io men e, la o mación de es os ag egados es á ín imamen e ligada a la
apa ición de la en e medad que conlle a la apa ición de mecanismos de
neu odegene ación (Du an i, Villa, 2022).
Po o o lado, los p ocesos de UPS (sis ema de ubiqui ina-p o easoma) y
au o agia, son imp escindibles pa a la deg adación de las p o eínas, po lo que ambién
es án muy elacionados con la p esencia de ag egados o inclusiones. Es deci , se sabe
que la ag egación de p o eínas puede causa una in e upción de las ías p ima ias de
deg adación de las mismas. Así pues, es cla e pa a la in es igación sob e la ELA conoce
los mecanismos de es os p ocesos ( igu a 4) pa a, así, consegui nue os a amien os
pa a dicha en e medad o a ances en los ya exis en es (Du an i, Villa, 2022).
Se ealizó un es udio sob e el gen SOD1, con cul i os celula es, donde se
semb a on ag egados de SOD1 que ya es aban desa ollados. Se p odujo una o u a de
la célula debido al p oceso de mac opinoci osis, po lo que p o oca on un mal
plegamien o de la p o eína SOD1, la cual se denomina igual que el gen, y, en
consecuencia, la ag egación de p o eínas. Es os ag egados que se o maban, se
FIGURA 3. P ocesos que in e ienen en la ag egación de p o eínas (Du an i, Villa, 2022)
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anspo aban a los ejidos ce canos median e nano úbulos. Es e p oceso de o mación
de ag egados se con i ió en algo cíclico (Kau e al., 2016).
2. OBJETIVOS
El obje i o de es e abajo es analiza los a ances en el a amien o de la ELA
median e el examen de los a ances en la comp ensión de los mecanismos biológicos
subyacen es a la en e medad. Se sabe que la ELA es una en e medad compleja, que
in oluc a múl iples sis emas biológicos y p ocesos pa ológicos. Uno de es os se
encuen a elacionado con la ag egación y acumulación ano mal de p o eínas en las
células ne iosas.
3. METODOLOGíA
El abajo se ha ealizado a a és de búsqueda de a ículos en la base de da os
Pubmed y Google schoola y Web o Science. Se ha ealizado una búsqueda de a ículos
empleando como il o las palab as cla e “TDP-43”, “SOD1”, “gene he apy”, “cu e o
FIGURA 4. Ag egación p o eica y p ocesos implicados (Blokhuis e al., 2013)
18
ALS”, “ ea men o ALS”, en e o as. Se han seleccionado los a ículos siguiendo unos
c i e ios de selección. El p ime c i e io de selección ha sido el í ulo del a ículo, el cual
enía que menciona aspec os elacionados con las p o eínas y la gené ica in oluc ados
en la apa ición de la ELA. El segundo c i e io ha sido el año de publicación, el cual es aba
comp endido en e 2018 y 2022, a pesa de que hay algunos a ículos que son de 2008
o de 2016. No obs an e, ambién se conside a on a ículos publicados hace más iempo,
dado que la in es igación sob e la ELA se inició hace mucho iempo, aunque los a ances
en su a amien o han sido muy len os. O o c i e io de selección ue oma a ículos que
habla an de la en e medad desde un pun o de is a isiológico, que desc ibie an signos
y sín omas pa a pode en ende mejo la ELA.
La mayo ía de los a ículos escogidos son e isiones, dado que pueden
p opo ciona una idea más cla a de las in es igaciones lle adas a cabo sob e la ELA, de
los acasos y de los a ances en su a amien o.
T as habe seleccionado los a ículos, se ha o ganizado la in o mación pa a
es uc u a la in oducción y los esul ados.
4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
4.1. TRATAMIENTO
Ac ualmen e no exis e ningún a amien o que pueda ena la en e medad. Los
a amien os exis en es solo son capaces de ala ga la espe anza de ida, e in en an
mejo a la calidad de la misma. Se emplean, undamen almen e el Riluzol, la Eda a ona
(Chia e al., 2018) y el Bexa o eno (Kau e al., 2016); e igu a 5. Además del
Redelsem i , el cual no se es á empleando.
