Fo og a ía de po ada omada de (El Con idencial, 2017).
Alumno: Au a A agón Sánchez
Tu o : José Manuel Calde ón Mon año
Depa amen o de Fa macología y Fa maco e apia
Se illa, junio de 2019
Vº Bº Tu o :
T abajo in de g ado
Re isión bibliog á ica
G ado en Fa macia
Uni e sidad de Se illa
RESUMEN
El cánce de pulmón no mic ocí ico es uno de los cánce es con mayo incidencia y
mo alidad a ni el mundial. Su ele ada mo alidad se debe a que, en el momen o del diagnós ico,
casi el 60% de los pacien es p esen an cánce me as ásico, es deci , el cánce se encuen a
diseminado po el o ganismo. Los a amien os ac uales no son lo su icien emen e e icaces pa a
e adica a odas las células cance osas, hecho que queda e lejado en que menos del 5% de los
pacien es con me ás asis sob e i en más de 5 años desde el diagnós ico. El obje i o p incipal de
es e abajo es ealiza una e isión bibliog á ica del a amien o ac ual pa a el cánce de pulmón
no mic ocí ico, cen ándose especialmen e en la e apia a macológica. O o obje i o de es e
abajo es ealiza una e isión de nue os a amien os del cánce de pulmón en ensayos clínicos
de ase III en los úl imos 10 años. Con es os obje i os, se ha ealizado una búsqueda bibliog á ica
en uen es como páginas webs de ins i uciones de salud e in es igación oncológicas, y di e en es
bases de da os, como Pubmed o Clinical ials.go . En la ac ualidad, exis en di e sas e apias pa a
el a amien o de es e ipo de cánce , cuya u ilización depende á del es adio de la en e medad. En
las ases más emp anas, la e apia más adecuada es la ci ugía, mien as que en e apas más
a anzadas se u ilizan la adio e apia y la e apia a macológica, des acando el uso de compues os
de pla ino. En e apas me as ásicas, la e apia u ilizada es la e apia di igida e inmuno e apia. Los
pacien es con un cánce me as ásico pueden ecibi , además, de e minados cuidados palia i os.
Se es án in es igando nue os a amien os pa a cu a el cánce de pulmón no mic ocí ico,
en ocados sob e odo en e apia di igida y en inmuno e apia, an o en mono e apia como en
combinación con o as e apias adicionales como pla inos, gemci abina o peme exed.
Palab as cla e: cánce de pulmón no mic ocí ico (CPNM), pla ino, e apia di igida,
inmuno e apia.
ABREVIATURAS
- AEMPS: agencia española de
medicamen os y p oduc os sani a ios
- ALK: quinasa del lin oma anaplásico
- ALT: alanina-amino ans e asa
- ASCO: sociedad ame icana de oncología
médica
- AST: aspa a o-amino ans e asa
- CPNM: cánce de pulmón no mic ocí ico
- CTAV: ci ugía o ácica asis ida po ídeo
- EGFR: ecep o del ac o de c ecimien o
- EMA: Eu opean Medicines Agency
- EML4: p o eína 4 asociada al mic o úbulo
de equinode mo
- EPI: en e medad pulmona in e s icial
- ESMO: Sociedad Eu opea de Oncología
Médica
- FDA: Food and D ug Adminis a ion
- GI: gas oin es inal
- Gy: g ay, unidad de adiación
- HER: ecep o del ac o de c ecimien o
epidé mico humano
- HTA: hipe ensión a e ial
- IGF-1R: ac o insulínico de c ecimien o
- IMRT: in ensi y modula ed adia ion
he apy ( adio e apia de in ensidad
modulada)
- MAPK: p o eínas quinasas ac i adas po
mi ógenos
- MEK: p o eína quinasa ac i ada po
mi ógenos
- PD-1: p o eína ecep o 1 de mue e
celula p og amada
- PD-L1: ligando 1 de mue e p og amada
- PD-L2: ligando 2 de mue e p og amada
- PDT: e apia o odinámica
- PET: omog a ía po emisión de
posi ones
- QT: quimio e apia
- RAM: eacción ad e sa medicamen osa
- RHE: adio e apia de haces ex e nos
- RNM: esonancia nuclea magné ica
- RT: adio e apia
- SEOM: Sociedad Española de Oncología
Médica
- TAC: omog a ía axial compu a izada
- TK: i osina quinasa
- TKI: inhibido de i osina quinasa
- VEGF: ac o de c ecimien o del
endo elio ascula
- VEGFR: ecep o del ac o de
c ecimien o del endo elio ascula

ÍNDICE
1.- INTRODUCCIÓN ... 4
1.1.- Gene alidades del 4
. 5
1.3.- 7
2.- OBJETIVOS DE LA REVISIÓN 9
3.- MATERIALES Y MÉTODOS 9
4.- RESULTADOS Y DISCUSIÓN . 10
4.1.- 10
4.1.1.- 10
4.1.2.- ... 11
4.1.3.- Radio e ap . 11
4.2.- 13
4.2.1.- ... 13
4.2.2.- 17
4.2.3.- . 22
4.3.- T a amien o . 24
4.4.- .. 28
4.4.1.- 28
4.4.2.- .. 32
4.4.3.- O as moléculas . 34
5.- CONCLUSIONES 36
6.- BIBLIOGRAFÍA .. 37
1.- INTRODUCCIÓN
1.1.- Gene alidades del cánce
El cánce es un é mino que engloba un conjun o de en e medades que apa ecen cuando
se p oduce una up u a en el equilib io p opio del ciclo celula y del me abolismo, lo que o igina
una p oli e ación excesi a y descon olada de las células (Na ional Cance Ins i u e, 2015a;
Puen e and De Velasco, 2017). Cuando las células cance osas del umo p ima io ( umo que se
encuen a en el luga o iginal de desa ollo) se desp enden del ejido donde se ha o iginado el
cánce , es as iajan a a és del sis ema ci cula o io o lin á ico, ocu iendo así lo que se conoce
como me ás asis. Es e cánce , en la g an mayo ía de los casos, es el causan e del allecimien o del
pacien e, ya que cuando el umo se encuen a en un es adio an a anzado, los a amien os
exis en es no son capaces de e adica a odas las células cance osas (Na ional Cance Ins i u e,
2015a). Se es ima que el cánce es la causa de mue e de casi 10 millones de pe sonas al año a
ni el mundial (Wo ld Heal h O ganiza ion, 2019). En la igu a 1 se ecoge el núme o de casos
nue os diagnos icados ( igu a 1A) y de mue es ( igu a 1B) a ni el mundial du an e el año 2018.
El cánce de pulmón es el cánce con mayo incidencia y núme o de mue es a ni el mundial. En
España, el cánce de pulmón es el e ce o más diagnos icado ( igu a 1C), pe o al igual que a ni el
mundial, es la p ime a causa de mue e po cánce ( igu a 1D).
Figu a 1. Po cen ajes de nue os casos (A) y de mue es (B) de cánce a ni el mundial en 2018.
Po cen ajes de nue os casos (C) y de mue es (D) de cánce en España en 2018. Figu a adap ada
de (Wo ld Heal h O ganiza ion, 2019).
1.2.- Fisiopa ología del cánce de pulmón no mic ocí ico (CPNM)
Los pulmones son dos ó ganos si uados a la al u a del ó ax ( igu a 2), a ambos lados del
medias ino, p o egidos po la caja o ácica los cuales se ocupan del in e cambio gaseoso en el
o ganismo (Asociación Española Con a el Cánce , 2018; Eu opean Lung Founda ion, 2016).
Cada pulmón es á o mado po el es oma, que es el ejido conec i o que ecub e el ó gano; el
pa énquima, que es pa e o mada po las ías espi a o ias in apulmona es enca gadas del
anspo e, il ación, humec ación y calen amien o del ai e; y po la egión espi a o ia, que es la
enca gada del in e cambio gaseoso. La pleu a es una memb ana de ipo conec i o, o mada po
dos capas, que ecub e la ca idad pulmona . La capa ex e na o pleu a pa ie al ecub e el in e io
de la caja o ácica y los músculos p esen es, mien as que la capa in e na o pleu a isce al es á en
con ac o con los pulmones. En e ambas capas se encuen a una pequeña can idad de líquido
lub ican e conocido como líquido pleu al (T igo, 2011).
Figu a 2. Ana omía del apa a o espi a o io.
Figu a omada de (Na ional Cance Ins i u e,
2015b).
