Salud y d ogas • Vol.3 • Nº 1 • 2003 17
EL SISTEMA ENDÓGENO DE SEROTONINA
NO PARTICIPA EN LA ABSTINENCIA OPIÁCEA,
AUNQUE SU INHIBICIÓN POR ESTIMULACIÓN
DEL RECEPTOR 5-HT1A INCREMENTA LA EFICACIA
ANTIDISFÓRICA DE LA CLONIDINA EN RATAS
Emilio Fe nández 1, Luis S inus 2, Umbe o Spampina o 2, Philippe
De Deu wae dè e2, S éphanie Caillé 2, Geo ge F. Koob3
1Depa amen o de Fisiología. Uni e sidad de Se illa
2Uni é UMR-CNRS 5541, Uni e si é de Bo deaux 2, F ancia.
3 Depa men o Neu opha macology, The Sc ipps Resea ch Ins i u e, La Jolla,
Cali o na, EEUU
RESUMEN
El obje i o del es udio ue disce ni el papel del sis ema endógeno de
se o onina en la abs inencia opiácea, an o en su e ien e somá ica como
emocional, así como su posible in e acción con los e ec os de la clonidi-
na. Con al in, se empleó un p o ocolo basado en la lesión casi o al de
los p incipales cen os se o oniné gicos del mesencé alo, y ambién se
bloqueó la ac i idad se o oniné gica median e 8-hid oxi-dip opilamino-
e alina (8-OHDPAT), agonis a 5-HT1A. Los esul ados indica on que el
sis ema se o oniné gico no se encuen a in oluc ado en el sínd ome
somá ico de abs inencia y que la clonidina man u o su e icacia en el sín-
d ome somá ico as la depleción de se o onina. Los esul ados ambién
mos a on que el sis ema de se o onina ampoco se encuen a in oluc a-
do en el sínd ome emocional en la a a, e aluado median e la a e sión
condicionada as naloxona. Sin emba go, la e icacia an ia e si a de la
clonidina se io inc emen ada casi 10 eces as la depleción casi com-
Las bases neu obiológicas de la abs inencia opiácea se han es udiado
in ensamen e a ni el expe imen al, y se han implicado es uc u as como
la amígdala, la amígdala ex endida, el núcleo accumbens y la sus ancia
g is pe iacueduc al (S inus e al., 1990; Maldonado e al., 1992; Hein ichs
e al., 1995; Ch is ie e al., 1997).
Se sabe que, du an e la abs inencia aguda, exis e un impo an e
aumen o de la ac i idad no ad ené gica que incide sob e es os cen os,
y que se co elaciona con la g a edad del sínd ome. De hecho, el blo-
queo de la hipe ac i idad no ad ené gica median e á macos como la
clonidina (agonis a ad ené gico al a-2 que disminuye la libe ación de
no ad enalina a ni el p esináp ico) es capaz de a enua signi ica i a-
men e la sin oma ología del sínd ome de abs inencia. An es se c eía que
es e enómeno e a debido a una hipe ac i idad en el locus coe uleus,
uen e p incipal de no ad enalina del ce eb o. Sin emba go, nues os
es udios han pe mi ido demos a que dicho núcleo no juega un papel
ele an e (Caillé e al., 1999), pues su des ucción no al e a el sínd ome
de abs inencia opiáceo. O os au o es han de ec ado que la ac i idad no -
ad ené gica que se o igina en las á eas no ad ené gicas espinales (A1-
A3) sí es cla e en la sin oma ología somá ica del sínd ome de abs inen-
cia (Del s e al., 2000).
Respec o a la ac i idad dopaminé gica, se de ec a un g an aumen o de
dopamina en la co eza p e on al du an e el sínd ome agudo de abs i-
nencia en a as, jun o a una dep esión acen uada de la libe ación de
dopamina en el núcleo accumbens. Nues os es udios y los de o os au o-
es pe mi en pos ula que los cambios en co eza p e on al son de na u-
aleza dual, an o compensa o ia como ag a an e del sínd ome (Fe nán-
dez Espejo e al., 2000). Así, el aumen o de dopamina p e on al dismi-
nuye la g a edad somá ica del sínd ome (ejemplo de mecanismo home-
os á ico), pe o de modo eac i o disminuye la ac i idad dopaminé gica
en el núcleo accumbens, lo que es un hecho impo an e en el desa ollo
de la dis o ia emocional p opia del sínd ome de abs inencia (Nes le ,
2001). O os au o es han con i mado que la dis o ia se elaciona con
hipoac i idad dopaminé gica en el núcleo accumbens, pe o que és a
ambién es debida al aumen o de AMPc in acelula que ocasiona la libe-
ación de dino inas que inhiben la libe ación de dopamina en el núcleo
accumbens. Po an o la dis o ia, que es un signo ca dinal de la abs i-
nencia opiácea, pa ece se mediada po una disminución de la ac i idad
dopaminé gica mesolímbica causada an o po la libe ación de dino i-
nas como po una acción inhibi o ia de o igen p e on al.
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ple a de se o onina ce eb al. Además, la inhibición a macológica del sis-
ema se o oné gico con 8-OHDPAT indujo e ec os simila es a la deple-
ción se o oniné gica espec o a la e icacia an ia e si a de la clonidina.
