T abajo Fin de Más e
Es udio de los e ec os del en ejecimien o sob e la
ac i idad eléc ica ca díaca y su elación
con el iesgo de a i mias
Resea ch in o he e ec s o aging on ca diac
elec ical ac i i y and he ela ionship wi h
a hy hmic isk
Au o /es
Sonia Mouhsine A joune
Di ec o /es
Es he Pueyo Paules
Kons an inos Moun is
Escuela de Ingenie ía y A qui ec u a, Uni e sidad de Za agoza
2020
Resumen
En es e p oyec o se p esen a un es udio ace ca de los e ec os del en ejecimien o ca díaco, analizando en
pa icula la in luencia en la ac i idad eléc ica de los en ículos (ca idades in e io es del co azón) y su
elación con el iesgo de su i i egula idades en el i mo no mal del co azón denominadas a i mias. Los
ac o es de en ejecimien o que se han in es igado han sido la ib osis, es o es, la acumulación de colágeno
en el ejido ca díaco, y el desacoplamien o in e celula de inido como la pé dida de in e acciones eléc icas
de unas células con o as. Es os ac o es se han es udiado an o po sepa ado como en conjun o.
En p ime luga , se p esen an los modelos ma emá icos empleados pa a ca ac e iza el compo amien o de
los en ículos humanos a ni el celula y de ejido. Pa a modela el ejido en icula se conside a una malla
bidimensional (4 cm x 4 cm) compues a po células del epica dio en icula . El aumen o de ib osis con
la edad se modela sus i uyendo una can idad de células del epica dio po ib oblas os en unción del
po cen aje de ib osis conside ado. El desacoplamien o in e celula con el en ejecimien o se modela
educiendo el alo del coe icien e de di usión asociado a la p opagación del impulso eléc ico en el ejido
ca díaco.
Una ez es ablecidos los modelos pa a los di e en es escena ios de in e és, se lle an a cabo simulaciones
compu acionales, a pa i de las cuales se ca ac e iza el compo amien o eléc ico del ejido en cada caso.
Además, a pa i de la espues a eléc ica e aluada en el ejido simulado, se calculan elec og amas, que
ep esen an señales eléc icas egis adas sob e la supe icie del ejido. Se analizan ca ac e ís icas de
ampli ud y du ación de las ondas de los elec og amas y se de e mina el impac o que los ac o es de
en ejecimien o ienen sob e ellos. Finalmen e, se simula un p o ocolo de es imulación que induce la
apa ición de een adas en el ejido y se analiza la ulne abilidad a í mica en unción del g ado de
en ejecimien o.
Los esul ados ob enidos mues an un impac o a iado en la ac i idad eléc ica del co azón en unción del
ac o de en ejecimien o modelado. La acumulación de ib osis supone un mayo iesgo en la apa ición de
a i mias que el desacoplamien o in e celula . No obs an e, los esul ados de la combinación de ambos
ac o es deno an escena ios de iesgo a í mico mucho más acen uado que cuando se conside an los e ec os
de o ma sepa ada. Es posible ca ac e iza el impac o de los dis in os ac o es de en ejecimien o del co azón
a pa i de la e aluación de ma cado es ex aídos de los elec og amas.
En conclusión, es e p oyec o p opone nue os mé odos de modelado ma emá ico y simulación
compu acional que pe mi en es ablece la con ibución de dis in os ac o es de en ejecimien o a las
al e aciones en la ac i idad eléc ica del co azón. Es os esul ados pueden se i como base pa a el
desa ollo de u u os mé odos con capacidad pa a iden i ica indi iduos con un en ejecimien o acele ado
que les p edisponga a su i a i mias ca díacas.
Abs ac
This p ojec p esen s a s udy abou he e ec s o aging on he hea , speci ically analyzing he in luence on
he elec ical ac i i y o he en icles (in e io ca i ies o he hea ) and i s ela ion o he isk o su e ing
om i egula i ies in he ca diac hy hm know as a y hmias. The aging ac o s ha ha e been in es iga ed
a e ib osis, which is he accumula ion o collagen in hea issue, and in e cellula uncoupling, de ined as
he loss o elec ical in e ac ions be ween neighbo ing cells. These ac o s ha e been s udied bo h sepa a ely
and in combina ion.
Fi s , he ma hema ical models used o cha ac e ize he beha io o human en icles a cellula and issue
le el a e p esen ed. A wo-dimensional mesh (4 cm x 4 cm) composed o cells o he en icula epica dium
is conside ed o model he en icula issue. The inc ease in ib osis wi h age is modeled by subs i u ing a
numbe o epica dial cells by ib oblas s depending on he pe cen age o ib osis conside ed. In e cellula
uncoupling wi h aging is modeled by educing he alue o he di usion coe icien associa ed wi h he
p opaga ion o he elec ical impulse in ca diac issue.
Once he models o he di e en scena ios o in e es ha e been es ablished, compu a ional simula ions
a e ca ied ou , om which he elec ical beha io o he issue is cha ac e ized in each case. Fu he mo e,
elec og ams, which ep esen elec ical signals eco ded on he issue su ace, a e calcula ed om he
elec ical esponse e alua ed in he simula ed issue. Ampli ude and du a ion cha ac e is ics o he
elec og am wa es a e analyzed and he impac ha aging ac o s ha e on hem is de e mined. Finally, a
s imula ion p o ocol ha induces he appea ance o een ies in he issue is simula ed and a hy hmic
ulne abili y is analyzed acco ding o he deg ee o aging.
The ob ained esul s show a a ied impac on he elec ical ac i i y o he hea depending on he modeled
aging ac o . The accumula ion o ib osis poses a g ea e isk in he de elopmen o a hy hmias han
in e cellula uncoupling. Howe e , he esul s o he combina ion o bo h ac o s deno e much mo e
p onounced a hy hmic isk scena ios han when he e ec s a e conside ed sepa a ely. I is possible o
cha ac e ize he impac o he di e en ca diac aging ac o s om he e alua ion o ma ke s ex ac ed om
he elec og ams.
In conclusion, his p ojec p oposes new me hods o ma hema ical modeling and compu a ional simula ion
ha allow es ablishing he con ibu ion o di e en aging ac o s o al e a ions in he elec ical ac i i y o
he hea . These esul s can se e as he basis o he de elopmen o u u e me hods wi h he capaci y o
iden i y indi iduals wi h accele a ed aging ha p edisposes hem o su e ca diac a hy hmias
Índice gene al
1. In oducción .......................................................................................................................... 1
1.1. An eceden es ................................................................................................................. 1
1.2. Fisiología del co azón ................................................................................................... 1
1.2.1. Ac i idad mecánica del co azón ............................................................................ 1
1.2.2. Ac i idad eléc ica del co azón ............................................................................. 2
1.3. En ejecimien o del ejido ca díaco ............................................................................... 5
1.4. Obje i os y a eas .......................................................................................................... 6
1.5. Con enido de la memo ia .............................................................................................. 6
2. Ma e iales y Mé odos ............................................................................................................ 7
2.1. Modelo de células en icula es ......................................................................................... 7
2.2. Modelo de ejido en icula .............................................................................................. 8
2.3. Mé odos de esolución numé ica ........................................................................................ 9
2.4. Modelado del en ejecimien o ca díaco ............................................................................ 10
2.4.1. Acumulación de ib osis ............................................................................................ 10
2.4.2. Desacoplamien o in e celula .................................................................................... 11
2.4.3. Combinación de ib osis y desacoplamien o in e celula .......................................... 11
2.5. P o ocolos de es imulación ca díaca ................................................................................ 11
2.5.1. P o ocolo pe iódico ................................................................................................... 12
2.5.2. P o ocolo de es imulación c uzada (S1-S2) .............................................................. 12
2.5.3. P o ocolo de es i ución dinámico ............................................................................. 13
2.6. Cálculo de elec og amas ................................................................................................. 13
2.7. Ma cado es p eclínicos de iesgo a í mico ..................................................................... 14
3. Resul ados ........................................................................................................................... 16
3.1. E ec os del en ejecimien o en los elec og amas ............................................................. 16
3.1.1. E ec os de la ib osis ................................................................................................. 17
3.1.2. E ec os del desacoplamien o in e celula .................................................................. 27
3.1.3. E ec os combinados de ib osis y desacoplamien o in e celula ............................... 29
3.2. E ec os del en ejecimien o en la gene ación de een adas ............................................. 33
3.2.1. E ec os de la ib osis ................................................................................................. 33
3.2.2. E ec os del desacoplamien o in e celula .................................................................. 35
3.2.3. E ec os combinados de ib osis y desacoplamien o in e celula ............................... 36
3.3. Fenómeno de al e nancias ................................................................................................ 37
4. Discusión ............................................................................................................................. 39
4.1. Limi aciones del es udio................................................................................................... 40
5. Conclusiones ....................................................................................................................... 42
Re e encias .................................................................................................................................. 43
Anexos............................................................................................................................................ I
Anexo A. Fiche o de en ada JSON u ilizado po ELECTRA ................................................... I
Anexo B. Ob ención expe imen al de las á eas ib ó icas median e Second Ha monic
Gene a ion............................................................................................................................... III
Anexo C. Vídeos de la gene ación de een adas en dis in os escena ios ............................... III
Anexo D. Valo es de la VW pa a odos los casos simulados ................................................... V