El cánce de pulmón es un cánce con a ec ación de las células de la áquea, b onquios
y/o al eolos (Eu opean Lung Founda ion, 2016; Na ional Cance Ins i u e, 2015b). De o ma
gene al, el cánce de pulmón puede se de dos ipos (Ame ican Cance Socie y, 2016a):
Cánce de pulmón mic ocí ico o de células pequeñas. En es e ipo de cánce ocu e
una p oli e ación de células pequeñas que p esen an, obse adas al mic oscopio, una se ie
de ca ac e ís icas especí icas ales como un ci oplasma escaso, con bo des poco de inidos,
una c oma ina g anula ina en con igu ación de sal y pimien a, nucléolos ausen es o
impe cep ibles, un moldeado nuclea ecuen e y un ecuen o mi ó ico ele ado (Na ional
Cance Ins i u e, 2019a). Ocu e en un 10-15% de pacien es con cánce de pulmón
(Ame ican Cance Socie y, 2016a).
Cánce de pulmón no mic ocí ico o células no pequeñas (CPNM). Ocu e
ap oximadamen e en el 80-85% de los pacien es que p esen an cánce de pulmón
(Ame ican Cance Socie y, 2016a; Majem e al., 2018). Es e ipo de cánce es el obje i o
de es a e isión. Son cánce es que se desa ollan en las células epi eliales del pulmón y,
dependiendo de donde se o igine, se á de un sub ipo u o o (Ame ican Cance Socie y,
2016a; Na ional Cance Ins i u e, 2015b). Den o del CPNM podemos encon a la
siguien e clasi icación:
Ca cinoma de células escamosas o epide moide. Ocupa el 25% de los cánce es
de pulmón. Apa ece en las ap oximaciones de un b onquio p incipal, es deci , en
una zona cen al, con a ec ación en las células escamosas, que son aquellas
células planas y delgadas que o man pa e del ejido que e is e el in e io del
apa a o espi a o io.
Ca cinoma de células g andes. Aba ca el 10% de los cánce es de pulmón. En
es e ipo de cánce se a ec an las células g andes poligonales, que poseen un
núcleo g ande esicula con un nucléolo muy p ominen e. Se obse an
edondeadas al mic oscopio y suelen apa ece en el ejido pulmona pe i é ico.
Adenoca cinoma. Es el ipo de cánce de pulmón no mic ocí ico más común,
ocupando un 40% de los casos. En él, la a ec ación se p oduce en células
binucleadas, o mado as de glándulas o nódulos pulmona es p oduc o es de
moco, que se si úan en el ejido pulmona pe i é ico.
Exis en ac o es de iesgo que pueden p o oca un aumen o en la p obabilidad de
desa olla un cánce . No malmen e, se equie e un iempo p olongado, desde la exposición al
agen e ca cinógeno has a la apa ición clínica del cánce , pa a que sucedan odas las e apas de una
ca cinogénesis (Puen e and De Velasco, 2017). Ac ualmen e, no solo se sabe que exis en
sus ancias ca cinógenas capaces de a o ece la apa ición de mu aciones y, po an o, de cánce ,
sino que se sabe que exis en compues os no mu agénicos que pueden a o ece la apa ición de
cánce po induci de o ma desmesu ada la p oli e ación celula (López-Láza o, 2018). En el
CPNM, el ac o de iesgo p incipal es el abaco, siendo la p ime a causa, ya que se le elaciona
con un 80% de los casos exis en es. El iesgo de su i un cánce de pulmón en umado es es casi
20 eces mayo que en no umado es y, además, el iesgo en umado es se á mayo cuán o más
ume y cuán o más iempo lle e umando (Na ional Cance Ins i u e, 2015c). O os ac o es de
iesgo de CPNM son la exposición a sus ancias ca cinógenas pulmona es como el asbes o,
a sénico, be ilio, y o os me ales, las adiaciones de al a ecuencia, e c. (Na ional Cance
Ins i u e, 2015c). Es os ac o es, y o as causas no conocidas oda ía, pueden p o oca los
cambios en las células mad es del ejido pulmona que gene a án el cánce (López-Láza o, 2018).
Se debe de p oduci una se ie de al e aciones an o a ni el celula como en el
mic oambien e celula pa a que se p oduzca el cánce . En el CPNM, pueden e se al e adas
p o eínas como EGFR, que es el ecep o del ac o de c ecimien o epidé mico, que in e iene
en p ocesos de p oli e ación, exp esión de genes, supe i encia celula y apop osis (G i in and
Rami ez, 2017). O a p o eína que puede e se al e ada es HER-2, ecep o 2 del ac o de
La b aqui e apia es un ipo de adio e apia in e na en la que se colocan unas cápsulas
con enedo as de una pequeña uen e de adiación o ma e ial adiac i o en el o ganismo, sob e el
umo o ce ca de él, a a és de un ca é e o con ayuda de un aplicado median e ci ugía o écnicas
como la b oncoscopia ( igu a 7A). La uen e de adiación es á en con ac o con el pacien e po
minu os, po días o po meses, dependiendo del ipo de uen e de adiación, del ipo de cánce , de
su ubicación y o as conside aciones (Na ional Cance Ins i u e, 2019b). Una ez inalizado el
a amien o, se e i a la uen e de adiación jun o con el ca é e o aplicado u ilizado y se almacena
en la unidad de almacenamien o de ma e ial adiac i o ( igu a 7B) (Sociedad Española de
Oncología Radio e ápica, 2014). En el CPNM, la b aqui e apia se u iliza pa a ali ia algunos
sín omas p o ocados po la masa umo al cuando es a se si úa en las ías espi a o ias, ya que
es a écnica educe el amaño del
umo (Ame ican Cance Socie y,
2016b).
Figu a 7. Esquema de la écnica
b aqui e apia median e una
b oncoscopia (A) y p oyec o de
uen e de adiación pa a
b aqui e apia (B). Figu as
adap ada y omada de (Cance
Resea ch UK, 2017; Medical
Expo, 2019), espec i amen e.
4.2.- T a amien o a macológico
Es a e apia consis e en la u ilización de á macos pa a la eliminación de las células
cance osas. Se puede di idi en es g andes g upos: la quimio e apia clásica, que consis e en el
uso de á macos que a ec an po di e en es mecanismos a la di isión celula induciendo la mue e
celula ; la e apia di igida, que consis e en el uso de á macos cuya diana a macológica es
especí ica y suele se ca ac e ís ica del ipo de cánce a ado; y, po úl imo, la inmuno e apia, la
cual consis e en el uso de á macos que modulan el sis ema inmune pa a acili a a es e úl imo su
acción sob e el cánce (Ame ican Cance Socie y, 2016b).
4.2.1.- Quimio e apia clásica o ci o óxica
La quimio e apia (QT) se basa en la adminis ación, ía en e al o pa en e al, de
de e minados á macos que ac úan sob e células de di isión ápida, como las células cance osas.
Debido a que la diana e apéu ica es inespecí ica del ipo de célula, los posibles e ec os
secunda ios de es os á macos se deben a la a ec ación de células no males de ápida di isión,
dando luga a e ec os como mielosup esión (ma cada neu openia sob e odo en pacli axel,

doce axel y ino elbina), as o nos neu ológicos (ma cado en pacli axel), al e aciones
gas oin es inales (GI), as o nos cu áneos (e upciones cu áneas, alopecia), as enia, ano exia, e c.
(AEMPS, 2019). Al igual que ocu ía con la RT, la QT puede adminis a se sola o en combinación
con el es o de las e apias al y como mues a la abla 2, adap ada de (Ame ican Cance Socie y,
2016b). En la mayo ía de los casos, se adminis an dos medicamen os de o ma conjun a, donde
uno de ellos suele se un de i ado de pla ino (Ame ican Cance Socie y, 2016b; Socie y o
Medical Oncology Eu opean, 2017). Si no se u iliza ningún de i ado de és e, se u ilizan
combinaciones como gemci abina con ino elbina o gemci abina con pacli axel.
Tabla 2. Tipos de quimio e apia según su in oducción en el esquema e apéu ico
Tipo
Indicación
Te apia adyu an e
T as una ci ugía, pa a des ui aquellas masas umo ales que no
hayan sido ex aídas median e la in e ención qui ú gica.
Te apia neoadyu an e P e io a una ci ugía, pa a educi el amaño del umo a ex i pa .
T a amien o de 1ª línea Cánce es en es adios a anzados o ci ugía con aindicada.
T a amien o palia i o Ci ugía
con aindicada po posible a ec ación de es uc u as
i ales.