Po an o, el uso combinado de compues os agonis as del ecep o 5-
HT1A y clonidina pod ía se e icaz pa a el a amien o del sínd ome de
abs inencia opiáceo.
ABSTRACT
The aim o he s udy was o disce n he ole o he endogenous se o-
onin sys em in opia e wi hd awal, in bo h soma ic and emo ional
aspec s, along wi h i s possible in e ac ion wi h clonidine e ec s. To his
end, a p o ocol based on nea comple e lesion o main se o one gic
b ain cen e s was ca ied ou , and se o onin neu o ansmission was
also blocked by 8-hyd oxy-dip opylamino e aline (8-OHDPAT), 5-
HT1A ecep o agonis . The indings e ealed ha he se o onin sys em
is no in ol ed in soma ic abs inence, and clonidine e icacy was no
a ec ed a e se o onin deple ion. The indings also e ealed ha he
se o onin sys em is no in ol ed in he emo ional aspec o opia e abs-
inence, as measu ed h ough condi ioned place a e sion in a s. Howe-
e , an ia e si e clonidine e icacy was enhanced nea 10 imes ollo-
wing se o onin deple ion. Mo eo e , 8-OHDPAT ea men induced
simila e ec s on an ia e si e clonidine e icacy o hose ound a e
se o onin deple ion. Hence, he combined use o 5-HT1A ecep o ago-
nis s and clonidine could be o alue o ea men o opia e wi hd awal
synd ome.
Key wo ds:
opiáceo, abs inencia, mo ina, se o onina, clonidina, 5-HT1A.
INTRODUCCIÓN
La eo ía de los “p ocesos opues os” pos ula que la dependencia opiá-
cea ep esen a un es ado homeos á ico nue o donde mecanismos neu o-
isiológicos se o nan hipe o hipoac i os, en pa e pa a con a es a el
e ec o de los opiáceos en el o ganismo (Solomon, 1980; Koob y Bloom,
1988). Du an e el sínd ome de abs inencia, dichos mecanismos al e ados
se pond ían de mani ies o dando luga a la sin oma ología abs inen e.
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coloca on en un apa a o es e eoa áxico Kop , con la ba a de incisi os a
3,3 mm bajo la línea in e au icula . Se ab ió el campo qui ú gico y se ala-
d ó un o i icio en el c áneo sob e las coo denadas de lesión: a e do sal,
AP –4,4; L ±0,5; V –6.3 mm y AP –5,4; L ±0,5; V –6.2 mm; núcleo in e pe-
duncula , AP –5,4; L±0,5; V –9,2 mm, y a e magno, AP–5,4; L±0,5; V –9,2
mm espec o a b egma según el a las de Paxinos y Wa son (1997). Se
inyec ó en cada si io 4 _g de 5,7-DHT (2_l de una solución con 0,9% de
NaCl y 0,2% de ácido ascó bico), du an e cinco minu os a a és de una
mic ocánula de 30 gauge, conec ada a una je inga Hamil on de 10 _l y a
una bomba de inyección egulable. La mic ocánula se man u o 5 min as
la lesión y se e i ó len amen e. An es de la ci ugía, las a as ecibi án una
inyección p o ilác ica de penicilina (100000 UI IM). Las a as con ol (con
alsa lesión) siguie on el mismo p o ocolo, pe o la solución inyec ada no
con enía 5,7-DHT. Los expe imen os comenza on 1 semana as la lesión.
Expe imen os
Se ealiza on dos expe imen os. En el expe imen o 1, se e aluó el sín-
d ome de abs inencia somá ico, así como los e ec os de la clonidina en el
mismo. En el expe imen o 2, se alo ó el aspec o emocional del sínd o-
me de abs inencia po medio de la a e sión condicionada as naloxona.
En es e expe imen o se u ilizó ambién clonidina y 8-OHDPAT.
Inducción de la dependencia a mo ina y p ecipi ación del sínd ome
de abs inencia
Se implan a on dos pas illas de mo ina SC (75 mg cada, Na ional Ins i-
uye o D ug Abuse, Bal imo e, MD, USA), bajo anes esia con halo ano. La
incisión se ce ó con clips qui ú gicos y se aplicó an isép ico a la he ida.
Las dos pas illas de mo ina inducen una dependencia opiácea du an e
13-14 días (Gold e al., 1994). Pa a el expe imen o 1, el sínd ome de abs i-
nencia se p ecipi ó con naloxona (0, 10, 50, 100 y 1000 µg/kg SC), disuel-
a en solución salina (NaCl al 0,9%). Pa a el expe imen o 2, se empleó
naloxona a 0, 1.8, 3.7, 7.5 y 15 µg/kg. Se inyec ó los días 3, 5, 7, 9 y 10 de
la dependencia pa a el es udio somá ico (cambiando de modo secuencial
la dosis inicial pa a cada a a). Los e ec os compo amen ales y emocio-
nales se es udia án du an e 20 min a pa i de la inyección de naloxona.