1
Capí ulo 1
In oducción
1.1. An eceden es
Las en e medades ca dio ascula es (EVC) engloban un amplio abanico de as o nos que a ec an
al co azón y a los asos sanguíneos. Hoy en día, suponen una de las p incipales causas de
de unción en odo el mundo. Según la O ganización Mundial de la Salud (OMS), el núme o de
pe sonas allecidas anualmen e debido a algún ipo de en e medad ca dio ascula es supe io al
núme o de de unciones anuales egis adas po cualquie o a pa ología [1]. Las a ecciones
ca díacas y ca dio ascula es ienen un mayo impac o en los países de bajos ing esos y en ías de
desa ollo, que suman más de un 75% del o al de mue es mundiales asociadas a ECV [2]. No
obs an e, en países pun e os económicamen e como Es ados Unidos se egis a una mue e po
ECV cada 3.59 minu os, según la úl ima ac ualización de da os o ecida po Ame ican Hea
Associa ion [3]. Asimismo, la Fundación Española del Co azón es ablece que más del 32% de los
decesos en A agón se deben a ECV [4]. Un abundan e núme o de en e medades ca dio ascula es
es án elacionadas con la apa ición de a i mias, de inidas como i egula idades en el i mo na u al
del co azón. Asimismo, el emodelado uncional y es uc u al inducido po el en ejecimien o
sob e el co azón ambién inc emen a el iesgo de su i a i mias, algunas de las cuales pod ían
lle a a la mue e súbi a ca díaca [5]. A pesa de es as e idencias, siguen sin es a bien
es ablecidos cuáles son los mecanismos que subyacen al mayo iesgo a í mico en el co azón
en ejecido, pa icula men e en la especie humana, y cómo dicho iesgo pod ía de ec a se a pa i
de elec og amas (señales eléc icas ecogidas sob e la supe icie del co azón) o
elec oca diog amas (señales eléc icas ecogidas sob e la supe icie del cue po). Es po ello que
el desa ollo de me odologías que pe mi an dilucida los mecanismos que subyacen al
en ejecimien o del co azón y su elación con el iesgo de a i mias se conside a de g an in e és,
an o desde el pun o de is a cien í ico como, sob e odo, desde el pun o de is a socio-económico.
1.2. Fisiología del co azón
1.2.1. Ac i idad mecánica del co azón
El co azón es el ó gano p incipal del sis ema ci cula o io. Es un músculo si uado en el in e io del
ó ax, en e ambos pulmones, que se enca ga de bombea la sang e al es o del o ganismo a a és
de los asos sanguíneos. Es á o mado po dos pa es sepa adas, la izquie da y la de echa. Ambas
pa es, con una ana omía simila , p esen an una ca idad supe io llamada au ícula y una in e io
CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN
2
conocida como en ículo. Desde el pun o de is a mecánico, el co azón iene dos mo imien os:
sís ole y diás ole. An es del inicio de un la ido ca díaco, an o las au ículas como los en ículos
se encuen an elajados (Figu a 1a). Du an e la sís ole au icula , se con aen las au ículas y la
sang e pasa a los en ículos, que se encuen an inicialmen e acíos (Figu a 1b).
Del mismo modo, du an e la sís ole en icula , los en ículos se con aen y expulsan la sang e
hacia el o ganismo a a és de las a e ias pulmona y ao a como puede obse a se en la Figu a
1c. Las ál ulas icúspide y mi al se enca gan de e i a el e lujo de la sang e una ez es a ha
pasado de las au ículas a los en ículos. Po o o lado, la ál ula pulmona y la ál ula aó ica
e i an el e lujo una ez que la sang e ha sido eyec ada hacia las a e ias.
Du an e la ase de diás ole, las au ículas y los en ículos se dila an. La muscula u a se elaja
pe mi iendo el paso de la sang e de nue o a las au ículas y dando comienzo a un nue o ciclo
ca díaco (Figu a 1c).
Figu a 1. Fases del ciclo ca díaco. Desc ipción del eco ido de la sang e a lo la go del co azón du an e un la ido
en unción de los mo imien os de au ículas y en ículos p o ocados po la es imulación eléc ica.
1.2.2. Ac i idad eléc ica del co azón
Po encial de Acción
Si se analiza el ciclo ca díaco desde un pun o de is a eléc ico, se dis inguen dos ases
p incipales: despola ización y epola ización celula . La despola ización eléc ica desencadena la
con acción mecánica.
La espues a eléc ica de las células del co azón se denomina po encial de acción (AP) y se
ca ac e iza po las a iaciones del po encial ansmemb ana du an e el ciclo ca díaco. El po encial
ansmemb ana V se de ine como la di e encia de po encial en e el medio in acelula y el medio
ex acelula . La mo ología del AP a ía según la localización de la célula en el co azón, aunque
pueden iden i ica se dos a iedades di e enciadas: los APs de las células del nodo sinusal, nodo
CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN
3
au iculo- en icula y sis ema de conducción, y los APs de las células au icula es y en icula es.
En pa icula , en los APs de las células en icula es se dis inguen cua o ases. Du an e la ase
0, se p oduce una ápida despola ización, que o o ga a es os po enciales el nomb e ecién
mencionado, de du ación 1 o 2 ms de du ación, en la cual el po encial ansmemb ana a ía
ap oximadamen e de -80 mV has a un máximo de 40 mV. Du an e la ase 1 se p oduce una
epola ización ápida ansi o ia, la cual a seguida de una ase de mese a en la que el po encial
se man iene ap oximadamen e cons an e ( ase 2). Finalmen e, la ase 3 desc ibe una e apa de
epola ización du an e la cual el po encial ansmemb ana e o na al alo de po encial de eposo
(Figu a 2).
Figu a 2. Po encial de acción de una célula en icula . Se ma can las ases del po encial de acción y las p incipales
co ien es iónicas que in e ienen en el p oceso y su di ección de en ada o salida de la célula. Imagen ob enida de
[6].
A ni el celula , el AP se debe a la ac i ación secuencial de co ien es iónicas gene adas po el
in e cambio de iones a a és de la memb ana a a o de su g adien e elec oquímico (Figu a 2).
En la ase 0, se p oduce una en ada masi a de iones de sodio (𝑁𝑎), a a és de canales ol aje-
dependien es de 𝑁𝑎, que gene an una co ien e ápida (𝐼). Du an e la ase 1 o de
epola ización emp ana, las co ien es ansi o ias de iones po asio (𝐾) p oducen la salida de
iones de po asio haciendo que el po encial disminuya. En la ase 2 o de mese a, se p oduce un
equilib io eléc ico debido a la en ada de iones de calcio 𝐶𝑎, p oduciendo co ien es len as de
calcio (𝐼), que compensan la salida de po asio de la célula. Finalmen e, en la ase 3, la
epola ización se acele a debido a la inac i ación de co ien es de en ada de 𝑁𝑎 y 𝐶𝑎 y, po
ende, el p edominio de las co ien es epola izan es de po asio.
CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN
4
Elec og ama
El elec og ama (EGM) iene una apa iencia simila al comúnmen e conocido
elec oca diog ama. Sin emba go, se a a de un egis o de la ac i idad ca díaca que se ealiza de
mane a más local midiendo di ec amen e sob e la supe icie del ejido y no sob e la supe icie
co po al. El egis o de EGMs puede ealiza se de mane a bipola o unipola . Las ca ac e ís icas
de los EGMs di ie en según se u ilicen elec odos bipola es o unipola es [7]. El análisis de las
ca ac e ís icas de los elec og amas esul a de in e és a la ho a de iden i ica di e en es pa ologías
o condiciones [8]. Debido a su ca ác e in asi o y po las limi aciones é icas y p ác icas
elacionadas con su ob ención, los EGMs suelen adqui i se en pacien es, si ya se es án some iendo
a una ope ación como la implan ación de un ma capasos; en animales, espe ando los debidos
p o ocolos é icos; o a pa i de modelos compu acionales.
Elec oca diog ama
La elec oca diog a ía pe mi e el es udio de la ac i idad eléc ica del co azón desde la supe icie
co po al de mane a no in asi a a a és del egis o del po encial en una se ie de elec odos. El
elec oca diog ama (ECG) es el esul ado global de la ac i idad eléc ica del co azón en cada
ciclo ca díaco a lo la go del iempo. Se egis a la ac i idad iniciada en el nodo sinusal y su
p opagación a lo la go del co azón de mane a coo dinada. La onda P del ECG co esponde con
la despola ización de las au ículas. El in e alo QRS ecoge p incipalmen e la despola ización de
los en ículos. Finalmen e, la onda T desc ibe la epola ización de los en ículos. En un ECG
exis en di e en es de i aciones o canales de egis o en unción de la localización de los elec odos
en el cue po. Median e el análisis del ECG puede lle a se a cabo el diagnós ico y moni o ización
de di e en es pa ologías ca díacas sin necesidad de acudi a mé odos in asi os pa a el pacien e
[9].
Figu a 3. Apo ación de los dis in os AP al ECG. Se mues an ejemplos de los ipos de APs p esen es en el co azón y
su apo ación al ECG en cada in e alo.
CAPÍTULO 2. MATERIALES Y MÉTODOS
11
2.4.2. Desacoplamien o in e celula
El segundo ac o de en ejecimien o es udiado es la disminución del g ado de acoplamien o
in e celula . El aumen o del desacoplamien o en e unas células y o as se modela educiendo el
alo del coe icien e de di usión 𝐷, que inicialmen e es de 0.0013 𝑐𝑚/𝑚𝑠 pa a odas las células
epicá dicas. En es e p oyec o, se conside an los siguien es escena ios:
 Coe icien e de di usión al 75%. En es e caso, 𝐷=0.000975 𝑐𝑚/𝑚𝑠.
 Coe icien e de di usión al 50%. En es e caso, 𝐷=0.00065 𝑐𝑚/𝑚𝑠.
 Coe icien e de di usión al 25%. En es e caso, 𝐷=0.000325 𝑐𝑚/𝑚𝑠.
2.4.3. Combinación de ib osis y desacoplamien o in e celula
Una ez es udiados los e ec os de dichos ac o es de en ejecimien o po sepa ado, se incluyen el
análisis y los esul ados de i ados de la combinación de ambos. Cabe des aca que, en el caso de
los ib oblas os, el alo inicial del coe icien e de di usión es de 0.000433 𝑐𝑚/𝑚𝑠. Po lo an o,
el g ado de acoplamien o que p esen an ya pa e de una condición meno que en el caso de los
mioci os.
Las di e en es casuís icas modeladas sob e el ejido en icula son las siguien es:
 Mild1 ib osis 𝑃 = 14%, jun o con un coe icien e de di usión al 75%. Es deci , 1414
nodos modelados como ib oblas os y 8686 como células de epica dio, con un coe icien e
de di usión de 0.000975 𝑐𝑚/𝑚𝑠 pa a los úl imos y de 0.000325 𝑐𝑚/𝑚𝑠 pa a los
p ime os.
 High ib osis 𝑃 = 40%, jun o con un coe icien e de di usión al 75%. Es a si uación
desc ibe un po cen aje de ib osis mayo (4040 nodos modelados como ib oblas os y
6060 como células de epica dio), mien as que los coe icien es de di usión son los
mismos que en el escena io an e io .
 Mild1 ib osis 𝑃 = 14%, jun o con un coe icien e de di usión al 50%. Los nue os
coe icien es de di usión, educidos a la mi ad, son de 0.0002165 𝑐𝑚/𝑚𝑠 pa a los
ib oblas os, y 0.00065 𝑐𝑚/𝑚𝑠 en las células de epica dio.
 High ib osis 𝑃 = 40%, jun o con un coe icien e de di usión al 50%. Es e es el caso
más ex emo conside ado, con el po cen aje de ib osis de mayo incidencia y el
coe icien e de di usión más educido.
2.5. P o ocolos de es imulación ca díaca
Los p o ocolos de es imulación desc i os en es e apa ado se u ilizan pa a es udia cada una de las
di e en es condiciones de emodelado del ejido ca díaco conside adas (apa ado 2.4). En algunos