A con inuación, se explica b e emen e cada uno de los g upos de á macos u ilizados en
el a amien o del CPNM:
Fá macos modi icado es de la es uc u a de ADN: Compues os de i ados del pla ino
(cispla ino y ca bopla ino). La in oducción de cispla ino en el decenio de 1970, as
descub i sus p opiedades an ineoplásicas, pe mi ió a a umo es que an e io men e e an
incu ables (Golan e al., 2017). Es os compues os son sus ancias ino gánicas de i adas del
pla ino que o man enlaces in a e in e ca ena ios en el ADN, con p e e encia po la posición
N-7 de guanina y adenosina, inhibiendo p ocesos celula es como eplicación y ansc ipción,
pudiendo desencadena la mue e celula (Golan e al., 2017; Rang e al., 2016). Son
medicamen os incompa ibles con el aluminio po lo que es con enien e e i a u ensilios que
lo con engan. Se u ilizan en el CPNM en mono e apia o combinados con o os á macos,
como doce axel, pacli axel, e opósido, gemci abina, pemb olizumab, en e o os. Cispla ino
es o o óxico, muy ne o óxico y p oduce ómi os muy se e os, que se a an con an agonis a
5HT3 e hid a ación (AEMPS, 2019). Ca bopla ino, un análogo de cispla ino, ha sus i uido a
es e en muchas e apias debido a su meno ne o oxicidad, a pesa de p esen a una mayo
mielosup esión. Ambos á macos p esen an e ec os neu o óxicos (Golan e al., 2017). Den o
de las combinaciones des aca la combinación de cispla ino y doce axel o pacli axel po
aumen o del iesgo de e ec os neu o óxicos, que se mani ies an inicialmen e con pa es esias
y pé dida de sensibilidad (Pé ez e al., 2006).
Inhibido es de mic o úbulos: inhibido es de la despolime ización de mic o úbulos
( axanos como pacli axel y doce axel) e inhibido es de la polime ización de mic o úbulos
(alcaloides de la inca como ino elbina y inc is ina). Es os á macos, conocidos ambién
como an imi ó icos, ac úan impidiendo la mi osis celula , po lo que las células en di isión
no pueden inaliza la mi osis y, po an o, se p oduce la mue e celula . Den o de es e g upo,
en el a amien o del CPNM, se u ilizan los axanos y los alcaloides de la inca (y de i ados).
Los axanos ac úan uniéndose a la ubulina polime izada inhibiendo la despolime ización de
los mic o úbulos, a o eciendo la o mación de o os a uncionales que in e ie en en el
co ec o p oceso de mi osis celula . Los axanos se u ilizan jun o con de i ados de pla ino
como 1ª línea pa a a a el CPNM en es ado a anzado en pacien es no ap os pa a ci ugía y/o
RT. Doce axel ambién se emplea en mono e apia como 2ª línea as el acaso de una QT
p e ia. Pacli axel puede p oduci eacciones ad e sas (RAM) como neu o oxicidad,
in ecciones del ac o espi a o io supe io , y eacciones de hipe sensibilidad (AEMPS,
2019). Es as RAM han conseguido disminui se median e nue as o mas a macéu icas, como
su unión a la albumina sé ica humana, o mando nanopa ículas que a o ecen el anspo e
de pacli axel a a és de las células endo eliales (nab-pacli axel, Ab axane®) (Golan e al.,
2017). La adminis ación de pacli axel con RT puede p o oca neumoni is in e s icial.
Doce axel p esen a ele adas eacciones de hipe sensibilidad y e ención de líquido
(inc emen o de pe meabilidad capila ). Ambos á macos es án con aindicados si hay
al e aciones hepá icas. Po o o lado, los alcaloides de la inca inhiben la polime ización de
la ubulina, bloqueando la mi osis en ase G2-M y causando la mue e celula en la in e ase
o en la siguien e mi osis. Se u ilizan en mono e apia o en combinación con de i ados de
pla ino. Es os á macos p oducen debilidad de ex emidades in e io es, al e ación de la
unción hepá ica (aumen o de enzimas aspa a o-amino ans e asa (AST) y alanina-
amino ans e asa (ALT)), alopecia e e sible y oxicidad GI. Es impo an e ene especial
p ecaución en pacien es con an eceden es de ca diopa ía isquémica con es e g upo de
á macos (AEMPS, 2019).
Inhibido es de la opoisome asa I (de i ado de la camp o ecina: i ino ecán) e
inhibido es de la opoisome asa II (epipodo ilo oxinas: e opósido (VP-16)). Las
opoisome asas son enzimas que pa icipan en la modi icación del g ado de
supe en ollamien o del ADN, co ando inicialmen e una heb a de ADN ( opoisome asa I) o
ambas heb as ( opoisome asa II), pa a su pos e io ligación. De es a o ma, pe mi e que
cambie la es uc u a del ADN pa a que se puedan desa olla p ocesos i ales pa a las células,
como la eplicación, la epa ación, la ansc ipción y la ecombinación. Los inhibido es de
opoisome asas ac úan es abilizando los complejos ADN- opoisome asas que se o man
du an e el ciclo ca alí ico de es as enzimas, gene ando o u as de cadena simple o doble del
ADN, las cuales pueden desencadena en mue e celula (Golan e al., 2017). El á maco
i ino ecán ac úa como inhibido especí ico de la enzima ADN opoisome asa ipo I. Es e
á maco puede p oduci dia ea g a e a día, al e aciones hepá icas de ALT y AST,
al e aciones en los ni eles de os a asa alcalina y bili ubina (AEMPS, 2019). No apa ece
ap obada la indicación del CPNM en la AEMPS, pe o sí apa ece como a amien o pa a el
CPNM en webs o iciales dedicadas al cánce , como la Sociedad Ame icana del Cánce
(Ame ican Cance Socie y, 2016b). E opósido (VP-16) es un inhibido de la enzima
opoisome asa II. Pa a es e á maco, al igual que i ino ecán, no apa ece ap obada su
indicación pa a el CPNM en la AEMPS, pe o se u iliza como a amien o de 2ª línea en
combinación según mues an algunas guías a macológicas como la de la SEOM (Majem e
al., 2018). I ino ecán y e opósido p esen an como RAM p incipal la sup esión de la medula
ósea (Golan e al., 2017).
An ime aboli os análogos de pi imidinas. En es e g upo, el á maco que se u iliza en es e
ipo de cánce es la gemci abina. Se a a de un análogo de ci idina que inhibe de o ma
compe i i a la enzima ADN polime asa, inse ándose en el ADN como un also sus a o e
impidiendo la eplicación celula (Rang e al., 2016). Es á indicado jun o con de i ados de
pla ino en el CPNM en es ado a anzado y/o me as ásico. Las RAM que pueden apa ece con
es e á maco son insu iciencia enal y hepá ica, disnea, aumen o de ansaminasas hepá icas,
aumen o de os a asa alcalina, hema u ia y p o einu ia. Hay que ene p ecaución en pacien es
ca diópa as (posibles as o nos ca díacos y/o ascula es) y, si se adminis a RT
concomi an e, se ía con enien e espe a al menos una semana ( oxicidad) (AEMPS, 2019).
An ime aboli os análogos del ola o (an i ola o): inhibido es de la imida o sin e asa
(peme exed). Peme exed es un á maco que ac úa inhibiendo las enzimas imidila o
sin e asa, dihid o ola o educ asa y la glicinamida ibonucleó ido o mil ans e asa, enzimas
ola o-dependien es esenciales pa a la biosín esis de no o de nucleó idos de imidina y pu ina
que in e ienen en la eplicación celula (AEMPS, 2019; Golan e al., 2017; Rang e al.,
2016). Es á indicado en el CPNM en es ado localmen e a anzado o me as ásico excep o en el
CPNM de células escamosas. Se u iliza en combinación con de i ados de pla ino como
a amien o de 1ª línea. En mono e apia se puede u iliza como man enimien o sin p og esión
de la en e medad as QT p e ia con pla ino o como a amien o de 2ª línea. Las RAM más
impo an es de es e á maco son deshid a ación secunda ia a ómi os y dia ea (de i ados de
pla ino), al e aciones hepá icas (aumen o de ALT y AST), al e aciones enales y neu opa ía
pe i é ica. Es e á maco no es á ecomendado en pacien es con insu iciencia enal y es
necesa io suplemen a con co icoides pa a e i a eacciones cu áneas g a es, y con ácido
ólico y i amina B12 pa a disminui sus e ec os óxicos (AEMPS, 2019).
4.2.2.- Medicamen os de e apia di igida
Cuando el cánce se encuen a en un es ado a anzado, es necesa io adminis a
medicamen os e apéu icos más especí icos que consigan con ola la masa umo al (Cance .Ne ,
2019). Es os medicamen os ac úan de mane a especí ica con a las células umo ales bloqueando
las ías de señalización que in e ienen en su c ecimien o celula , como se obse a en la igu a 8
(Majem e al., 2018; Na ional Cance Ins i u e, 2015b). Se adminis an cuando los medicamen os
quimio e ápicos no son e icaces o cuando el cánce de pulmón exis en e es á en un es adio
a anzado. En es e úl imo caso, los medicamen os de e apia di igida pueden adminis a se solos
o con quimio e ápicos (Ame ican Cance Socie y, 2016b). Según la Sociedad Eu opea de
Oncología Médica (ESMO, po sus siglas en inglés) y la Sociedad Ame icana de Oncología
Médica (ASCO, po sus siglas en inglés), pa a de e mina qué medicamen o es el más adecuado,
es necesa io ealiza de e minadas p uebas gené icas que pe mi an ob ene el pe il gené ico de la
en e medad y e así las al e aciones que han podido su i algunos genes como ROS1, EGFR,
ALK, BRAF, en e o os (Majem e al., 2018).