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La pa icipación del sis ema de se o onina en la abs inencia opiácea se
ha pos ulado pe o no se conoce con de alle. En a as, pa ece se que es e
sis ema no es esponsable de la sin oma ología abs inen e, excep uando
cie os signos somá icos (Ce o e al., 1983). En la e ien e emocional del
sínd ome, ca ac e izada po dis o ia y anhedonia, pod ía e se in olu-
c ado, aunque los esul ados son con adic o ios. Algunos au o es han
obse ado que el empleo de an agonis as del ecep o 5-HT3 ali ia la
a e sión condicionada (mani es ación de dis o ia) en a as (Acquas e al.,
1990; Higgins e al., 1991). An agonis as del ecep o 5-HT3, como ondan-
se ón, se emplean de hecho en la clínica pa a el a amien o de la abs i-
nencia opiácea (Ca eño e al., 2002).
El obje i o del es udio ue disce ni el papel del ci cui o se o o-
niné gico en la abs inencia opiácea, an o en su e ien e somá ica como
emocional, así como su posible in e acción con los e ec os de la clonidi-
na. Con al in, se empleó un p o ocolo basado en la lesión casi o al de
los p incipales cen os se o oniné gicos del mesencé alo, o sea, los núcle-
os do sal del a e (RD), magno del a e (MR) y núcleo en opeduncula
po donde pasan nume osas ib as se o oniné gicas ascenden es. Tam-
bién se bloqueó a macológicamen e la ac i idad se o oniné gica
median e 8-hid oxi-dip opilamino e alina (8-OHDPAT), agonis a de los
ecep o es p esináp icos 5-HT1A. Los e ec os de la lesión se es udia on
en a as dependien es de mo ina, as la p ecipi ación del sínd ome de
abs inencia median e naloxona, an agonis a opiáceo.
MATERIAL Y MÉTODOS
Animales
Se emplea on a as Sp ague-Dawley (200-300 g), alojadas en un ani-
mala io con empe a u a (22ºC) y ciclo luz-oscu idad egulados (luz de
0800 a 2000 ho as). El alimen o y la bebida se disponían ad libi um.
Ci ugía es e eo áxica
Las a as se inyec a on con desme ilimip amina (10 mg/Kg IP) y nomi-
ensina (10 mg/Kg IP) ein a minu os an es de la lesión, pa a p o ege las
neu onas no ad ené gicas y dopaminé gicas espec i amen e del óxico.
Se anes esia on con ke amina (10mg/kg) y xilazina (1 mg/kg) IM, y se
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la ase de condicionamien o. Uno se asoció al aza con la adminis ación
de naloxona, y el o o con la de salina. 2) Fase de condicionamien o:
cua o días consecu i os al e nando naloxona y salina (2 días pa a
cada). Las pue as de cada compa imen o se ce aban pe mi iendo que
el animal pe manecie a en el elegido du an e 20 min as la inyección.
3) Fase de p ueba: dos sesiones iguales a la de p econdicionamien o, 24
y 48 h as la úl ima sesión de condicionamien o. La a e sión de luga
se calculó como la di e encia en e la ase de p ueba (media de las dos
sesiones) y la de p econdicionamien o, en el compa imen o asociado
con la naloxona.
T a amien os con clonidina y 8-OHDPAT
Pa a el expe imen o 1, las a as lesionadas o con ol ecibie on cloni-
dina a dosis de 0, 50 y 200 µg/kg IP, an es de la adminis ación de nalo-
xona (1000 µg/kg). Pa a el expe imen o 2, se emplea on di e sas dosis
de clonidina: 0, 6, 12, 25, 50, 100, 200 y 400 µg/kg IP du an e el condi-
cionamien o y cada día de adminis ación de naloxona (15µg/kg SC), 1
ho a an es de la inyección del an agonis a opiáceo. La 8-OHDPAT se
empleó pa a el expe imen o 2, con el in de inhibi la libe ación de se o-
onina median e un mecanismo p esináp ico. Se empleó la dosis de 50
µg/kg IP.
Medición de los ni eles isula es de aminas biógenas
Las a as se sac i ica on as los expe imen os. Se ex i pó el ce eb o y
se diseccionó bajo mic oscopio la co eza, es iado e hipocampo, y se
almacena on a –80ºC. Los ni eles de se o onina, no ad enalina y dopa-
mina se midie on pos e io men e median e un sis ema de c oma og a-
ía líquida de al a esolución siguiendo la me odología habi ual (Caillé
e al., 2003).
Es adís ica
Los ni eles de aminas biógenas se compa a on con el es de S uden .
En el caso de los es s de conduc a, se emplea on los es s de K uskal-
Wallis pa a compa a a ios g upos en e sí, así como el es de Mann-
Whi ney pa a dos g upos independien es y el de Wilcoxon pa a dos g u-
pos apa eados.
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Es udio del sínd ome de abs inencia
Aspec os somá icos
Se es udia on en una a ena neu al que consis e en un encla e cilín-
d ico anspa en e (31 x 40 cm), cubie o pa a que la a a no escape.