CAPÍTULO 2. MATERIALES Y MÉTODOS
12
casos y en unción de la dis ibución de los ib oblas os a lo la go del ejido, se obse a la
apa ición de una es imulación espon ánea du an e los p ime os ins an es, que es conducida a lo
la go de odo el ejido. Dicho es ímulo se debe a la di e encia de po encial que se es ablece en e
el po encial de eposo de los ib oblas os (𝑉=−53 mV) y el de las células del epica dio (𝑉=
−84 mV). No malmen e, se da en zonas lo su icien emen e g andes como pa a gene a un
es ímulo eléc ico signi ica i o. Los es ímulos espon áneos suelen apa ece en aquellas á eas en
las que una can idad conside able de ib oblas os odean pa cialmen e un núme o meno de
mioci os (Figu a 5). A con inuación, se exponen los p o ocolos de es imulación celula empleados
en es e p oyec o. Todos los es ímulos aplicados comienzan 700 ms después del inicio de la
simulación con el obje i o de asegu a que odas las células del ejido se encuen en ya en
si uación de eposo as la posible apa ición de algún es ímulo espon áneo.
Figu a 5. Modelo de ejido en icula con ib osis ipo pa chy. Se esal a la zona de ib oblas os de la que pa e un
es ímulo espon áneo debido a las di e encias de po encial en e las células de epica dio y los ib oblas os. En e de,
las células de epica dio; en ojo, los ib oblas os.
2.5.1. P o ocolo pe iódico
Es e p o ocolo se emplea pa a analiza el compo amien o es aciona io de la célula. En es e caso,
se aplica un es ímulo con una ecuencia p e ijada an es de comenza la simulación. Es e in e alo
de iempo es conocido como Cycle Leng h (CL) y se es ablece inicialmen e a 1000 ms. El modelo
se simula has a alcanza un es ado es aciona io, del cual se oman los alo es de las a iables de
es ado en el úl imo ins an e de la simulación. Es os alo es se es ablecen como condiciones
iniciales de simulación. Pos e io men e, se aplican es la idos y se analizan los esul ados pa a el
úl imo de ellos.
2.5.2. P o ocolo de es imulación c uzada (S1-S2)
Es e p o ocolo se lle a a cabo pa a es udia cómo ac úan las células an e es ímulos p ema u os.
En p ime luga , se aplica un es ímulo S1 simila al desc i o pa a el p o ocolo pe iódico, con un
CL = 1000 ms. Pos e io men e, se aplica un segundo es ímulo de ca ác e p ema u o, S2,
CAPÍTULO 2. MATERIALES Y MÉTODOS
13
anscu ido un in e alo de iempo conocido como in e alo dias ólico (DI). El ins an e de
apa ición de S2 a a iándose has a consegui que se p oduzca una een ada anómala del
es ímulo hacia las células que ya habían sido es imuladas p e iamen e.
2.5.3. P o ocolo de es i ución dinámico
Es e p o ocolo se emplea pa a es udia el compo amien o eléc ico celula en e a i mos
ca díacos ele ados. Pa a ello, se aplica un es ímulo S1 simila al de los dos p o ocolos desc i os
an e io men e, pe o en es a ocasión a un CL meno . La ecuencia de es imulación de S1 se
aumen a p og esi amen e pa a cada simulación y se analiza la dependencia de la du ación del AP
en unción de la ecuencia ca díaca es ablecida.
2.6. Cálculo de elec og amas
El cálculo de los EGMs unipola es se lle a a cabo a pa i de los alo es de po encial
ansmemb ana V ob enidos de las simulaciones. Se sigue un p ocedimien o simila al empleado
en o os es udios, como en [24] donde se calculan EGMs unipola es en ib as unidimensionales o
en [25] donde se calculan EGMs a pa i de modelos idimensionales. En es e caso, se ealiza un
cómpu o a pa i de los po enciales simulados en ejido bidimensional median e la siguien e
ecuación:
ϕ