Figu a 8. Vías de señalización que
in e ienen en el c ecimien o celula de
las células cance osas. Figu a adap ada
de (Ah onian and Co co an, 2017).
4.2.2.1.- Medicamen os di igidos al c ecimien o de asos sanguíneos (an i-
angiogénicos)
Las células umo ales ienen la capacidad de gene a al ededo de ellas nue os asos
sanguíneos que les pe mi an ob ene nu ien es necesa ios pa a su man enimien o y p oli e ación
(Ame ican Cance Socie y, 2016b). Los á macos de es e g upo que se u ilizan en el CPNM son
an icue pos p oducidos po écnicas de ADN ecombinan e en células o á icas de háms e chino
(be acizumab) o en células mu inas ( amuci umab) (AEMPS, 2019). Se u ilizan po ía
pa en e al pa a el a amien o de cánce en es adio a anzado, ya que ac úan inhibiendo la
o mación de nue os asos sanguíneos necesa ios pa a el c ecimien o de la masa umo al.
P oducen RAM comunes como hipe ensión (HTA), as enia, sang ado, ce aleas, úlce as bucales,
en e o as. A eces apa ecen eacciones g a es como pe o aciones GI, hemo agias pulmona es,
hemop isis y omboembolismo, po lo que es án con aindicados en pacien es que p esen en HTA
no con olada, en pacien es an icoagulados, en pacien es con hemo agias y/o hemop isis
ecien es y en pacien es con CPNM de células escamosas, ya que el iesgo de su i hemo agias
pulmona es g a es es ele ado (AEMPS, 2019; Ame ican Cance Socie y, 2016b).
Be acizumab (A as in®): an icue po monoclonal humanizado especí ico del ac o de
c ecimien o del endo elio ascula (VEGF), una p o eína necesa ia pa a la o mación de
nue os asos sanguíneos (Golan e al., 2017). Es e an icue po impide la unión de VEGF a sus
ecep o es 1 y 2 del ac o de c ecimien o del endo elio ascula (VEGFR-1 y VEGFR-2)
localizados en la supe icie celula (AEMPS, 2019). Es e á maco es á indicado como
a amien o de 1ª línea jun o con QT, excep o en cánce células escamosas, en es ado
a anzado no esecable, me as ásico o ecidi an e, o jun o a e lo inib en es ado a anzado no
esecable, me as ásico o ecidi an e con mu ación en el ecep o de ac o de c ecimien o
epidé mico (EGFR). Hay que ene p ecaución en pacien es diabé icos, en mayo es 65 años
y en aquellos a ados con QT (pla ino o axanos), ya que puede aumen a la neu openia. Si
se adminis a en combinación con pacli axel, puede apa ece neu opa ía senso ial pe i é ica
(AEMPS, 2019).
Ramuci umab (Cy amza®): an icue po monoclonal IgG1 ecombinan e humano que se une
especí icamen e a VEGFR-2, inhibiendo la unión de los ligandos VEGF-A, VEGF-C y
VEGF-D y la pos e io cascada de señalización mediada po p o eínas quinasas ac i adas po
mi ógenos (MAPK, po sus siglas en inglés), impidiendo así la o mación de nue os asos
sanguíneos. Se adminis a como a amien o de 2ª línea jun o a doce axel en CPNM
localmen e a anzado o me as ásico con p og esión de la en e medad as QT con algún
de i ado de pla ino ine icaz. Se ecomienda adminis a algún an ihis amínico H1 p e io a la
adminis ación de es e á maco y co icoide (dexame asona) en el caso de que apa ezcan
segundas eacciones debido a la pe usión. Es á con aindicado en pacien es con ca i ación
del umo o con a ec ación umo al de g andes asos sanguíneos (AEMPS, 2019).
4.2.2.2.- Medicamen os di igidos a células con modi icaciones en EGFR
El ecep o de ac o de c ecimien o epidé mico (EGFR, po sus siglas en inglés) es una
p o eína si uada en la supe icie celula , la cual ac úa a o eciendo el c ecimien o y di isión de
las células cuando son os o iladas debido a su p opia ac i idad in ínseca de i osina quinasa
(TK). Las células cance osas p esen an el gen de es os ecep o es mu ados, po lo que hay un

mayo núme o de ecep o es (sob eexp esión) o se encuen an ac i ados de o ma cons an e,
a o eciendo una mayo elocidad de c ecimien o de las células cance osas (G i in and Rami ez,
2017). Es os á macos es án di igidos a células con modi icaciones en EGFR, ya que son
inhibido es de la ac i idad in ínseca TK de es os ecep o es, la cual es necesa ia pa a el
c ecimien o celula (Ame ican Cance Socie y, 2016b; Majem e al., 2018). Es os medicamen os
p oducen eacciones ad e sas ales como al e aciones cu áneas ( ash, p u i o, pa oniquia),
al e aciones GI (cuidado con la deshid a ación secunda ia a dia ea y ómi os se e os, como
e lo inib o a a inib), al e aciones hepá icas (ge i inib, dacomi inib y a a inib) úlce as bucales y
ano exia (AEMPS, 2019; Ame ican Cance Socie y, 2016b). Se adminis an po ía en e al
excep o neci umumab, el cual es adminis ado po ía in a enosa. Son u ilizados en aquellos
pacien es que p esen en un CPNM en es ado a anzado con una mu ación ac i ado a en el gen
EGFR (AEMPS, 2019). Es a mu ación se da con mayo ecuencia en pacien es muje es y no es á
elacionado con el abaquismo. Además, es os medicamen os no equie en necesidad de
adminis a QT de o ma conjun a cuando son adminis ados como a amien o de 1ª línea
(Ame ican Cance Socie y, 2016b).
E lo inib (Ta ce a®) y ge i inib (I essa®): inhibido es e e sibles de la enzima TK de
EGFR humano ipo 1, conocido ambién como HER-1 o E B1 (Golan e al., 2017). Ac úan
en el si io de unión del ATP al dominio quinasa mu ado del EGFR, inhibiendo la os o ilación
in acelula de és e, p oduciéndose así la de ención de la p oli e ación celula y la inducción
de la mue e celula (AEMPS, 2019). E lo inib y ge i inib se u ilizan como 1ª línea en CPNM
localmen e a anzado o me as ásico con mu aciones ac i ado as del EGFR. E lo inib, además,
se puede u iliza como a amien o de man enimien o en CPNM localmen e a anzado o
me as ásico con mu aciones ac i ado as del EGFR, en en e medad es able as QT como 1ª
línea, como a amien o as un allo en QT p e ia o en casos sin mu aciones como 2ª línea
sin e icacia en los an e io es a amien os. Se debe ene p ecaución en pacien es con
insu iciencia hepá ica (ge i inib) y en pacien es umado es, ya que en és os disminuye la
e icacia del a amien o (e lo inib) (AEMPS, 2019).
Dacomi inib (Vizimp o®) y a a inib (Gio i ®): inhibido es selec i os e i e e sibles de
las enzimas TK de los ecep o es pe enecien es a la amilia E bB de EGFR, que ac úan en
di e sas ías de señalización (AEMPS, 2019; EMA, 2019a). Ambos es án indicados en
mono e apia como a amien o de 1ª línea en el CPNM en es adio a anzado o me as ásico en
pacien es con mu aciones ac i ado as en el gen EGFR. A a inib, además, es á indicado en
CPNM de his ología escamosa, localmen e a anzado o me as ásico, que p og esa du an e o
as la adminis ación de QT con pla ino. Además de las an e io es RAM comunes a es e
g upo a macológico, con ambos á macos puede apa ece conjun i i is. Dacomi inib es á
au o izado po la FDA, pe o en Eu opa es á en espe a de la au o ización de come cialización
po la Comisión Eu opea (CE) (EMA, 2019a). Respec o a a a inib, se han desa ollado
esis encias debido a mu aciones secunda ias de EGFR como T790M, mu ación en el si io de
unión del ATP, con lo que deja de se e ec i o a a inib (Golan e al., 2017). Cuando se de ec a
el desa ollo de es a esis encia, es necesa io el cambio a o os á macos, como osime inib
(AEMPS, 2019).