Cada p ueba du ó 20 min. El encla e se iluminó con una luz oja de
15W, a 1,5 m encima del encla e. El encla e se colocó en un cua o ais-
lado de uidos, con uido blanco pa a enmasca a posibles uidos ex e -
nos. La conduc a de la a a se e aluó de acue do a un ca álogo de pau-
as de conduc a, que incluía ecuencias de sal o y mas icación, du a-
ción de pos u a encogida, pé dida de peso (an es y 1 h después de la
naloxona), dia ea, sali ación y ocalizaciones (Fe nández Espejo e al.,
1995). En la a ena neu al, la conduc a de la a a se ilmó y las ilmacio-
nes se analiza on median e el eclado del o denado y p og amas
in o má icos ap opiados. También se empleó un índice global de abs i-
nencia, que incluye di e sos signos ponde ados (Gelle y Hol zman,
1978).
Aspec o emocional
Se es udió con el p o ocolo de a e sión condicionada. El apa a o con-
sis e en es compa imen os ec angula es (40 x 33 x 34 cm), en ángulo
de 120º y odos accesibles desde un espacio iangula cen al. Los es
encla es se coloca on en un cua o insono izado, iluminado con luz oja
de 15W. Cada compa imen o se iden i ica median e es es ímulos:
colo del suelo (blanco, pun os neg os, líneas neg as); olo (ácido acé i-
co, anís, sin olo ), o ex u a del suelo (áspe o, liso, muy áspe o). Cada
compa imen o se equipa con cinco células o oeléc icas sepa adas 8,5
cm en e sí, a 3,5 cm sob e el suelo. La posición de la a a se de ec a po
la in e upción de la célula o oeléc ica, y se egis a au omá icamen e
el iempo en cada compa imen o (S inus e al., 1990, 2000). El p ocedi-
mien o se basó en es ases: 1) Fase de p econdicionamien o: los ani-
males se coloca on en el espacio cen al y se egis ó su posición du an-
e 22 min. Los animales con una ue e a e sión (<17%) o p e e encia
(>44%) po un compa imen o se desecha on. Pa a cada a a, se eligie-
on los dos compa imen os con iempo de es ancia más pa ecidos, pa a
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RESULTADOS
Ve i icación bioquímica de la lesión de se o onina
Los esul ados se p esen an en la abla 1. Las inyecciones múl ples en
el RD, RM y núcleo in e peduncula induje on una depleción casi com-
ple a de la ine ación se o oniné gica. La depleción de 5-HT ue del 88%
en có ex (p<0,001), 86% en el hipocampo (p<0,001) y del 99,6% en el
es iado (p<0,0001). La no ad enalina no se a ec ó signi ica i amen e en
el hipocampo y có ex. Los ni eles de dopamina ampoco se a ec a on
signi ica i amen e en el es iado
Expe imen o 1
E ec os de la lesión de 5-HT sob e el sínd ome de abs inencia somá ico
Como se obse a en la abla 2, an o en a as con ol como lesionadas,
la inyecciones de naloxona induje on un inc emen o signi ica i o de sal o,
mas icación, pos u a encogida, pé dida de peso, dia ea (p<0,01), sali a-
ción (p<0,01) y ocalizaciones (p<0.001). Los máximos alo es se de ec a-
on as la dosis de 1000 µg/kg en ambos g upos de a as, que no mos-
a on di e encias signi ica i as en e sí.
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TABLA 1
E ec os de la lesión con 5,7-DHT en los ni eles de aminas biógenas
en a ias á eas ce eb ales
No ad enalina Dopamina 5-HT
Es iado
Con ol n.d. 10198±1319 256±19
Lesión 5,7-DHT n.d. 9050±508 1±1 (-99,6%)
(-11%) *
Có ex
Con ol 201±22 n.d. 127±13
Lesión 224±17 (+10%) n.d. 16±4 (-88%) *
Hipocampo
Con ol 190±18 n.d. 165±8
Lesión 193±11 (+1%) n.d. 24±12 (-86%) *
Los esul ados se exp esan en media ± EEM de ng/mg de ejido. * p<0,001 espec o al g upo con ol
( es de S uden ). Po cen aje de depleción espec o a con ol en pa én esis. n.d. = no de e minado.
TABLA 2
Valo es de pau as de conduc a du an e el sínd ome de abs inencia en
animales con ol y lesionados con 5,7-DHT
Pau a Dosis G upo con ol G upo lesionado
de naloxona
(µg/kg SC)
Sal o
( ecuencia)
Mas icación
( ecuencia)
Pos u a encogida
(du ación)
Pé dida de peso
(po cen aje)
Dia ea
(po cen aje de animales)
Sali ación
(po cen aje de animales)
Vocalizaciones
(po cen aje de animales)
0
10
50
100
1000
1
10
50
100
1000
0
10
50
100
1000
0
10
50
100
1000
0
10
50
100
1000
0
10
50
100
1000
0
10
50
100
1000
0
0
3±1 *
3,5±1,2 *
3,1±1 *
0
18±1 **
18,1±1 **
19,7±1,1 **
22,2±2 **
0
280±32 **
700±78 **
787±98 **
820±88 **
1
1,5±1 *
2,5±0,8 *
4,1±1 **
4,8±2 **
2
3
75
98
90
0
7
0
88
86
0
48
86
100
97
0
0
1±1
2,1±1 *
3±0,9 *
0
17,8±1 **
18,5±0,8 **
21,5±2 **
22,8±1,8 **
0
268±26 **
677±89 **
797±67 **
815±79 **
1
1,6±1 *
2,5±1 *
4,3±2 *
5±2 **
0
34
81
97
95
0
0
15
89
88
0
21
57
100
97

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Lesión de 5-HT y e ec os de la clonidina en el sínd ome de abs inencia somá ico
En ambos g upos de a as, la clonidina sola no a ec ó a la conduc a y la
inyección de naloxona (1000 µg/kg) indujo un ue e sínd ome de abs i-
nencia (medido po el índice global de Gelle -Hol zman) como se espe a-
ba. T as la adminis ación de clonidina (50 y 200 µg/kg IP) an es de la
inyección de naloxona, el sínd ome de abs inencia se a enuó signi ica i a-
men e de igual modo en ambos g upos de a as, como mues a la igu a 1.