(
𝑥
󰆒
,
𝑦
󰆒
,
𝑧
󰆒
)
=
−
𝐾

∇
𝑉
·
∇

1
𝑟

𝑑𝑆
,
(2)
𝑟
=
[
(
𝑥
−
𝑥
󰆒
)

+
(
𝑦
−
𝑦
󰆒
)

+
(
𝑧
−
𝑧
󰆒
)

]

/

,
donde ∇𝑉 es el g adien e espacial del po encial ansmemb ana 𝑉, K es una cons an e que incluye
el a io en e las conduc i idades in acelula y ex acelula , 𝑟 es la dis ancia en e el pun o de
medida en el ejido (𝑥,𝑦,𝑧) y la posición del elec odo (𝑥′,𝑦′,𝑧′) y dS es la supe icie di e encial.
Se calculan EGMs en 144 posiciones omadas a una dis ancia de la supe icie de 0.2 cm en el eje
𝑧, conside ando una malla de elec odos de 2.44 x 2.44 cm con un espaciado de 0.2 cm en e
elec odos. Todas las ope aciones ela i as a la ob ención de los EGMs se ealizan en MATLAB.
P e io a es e cómpu o, se omi en los alo es del po encial ansmemb ana de los bo des de la
malla bidimensional (0.5 cm po lado) con el obje i o de e i a la al e ación de los esul ados a
causa de las ap oximaciones de con o no.
CAPÍTULO 2. MATERIALES Y MÉTODOS
14
2.7. Ma cado es p eclínicos de iesgo a í mico
En es e apa ado, se exponen los di e en es ma cado es p eclínicos, asociados con el iesgo de
a i mias, que se de i an an o del AP como de las señales EGM. Asimismo, se asocian los
p o ocolos p e iamen e mencionados con el ma cado que se ob iene a pa i de los mismos.
 APD90. Es e ma cado se de ine como la du ación del AP al 90% de su epola ización
o al (Figu a 6). La p olongación del APD se conside a no malmen e como un mecanismo
enca gado de e i a el iesgo p oa í mico. Sin emba go, un APD p olongado combinado
con una mayo iangulación puede elaciona se ambién con la apa ición de a i mias
debido a la posible apa ición de despola izaciones emp anas (EAD – Ea ly
A e depola iza ions) [26]. En odo caso, la p olongación del AP po sí misma no
cons i uye un mayo iesgo p oa í mico. El cálculo del APD90 o APD se ealiza a pa i
de los esul ados ob enidos del p o ocolo pe iódico, asegu ando así que el ejido se
encuen a en es ado es aciona io.
 T iangulación del AP. El cálculo de es e ma cado se ob iene como la di e encia en e
APD90 y APD50 (T = APD90 – APD50). Análogamen e a la de inición de APD90,
APD50 se de ine como la du ación del AP al 50% de su epola ización (Figu a 6). Cuan o
mayo es es a di e encia, más iangula es el AP, mien as que, a meno di e encia, más
la ga es la du ación de la ase de mese a del AP, esul ando en una mo ología más
cuad ada. La iangulación del AP es p opues a po Hondeghem e al. como uno de los
ma cado es p incipales a la ho a de e alua el iesgo de a i mias [27].
Figu a 6. Po encial de acción de células en icula es.
 Ven ana ulne able (VW – Vulne abili y Window). La en ana ulne able se cuan i ica
median e el p o ocolo S1-S2 y se co esponde con los in e alos de acoplamien o (CIs –
Coupling In e als) en los que un es ímulo p ema u o S2 induce la apa ición de
CAPÍTULO 2. MATERIALES Y MÉTODOS
15
een adas. El p ime ins an e de iempo de la VW se es ablece en el momen o en que el
en e de es imulación o a al menos dos eces. Asimismo, el inal de la en ana
ulne able se co esponde con el ins an e úl imo en el que se p oducen een adas. La
VW es, po an o, un cla o indicado p oa í mico.
 Ac i a ion Reco e y In e al (ARI). El alo de es e in e alo se ob iene a pa i de la
ep esen ación de los EGMs unipola es. El ARI es á comp endido en e el ins an e de
iempo de g adien e mínimo de la onda de despola ización (g adien e máximo en la cu a
de bajada) y el ins an e de g adien e máximo de la onda de epola ización (Figu a 7) [28].
Es e ma cado cuan i ica la du ación de la epola ización local. Asimismo, an o su
mo ología como su du ación pueden e se al e adas en unción de las ca ac e ís icas
espaciales p esen es al ededo de la célula es udiada, lo que pe mi e ealiza un análisis
más comple o de las di e en es casuís icas conside adas.
Figu a 7. Elec og ama calculado a pa i de un ejido en icula simulado. Se ma ca el inicio y el inal
del Ac i a ion Reco e y In e al.
 Al e nancias. El enómeno de al e nancias es un cla o ma cado de iesgo a í mico que
puede de i a en la gene ación de een adas, causando i egula idades en la ac i idad
eléc ica del co azón [29]. Las al e nancias en el APD se mani ies an con mayo
p obabilidad cuando el i mo ca díaco es ele ado, po lo que se es udia su apa ición
aplicando el p o ocolo de es i ución dinámico desc i o en el apa ado 2.5.3. El c i e io
es ablecido pa a iden i ica la ocu encia de es e enómeno es que la di e encia en e
APDs consecu i os, a un CL es ablecido, sea mayo o igual que 10 ms y se man enga en
el iempo.
16
Capí ulo 3
Resul ados
Es e capí ulo mues a los esul ados ob enidos del es udio de los e ec os del en ejecimien o
ca díaco sob e la ac i idad eléc ica del co azón. Se ealizan simulaciones de di e en es escena ios
a pa i de los modelos desc i os en la sección an e io y se analizan los e ec os a ni el de los APs
del ejido y a ni el de los EGMs calculados a pa i de ellos.
3.1. E ec os del en ejecimien o en los elec og amas
El análisis de los EGMs se mues a a con inuación pa a nue e posiciones de elec odos, que son
las mismas en odos los casos. Es os nue e elec odos, cuya localización se mues a en la Figu a
8A, se co esponden con nue e de los 144 que se han calculado en o al. El nodo sob e el que se
encuen a un elec odo ma ca las ca ac e ís icas p incipales de los EGMs calculados, aunque los
elemen os que se encuen an al ededo ambién ienen una apo ación. Cuan o más alejados es én
los elec odos del ejido, menos local es su isión de la ac i idad eléc ica en ese pun o. Los EGMs
que se mues an a con inuación es án no malizados po la ampli ud máxima de los EGMs del caso
de con ol. Los EGMs se ep esen an jun o con el AP de la célula sob e la que se encuen a el
elec odo pa a co obo a que el pun o de inicio y inal de los ARIs coincide ap oximadamen e
con el g adien e máximo del po encial (subida del AP) y con el ins an e en el que el AP de dicha
célula se ha epola izado al 90%, espec i amen e en a ios casos de in e és.
A
B
Figu a 8. Tejido bidimensional empleado en las simulaciones. A. En azul se mues a la zona de ejido a pa i de la
que se calculan los EGMs as elimina los bo des; en ojo, los lími es de la malla de elec odos; en ama illo, los nue e
elec odos escogidos pa a la ep esen ación de esul ados; en blanco, la nume ación de los nodos conside ada. B.
Es ímulo plano S1 aplicado en el la e al izquie do del ejido. Imágenes ob enidas con Abaqus.