Osime inib (Tag isso®): inhibido i e e sible de la p o eína TK de los EGFR que
p esen an mu aciones especí icas, incluida la mu ación T790M, mu ación secunda ia de
esis encia a los á macos TKI del gen EGFR, p incipalmen e a a a inib cuando hay
p og esión de la en e medad (AEMPS, 2019). Es á indicado como a amien o de 1ª línea en
el CPNM localmen e a anzado o me as ásico con mu aciones ac i ado as del gen EGFR y
como a amien o en el CPNM localmen e a anzado o me as ásico con mu aciones posi i as
del gen EGFR T790M. La adminis ación de osime inib es á o almen e con aindicada con
Hie ba de San Juan (Hype icum pe o a um L.). Hay que ene especial p ecaución en
pacien es con p oblemas ca díacos (AEMPS, 2019).
Neci umumab (Po azza®): an icue po monoclonal humano igG1 p oducido po células
mu inas median e écnicas de ADN ecombinan e. Ac úa sob e los ecep o es HER-1
bloqueando su unión a di e en es ligandos e inhibiendo las pos e io es ías de señalización
(AEMPS, 2019). Se adminis a median e pe usión in a enosa y es á indicado, jun o a
gemci abina y cispla ino, en el CPNM de his ología escamosa localmen e a anzado o
me as ásico que exp esen mu ado el gen (AEMPS, 2019; Ame ican Cance Socie y, 2016b).
Las RAM más ecuen es que p esen a es e á maco son en e medad omboembólica enosa
y anomalías elec olí icas (hipomagnesemia e hipocalcemia) (AEMPS, 2019).
4.2.2.3.- Medicamen os di igidos a células con modi icaciones en el gen ALK
Algunos CPNM p esen an un eo denamien o en el gen ALK (quinasa del lin oma
ansmemb ana de la amilia de los ecep o es de insulina. Aunque su unción isiológica no es á
cla amen e de inida, se sabe que se encuen a sob eac i ada en a ios ipos de cánce , como en el
CPNM. En es e ipo de cánce , la p incipal ac i ación de ALK se debe a la usión del gen ALK
con o os genes, como EML4 o ein-
codi ica una p o eína in oluc ada en la o mación de mic o úbulos. El esul ado de la usión es la
codi icación de una p o eína ac i a cons i u i amen e y que esul a en una mayo p oli e ación de
las células cance osas (G i in and Rami ez, 2017). Es a al e ación apa ece con mayo ecuencia
en pacien es no umado es con un CPNM del sub ipo adenoca cinoma (Ame ican Cance Socie y,
2016b; Socie y o Medical Oncology Eu opean, 2017). Es os medicamen os, adminis ados po
ía en e al, ac úan inhibiendo la p o eína ano mal codi icada. Se u ilizan como a amien o de 1ª
línea en pacien es que p esen an una al e ación en el gen ALK (Ame ican Cance Socie y, 2016b).
Las RAM que apa ecen son al e aciones hema ológicas (anemia, neu openia), al e aciones
isuales, al e aciones GI, al e aciones de pa áme os hepá icos de labo a o io (especial p ecaución
en insu iciencia hepá ica con c izo inib y ce i inib), as enia, as o nos cu áneos, en e o as. La
mayo ía de ellos es án con aindicados jun o con pomelo (in e acción alimen a ia), ya que es
inhibido de CYP3A, enzima esponsable del me abolismo de es os á macos (AEMPS, 2019).
C izo inib (Xalko i®) y lo la inib (Lo b ena®): inhibido es selec i os de la p o eína TK
de ALK y sus a ian es oncogénicas (mu aciones). También inhiben la TK de ROS1. Como
consecuencia, es os á macos p o ocan la inhibición del c ecimien o e inducen la apop osis
de las células cance osas que exp esan p o eínas ALK y ROS1 al e adas. C izo inib es á
indicado como a amien o de 1ª línea en el CPNM a anzado posi i o pa a ALK, como 2ª
línea pa a el CPNM a anzado posi i o pa a ALK p e iamen e a ado y en CPNM a anzado
posi i o pa a ROS1 (AEMPS, 2019). Lo la inib es á indicado en el CPNM me as ásico
posi i o pa a ALK, como a amien o de 2ª línea cuando la en e medad ha p og esado as
u iliza c izo inib y o o TKI de ALK, as u iliza alec inib o ce i inib como 1ª línea. Las
RAM más ecuen es son as o nos ocula es con c izo inib, y edema, neu opa ía pe i é ica,
disnea, aumen o de peso, aumen o de alcalina os a asa, hipoalbuminemia con lo la inib, en e
o as RAM (AEMPS, 2019).
Ce i inib (Zykadia®): inmunomodulado al amen e selec i o de ALK, que ac úa inhibiendo
la au o os o ilación de ALK y la os o ilación mediada po ALK de o as p o eínas que
in e ienen en de e minadas ías de señalización. Como consecuencia, queda inhibida la
p oli e ación de las células cance osas dependien es de ALK. Es á indicado en mono e apia
como a amien o de 1ª línea en CPNM a anzado posi i o pa a ALK y en mono e apia en
CPNM a anzado posi i o pa a ALK a ado p e iamen e con c izo inib. Es e á maco puede
da luga a un aumen o de c ea inina en sang e (AEMPS, 2019).
Alec inib (Alecensa®): inhibido selec i o de la p o eína TK de ALK y ambién RET, que
bloquea de e minadas ías de señalización, incluidas STAT 3 y PI3K/AKT, induciendo así la
mue e celula de células cance osas po apop osis. Es á indicado en mono e apia como
a amien o de 1ª línea en el CPNM a anzado posi i o pa a ALK y en mono e apia en el
CPNM a anzado posi i o pa a ALK p e iamen e a ado con c izo inib. Las RAM que
p esen a es e á maco son, p incipalmen e, al e ación en ni eles de bili ubina, mialgia,
edema y o osensibilidad (AEMPS, 2019).
B iga inib (Alunb ig®): inhibido selec i o de la p o eína TK de ALK, el oncogén c-ROS1
y el ac o insulínico de c ecimien o (IGF-1R). B iga inib bloquea la au o os o ilación de
ALK y la os o ilación mediada po és a de p o eínas o mado as de la ía de señalización
descendien e STAT3, inhibiendo así la p oli e ación de células cance osas. Es e á maco es á
indicado en mono e apia como a amien o de 1ª línea en el CPNM a anzado posi i o pa a
ALK y en mono e apia en el CPNM a anzado posi i o pa a ALK p e iamen e a ado con
c izo inib. Las RAM que apa ecen con mayo ecuencia son hipe glucemia, hipo os a emia,
amilasa, lipasa, os, ce alea, hipe ensión, mialgia, e c. (AEMPS, 2019).
4.2.2.4.- Medicamen os di igidos a células con modi icaciones en el gen
BRAF
Algunos CPNM p esen an al e aciones en el gen BRAF, el cual codi ica una p o eína
conocida como BRAF anómala, que p o oca un mayo c ecimien o de las células cance osas po
ac i ación de ías como RAS/RAF/MEK/ERK. La mu ación obse ada con mayo ecuencia es
la V600E (AEMPS, 2019). Es as mu aciones suelen apa ece con mayo ecuencia en pacien es
umado es o ex umado es (Na ional Cance Ins i u e, 2015b). Los á macos incluidos en es e
g upo ac úan como inhibido es de la p o eína BRAF y o as, como la p o eína MEK. Son á macos
de adminis ación dia ia po ía en e al. En es e g upo, pa a el a amien o de CPNM, se
encuen an dab a enib y ame inib, que se adminis an jun os, po lo que la combinación de
ambos á macos p opo ciona una doble inhibición de la ía sob e la que ac úan (AEMPS, 2019),
dando luga a una mayo espues a y esis encia e a dada (Golan e al., 2017). Las RAM que
pueden p esen a los dos á macos que e emos a con inuación son p ocesos neoplásicos, ce alea,
escalo íos, HTA, pi exia, os, a algia, mialgias, e upciones, as o nos GI y al e aciones
hepá icas (ele adas ALT y AST).
Dab a enib (Ta inla ®): inhibido de la p o eína se ina- eonina quinasa de BRAF (RAF),
la cual in e iene en la ac i ación de la ía de señalización RAS/RAF/MEK/ERK. Si es a
ac i ación queda inhibida, se impide la p oli e ación celula de las células cance osas
(AEMPS, 2019).
T ame inib (Mekinis ®): inhibido selec i o y e e sible de MAPK que in e iene en la
ac i ación y la ac i idad quinasa de o as enzimas como MEK1 y MEK2 (Ame ican Cance
Socie y, 2016b), enzimas elacionadas con ías de señalización elacionadas con ERK.
Cuando exis en mu aciones en el gen BRAF, es e á maco ac úa sob e su TK, inhibiendo po
an o la ía de señalización de MEK y bloqueando el desa ollo de células umo ales
(AEMPS, 2019).