El Riluzol es un an agonis a del glu ama o, que se enca ga de p olonga la
supe i encia de 2 a 3 meses en pe sonas meno es de 75 años, aunque su calidad de
ida apenas mejo a. Sin emba go, la Eda a ona si mejo a la calidad de ida de los
pacien es, pe o, po el con a io, no hay es udios que con i men que aumen a la
espe anza de ida (Chia e al., 2018). Es e medicamen o es un eliminado de adicales
19
lib es (Be ning, Walke , 2019). El Bexa o eno es un agonis a del ecep o e inoide X y se
obse ó en un es udio que la supe i encia de los pacien es aumen aba en un 30%. Se
c ee que es e úl imo á maco ac úa como un agen e neu op o ec o (Kau e al., 2016).
O o á maco que se ha empleado es el Redelsem i . Se ealizó un ensayo, de es e
á maco, de ase 2b en pacien es con ELA, pe o no se alcanzó el análisis p ima io. Es o
pudo debe se a que los esul ados ob enidos en dicho análisis mos a on que los
sín omas de la en e medad se alen izaban más en el g upo placebo que pa a los demás.
Una de las causas pudo se que los c i e ios de inclusión a o ecen a los pacien es de
p og esión len a. Po an o, no se conocen con segu idad cuáles son los e ec os de es e
á maco (She ne e al., 2021-2022).
Los pacien es de ELA necesi an un a amien o palia i o, el cual a a i en
aumen o con o me aya p og esando la en e medad. Uno de los cuidados que se les
suele p opo ciona es la en ilación no in asi a, dado que es os pacien es suelen mo i
po insu iciencia espi a o ia. También se es á u ilizando la poli e apia, que consis e en
el uso de células mad e o de la e apia génica. Po o a pa e, dado que es udios p e ios
habían mos ado que el plegamien o anómalo de las p o eínas podía debe se a una
me ilación incomple a del SOD1, se les ece a a los pacien es inges as de Zn (Kau e al.,
2016).
FÁRMACOS
RILUZOL
- P olonga supe i encia de 2-3 meses.
- No mejo a calidad de ida
EDARAVONA
- No aumen a la supe i encia
- mejo a calidad de ida
BEXAROTENO
- Mejo a la supe i encia en un 30%
REDELSEMTIV
No alcanzó el análisis 1º
FIGURA 5. Fá macos de la ELA
20
4.2. AVANCES EN EL TRATAMIENTO
4.2.1. TERAPIA GÉNICA
Como posible e apia p ome edo a en el a amien o de la ELA, se puede
conside a el uso de la e apia génica, la cual a su ez a a p esen a di e en es
es a egias, e igu a 5. Es a puede emplea se pa a eemplaza el gen mu ado po uno
sano, pa a educi la exp esión del gen anómalo, pa a adiciona genes que sean
bene iciosos o pa a modi ica los genes ya p esen es. Las p incipales e apias es aban
o ien adas a las dos o mas p incipales de la ELA. La ELA ligada al SOD1 y la ELA causada
po mu aciones en C9o 72, el cual codi ica pa a la p o eína C9o 72 (p o eína ac o de
in e cambio de nucleó idos de guanina) (Capella e al., 2019).
Pa a que la e apia génica sea la adecuada hay que ene en cuen a pa áme os
como de ini la na u aleza del ma e ial gené ico empleado, de ini la he amien a que se
FIGURA 6. Es a egias de e apia génica (Amado, Da idson, 2021)

21
a a usa pa a llega a las células diana y el modo en que se a a adminis a dicho
ma e ial gené ico. La o ma de adminis ación puede se an o in i o como ex i o. Si
se da ex i o a a se a a és de p uebas gené icas. Se modi ican células in i o y luego
se implan an en el huésped. En caso de que sea in i o, se in oduce di ec amen e el gen
e apéu ico en la célula diana. Hay de e minados i us que se pueden emplea como
ec o es as habe sido modi icados, más adelan e amos a p o undiza pa a explica
así los i us que más se emplean como ec o es. Los ec o es se usan en la e apia génica
pa a pode p opo ciona ma e ial gené ico al in e io de las células. Es os i us
empleados se di e encian en e ellos en el opismo, que hace e e encia a la
especi icidad que iene un i us pa a in ec a a un de e minado ipo de célula o ejido,
en la in e acción con el genoma del huésped, en su capacidad de empaque a el ma e ial
gené ico, en la espues a inmune que p o ocan y en la e iciencia de la ansducción
(Capella e al., 2019).