CAPÍTULO 4. DISCUSIÓN
17
El cálculo de los EGMs se ealiza a pa i de los APs calculados aplicando el p o ocolo pe iódico.
En es e caso, se dan es es ímulos a un CL = 1000 ms y se ecogen los esul ados del e ce la ido.
El es ímulo, de ipo plano, pa e del la e al izquie do del ejido (Figu a 8B). A pa i de los EGMs,
se ob iene el alo del ARI y de las ampli udes de pico no malizadas y se analizan los da os
esul an es pa a cada escena io.
3.1.1. E ec os de la ib osis
Elec og amas en ejido de con ol
En p ime luga , se calculan los EGMs en los nue e pun os escogidos en el ejido sin ib osis.
Figu a 9. Elec og amas en nue e elec odos pa a el caso de con ol. Rep esen ación de los EGMs calculados a
pa i de los APs simulados.
En la Figu a 9, se obse an los nue e EGMs. Debido a que el en e pa e del la e al izquie do del
ejido, se obse a cómo los p ime os nodos en despola iza son el nodo 6 y 8. Asimismo, es os
dos nodos ienen la misma coo denada 𝑥, po lo que el en e de es imulación llega al mismo
iempo a ambos pun os. Es po ello, que ambos EGMs coinciden en odos los pun os. Del mismo
modo, los nodos 7 y 9 se co esponden con el mismo EGM, pe o en es e caso el es ímulo les llega
en úl imo luga . Los nodos del 1 al 5, que ienen di e en e coo denada pa a ambos ejes, se
despola izan en ins an es di e en es, según les a llegando el en e de es imulación. Los EGMs
ob enidos se encuen an cen ados en el pun o 0 del eje 𝑦 en odos los casos y ienen una du ación
semejan e. Po o o lado, la ampli ud máxima de pico a pico de los nodos 1 al 5 es simila , mien as
que la de los nodos 6 al 9 es algo meno . Es o se debe a que cada uno de los elec odos calcula su
EGM co espondien e eniendo en cuen a an o la in o mación del nodo sob e el que se encuen a,
cuyo e ec o es el p incipal, como de las ca ac e ís icas de las células que odean al mismo. Po lo
an o, dicha disminución es debida a que los nodos 6, 7, 8, y 9 se encuen an en cada una de las
CAPÍTULO 4. DISCUSIÓN
18
esquinas de la malla de elec odos, mien as que los nodos 1 al 5 es án en posiciones más cén icas
de la malla.
Elec og amas en ejido con ib osis ipo pa chy
A con inuación de mues an los esul ados de los EGMs ob enidos pa a la ib osis de ipo pa chy.
Puede obse a se que los nodos 1 al 5 se si úan sob e células de epica dio.
A
B
Figu a 10. EGMs pa a Minimal ib osis. A. Tejido en icula con ib osis ipo pa chy pa a un P del 4.59%, caso de
Minimal ib osis. En ojo; los ib oblas os; en ama illo, la localización de los nue es nodos. B. EGMs ob enidos pa a
Minimal ib osis. En ojo, EGM pa a el nodo 4.
La igu a 10, ecoge los esul ados pa a el escena io de Minimal ib osis. En la Figu a 10A
apa ecen el ejido en icula , con los pun os sob e los que se encuen an los elec odos bajo
es udio esal ados en ama illo y las células conside adas como ib oblas os en ojo. En la Figu a
10B, se mues an los EGMs. En es e caso, se esal a en ojo el EGM co espondien e al nodo 4,
po su no able di e encia en la mo ología del in e alo ST localizado en e las ondas de
depola ización y epola ización. Si se obse a la imagen del ejido, se ap ecia cómo es e nodo
es á más odeado de ib osis que los demás, po lo que el EGM co espondien e se e más
dis o sionado debido al e ec o de es os ib oblas os, que ienen ca ac e ís icas de po encial
CAPÍTULO 4. DISCUSIÓN
19
di e en es a las de los mioci os. Asimismo, la di e encia de po encial exis en e en e las células
de epica dio y los ib oblas os du an e la ase de eposo del AP es la causan e de que la línea de
base de los EGMs no se encuen e cen ada en 0 en odos los casos. Po o o lado, la anchu a de
la onda de despola ización es mayo que en el caso de no ib osis (Figu a 9), con una subida de
la cu a de despola ización menos acusada. No obs an e, al ma gen de los di e encias des acadas,
odos los EGMs man ienen bien de inidas an o la onda de despola ización de los en ículos
como la onda que desc ibe la epola ización de es os.
A
B
Figu a 11. EGMs pa a Mild1 ib osis. A. Tejido en icula con ib osis ipo pa chy pa a un P del 14%, caso de
Mild1 ib osis. En ojo; los ib oblas os; en ama illo, la localización de los nue es nodos. B. EGMs ob enidos pa a
Mild1 ib osis. En ojo, EGM pa a el nodo 7.
En el caso de Mild1 ib osis, la mo ología del EGM del nodo 7 a ía no ablemen e, donde puede
obse a se que la ampli ud de la onda de despola ización disminuye conside ablemen e. Además,
el in e alo ST es á o almen e alejado de su mo ología isiológica. El nodo 7 es á en el la e al
más alejado de las células de las que pa e el es ímulo, po lo que an o la despola ización y
epola ización del mismo, como de las células que lo odean se en a ec ados po las ag upaciones
CAPÍTULO 4. DISCUSIÓN
20
de ib oblas os con los que se encuen a el en e de es imulación a lo la go del ejido. En es e
caso, la despola ización de las células a a des iempo, lo que causa que la ase de mese a de sus
APs se dé a ins an es di e en es. Es a di e encia de po enciales es la causan e de que apa ezca una
cu a posi i a en la zona del in e alo ST. Es as mismas di e encias apa ecen en odos los nodos,
en mayo o meno medida, a lo la go de odo el ciclo de ac i ación así como en el es ado de eposo
(desplazamien o de la línea de base).
En las Figu as 12A y 12C, se ep esen a el escena io en el que la ib osis aumen a has a un 28%.
En es e caso, se obse a un e ec o más acusado sob e los EGMs, que p esen an un p oceso de
ac i ación más dispa , con una onda de despola ización más ancha que en los casos an e io es. El
análisis de la a iación en la ampli ud pico a pico de los EGMs se ealiza más adelan e, pe o cabe
des aca aquí cómo los nodos 3 y 7 alcanzan un pico posi i o supe io a la unidad. En las Figu as
12B y 12D, se mues a el ejido en icula con un 40% de ib osis. Es el caso más acusado de
es udio. La e idencia más no able de las al e aciones en la ac i idad eléc ica ca díaca se e leja
en el nodo 7, que ya en el esca io de ib osis Mild1 desc ibe una mo ología a ípica, con una onda
de despola ización a ípica y el EGM co espondien e cen ado en -0.4 n.u..
Los ib oblas os, que p esen an ca ac e ís icas de conducción dis in as, modi ican el i mo al que
a anza el en e de es imulación. En la Figu a 12D, se des acan los nodos 7, en ojo, y 9, en azul,
que, aunque compa en la misma coo denada y, la despola ización se da en ins an es di e en es.
En lo que espec a al no eno nodo, cab ía espe a una mo ología del EGM más di e enciada de
la de las células de epica dio ya que se encuen a sob e un ib oblas o. Sin emba go, hay que ene
en cuen a que la in o mación que ecoge el elec odo se e in luenciada ambién po la ac i idad
de células ecinas a aquella sob e la que se si úa el elec odo. En cualquie caso, puede
comp oba se que siguen exis iendo cla as di e encias en e la condición isiológica, an o en
ampli ud o línea de base, como en las ca ac e ís icas de los di e en es in e alos.
CAPÍTULO 4. DISCUSIÓN
27
A
Figu a 17. G á ico de caja que mues a la endencia global de las ampli udes de los EGMs a medida que aumen a la
ib osis p esen e en el ejido.
3.1.2. E ec os del desacoplamien o in e celula
Al igual que se analizan los e ec os de la ib osis, ambién se es udia qué consecuencia iene la
pé dida de conduc i idad en e las células del ejido sob e los EGMs. Se man ienen los mismos
nue e elec odos pa a la ep esen ación.
La disminución del g ado de acoplamien o in e celula se modela modi icando los alo es del
coe icien e de di usión, D, que inicialmen e es de 0.0013 𝑐𝑚/𝑚𝑠 pa a odas las células de
epica dio de la malla. Como se ha apun ado en la sección 2.4.2 del capí ulo 2, el ac o de di usión
se ha educido en un 25, 50 y 75%.
Los esul ados ob enidos de los EGMs e lejan el compo amien o espe ado (Figu a 18). Debido
a que se es á simulando una pé dida de conec i idad en e unas células y o as, pe o man ienen
sus p opiedades celula es, los EGMs conse an su mo ología, pudiendo di e encia los dis in os
in e alos y con la línea de base cen ada en ce o du an e el es ado de eposo. Sin emba go, la
pé dida de conduc i idad en e las células de epica dio e leja una alen ización p og esi a en la
asmisión del en e de ac i ación a medida que el coe icien e de di usión disminuye. En el caso
de con ol (Figu a 9), odas las células han epola izado ya a los 500 ms, mien as que pa a un
coe icien e de di usión mul iplicado po un ac o de 0.25, a los 500 ms algunos EGMs se
encuen an en la subida de la onda de epola ización, mien as o as células oda ía es án a pun o
de comenza es a epola ización de los en ículos. Lo mismo sucede con la onda de
despola ización de odos los nodos, que expe imen an un ensanchamien o no able si se compa a
el caso de meno conduc i idad con el caso de con ol. Cabe des aca la pé dida de linealidad en
los EGMs cuando el coe icien e de di usión se educe en un 75%, donde apa ecen pequeños
escalones en las zonas de g adien es absolu os mayo es.