4.2.3.-
inmune
En es a e apia se adminis an á macos que ac úan es imulando el sis ema inmune del
pacien e con el obje i o de e adica las células umo ales de cánce es en es adios a anzados
(Ame ican Cance Socie y, 2016b). Los lin oci os T p esen an en su supe icie moléculas que
equie en se ac i adas o desac i adas pa a da luga a una espues a inmuni a ia. Las células
cance osas u ilizan dichas moléculas pa a e i a se des uidas po la espues a del sis ema inmune
(Ame ican Cance Socie y, 2016b). Las células umo ales p esen an en su supe icie unas
p o eínas ligando, denominadas PD-L1 y PD-L2, que se unen al ecep o de mue e p og amada
be acizumab jun o con QT basada en ca bopla ino y pacli axel (NCT03296163). El es udio de
SCT510 e alúa su segu idad, e icacia e inmunogenicidad en combinación con QT basada en
pacli axel y ca bopla ino s be acizumab jun o con QT basada en pacli axel y ca bopla ino como
a amien o de 1ª línea en el CPNM (NCT03792074).
4.4.1.2.- Nue os inhibido es de i osina quinasas en es udio
4.4.1.2.1.- An i-VEGFR: apa inib y len a inib
Apa inib es un á maco de e apia di igida que ac úa como inhibido de molécula
pequeña de la TK que inhibe selec i amen e el ecep o VEGFR-2, ap obado po su e icacia y
segu idad en el a amien o de cánce de es ómago a anzado as el a amien o de QT como 2ª
línea (Liu e al., 2018). Va ios es udios de ase II han mos ado que apa inib p esen a un pe il de
segu idad acep able en pacien es con CPNM y mues a cie a ac i idad pa a e asa la p og esión
de la en e medad cuando es adminis ado como a amien o de 3ª línea (Liu e al., 2018).
Ac ualmen e, exis en 4 ensayos de ase III (NCT02332512, NCT02824458, NCT03428022 y
NCT01287962) que a an de e alua la e icacia y segu idad en el CPNM en es adios a anzados
como a amien o de 3ª línea, de los que aún no hay publicados ningún esul ado.
En cuan o a len a inib, es un inhibido de los ecep o es TK que inhiben selec i amen e
la ac i idad cinasa de los ecep o es de VEGF, además de o os elacionados con las ías
oncogénicas y p oangiogénicas (EMA, 2019b). Ac ualmen e, hay dos es udios de ase III de es e
á maco donde se es á analizando su segu idad y e icacia jun o con pemb olizumab
(NCT03829332) y jun o con QT (basada en peme exed y de i ados de pla ino) y pemb olizumab
(NCT03829319).
4.4.1.2.2.- An i-angiogénicos endógenos: endos a y sulijia
Endos a es una endos a ina humana ecombinan e. La endos a ina es un polipép ido que
se o igina po la agmen ación de colágeno XVIII y que ac úa como un inhibido endógeno de la
angiogénesis. Endos a se a a de una modi icación de la endos a ina po adición de nue e
aminoácidos en el ex emo amino- e minal pa a aumen a su es abilidad. Endos a ac úa
inhibiendo la angiogénesis a a és de la disminución de la exp esión de VEGF y la inac i ación
de o os ac o es in oluc ados en la cascada de señales ac i ada po VEGF, como ERK y AKT
(Ling e al., 2007; Xu e al., 2014). Al impedi el desa ollo de nue os asos sanguíneos, impide
el c ecimien o umo al. Desde el 2005 se encuen a ap obada pa a el a amien o de CPNM
a anzado en China, pe o no en Eu opa ni en USA. A pesa de que exis en 25 ensayos clínicos
egis ados en Clinical ials.go desde 2007, los bene icios de endos a no es án cla os. En un
es udio lle ado a cabo po Zhou y colabo ado es se obse ó que, en pacien es con CPNM en
es adio a anzado y sin a amien o p e io, el a amien o de 1ª línea basado en endos a jun o con
peme exed/cispla ino no aumen ó la supe i encia lib e de p og esión o la supe i encia gene al
en compa ación con peme exed/cispla ino (Zhou e al., 2018). Sin emba go, Zhao y

colabo ado es sí que obse a on que la combinación de endos a con ino elbina y cispla ino
aumen aba la e icacia de es os dos úl imos, inc emen ando la supe i encia media en 3 meses de
pacien es con CPNM en es adio IIIA (Zhao e al., 2016). Po an o, es necesa io ealiza más
es udios y en población más he e ogénea pa a acla a la e icacia de endos a , ya que la mayo ía
de los ensayos han sido en China.
O a endos a ina ecombinan e, sulijia, ha mos ado mayo e icacia que la QT en
mono e apia según un ensayo de ase I/II pa a el CPNM a anzado (Jiangsu Wuzhong
Pha maceu ical G oup Co., 2017). Ac ualmen e, es á siendo es udiado en un ensayo de ase III
(NCT03117335) que es udia la adminis ación de ino elbina y cispla ino como e apia de
man enimien o en el CPNM jun o con sulijia. En es e es udio de ase III han sido eclu ados 560
pacien es, pe o aún no hay esul ados publicados.
4.4.1.2.3.- Moléculas An i-EGFR: naquo inib e ico inib
Naquo inib o ASP8273 es un nue o inhibido de TK i e e sible de EGFR en pacien es
con mu aciones en es e gen o mu aciones de esis encia, como T790M (Kelly e al., 2019). Es e
es udio ha e aluado la e icacia, segu idad y ole abilidad de naquo inib en e a e lo inib o
ge i inib en pacien es con CPNM con mu aciones ac i ado as de EGFR no a ados p e iamen e
con á macos inhibido es de la TK de EGFR. La supe i encia lib e de p og esión media ue de
9,3 meses pa a los pacien es que ecibie on ASP8273 y 9.6 meses pa a el g upo e lo inib/ge i inib.
Debido a la oxicidad que p esen aba es e inhibido en compa ación con e lo inib/ge i inib, un
comi é de seguimien o ecomendó in e umpi el es udio.
Ico inib es un inhibido de EGFR, que mos ó ac i idad an i umo al y oxicidad
manejable en ensayos clínicos de ase emp ana. En el es udio ICOGEN (Shi e al., 2013), se
in es igó es e á maco en compa ación con ge i inib en pacien es con CPNM a ados
p e iamen e con e apias basadas en pla ino. Ico inib no mos ó in e io idad a ge i inib en cuan o
a supe i encia sin p og esión de la en e medad (4,6 meses s 3,4 meses). Las RAM ue on
e upción y dia ea. Los pacien es que ecibie on ico inib u ie on menos RAM que aquellos que
ecibie on ge i inib. Ico inib, po an o, pod ía se una nue a opción de a amien o de 2ª o 3ª línea
pa a pacien es con CPNM. Ac ualmen e, exis e un es udio de ase III ac i o pa a e alua la
e icacia de ico inib como e apia adyu an e en es adios II-IIIA de CPNM (NCT02448797).
4.4.1.2.4.- Moléculas an i-ALK: ensa inib
En un es udio de ase II (Riaz e al., 2016) se e aluó la segu idad, la ac i idad
a macociné ica, ac i idad an i umo al y la dosis adecuada de ensa inib (X-396), un po en e
inhibido de ALK en pacien es con CPNM. Las RAM más comunes ue on e upciones cu áneas
y al e aciones GI. La asa de espues a en pacien es no a ados p e iamen e con inhibido es de la
TK de ALK ue del 80% y la supe i encia lib e de p og esión media ue de 26,2 meses. En
pacien es a ados con c izo inib p e iamen e, la asa de espues a ue del 69% y la supe i encia
lib e de p og esión media ue de 9,0 meses, po lo que es e á maco mos ó ac i idad y buena
ole abilidad en pacien es con CPNM con ALK posi i o. Ac ualmen e, hay un es udio ac i o en
ase III sin esul ados po aho a (NCT02767804).
4.4.1.2.5.- Moléculas an i-MEK: selume inib
Un ensayo clínico lle ado a cabo en e oc ub e de 2013 y ene o de 2016 es udió el
á maco selume inib, un inhibido de la p o eína quinasa ac i ada po mi ógenos (MEK), enzima
que in e iene en la ía de señalización RAS-MAP la cual iene como inalidad es imula la
ansc ipción de genes implicados en la p og esión del ciclo celula (Golan e al., 2017). En el
es udio se compa ó selume inib y doce axel s doce axel solo como a amien o de 2ª línea del
CPNM con mu aciones en el gen KRAS (Jänne e al., 2017). No exis en á macos de e apia
di igida ap obados especí icamen e pa a es a mu ación. Fue on eclu ados pacien es con CPNM
en un es adio a anzado, con mu ación en el gen KRAS y con p og esión de la en e medad as la
ecepción de una e apia de 1ª línea. Un g upo ecibió selume inib y doce axel, y el o o g upo de
pacien es ecibió placebo y doce axel. El 88% u ie on una p og esión de la en e medad, y el
68% alleció. La supe i encia gene al ue de 8,7 meses y 7,9 meses, y la asa de espues a 20,1%
y 13,7%, espec i amen e. Las RAM g a es ocu ie on con mayo ecuencia en los pacien es
a ados con ambos á macos que en aquellos a ados con placebo y doce axel (67% s 45%). Se
concluye así que, en pacien es con CPNM en es ado a anzado con mu ación en el gen KRAS,
ecibi selume inib jun o con doce axel como a amien o de 2ª línea no mejo a la supe i encia
lib e de p og esión en compa ación con doce axel en mono e apia.