Se conocen, en su mayo pa e, las mu aciones elacionadas con la apa ición de
la ELA, sob e odo en la ELA amilia . La e apia génica p e ende se ú il pa a odas las
mu aciones. Sin emba go, los es udios más a anzados son los ealizados pa a los genes
SOD1 y C9o 72, como ya hemos mencionado an e io men e. El gen C9o 72 se
ca ac e iza po una expansión de la epe ición del hexanucleó ido (HRE) GGGGCC (G4C2)
más la ga que en suje os sanos. Es á compues o po 11 exones y se puede ansc ibi en
3 p e-ARNm: V1, V2 y V3. V2 y V3 codi ican la o ma la ga de la p o eína y V1 la o ma
co a. La p o eína que codi ica es á muy p esen e en las neu onas y pod ía es a
implicada en p ocesos de endoci osis y au o agia. Hay 3 mecanismos dis in os
elacionados con las HRE que pueden causa la en e medad, pe o aún no se conoce cuál
de ellos p o oca la neu o oxicidad. Se iden i icó un locus mu an e en el b azo co o del
c omosoma 9 (9p21), el cual se encuen a sob e odo en el 40% de los casos de la ELA
amilia .
Se ealizó un es udio de la ELA en a ones con mu aciones en el SOD1, en los que
se ealizó una sus i ución ácida de glicina po alanina en el codón 93 (G93A). Los a ones
que p esen aban SOD1- G93A (p o eína con una sus i ución ácida de glicina po alanina
en el codón 93) u ie on una ida más co a, p esen aban pa álisis p og esi a y pé dida
de las mo oneu onas en la médula espinal. Pa a aumen a la espe anza de ida un poco
22
más, ce ca de 157 días, se p odujo un e oc uzamien o de a ones que p esen aban
SOD1-G93A con C57BL/6J (modelo de a ón) dando luga al B6. SOD1-G93A.
Pos e io men e, se dio una educción del núme o de copias del ansgén, dando luga a
un a ón al e na i o con una ida media de 300 días. Po o o lado, se dio una
sob eexp esión del ansgén SOD1-G93A dando luga a pa álisis y degene ación de la
pa e supe io , además de una ida media de 130 días. T as descub i la HRE (Expansión
de epe ición de hexanucleó ido) en C9o 72, se p oduje on modelos de a ón que
p esen aban un c omosoma a i icial bac e iano (BAC) con epe iciones de GGGGCC
(G4C2) de di e en es longi udes. Es os a ones enían de 500 epe iciones o de 100 a
1000 epe iciones, y enían ocos de ARN y DPR (p o eínas epe idas de dipép idos), sin
la neu odegene ación ípica de la ELA. O os g upos de a ones, exp esaban 450 y 500
epe iciones y enían al e aciones conduc uales y mo o as (Capella e al., 2019).
