T abajo de
in de g ado
Tí ulo en galego
XENÉTICA DAS CARDIOPATÍAS FAMILIARES
Tí ulo en cas ellano
GENÉTICA DE LAS CARDIOPATÍAS
FAMILIARES
Tí ulo en inglés
GENETICS OF INHERITED CARDIOPATHIES
Au o /a/es/as: Mª Paz Alonso Piñei o
Tu o /a: Ángel Ca acedo Ál a ez
Co u o a 1: Ma ía B ión Ma ínez
Co u o 2 : Alejand o Blanco Ve ea
Depa amen o: Medicina Legal y
Fo ense / Ciencias Fo enses, Ana omía
Pa ológica, Ginecología y Obs e icia y
Pedia ía.
CURSO ACADÉMICO 2020/2021
CONVOCATORIA FEBRERO
T aballo de Fin de G ao p esen ado na Facul ade de Medicina e Odon oloxía da Uni e sidade de San iago
de Compos ela pa a a ob ención do G ao en Medicina
3
ÍNDICE ...................................................................................................................................... 3
RESUMEN ................................................................................................................................ 5
RESUMO ................................................................................................................................... 5
ABSTRACT .............................................................................................................................. 6
INTRODUCCIÓN .................................................................................................................... 7
MUERTE SÚBITA CARDÍACA ........................................................................................ 7
CARDIOPATÍAS FAMILIARES ....................................................................................... 7
CANALOPATÍAS ............................................................................................................ 8
Sínd ome de QT la go (LQTS): ......................................................................... 9
Sínd ome de QT co o (SQT) ........................................................................... 12
Sínd ome de B ugada (SB ) ............................................................................. 13
Taquica dia Ven icula Polimó ica Ca ecolaminé gica (TVPC) .............. 14
MIOCARDIOPATÍAS .................................................................................................... 15
Clasi icación y de inición, ecue do his ó ico. ................................................ 15
Mioca diopa ía Hipe ó ica. ........................................................................... 17
Mioca diopa ía Dila ada (MCD) ...................................................................... 20
Mioca diopa ía A i mogénica ........................................................................ 21
Mioca diopa ía Res ic i a (MCR) .................................................................. 22
Mioca diopa ía No Compac ada (MCNC). ..................................................... 22
TECNOLOGÍAS DE SECUENCIACIÓN ........................................................................... 22
Secuenciación Sange ........................................................................................ 22
Secuención masi a en pa alelo ......................................................................... 23
OBJETIVOS ........................................................................................................................... 25
MATERIAL Y MÉTODOS ................................................................................................... 26
ANAMNESIS DE LA FAMILIA. ...................................................................................... 26
EXTRACCIÓN DE ADN ............................................................................................... 26
PREPARACIÓN ADN PARA SECUENCIACIÓN MASIVA EN PARALELO ........................ 26
CONCENTRACIÓN ....................................................................................................... 26
PUREZA ...................................................................................................................... 27
INTEGRIDAD ............................................................................................................... 27
SECUENCIACIÓN MASIVA EN PARALELO ................................................................... 28
PRIORIZACIÓN DE VARIANTES ................................................................................... 28
CONFIRMACIÓN POR SANGER DE LAS VARIANTES ENCONTRADAS ........................... 29
RESULTADOS ....................................................................................................................... 33
4
DISCUSIÓN ............................................................................................................................ 35
CONCLUSIONES .................................................................................................................. 38
BIBLIOGRAFÍA .................................................................................................................... 39
5
RESUMEN
Las ca diopa ías he edi a ias son las esponsables de ap oximadamen e el 50% de las
mue es súbi as ca díacas ocu idas en indi iduos meno es de 35 años. La ele ada p e alencia
de alguna de es as ca diopa ías, el pa ón de he encia au osómico dominan e que p esen an, y,
po an o, la a ec ación de la mayo ía de los miemb os de la misma amilia, la ele ada
pene ancia y he e ogeneidad de la en e medad, que en muchos casos enmasca a la pa ología
subyacen e en po ado es asin omá icos, y el impac o social que p o oca la mue e inespe ada
de indi iduos jó enes apa en emen e sanos, con ie en a es e ipo de pa ologías y a los
indi iduos que las padecen, en candida os p incipales pa a un es udio gené ico. Las mejo as en
las écnicas de secuenciación Sange , y sob e odo la implemen ación de las más mode nas
écnicas de secuenciación masi a en pa alelo, nos pe mi en de un modo ápido, e icaz y
económico secuencia paneles de genes especí icos pa a pa ologías conc e as como pueden se
las pa ologías ca diacas he edi a ias. El caso índice de nues o es udio ue diagnos icado de
mioca diopa ía no obs uc i a po la clínica, y debido a sus an eceden es amilia es se decidió
ealiza le un es udio gené ico usando un panel que incluye un o al de 96 genes elacionados
con pa ologías ca díacas he edi a ias. Una ez inalizada la secuenciación se hizo un p oceso
de p io ización de a ian es que nos e eló la p esencia de la a ian e pa ogénica
c.2864_2865delCT:p.P955R sx95 en el gen MYBPC3 elacionada con su pa ología. Es e
hallazgo nos lle ó a ealiza un es udio de po ado es en los hijos del caso índice. Los esul ados
ob enidos demues an que los es udios gené icos son ecu sos imp escindibles en la p ác ica
clínica, no sólo po el apoyo diagnós ico que o ecen, sino po que ayudan a desenmasca a
pa ologías gené icas p esen es en pacien es asin omá icos, así como a acili a un diagnós ico
p ecoz y a mejo a el p onós ico de la en e medad en los indi iduos po ado es de la a ian e
pa ogénica.