Expe imen o 2
E ec os de la lesión de 5-HT sob e la a e sión condicionada as naloxona
Las a as con ol mos a on una a e sión signi ica i a a las dosis de
naloxona de 7,5 y 15 µg/kg (p<0,01). En las a as lesionadas se obse ó
una a e sión al compa imen o asociado con naloxona a las dosis de 3,7
(p<0,05), 7,5 y 15 µg/kg (p<0,01). Los animales, du an e la a e sión, p e-
e ían la es ancia en el compa imen o asociado a la inyección de salino.
No hubo di e encias signi ica i as en e las a as lesionadas y con ol,
indicando que ambos g upos p esen a on una g ado de a e sión simila
as la naloxona, como se obse a en la Tabla 3.
Lesión de 5-HT y e ec os de la clonidina en la a e sión condicionada as naloxona
Como se obse a en la abla 4, en las a as con ol la clonidina ue e ec-
i a pa a sup imi la a e sión al compa imen o asociado con naloxona
a dosis supe io es a 100 µg/kg IP, y se obse ó a e sión condicionada
signi ica i a a dosis meno es. Sin emba go, en las a as lesionadas, la
dosis meno e ec i a de clonidina ue de 25 µg/kg, y sólo se de ec ó
Las ecuencias y du aciones se exp esan como media ± EEM + p<0,05, ** p < 0,01 espec o a la dosis 0 ( es de
Wilcoxon). El inc emen o en los di e sos signos de abs inencia ue simila en ambos g upos de a as, sin di e-
encias signi ica i as.
Compa ación en e medias median e ANOVA. Compa ación en e g upos median e la p ueba de Sche eé. Di e en-
cias con p<0.05. NS: No signi ica i o. aAlcohol con He oína y Cocaína, bAlcohol con Cocaína y He oína con Coca-
ína, cAlcohol con He oína y Cocaína con He oína, dHe oína con Alcohol y Cocaína .
BECK=In en a io Dep esión de Beck, STAI/E/R=Cues iona io de Ansiedad Es ado/Rasgo, BSI=B ie Symp om
In en o y, GSI=Indice de Se e idad Global, PSDI=Indice de males a , PST=To al sín omas posi i os, , IPC=In en a-
io P ocesos de Cambio, AC=Aumen o concienciación, AU=Au olibe ación, LS=Libe ación Social, AUT=Au olibe a-
ción, RA=Ree aluación ambien al, CO=Con acondicionamien o, CON=Con ol de con ingencias, MA=Manejo de
es ímulos, RE=Relie e d amá ico, RA= Relaciones de ayuda, AÑ-CON= Años de consumo, AÑ-ABU= Años de
abuso, TRA-ANT=T a amien os an e io es, ING-HOS=Ing esos Hospi ala ios.
TABLA 3
A e sión inducida po la naloxona en a as con ol y lesionadas con 5,7-DHT
Dosis de Naloxona
(µg/kg SC)
0
1,8
3,7
7,5
15
0
1,8
3,7
7,5
15
G upo
Con ol
5,7-DHT
Di e encia de iempo de
es ancia en el
compa imen o
asociado a naloxona
espec o
a p econdicionamien o (s)
+10±40
-3±9
-98±25
-210±45 **
-187±40 **
+8±30
-23±19
-99±20 *
-188±47 **
-157±45 *
Di e encia de iempo de es ancia
en el compa imen o asociado a
con ol salino espec o a p econ-
dicionamien o (s)
+8±36
+68±70
+25±15
+210±80 *
+125±45 *
+2±4
+34±19
-8±25
-145±47 *
-137±42 *
Los esul ados se exp esan en media ± EEM * p<0,01, ** p< 0,01 espec o al iempo de es ancia
en el p econdicionamien o ( es de Wilcoxon). La a e sión condicionada en ambos g upos de
a as ue simila .