Po o o lado, se puede u iliza una e apia génica que no es á basada en el uso
de ec o es. Es a es impo an e pa a los as o nos neu odegene a i os como es la
en e medad de la ELA. Es e ipo de e apia se cen a en la u ilización de los ASO,
oligonucleó idos an isen ido, que son agmen os co os de ácidos nucleicos que se unen
a un ARN mensaje o, ARNm, pa a impedi que es e sea aducido en la p o eína
co espondien e. También u ilizan ARN de in e e encia pequeños, siARN (Capella e al.,
2019). Los ASO son selec i os y pueden e i a la in e acción con p o eínas de unión a
ARN especí icas, ambién pueden induci la deg adación del ARNm (ARN mensaje o) a
a és de la ac i ación de la ibonucleasa H (RNasa H). Po sí solos no a a iesan la BHE
(Ba e a hema oence álica), pe o se pueden adminis a di ec amen e al LCR (Líquido
ce alo aquídeo) y ellos mismos se dis ibuyen po odo el encé alo y la médula espinal,
po lo que se ía mejo opción pa a la e apia génica. En 2006 se demos ó que al inyec a
ASO en el LCR se daba una educción del ARNm de SOD1 median e la ibonucleasa H,
aumen ando así la supe i encia de a ones en 10 días. Es o lle ó a la ealización de
ensayos clínicos en pacien es con ELA-SOD1 y se llegó a la conclusión de que e a bien
ole ada po los humanos y no p oducía e ec os ad e sos g a es. Además de emplea
ASO (oligonucleó ido an isen ido) pa a la educción de la p o eína SOD1, se emplea on
a ones con ELA p oceden e de la mu ación C9o 72. Se p obó p ime o en células mad e
plu ipo en es inducidas, en ib oblas os de i ados de pacien es con mu aciones C9o 72
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y en modelos de a ón. En es e caso se adminis aba de mane a in e en icula . Se
comp obó que mejo aba los dé ici s cogni i os y conduc uales (Jiang e al., 2016). T as
p oba es e modelo en a ones ansgénicos, se ealizó un ensayo clínico de ase I/II. Se
obse ó, que, si se adminis aba de o ma epe ida, po ía in a ecal (en e dos
e eb as de la pa e in e io de la columna e eb al y al ededo de la médula espinal)
a en e mos de ELA, se obse aban mejo as en la sin oma ología, lo que pe mi i ía
conside a lo como un nue o a amien o a u iliza . Sin emba go, cuando las
adminis aciones se hacían di ec amen e en el LCR (líquido ce alo aquídeo), se
obse aban complicaciones. Es pues necesa io segui con es as in es igaciones (Capella
e al.; 2019).
El ARN de in e e encia es pos ansc ipcional y p oduce el silenciamien o génico.
Se a a de dúplex de ARN de doble cadena de 19 a 23 nucleó idos que se p ocesan
den o de la célula y se ensamblan en un complejo de silenciamien o inducido po ARN.
Puede p oduci ambién cambios en la exp esión génica, p omo iendo así la deg adación
del ARNm, la manipulación al e na i a de empalme y el silenciamien o ansc ipcional.
El siARN (ARN pequeño de in e e encia) puede se exp esado median e un mic oARN
a i icial o un siARN sin é ico. Los siARN sin é icos son menos es ables debido a su
deg adación. Se usó siARN en ensayos pa a que silencia a la p oducción de la p o eína
SOD1. No obs an e, los esul ados no ue on buenos debido a la ines abilidad del siARN
que puede se deg adado, en e o os, po las nucleasas. Es o supond ía que hab ía que
adminis a dosis demasiado al as, lo que pueden p o oca oxicidad. En base a lo
an e io , se inicia on in es igaciones donde se usaban como ec o es pa a el ma e ial
gené ico nanosis emas como pueden se los liposomas o las nanopa ículas (Capella e
al.; 2019).
La idea de diseña y p epa a ec o es i ales, ya mencionados, pa a el
a amien o de las en e medades neu odegene a i as, iene como obje i o supe a la
limi ación de a a esa la BHE (ba e a hema oence álica). Los más empleados en la
e apia génica son los ec o es de i ados de len i i us, los AAV ( i us adenoasociados).