4.4.1.2.6.- Moléculas an i-c-Me : MET MAB y i an inib
MET MAB, conocido ambién como ona uzumab, se ha e aluado en un es udio de ase
III OAM4971g (METLung) (Spigel e al., 2017) pa a e su e icacia y segu idad jun o con
e lo inib en pacien es con CPNM posi i os a MET donde la en e medad había p og esado as un
a amien o basado en QT. MET es un ecep o ansmemb ana TK ac i ado po el ac o de
c ecimien o de hepa oci os (HGF), que desempeña un papel en el desa ollo emb iona io y en la
cica ización de he idas. La señalización abe an e de MET puede se di igida po la p oducción
au oc ina de HGF, la sob eexp esión de MET y la ampli icación del gen MET y puede se un
ac o oncogénico en a ias neoplasias malignas humanas. La sob eexp esión de MET se asocia
con un mal p onós ico en el CPNM, además, un al o núme o de copias del gen MET es á
elacionado con una supe i encia gene al educida y un mayo iesgo de mue e as la esección
(Spigel e al., 2017). Ona uzumab es un an icue po monoclonal mono alen e ecombinan e,
comple amen e humanizado, que se une al dominio ex acelula de MET, bloqueando la
in e acción con HGF. Es o e i a la ac i ación de la ía de señalización MET, inhibiendo los
e en os pos e io es que conducen a la ca cinogénesis. Ona uzumab ue diseñado como un
an icue po mono alen e ya que los an icue pos bi alen es imi an al HGF, es imulando la
señalización MET, mien as que los an icue pos mono alen es ac úan como an agonis as (Spigel
e al., 2017). Los pacien es se asigna on al aza y ecibie on ona uzumab jun o con e lo inib po
ía o al o placebo in a enoso jun o con e lo inib. La media de supe i encia gene al ue de 6.8
meses y 9.1 meses pa a ona uzumab y placebo, espec i amen e. Hubo una mayo apa ición de
RAM en el g upo de ona uzumab que en el g upo placebo, además de un mayo núme o de
allecimien os en el g upo de ona uzumab, 52% s 46%. Se puede conclui que el á maco
ona uzumab, jun o con e lo inib, no mejo ó los esul ados clínicos en compa ación con e lo inib
en mono e apia en pacien es con CPNM posi i o a MET.
Un es udio de ase II demos ó que la adición de un inhibido de c-Me como i an inib
a un inhibido de la TK del EGFR como e lo inib, pod ía aumen a la supe i encia lib e de
p og esión en pacien es con CPNM de ipo no escamoso p e iamen e a ado (Yoshioka e al.,
2015). En un análisis de subconjun os, la supe i encia ue mayo en pacien es con EGFR no mal
que en aquellos con mu aciones ac i ado as de EGFR. En es e es udio se compa ó la
supe i encia gene al en e pacien es con CPNM no escamoso con EGFR no mal que ecibió
e lo inib jun o a i an inib (g upo i an inib) o e lo inib jun o a un placebo (g upo placebo). El
es udio ue in e umpido, siguiendo la ecomendación del Comi é de Re isión de Segu idad, po
un desequilib io en la incidencia de la en e medad pulmona in e s icial (EPI) en e los g upos,
14 pacien es (3 mue es) en g upo i an inib y 6 pacien es (0 mue es) en el g upo placebo. La
supe i encia gene al media ue de 12,7 y 11,1 meses en los g upos de i an inib y placebo,
espec i amen e. Las RAM en el g upo de i an inib ue on al e aciones hema ológicas. Aunque
es e es udio no u o esul ados es adís icos debido a su e minación emp ana po la incidencia de
EPI y no mos ó una mejo a en la supe i encia gene al, los esul ados sugie en que i an inib en
combinación con e lo inib pod ía mejo a lige amen e la supe i encia lib e de p og esión en
pacien es con CPNM de ipo no escamoso con EGFR no mu ado.
4.4.2.-
sis ema inmune
4.4.2.1.- Moléculas an i-PD-1: cemiplimab y o ipalimab
Cemiplimab, ambién conocido como REGN2810, es un agen e an ineoplásico que se
une a PD-1 bloqueando su unión con los ligandos PD-L1 y PD-L2 (EMA, 2019b). Ac ualmen e,
exis en 3 es udios en ase III donde se es á e aluando la adminis ación de es e á maco jun o con
QT basada en pla ino (NCT03409614, NCT03088540) y jun o con ipilimumab s cemiplimab,
ipilimumab y QT basada en pla ino (NCT03515629) en el CPNM.
To ipalimab es un an icue po monoclonal ecombinan e humanizado que se une a PD-1
e i ando su unión a los ligandos PD-L1 y PD-L2 (Keam, 2019). Exis en 2 es udios en ase III sin
esul ados publicados donde se e alúa la e icacia y segu idad de es e á maco jun o con QT basada
en peme exed y pla ino en pacien es a ados p e iamen e con inhibido es de EGFR
(NCT03924050) y la e icacia y segu idad de o ipalimab en combinación con QT s un placebo
y QT (NCT03856411).
4.4.2.2.- Moléculas an i-PD-L1: a elumab y CS1001
A elumab es un an icue po an i-PD-L1 au o izado pa a el a amien o de ca cinoma de
células de Me kel, un ipo de cánce de piel, cuando és e se encuen a en es ado me as ásico. En
el ensayo de ase III, JAVELIN Lung 200, se ha in es igado la e icacia y la segu idad de es e
á maco en pacien es con CPNM que ya han ecibido QT con de i ados de pla ino (Ba lesi e al.,
2018). Los pacien es ue on asignados alea o iamen e pa a ecibi a elumab o doce axel. En
pacien es con umo es posi i os pa a PD-
gene al no mos ó di e encias signi ica i as en los g upos de a elumab y doce axel (11, 4 meses
s 10,3 meses). Sin emba go, en aquellos pacien es cuyos umo es p esen aban más del 80% de
las células posi i as pa a PD-L1, sí que las di e encias en cuan o a la supe i encia gene al ue on
más signi ica i as, siendo de 17,1 meses y 9,3 meses pa a a elumab con doce axel y doce axel,
espec i amen e, como se mues a en la igu a 10, adap ada de (Ba lesi e al., 2018) Las RAM
elacionadas con el a amien o ocu ie on en el 64% de los pacien es a ados con a elumab y en
el 86 % de los pacien es a ados con doce axel. El 1% de los pacien es del g upo de a elumab y
el 4% del g upo de doce axel allecie on en elación con el a amien o. En compa ación con
doce axel, a elumab no ha mejo ado la supe i encia gene al en pacien es con CPNM posi i o
pa a PD-L1 a ado con pla ino, pe o sí ha enido un pe il de segu idad a o able.
CS1001 es un an icue po monoclonal, comple amen e humano, di igido con a PD-L1,
un po encial inhibido del pun o de con ol inmune y ac i idades an ineoplásicas. El es udio de la
ase Ia /Ib (GEMSTONE-101, NCT03312842) demos ó que CS1001 ue bien ole ado y
Figu a 10. Supe i encia media ob enida
en el ensayo JAVELIN Lung 200 en
población con umo es con exp esión de
PD-
a ados con doce axel o a elumab.
p esen aba ac i idad an i umo al p ome edo a en una a iedad de umo es, incluido el CPNM.
Ac ualmen e, se han iniciado dos ensayos de ase III pa a su es udio, an o en combinación con
quimio e apia (NCT03789604) como en mono e apia (NCT03728556).