FIGURA 1
Figu a 1. E ec os de la lesión de 5,7-DHT en la p o ección con clonidina del sínd ome de abs inen-
cia opiáceo inducido po naloxona. Se empleó la escala de Gelle -Hol zman. Media ± EEM. Tes de
Wilcoxon. ++ p<0,01 espec o a a as lesionadas con Nal-1000 sin clonidina; ** p<0,01 espec o
a con ol con Nal-1000 1000 sin clonidina. Ab e .: Nal-0, Nal-100, dosis 0 y 1000 µg/kg de nalo-
xona; Clo-0, Clo-50, Clo-200, dosis de clonidina 0, 50 y 200 µg/kg.
la a e sión condicionada, como se obse a en la abla 5. Es e hecho con-
cue da con los da os ob enidos as la lesión se o oniné gica, donde la
dosis e ec i a de clonidina ue ambién de 25 µg/kg, en con as e con la
dosis necesa ia en a as con ol de 100 µg/kg. La 8-OHDPAT sola (dosis
0 de clonidina) no a ec ó a la apa ición de a e sión condicionada as
naloxona.
DISCUSIÓN
La pa icipación del sis ema de se o onina en la abs inencia opiácea es
obje o ac ual de es udio. Nues o abajo indica que no se encuen a
in oluc ado en el sínd ome somá ico de abs inencia. Así, las dis in as
pau as de conduc a du an e la abs inencia inducida po naloxona no se
ie on al e adas as la depleción casi comple a de la ine ación se o o-
niné gica ce eb al. Los da os no con i man que algunos signos como el
sal o es én elacionados con el ono se o oniné gico como se ha pos ula-
do (Ce o e al., 1983). Po o a pa e, la clonidina es e ec i a en el a a-
mien o de la abs inencia opiácea, an o en a as como humanos (Gold e
Salud y d ogas • Vol.3 • Nº 1 • 2003 29
ORIGINALES • EL SISTEMA ENDÓGENO DE SEROTONINA NO PARTICIPA EN LA ABSTINENCIA OPIÁCEA...
a e sión condicionada a dosis de 6 y 12 µg/kg (p<0,01). El cálculo de la
ED50 e eló que en las a as lesionadas su alo ue 12 µg/kg y en el
g upo con ol ue 114µg/kg. Los esul ados indica on que el e ec o an ia-
e si o de la clonidina se inc emen ó casi 10 eces en las a as lesionadas.
E ec o de 8-OHDPAT en la p o ección de la clonidina sob e la a e sión condicionada
as naloxona
Los esul ados mos a on que, as 8-OHDPAT (50 µg/kg), la dosis de
clonidina de 25 µg/kg ue e ec i a en a enua la a e sión condicionada
as naloxona, y la dosis de 50 µg/kg de clonidina anuló comple amen e
Salud y d ogas • Vol.3 • Nº 1 • 2003
28
EMILIO FERNÁNDEZ,LUIS STINUS,UMBERTO SPAMPINATO, PHILIPPE DE DEURWAERDÈRE, STÉPHANIE CAILLÉ ,GEORGE F.KOOB
TABLA 4
E ec o de la clonidina sob e la a e sión inducida po la naloxona
(15 µg/kg SC) en a as con ol y lesionadas con 5,7-DHT
Dosis de Clonidina
(µg/kg SC)
0
6
12
25
50
100
200
400
0
6
12
25
50
100
200
400
G upo
Con ol
5,7-DHT
Di e encia de iempo de es ancia
en el compa imen o asociado a
naloxona espec o a p econdi-
cionamien o (s)
-130±40 *
-145±49 *
-125±25 *
-88±34 *
-188±37 **
-186±42 **
+20±5
+15±7
-135±46 **
-201±39 **
-127±24 **
-28±34
-39±37
-8±4
-2±5
+1±7
Di e encia de iempo de es ancia
en el compa imen o asociado a
con ol salino espec o a p econ-
dicionamien o (s)
+90±45
+35±39
+33±25
+41±33
+125±43
+80±32
+21±5
+35±4
+267±55 **
+186±49 **
+100±35 *
+51±63
+101±33 *
-2±33
+2±5
+3±4
Los esul ados se exp esan en media ± EEM. Se obse a que las a as con ol p esen a on a e -
sión del compa imen o asociado a naloxona has a 100 µg/kg de clonidina, pe o la a e sión en
las a as lesionadas se anuló a una dosis de clonidina de 25 µg/kg. La clonidina se inyec ó 60
min an es de la naloxona. * p<0,01, ** p< 0,01 espec o al iempo de es ancia en el p econdicio-
namien o ( es de Wilcoxon).
TABLA 5
E ec o de la clonidina sob e la a e sión inducida po la naloxona (15 µg/kg)
en a as a adas con 8-OHDPAT (50 µg/kg )
Dosis de Clonidina
(µg/kg SC)
0
6
12
25
50
G upo
Di e encia de iempo de es ancia
en el compa imen o asociado a
naloxona espec o a p econdicio-
namien o (s)
-80±35 *
-115±28 *
-145±25 **
-28±34
-10±7
Di e encia de iempo de es ancia en
el compa imen o asociado a con ol
salino espec o a p econdiciona-
mien o (s)
-
3±4
+36±29
+93±35
+24±23
+21±13
Los esul ados se exp esan en media ± EEM. Se obse a que en las a as a adas con 8-OHDPAT
se anuló la a e sión condicionada a una dosis de clonidina de 25 µg/kg, de igual modo que suce-
dió as la lesión selec i a de se o onina con 5,7-DHT. La clonidina se inyec ó 60 min an es, y el
8-OHDPAT 20 min an es de la naloxona. * p<0,01, ** p< 0,01 espec o al iempo de es ancia en
el p econdicionamien o ( es de Wilcoxon).
xone-p ecipi a ed o spon aneous opia e wi hd awal no does i in luence he abi-
li y o clonidine o e e se opia e wi hd awal. J Pha macol Exp The ap 1999, 290:
881-892.