Los len i i us (LV) son miemb os de la amilia Re o i idae y de ellos de i an los
ec o es len i i ales. Hay di e en es gene aciones de LV según el plásmido que a a
empaque a se. Es impo an e ene en cuen a que pa a que es os ec o es sean ú iles
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en la e apia génica, se ienen que elimina genes egulado es que los con ie an en
ino ensi os pa a el o ganismo. En e es os se pueden menciona el a o el p . El p ime o
es esponsable de la oncogénesis y el segundo es á in oluc ado en la apop osis. Los
ec o es de i ados de len i i us ienen una buena capacidad pa a ansduci la di isión
a las células que no se di iden, además de pene a ácilmen e a a és de las
memb anas nuclea es. Son muy u ilizados como ec o es en la e apia génica. El
pseudo ipo más usado inicialmen e ue la glicop o eína del i us de la es oma i is
esicula (VSV-G), que p esen a un amplio opismo in i o y p e e encia po el opismo
neu onal in i o, pe o su uso ealmen e es á limi ado po que el opismo no es selec i o
y iene di icul ad pa a en a en el SNC (sis ema ne ioso cen al). El que es a
pseudo ipado con la glicop o eína de la cubie a del i us de la abia (RVG), ansduce
las neu onas mo o as in i o median e el anspo e e óg ado, da o impo an e. Se
combina on ambos ipos dando luga a LV-HiRe . Es e es un LV al amen e e icien e en
a ones y, además, más adecuado que el VSV-G, el cual iene di icul ad pa a en a en el
SNC.
En la in es igación de la ELA amilia , se usó el en oque de ARN de in e e encia
en a ones. Se demos ó que la inyección in aespinal bila e al de un VSV-G LV (len i i us
VSV-G) en a ones SOD1-G93A de 40 días de edad, p oduce una educción de la apa ición
de la en e medad en un 20% y p o ege la pé dida de mo oneu onas. Po o o lado, se
demos ó ambién, que la inyección in amuscula de un RVG-LV (len i i us RVG) que
codi ica un shARN (ARN de ho quilla co a) pa a SOD1 p odujo un e aso en el inicio de
los sín omas de la ELA y aumen ó la supe i encia en un 77% en a ones SOD1-G93A con
7 días de edad. A pesa de ene oda es a in o mación, es os es udios no han alcanzado
la ase clínica debido a los e ec os no deseados que se obse a on. Pa a su esolución,
se es á siguiendo es a línea de in es igación en Ceda s-Sinai Medical Cen e , EEUU,
donde se co ige el LV (len i i us) con células mad es mesenquimales con un ansgén
del ac o neu o ó ico de i ado de la línea de células gliales y luego se inyec an en el
pacien e en la médula espinal (Capella e al.; 2019).
Los i us AAV ( i us adenoasociados) se pueden emplea pa a ans e i genes in
i o en pacien es con en e medades neu odegene a i as. Es os i us con ienen ADN
monoca ena io y pe enecen a la amilia Pa o i idae. Los AAV p esen an una se ie de
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5. CONCLUSIÓN
La Escle osis la e al amio ó ica (ELA) se encuen a en cons an e es udio.
Has a el momen o, han descubie o genes elacionados con la en e medad y cómo
es as se mani ies an en el o ganismo, aunque dicho es udio no es á concluido.
Dependiendo del gen mu ado que p esen es, los sín omas de la en e medad se
desa olla án de una o ma u o a en el pacien e.
Se a a de una en e medad que se da en edades a días, no suele a ec a a
los jó enes. Un ac o muy impo an e es de ec a la en e medad a iempo y hay
écnicas de diagnós ico que se emplean pa a ello. Los pacien es necesi an de
cuidados especí icos los cuales an en aumen o con o me el es ado de la
en e medad empeo a.
Ac ualmen e, solo se es án empleando es á macos, y es os son el Riluzol,
la Eda a ona y el Bexa o eno. Hay un a ance muy signi ica i o en los úl imos años en
el es udio de la e apia génica, ya que se ha is o que puede se una opción muy
po en e pa a ena el p og eso de la en e medad, aunque po aho a, no se ha
conseguido ene unos esul ados sa is ac o ios (100%).
T as el análisis de la bibliog a ía consul ado puedo expone que aún quedan
muchos años pa a pode consegui un á maco que pueda ena la en e medad, ya
que es una en e medad en la que in e ienen nume osos ac o es y que p esen a
muchas al e aciones y genes mu ados. A pesa de es o, los a ances elacionados con
los len i i us, los oligonucleó idos an isen ido, el sis ema CRISPR/Cas9, en e o os,
son muy p ome edo es.

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6. BIBLIOGRAFÍA
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