4.4.2.3.- Fá macos an i-CTLA-4: ipilimumab
CTLA-4 es una p o eína que se encuen a en los lin oci os T y ac úa como un pun o de
con ol inmunológico. Su in e acción con o as p o eínas, como B7 (p esen e en células
p esen ado as de an ígeno), inac i a a los lin oci os T, con lo que és os no ac úan sob e o as
células, como las células cance osas. An icue pos con a CTLA-4, como ipilimumab, bloquean
a es a p o eína, aumen ando el núme o de lin oci os T e ec o es que se in il an en la masa umo al
y eliminan células cance osas. Ipilimumab se encuen a au o izado pa a el a amien o de
melanoma a anzado y pa a el cánce enal en combinación con ni olumab. En pacien es con
CPNM, ipilimumab no ha mos ado e icacia cuando se u ilizó como mono e apia (Rol o e al.,
2017). En el ensayo clínico de ase III (NCT01450761), ipilimumab en combinación con
e opósido y cispla ino/ca bopla ino no mejo ó la supe i encia de pacien es con CPNM (Reck e
al., 2016). A pesa de es os esul ados nega i os, ac ualmen e, exis en 12 ensayos clínicos de ase
III que es án e aluando la e icacia y segu idad de ipilimumab en combinación con o os á macos
(como ni olumab) pa a el a amien o de CPNM. Es a con inuación de los es udios se debe a que
las combinaciones con o os á macos sí pod ían mos a e icacia con a CPNM, aumen ando la
supe i encia de los pacien es, como ya demos ó la combinación de ipilimumab con ni olumab
en el a amien o de pacien es con cánce enal (Mo ze e al., 2018).
4.4.3.- O as moléculas en es udio
4.4.3.1.- Inhibido de Hsp90: gane espib
En el es udio GALAXY-1, de ase II, se es udió la ac i idad y segu idad del á maco
gane espib, (STA-9090), un inhibido de la p o eína de shock é mico de 90 kDa (Hsp90), en
combinación con á macos quimio e ápicos como doce axel como a amien o de 2ª línea en
CPNM en es adio a anzado (Khu i e al., 2015). La Hsp90 es una p o eína chape ona que
in e ienen en nume osos p ocesos, como el con ol del ciclo celula , la supe i encia celula , en
de e minadas ías de señalización y en el co ec o plegamien o de o as p o eínas, po lo que se
ha con e ido en un posible obje i o e apéu ico con a el cánce (Jackson, 2013). Los pacien es
ecibie on doce axel solo el día 1 y doce axel jun o con gane espib los días 1 y 15 du an e 3
semanas. La RAM más ecuen e ue neu openia en ambos g upos. Los mejo es esul ados se
obse a on en los pacien es diagnos icados con CPNM desde hacía más de 6 meses an es del
ing eso en el es udio, con una supe i encia global media de 11.0 meses pa a la combinación,
en e a 7.4 meses del g upo con ol. Un subg upo de es os pacien es pasó a o ma pa e de un
es udio de ase 3 (GALAXY-2; NCT01798485), sin emba go es e es udio no ha sido con inuado

po al a de e icacia de la combinación y pé dida del in e és de la emp esa inanciado a (Ba bo ,
2017). Ac ualmen e, no hay es udios en ase III de es e á maco.
4.4.3.2.- Inhibido de la p o eína clus e in: cus i sen
Cus i sen (OGX-011) es un inhibido de la p o eína Clus e in (CLU), p o eína
an iapop ó ica asociada al es és que con ie e esis encia a la e apia cuando se sob eexp esa en
pacien es con CPNM en es adio a anzado que no han ecibido QT p e iamen e (Laskin e al.,
2012). Exis en dos iso o mas que es án implicadas en nume osos p ocesos isiológicos, como
anspo e de lípidos, apop osis, adhesión celula , e c. La iso o ma 2 se sob eexp esa an es
si uaciones de es és celula , como as la exposición a agen es ci o óxicos, p o egiendo a la célula
de la apop osis. Se sabe que la inhibición de CLU es á asociado con un aumen o del e ec o
ci o óxico de á macos an icance osos, po ello cus i sen ha en ado en ensayos clínicos pa a el
a amien o del cánce (Kol ai, 2014). A pesa de que en el es udio p e io de ase I/II, cus i sen
en combinación con gemci abina y cispla ino mos ó esul ados posi i os, con un 12% de los
pacien es oda ía i os al inal de los 3 años de ensayo (Laskin e al., 2012), el ensayo de ase
III no ob u o esul ados posi i os. La supe i encia global media ue de 9 meses en el g upo de
pacien es a ados con cus i sen y doce axel en e a los 7.9 meses del g upo a ado solamen e
con doce axel. Po ello, la emp esa ha dejado de es udia es e á maco pa a el CPNM, pe o no
desca a su u ilidad en o o ipo de cánce , como el de ejiga (PR Newswi e, 2016).
4.4.3.3.- Vacuna TG401
TG401 se basa en una acuna que con iene un pox i us ( i us accinia Anka a
modi icado) que con iene los genes pa a la exp esión de mucina-1 (MUC1) y la in e leucina 2
(IL-2). MUC1 es una glicop o eína ansmemb ana que se exp esa en la supe icie apical de las
células del epi elio mama io, del ac o espi a o io, geni ou ina io y gas oin es inal. Se encuen a
sob e-exp esada y glicosilada de o ma ano mal en di e en es ipos de cánce , incluyendo el
CPNM. En las células cance osas, MUC1 es exp esada a lo la go de oda la supe icie celula
inhibiendo la adhesión celula , lo que con ibuye a la ex ensión del cánce . Po o o lado, IL-2
con ibuye como un ac o de c ecimien o de lin oci os T y B. Po an o, es a acuna p e ende
ac i a y es imula al sis ema inmune con a las células cance osas que sob e-exp esan MUC1
(A oyo and Raez, 2013; Inmuno-Oncology News, 2017; Quoix e al., 2016). En el es udio
lle ado a cabo po Tosch y colabo ado es se e aluó la ac i idad de TG401 en pacien es con
CPNM jun o con la adminis ación de QT (de i ados de pla ino en combinación con peme exed,
gemci abina o pacli axel). La combinación inc emen ó la supe i encia media global en 3 meses
( igu a 11). Pa e de la espues a se debía a un aumen o y ac i ación de lin oci os T CD8 o
ci o óxicos, los cuales es a ían in oluc ados en la eliminación de las células cance osas (Tosch e
36
al., 2017). Los esul ados ob enidos en es e es udio han lle ado al desa ollo de un nue o ensayo
clínico (NCT02823990) en el que se a a án a los pacien es con TG4010 en combinación con
ni olumab, un inhibido de “pun os de con ol” del sis ema inmune ( e sección an e io ).
Figu a 11. Po cen aje de supe i encia as ecibi un
a amien o basado en placebo s un a amien o con
la acuna TG4010, con quimio e apia en ambos
g upos. Figu a omada de (Tosch e al., 2017).
5.- CONCLUSIONES
De es a e isión bibliog á ica se puede conclui :
- En los es adios iniciales del CPNM, las
e apias no a macológicas son las más adecuadas, sob e odo la ci ugía, la cual o ece
una al a p obabilidad de cu ación de la en e medad. El ipo de ci ugía que se ealiza con
mayo ecuencia es la lobec omía. También se u iliza la adio e apia, donde la écnica
seguida con mayo asiduidad es la adio e apia de haces ex e nos. En es os es adios, como
complemen o a la ci ugía o a la adio e apia, se puede u iliza quimio e apia basada
p incipalmen e en compues os de pla ino.
- En es adios más a anzados del CPNM se u ilizan a amien os a macológicos como son
la quimio e apia ci o óxica, á macos de e apia di igida e inmuno e ápicos.
- Los compues os de pla ino con inúan siendo de los á macos más u ilizados en el
a amien o del CPNM, a pesa del a ance en la a maco e apia de es a en e medad.
- En pacien es que p esen an me ás asis, el a amien o depende á del pe il de al e aciones
gené icas del cánce :
o Si no p esen a al e aciones a ables, la e apia de p ime a elección es la
quimio e apia ci o óxica (combinaciones como pla inos y axanos) jun o con
inhibido es del pun o de con ol inmuni a io.
o Si p esen a al e aciones gené icas a ables, como EGFR, ALK, ROS1, BRAF, el
a amien o de p ime a elección se á la e apia di igida con a las al e aciones
especí icas del umo .
- Den o de los nue os á macos ap obados en los úl imos años pa a el a amien o del
CPNM, des aca el inhibido del pun o de con ol inmuni a io pemb olizumab. Es e
an icue po se u iliza como a amien o de 1ª línea en mono e apia pa a aquellos pacien es
37
cuyos umo es p esen en ele ados ni eles de exp esión de la p o eína PD-L1 y que no
p esen en modi icaciones gené icas a ables.
- Los nue os á macos en es udio pa a el a amien o del CPNM se cen an,
p incipalmen e, en moléculas de e apia di igida e inhibido es de pun os de con ol del
sis ema inmune. Den o de los á macos que se encuen an ac ualmen e en ensayos
clínicos, la acuna TG4010 y el CS1001, un an icue po con a PD-L1, pa ecen se
p ome edo es.
6.-BIBLIOGRAFÍA
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