Caillé S, S inus L, Fe nandez Espejo E, De Deu wae de e P, Spampina o U, Koob
GF. Inhibi ion o 5-HT neu o ansmission inc eases clonidine p o ec i e e ec s on
naloxone-induced condi ioned place a e sion in mo phine-dependen a s. Neu os-
ychopha macology 2003, 28: 276-283.
Ca eño JE, Al a ez CE, San Na ciso GI, Basca án MT, Ce ceda A, Hoyos M, B e-
we C, Bobes J. T a amien o de man enimien o con an agonis as opiáceos depo . Una
al e na i a en el a amien o de dependien es de opiáceos. Salud y D ogas 2002, 2: 83-
104.
Ch is ie MJ, Williams JT, Osbo ne PB, Bellchambe s CE. Whe e is he locus in
opioid wi hd awal? T ends Pha macol Sci 1997, 18: 134-140.
Del s JM, Zhu Y, D uhan JP, As on-Jones G. No ad enaline in he en al o eb ain is
c i ical o opia e wi hd awal-induced a e sion. Na u e 2000, 430: 430-434.
Fe nández Espejo E, Cado M, S inus L. E hopha macological analysis o naloxone-
p ecipi a ed mo phine wi hd awal in a s: a newly-de eloped "e ho-sco e". Psycho-
pha macology 1995, 122:122-130.
Fe nández Espejo E, Se ano MI, Caillé S, S inus L. The beha io al exp ession o
opia e abs inence is al e ed a e p e on oco ical dopamine deple ion in a s: monoa-
mine gic co ela es. Neu opsychopha macology 2000, 25: 204-212.
Gelle VF, Hol zman SG. De elopmen and main enance o mo phine ole ance and
dependence in he a by scheduled access o mo phine d inking solu ion. J Pha macol
Exp The 1978, 205: 536-546
Gold LH, S inus L, In u isi CE, Koob GF. P olonged ole ance, dependence and abs-
inence ollowing subcu aneous mo phine pelle implan a ion in a s. Eu J Pha ma-
col 1994, 253: 45-51
Hein ichs SC, Menzaghi F, Schul eis G, Koob GF, S inus L. Sup ession o co ico-
opin- eleasing ac o in he amygdala a enua es a e si e consequences o mo phine
wi hd awal. Beha Pha macol 1995, 6: 74-80
Higgins G, Nguyen P, Joha chi N, Selle s EM. E ec s o 5HT3 ecep o an agonis s
on beha io al measu es o naloxone-p ecipi a ed opioid wi hd awal. Psychopha ma-
cology 1991, 105: 322-328.
Salud y d ogas • Vol.3 • Nº 1 • 2003 31
ORIGINALES • EL SISTEMA ENDÓGENO DE SEROTONINA NO PARTICIPA EN LA ABSTINENCIA OPIÁCEA...
al., 1978), y se obse ó que la clonidina sigue siendo igual de e ec i a as
la depleción de se o onina, de acue do con o os au o es (Romandini e
al., 1984; Samanin e al., 1980).
Los esul ados mues an que el sis ema de se o onina ampoco se
encuen a in oluc ado en el sínd ome emocional en la a a, e aluado
median e la a e sión condicionada as naloxona. Sin emba go, algunos
au o es han de ec ado que el bloqueo selec i o de ecep o es de se o o-
nina del ipo 5-HT3 es e ec i o pa a inhibi la dis o ia en a as abs inen-
es (Acquas e al., 1990; Higgins e al., 1991), y de hecho es e pe il a -
macológico se emplea en la clínica. Nues os da os se e ie en a una inhi-
bición global de la ac i idad se o oniné gica. Po o a pa e, un esul a-
do muy in e esan e ue que la e icacia de la clonidina se io inc emen a-
da casi 10 eces as la depleción casi comple a de se o onina ce eb al.
Es e hecho indica que exis e alguna in e acción se o onina/no ad enali-
na en el sínd ome de abs inencia opiáceo, que se modi ica as la deple-
ción de se o onina. Además, conside ando que la clonidina no aumen ó
su e icacia en el sínd ome somá ico, se apoya que exis e di e enciación
en e sínd ome somá ico y emocional, y que se encuen an mediados po
dis in os p ocesos neu obiológicos (S inus e al., 1990; Maldonado e al.,
1992).