CAPÍTULO 4. DISCUSIÓN
28
A
B
D
Figu a 18. Elec og amas ob enidos pa a el es udio del desacoplamien o in e celula . A. Coe icien e de di usión D
al 75%. B. Coe icien e de di usión D al 50%. C. Coe icien e de di usión D al 25%.
Ac i a ion Reco e y In e al
La imágenes que mues an los EGMs de los nue e elec odos en conjun o, e lejan una
p olongación global en el iempo de p opagación del es ímulo a lo la go del ejido. No obs an e,
con iene analiza los e ec os que apa ecen de mane a local.
CAPÍTULO 4. DISCUSIÓN
29
El g á ico de caja de la Figu a 19A mues a cómo el alo de los ARIs se man iene cuando el
coe icien e D se educe al 75%. Cuando D disminuye a la mi ad, la media de los ARIs dec ece,
educiéndose de nue o cuando el coe icien e se mul iplica po un ac o de 0.25. Po an o, pod ía
a i ma se que es e in e alo se e educido a medida que aumen a el desacoplamien o in e celula .
Sin emba go, es a disminución es de 7 ms en el mayo de los casos, si se compa a el alo del
ARI más al o de con ol (229 ms) con el in e alo más co o ob enido pa a un coe icien e al 25%
de su alo isiológico (222 ms). Es deci , la educción en los ARIs en es e escena io es mínima
compa ada con la educción que su e cuando el ac o de en ejecimien o analizado es la ib osis.
Po lo an o, el e ec o que el desacoplamien o in e celula iene en los ARIs puede conside a se
en cie a medida desp eciable.
Ampli udes de EGMs
Una ez desca ado un impac o impo an e de la pé dida de conduc i idad en e células en los
ARIs, se analizan las ampli udes de los EGMs. Las ampli udes se man ienen p ác icamen e
iguales independien emen e del alo del coe icien e de di usión, a excepción del caso de mayo
educción en el coe icien e de di usión, donde su en un lige o aumen o (Figu a 19B).
A
B
Figu a 19. E olución de los ARIs y de las ampli udes de los EGMs conside ando la pe dida de conec i idad celula .
A. G á ico de caja con la e olución de los ARIs a medida que disminuye D. B. G á ico de caja de las ampli udes de los
EGMs a medida que disminuye D.
3.1.3. E ec os combinados de ib osis y desacoplamien o
in e celula
Una ez analizados los e ec os en los EGMs que ienen po sepa ado cada uno de los ac o es de
en ejecimien o conside ados en es e p oyec o, se p ocede al es udio del impac o que supone sob e
la ac i idad eléc ica la combinación de ambos ac o es de emodelado inducido po el
en ejecimien o. Del lado de la ib osis, se escoge el ejido con la disposición pa chy cuando el
po cen aje de ib oblas os P es del 14% (Mild1) y el 40% (High). A es os dos ni eles de ib osis
se les suma una educción en el coe icien e de di usión del 25 y 50%. Po lo an o, se ienen cua o
nue os escena ios. Las células de epica dio man ienen un coe icien e de di usión inicial de 0.0013
𝑐𝑚/𝑚𝑠, mien as que el de los ib oblas os es de 0.000433 𝑐𝑚/𝑚𝑠.
CAPÍTULO 4. DISCUSIÓN
30
Los EGMs esul an es en es as nue as condiciones combinan el compo amien o que se ob enía
en el ejido con ib osis, es o es, la dis o sión de la o ma de los EGMs y la a iación del po encial
de eposo y de las ampli udes pico a pico de la onda de despola ización con el ob enido cuando
exis e un desacoplamien o in e celula , donde las ondas de despola ización y epola ización se
ensanchan (Figu as 20 y 21).
A
B
Figu a 20. Elec og ama con ib osis y desacoplamien o in e celula p esen es en el ejido. A. Mild1 ib osis jun o
con un coe icien e de di usión al 75%. B. Mild1 ib osis con un coe icien e de di usión al 50%.
CAPÍTULO 4. DISCUSIÓN
31
A
B
Figu a 21. Elec og ama con ib osis y desacoplamien o in e celula p esen es en el ejido. A. High ib osis jun o
con un coe icien e de di usión al 75%. B. High ib osis con un coe icien e de di usión al 50%.
Ac i a ion Reco e y In e al
Los esul ados de la combinación de ac o es sob e los ARIs se mues an en la Figu a 22A y 22B.
En ambos escena ios de ib osis, se obse a que el aco amien o de los ARIs es más acusado
cuando el coe icien e de di usión se co esponde con su alo inicial. A medida que la
conduc i idad in e celula disminuye, la longi ud de los ARIs aumen a de nue o. Es o se debe a
que la in luencia de las células que odean al nodo sob e el que es á cen ado el elec odo iene
un impac o meno cuando la conduc i idad disminuye. Po lo an o, cuan o meno es el
coe icien e de di usión, menos acusada es la dis o sión que eje cen los ib oblas os sob e las
células de epica dio.
El ARI es á comp endido en e el ins an e de iempo de g adien e mínimo de la onda de
despola ización (g adien e máximo en la cu a de bajada) y el ins an e de g adien e máximo de
la onda de epola ización, y en si uaciones isiológicas coincide con el APD90 de la célula sob e
la que se encuen a el elec odo. En la Figu a 22C se p esen a es a co espondencia. En si uaciones
de emodelado del ejido en icula , el ins an e inicial del ARI deja de coincidi con el ins an e
CAPÍTULO 4. DISCUSIÓN
32
de g adien e máximo del AP si la ib osis es á p esen e en el ejido. Asimismo, la iangulación
del AP es mayo en p esencia de ib osis. Cuando el coe icien e de di usión es del 25% de su
alo inicial, la iangulación del AP en p esencia de ib osis es algo mayo que cuando an sólo
se conside a la ib osis, aunque no llegan a ees ablece se alo es isiológicos.
A
B
C
Caso de con ol
High ib osis
Coe . di usión 25%
High ib osis + Coe .
Di usión al 25%
Figu a 22. Es udio de la combinación de ac o es en EGMs. A. G á ico de caja con la e olución de los ARIs pa a P
= 14%, Mild1 ib osis, a medida que disminuye el coe icien e de di usión. B. G á ico de caja con la e olución de los
ARIs pa a P = 40%, High ib osis, a medida que disminuye el coe icien e de di usión. C. EGMs jun o con el AP
co espondien es al nodo 1 pa a la si uación de con ol, de ib osis High, de coe icien e de di usión al 25% y con la
combinación de es os dos úl imos.
Ampli udes de los EGMs
El impac o sob e las ampli udes máximas de los EGMs es simila al desc i o pa a los ARIs.
Cuando el desacoplamien o in e celula c ece, los elec odos ecogen una in o mación más
localizada, po lo que el compo amien o en cada pun o se e menos in luenciado po su en o no.