La inhibición a macológica del sis ema se o oné gico se puede lle a
a cabo con agonis as del ecep o 5-HT1A (Goodwin e al., 1987), de
modo que se empleó 8-OHDPAT pa a “inhibi ” a macológicamen e la
ac i idad se o oniné gica. Los esul ados indican que la adminis ación
de 8-OHDPAT a una dosis e ec i a induce e ec os simila es a la depleción
se o oniné gica espec o a la e icacia de la clonidina, que aumen ó am-
bién 10 eces. Es de des aca que el inc emen o de la e icacia de la cloni-
dina no se acompañó de “ ecompensa”, pues no apa eció p e e encia
condicionada. En in, los esul ados sugie en que el uso combinado de
compues os agonis as del ecep o 5-HT1A y clonidina pod ía se e icaz
pa a el a amien o del sínd ome de abs inencia opiáceo.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Acquas E, Ca boni E, Di Chia a G. P o ound dep ession o mesolimbic dopamine elea-
se a e mo phine wi hd awal in dependen a s. Eu J Pha macol 1991, 193: 133-134.
Caillé S, Espejo EF, Rene ic JP, Cado M, Koob GF, S inus L. To al neu ochemi-
cal lesion o no ad ene gic neu ons o he locus coe uleus does no al e ei he nalo-
Salud y d ogas • Vol.3 • Nº 1 • 2003
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EMILIO FERNÁNDEZ,LUIS STINUS,UMBERTO SPAMPINATO, PHILIPPE DE DEURWAERDÈRE, STÉPHANIE CAILLÉ ,GEORGE F.KOOB
EVALUACIÓN DEL PROGRAMA DE PREVENCIÓN
DE DROGAS “BARBACANA”
José An onio Ga cía del Cas illo*, Ca men López**,
Isabel Fe nández**, Luis Ca ala**.
*INID. Uni e sidad Miguel He nández.
**Dp o. de Sociología II, Psicología, Comunicación y Didác ica.
Uni e sidad de Alican e.
RESUMEN
El p esen e abajo es pa e de una e aluación más amplia del p og a-
ma de p e ención de d ogas Ba bacana, en ocado a alumnos de secun-
da ia con un doble obje i o:
1. E alua las he amien as del p og ama y del p oceso de implan a-
ción: conoce cómo se han desa ollado las ac i idades p og amadas.
2. E alua los esul ados: desc ibi los e ec os del p og ama en los des i-
na a ios del mismo y el g ado de cumplimien o de los obje i os ma cados.
Pa a la consecución del p ime obje i o hemos aplicado una me odo-
logía cuali a i a basada en en e is as semies uc u adas a los p o eso es
enca gados de lle a a cabo el p og ama en dis in os cen os de la Comu-
nidad Valenciana. De la in o mación esul an e podemos comp oba que
an o los ma e iales como el p oceso han sido cali icados de posi i o o
muy posi i o, an o en e los aplicado es como en e los ecep o es.
Pa a el segundo obje i o, op amos po un diseño cuasiexpe imen al
con g upo de compa ación no equi alen e, en un mismo momen o em-
po al que nos pe mi e medi las di e encias y equi alencias en e ambos,
con i mando nues a hipó esis causal de pa ida: "las di e encias en e
los alumnos del g upo expe imen al y de con ol en cuan o a in o mación
y ni eles de consumo hacia las d ogas, se deben básicamen e a la aplica-
ción del p og ama Ba bacana".
Palab as Cla e: p og ama, p e ención, d ogas, adolescencia, in o ma-
ción, consumo, e aluación.
Salud y d ogas • Vol.3 • Nº 1 • 2003 33
Koob GF, Bloom FE. Cellula and molecula mechanisms o d ug dependence. Science
1988, 68: 683-690.
Maldonado R, S inus L, Gold LH, Koob GF. Role o di e en b ain s uc u es in he
exp ession o he physical mo phine wi hd awal synd ome. J Pha macol Exp The
1992, 261: 669-677.
Nes le EJ. Molecula basis o long- e m plas ici y unde lying addic ion. Na u e Re
Neu osci 2001, 2: 119- 128.
Paxinos G, Wa son C. The Ra B ain in S e eo axic Coo dina es. Academic P ess,
Sydney, 1997.
Romandini S, Ce o L, Samanin R. E idence ha d ug inc easing 5-hyd oxy yp a-
mine ansmission block jumping bu no we dog shakes in mo phine-abs inen a s:
a compa ison wi h clonidine. J Pha m Pha macol 1984, 36: 68-70.
Samanin R, Ce o L, Rocha C. Changes o physical mo phine dependence in a s ch o-
nically ea ed wi h d ugs ac ing on b ain 5-hyd oxy yp amine. J Pha m Pha macol
1980, 32: 150.
Solomon RL. The opponen p ocess heo y o acqui ed mo i a ion: he cos s o pleasu e
and he bene i s o pain. Am pSychol 1980, 35: 691-712.
S inus L, Caille S, Koob GF. Opia e wi hd awal induced place a e sion las s o up o
16 weeks. Psychopha macology 2000, 149: 115-120.
S inus L, Le Moal M, Koob GF. Nucleus accumbens and amygdala a e possible subs-
a es o he a e si e s imulus e ec s o opia e wi hd awal. Neu oscience 1990, 37:
767-773.
Co espondencia
D . Emilio Fe nández Espejo, Depa amen o de Fisiologia Médica,
Uni e sidad de Se illa, A . Sánchez Pizjuán 4, 41009 Se illa.
Tel: 954556584, Fax: 954551769, Email: [email p o ec ed]
Salud y d ogas • Vol.3 • Nº 1 • 2003
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