CAPÍTULO 4. DISCUSIÓN
33
A
B
Figu a 23. E olución de las ampli udes de los EGMs an e la combinación de ac o es. A. G á ico de caja con la
endencia de las ampli udes en un ejido de Mild1 ib osis. B. G á ico de caja con la endencia de las ampli udes en un
ejido de High ib osis.
3.2. E ec os del en ejecimien o en la gene ación de een adas
La simulación de een adas se ealiza aplicando el p o ocolo de es imulación c uzada (S1 – S2).
Los en es de es imulación se modelan pa a dos si uaciones di e en es. En una de ellas, los dos
es ímulos S1 y S2 pa en del la e al izquie do del ejido, mien as que pa a el segundo pa en de
lado de echo. Se ob ienen los esul ados de la en ana ulne able (Vulne abili y Window -VW)
pa a cada caso y se ealiza la media a i mé ica en e ambas si uaciones con el in de ob ene una
pe spec i a del compo amien o más gene alizada, ya que se ha ad e ido que la apa ición de las
een adas se e in luenciada po los bloqueos esul an es de las ag upaciones de ib osis. En el
Anexo C pueden encon a se los ínculos a a ios ídeos del p og eso de los es ímulos a lo la go
del iempo cuando se gene an een adas jun o con una b e e explicación.
3.2.1. E ec os de la ib osis
El es udio de la gene ación de een adas sob e el ejido en icula en p esencia de ib osis se
lle a a cabo an o pa a la dis ibución de ib oblas os ipo pa chy como di usa. En cuan o a la
ib osis ipo pa chy, los esul ados e lejan cómo los lími es de la en ana ulne able se amplían
gene almen e a medida que el po cen aje de ib osis aumen a. Sin emba go, el caso de Minimal
ib osis p esen a una longi ud de en ana ulne able que ompe con es a endencia. Es o puede
debe se a la localización de los g upos de ib oblas os en el ejido y los bloqueos cuando se
p opaga el en e de es imulación. En cuan o a los lími es de la VW, se obse a cómo a mayo
po cen aje de ib osis, más emp ana es la apa ición de las een adas. Es o se debe a la
de o mación de los APs de las células an e la p esencia de ib oblas os, que en su pe iodo
e ac a io e ec i o disminuido, po lo que pa e del ejido en icula ya se encuen a epola izado
y capaz de despola iza se de nue o an e un es ímulo p ema u o.
CAPÍTULO 4. DISCUSIÓN
34
A
B
Figu a 24. Es ímulos S1 – S2 aplicados en el p o ocolo de es imulación c uzada. A. Es ímulos simulados pa a la
si uación 1, ambos es ímulos pa en del la e al izquie do. A iba S1 de ipo plano, abajo, S2 de ipo ec angula . B.
Es ímulos simulados pa a la si uación 2, ambos es ímulos pa en del la e al de echo. A iba S1 de ipo plano, abajo,
S2 de ipo ec angula .
Cuando la ib osis es de ipo di usa, los esul ados a ían espec o al caso an e io . La endencia
c ecien e de la longi ud de la VW se man iene, aunque se alcanzan ni eles máximos meno es en
compa ación con la ib osis ipo pa chy. Además, apa ecen si uaciones en las que no llegan a
da se las een adas en ningún momen o, como es el caso de Minimal ib osis.
A con inuación, se mues a la abla que ecoge el p omedio de la longi ud de VW cuando los
es ímulos se dan desde el lado de echo y el izquie do. En el Anexo D, pueden encon a se las
ablas que ecogen el alo de VW pa a odos los casos simulados.
Fib osis Pa chy
Fib osis (P %)
𝑽𝑾





leng h (ms)
No Fib osis 4.5
Minimal (4.59) 13
Mild1 (14) 8
Mild2 (28) 44
High (40) 68
Tabla 1. Media a i mé ica en e los alo es de VW cuando los es ímulos se dan desde el lado izquie do y de echo en
ib osis pa chy.
CAPÍTULO 4. DISCUSIÓN
35
Di use Fib osis
Fib osis (P %)
𝑉𝑊





leng h (ms)
No Fib osis 4.5
Minimal (4.59) -
Mild1 (14) 9
Mild2 (28) 10
High (40) 36.5
Tabla 2. Media a i mé ica en e los alo es de VW de la si uación 1 y la si uación 2 en ib osis di usa.
= 0 ms
= 100 ms om S1
= 174 ms om S1
= 280 ms om S1
= 500 ms om S1
= 650 ms om S1
= 800 ms om S1
= 900 ms om S1
Figu a 25. Gene ación de een adas en ejido con High ib osis pa chy. Di e en es ins an es de iempo en la
aplicación del p o ocolo S1-S2. Las cap u as se ob ienen desde Pa a iew. El ídeo comple o de la gene ación de
een adas, se p esen a en el anexo C1.
3.2.2. E ec os del desacoplamien o in e celula
Cuando el ac o de en ejecimien o modelado es el de desacoplamien o in e celula , la espues a
del ejido an e es ímulos p ema u os es simila a la que se ob iene pa a la ib osis. La longi ud de
la en ana ulne able aumen a p og esi amen e cuan o meno es el coe icien e de di usión, a un
i mo simila pa a el caso en el que el es ímulo p oceda del la e al izquie do y del la e al de echo.
En es e caso, el comienzo de la en ana ulne able a ía en un máximo de an sólo 3 ms espec o
del con ol. Cuando el acoplamien o in e celula disminuye, los e ec os locales espec o a la
ac i idad eléc ica de cada célula de epica dio no son signi ica i os, man eniendo unas
ca ac e ís icas del AP pa ecidas a las del caso de con ol. Po lo an o, es a al e ación mínima del
pe íodo e ac a io e ec i o es la causan e de que se bloqueen los es ímulos p ema u os más
emp anos casi al mismo ni el que en el caso de con ol. Sin emba go, la consecuencia p incipal
del desacoplamien o in e celula es la disminución de la elocidad de conducción del en e de
es imulación. Po consiguien e, las células que habían sido despola izadas po S2 en un p incipio
CAPÍTULO 4. DISCUSIÓN
36
ya se encuen an ue a de su pe iodo e ac a io e ec i o cuando es e las alcanza de nue o,
haciendo que se uel an a despola iza y acili ando la apa ición de een adas. Es o se e leja en
un aumen o del lími e supe io de la VW en el ejido en icula cuan o meno es el coe icien e
de di usión.
Pe cen age o conduc i i y ac o (%)
𝑽𝑾





leng h (ms)
100 3
75 15
50 19.5
25 41
Tabla 3. Media a i mé ica en e los alo es de VW de la si uación 1 y la si uación 2 en condiciones de
desacoplamien o in e celula .
3.2.3. E ec os combinados de ib osis y desacoplamien o
in e celula
En ejido en icula con un emodelado que combina ib osis y desacoplamien o in e celula , los
da os ecogidos mues an un mayo impac o en la longi ud de la VW. Mien as que la media de
la longi ud de la VW es de 8 ms pa a Mild1 ib osis y pa a el ejido sin ib osis aumen a a 19.5
ms con un coe icien e de di usión educido a la mi ad. Cuando los dos ac o es se encuen an
p esen es en el ejido, la longi ud media de la en ana ulne able aumen a has a los 36 ms. Cuando
el po cen aje de ib osis c ece has a un 40% (High ib osis) y la di usión disminuye a la mi ad, la
VW iene una longi ud media de 90 ms, 22 ms supe io a la que se ob iene conside ando el mismo
ni el de ib osis con un acoplamien o in e celula no mal.
Mild1 Fib osis Pa chy
Pe cen age o conduc i i y ac o (%)
𝑉𝑊





leng h (ms)
100 10
75 14
50 36
Tabla 4. Media a i mé ica en e los alo es de VW de la si uación 1 y la si uación 2 en condiciones de
desacoplamien o in e celula y Mild1 ib osis pa chy.
High Fib osis Pa chy
Pe cen age o conduc i i y ac o (%)
𝑉𝑊





leng h (ms)
100 68
75 71.5
50 90
Tabla 5. Media a i mé ica en e los alo es de VW de la si uación 1 y la si uación 2 en condiciones de
desacoplamien o in e celula y High ib osis pa chy.
43
Re e encias
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a hy hmogenesis'. Biophys J. 101, pp. 2892 - 2902. 2011.
Anexos
Anexo A. Fiche o de en ada JSON u ilizado po ELECTRA
El so wa e ELECTRA es a á disponible a pa i del 2021 en la siguien e di ección:
h ps://www.moun is.o g/cxx
Ejemplo del iche o .json empleado po ELECTRA pa a la simulación de High
ib osis de ipo pa chy
{
"so wa e" : "ELECTRA console 0.3.1",
"au ho " : "Kons an inos A. Moun is",
"email" : "kons an inos.moun [email protected]",
"license" : "GPL 3",
"in o" : "This is a con igu a ion ile o se up you ELECTRA console simula ion. Please do no modi y he in o ma ion be o e his
poin .",
"simula ion" : {
"name" : " ib osis sammple",
"scale" : " issue",
"me hod" : "FEM",
"uni s" : {
" ime" : "ms",
"conduc ance" : "mS",
"capaci ance" : "pF",
"cu en " : "mA"
}
},
"geome y" : {
"uni s": "cm",
"dimensions" : 2,
"cell e ices" : 4,
" ile" : "high.inp"
},
"ma e ial" : {
"conduc i i y uni s" : "mS/cm",
"conduc i i y" : [["0.0013", " issue_nodes"],
["0.000433", " ib o_nodes"]],
" ans e sal a io" : [0.25],
"capaci ance uni s" : "pF",
"capaci ance" : [1.0],
" ibe s" : [1, 0]
},
"s imuli" : {
"numbe " : "1",
"s imulus-1" : {
"id" : 0,
"nodese " : "s im1_nodes",
"s a " : 700,
"du a ion" : 2,
"cycle leng h" : 250,
"ampli ude" : 300,
" ime uni " : "ms",
"cu en uni " : "pA"
}
},
"ap models" : {
"numbe ": 2,
"model-1" : {
"nodese " : " issue_nodes",
"ap ype" : "OHa a",
"cell ype" : "epi"
},
"model-2" : {
"nodese " : " ib o_nodes",
"ap ype" : "MacCannell",
"cell ype" : " ib o"
}
},
"physics" : {
"p ocess" : " eac ion-di usion",
"model" : {
"name" : "monodomain",
"d uni " : "ms",
"d max" : 0.1,
"d min" : 0.01,
"adap i e eac ion" : "yes",
"adap i e di usion" : "yes",
"simula ion ime" : 5000,
"simula ion ime uni " : "ms",
"ou pu in e al" : 10
}
},
"pos p ocess" : {},
"ou pu " : {
"pa a iew" : {
"s a es" : "/elec a_sims/sonia/pa a iew/solu ion. u",
"anima ion" : "/elec a_sims/sonia/pa a iew/anima ion.p d"
},
"ascii" : {}
}
}
Anexo B. Ob ención expe imen al de las á eas ib ó icas
median e Second Ha monic Gene a ion
El SHG ue ealizado u ilizando un Mic oscopio Con ocal Zeiss LSM 880 (Ca l Zeiss, AG, Jena,
Ge many) mon ado en una pla a o ma mic oscópica in e sa Axio Obse e . Las imágenes SHG
se p ocesa on en MATLAB aplicando un il o de bina ización pa a gene a una imagen bina ia
a a és del asilamien o de los canales ojos ( ejido sano) y e des (colágeno) a pa i de los
canales RGB de las imágenes del SHG. Cada pixel de la imagen bina ia ue con e ido en un
elemen o cuad á ico pa a ob ene el mallado inal del modelo de ib osis pa chy. P e io a la
ob ención de la malla, se ealizó un cambio de amaño de las imágenes pa a educi así el núme o
de píxeles y po lo an o el cos e compu acional de la simulación.
Anexo C. Vídeos de la gene ación de een adas en dis in os
escena ios
La simulaciones que apa ecen se ealizan con Pa a iew3 a pa i de los esul ados ob enidos del
so wa e de simulación ELECTRA4.
C1. Vídeo 1 - Gene ación de een adas ipo o o en un ejido bidimensional compues o po
células de epica dio y ib oblas os. El po cen aje de ib osis es ablecido es del 40% en ib osis
ipo pa chy.
El ídeo puede encon a se en la siguien e di ección: h ps://you u.be/Qg4k7WaCGLE
3 h ps://www.pa a iew.o g/
4 Pa a más in o mación: h ps://www.moun is.o g/cxx

C2. Vídeo 2 - Gene ación de een adas ipo o o en un ejido bidimensional compues o po
células de epica dio y ib oblas os. El po cen aje de ib osis es ablecido es del 40% en ib osis
di usa.
El ídeo puede encon a se en la siguien e di ección: h ps://you u.be/qqdk3oUVaT0
Anexo D. Valo es de la VW pa a odos los casos simulados
Valo es de VW en ejido con ib osis
Fib osis Pa chy, Le -sided S1 – S2
Fib osis (P %) VW leng h (ms) Limi s o ulne able ime (ms)
No Fib osis 3 245-248
Minimal (4.59) 22 195 - 217
Mild1 (14) 10 196 - 206
Mild2 (28) 48 161 - 209
High (40) 68 150 – 218
Tabla 6. Valo de la en ana ulne able pa a ib osis ipo pa chy cuando los es ímulos pa en del la e al izquie do.
Fib osis Pa chy, Righ -sided S1 – S2
Fib osis (P %) VW leng h (ms) Limi s o ulne able ime (ms)
No Fib osis 6 242 - 248
Minimal (4.59) 4 220 - 224
Mild1 (14) 6 195 - 201
Mild2 (28) 40 169 - 209
High (40) 68 150 – 218
Tabla 7. Valo de la en ana ulne able pa a ib osis ipo pa chy cuando los es ímulos pa en del la e al izquie do.
Di use Fib osis, Le -sided S1 – S2
Fib osis (P %) VW leng h (ms) Limi s o ulne able ime (ms)
No Fib osis 3 248-248
Minimal (4.59) - -
Mild1 (14) 13 166 - 179
Mild2 (28) - -
High (40) 51 150 – 201
Tabla 8. Valo de la en ana ulne able pa a ib osis di usa cuando los es ímulos pa en del la e al izquie do.
Di use Fib osis, Righ -sided S1 – S2
Fib osis (P %) VW leng h (ms) Limi s o ulne able ime (ms)
No Fib osis 6 242 - 248
Minimal (4.59) - -
Mild1 (14) 5 175 - 180
Mild2 (28) 10 162 - 172
High (40) 22 175 – 197
Tabla 9. Valo de la en ana ulne able pa a ib osis di usa cuando los es ímulos pa en del la e al de echo.
Valo es de VW en ejido con desacoplamien o celula
Le -sided S1 – S2
Pe cen age o di usi i y
ac o (%) VW leng h (ms) Limi s o ulne able ime (ms)
100 3 245 - 248
75 15 238 - 253
50 19 241 - 260
25 41 243 - 284
Tabla 10. Valo de la en ana ulne able con un aumen o p og esi o en el desacoplamien o in e celula cuando los
es ímulos pa en del la e al izquie do.
Righ -sided S1 – S2
Pe cen age o conduc i i y
ac o (%) VW leng h (ms) Limi s o ulne able ime (ms)
100 3 245 - 248
75 15 237 - 252
50 20 240 - 260
25 41 243 - 284
Tabla 11. Valo de la en ana ulne able con un aumen o p og esi o en el desacoplamien o in e celula cuando los
es ímulos pa en del la e al de echo.
Valo es de la VW en ejido con ib osis y desacoplamien o celula
Mild1 Fib osis Pa chy, Le -sided S1 – S2
Pe cen age o di usi i y
ac o (%) VW leng h (ms) Limi s o ulne able ime (ms)
100 10 196 - 206
75 3 211 - 214
50 38 212 - 250
Tabla 12. Valo de la en ana ulne able con un aumen o p og esi o en el desacoplamien o cuando los es ímulos
pa en del la e al izquie do en Mild1 ib osis de ipo pa chy.
Mild1 Fib osis Pa chy, Righ -sided S1 – S2
Pe cen age o conduc i i y
ac o (%) VW leng h (ms) Limi s o ulne able ime (ms)
100 10 196 - 206
75 25 195 - 220
50 34 216 - 250
Tabla 13. Valo de la en ana ulne able con un aumen o p og esi o en el desacoplamien o cuando los es ímulos
pa en del la e al de echo en Mild1 ib osis de ipo pa chy.
High Fib osis Pa chy, Le -sided S1 – S2
Pe cen age o di usi i y
ac o (%) VW leng h (ms) Limi s o ulne able ime (ms)
100 68 150 – 218
75 62 158 - 220
50 79 165 - 244
Tabla 14. Valo de la en ana ulne able con un aumen o p og esi o en el desacoplamien o cuando los es ímulos
pa en del la e al izquie do en High ib osis de ipo pa chy.
High Fib osis Pa chy, Righ -sided S1 – S2
Pe cen age o di usi i y
ac o (%) VW leng h (ms) Limi s o ulne able ime (ms)
100 68 150 – 218
75 81 155 – 236
50 101 166 - 267
Tabla 15. Valo de la en ana ulne able con un aumen o p og esi o en el desacoplamien o cuando los es ímulos
pa en del la e al de echo en High ib osis de ipo pa chy.