RESUMO
As ca diopa ías he edi a ias son esponsables de ap oximadamen e o 50% das mo es
súbi as ca díacas acaecidas en indi iduos meno es de 35 anos. A ele ada p e alencia dalgunha
des as ca diopa ías, o pad ón de he danza au osómica dominan e que p esen an, e, polo an o,
a a ec ación da maio ía dos memb os dunha mesma amilia, a ele ada pene ancia e
he e oxeneidade da doenza, que en moi os casos agocha a pa oloxía supedi ada en po ado es
asin omá icos e no impac o social que p o oca a mo e súpe a de indi iduos no os
apa en emen e sans, con i en a es e ipo de pa oloxías e ós indi iduos que as padecen, en
p incipais candida os pa a un es udio xené ico. As mello as nas écnicas de secuenciación
Sange , e p incipalmen e a implemen ación das mais mode nas écnicas de secuenciación
masi a en pa alelo, pe mí ennos dun xei o ápido, e icaz e económico secuencia paneis de
xenes especí icos pa a pa oloxías conc e as, como poden se as pa oloxías ca díacas
he edi a ias. O caso índice do noso es udo oi diagnos icado de mioca diopa ía non obs u i a
pola clínica, e po mo dos seus an eceden es amilia es, decidiuse ealiza lle un es udo xené ico
usando un panel que inclúe un o al de 96 xenes elacionados con pa oloxías ca díacas
he edi a ias. Unha ez ema ada a secuenciación íxose un p oceso de p io ización de a ian es

6
que nos e elou a p esenza da a ian e pa óxena c.2864_2865delCT:p.P955R sx95 no xene
MYBPC3 elacionado coa súa pa oloxía. Es e achado lé anos a ealiza un es udo de po ado es
nos illos do caso índice. Os esul ados ob idos amosan que os es udos xené icos son ecu sos
imp escindibles na p ác ica clínica, non só polo apoio diagnós ico que o ecen, senón po que
axudan a desenmasca a pa oloxías xené icas p esen es en pacien es asin omá icos, así como
acili a un diagnós ico p ecoz e a mello alo p onós ico da doenza nos indi iduos po ado es
das a ian es pa óxenas.
ABSTRACT
Inhe i ed ca diomyopa hies a e esponsible o , app oxima ely, 50% o he sudden ca diac
dea hs ha a ec o indi iduals unde 35. The high p e alence o some o hese
ca diomyopa hies, he au osomical dominan pa e n o inhe i ance hey p esen and he e o e
he a ec a ion o he majo i y o he membe s o a same amily, he high pene ance and
he e ogeini y o he disease, which in mos cases masks he unde lying pa hology in
asymp oma ic ca ie s, and he social impac ha he unexpec ed dea h o young people
appa en ly heal hy causes, make hese pa hologies and he people who su e hem candida es
o a gene ic es ing. The imp o emen in he echniques o Sange sequencing and especially
he implemen a ion o he la es pa allel massi e sequencing echniques (NGS), allow us o
quickly, e icien ly and economically sequence panels o speci ic genes o speci ic pa hologies
such us inhe i ed ca diac disease. The index case o ou in es iga ion was diagnosed by he
clinical wi h a non-obs uc i e ca diomyopa hy and due o he amily backg ound i was
decided o ca y ou he gene ic es ing using a panel ha includes a o al o 96 genes ela ed o
ca diac pa hologies. Once he sequencing was comple ed a a ian p io i iza ion p ocess was
ca ied ou , which e ealed he p esence o he pa hogenic a ian
c.2864_2865delCT:p.P955R sx95 in he MYBPC3 gene ela ed o i s pa hology. This inding
led us o ca y ou a s udy o ca ie s in he child en o he index case. The esul s ob ained
show ha he gene ic es ing a e essen ial esou ces o he clinical p ac ice, no only because
o he diagnos ic suppo hey o e , bu also because hey help o expose gene ic pa hologies
which a e p esen in asymp oma ic pa ien s, and hey p o ide a o wa d diagnosis and imp o e
he p ognosis o he illness in hose pa ien s who ca y he pa hogenic a ian .
7
INTRODUCCIÓN
MUERTE SÚBITA CARDÍACA
La mue e súbi a es un ágico e en o que ocu e de o ma na u al e inespe ada en la ho a
siguien e del inicio de los sín omas, en una pe sona p e iamen e sana o que p esen a unas
pa ologías diagnos icadas que ca ecen de la g a edad necesa ia pa a p e e la epen ina mue e
(1). Aunque exis e una g an a iabilidad e iológica (aneu ismas aó icos, en e medad ascula
ce eb al o ca díaca, omboembolia pulmona masi a,…), ap oximadamen e el 85% de las
mue es súbi as son de o igen ca díaco, siendo el in a o de mioca dio la p incipal causa: se
p oduce una a i mia ca díaca que desencadena una aquica dia o ib ilación en icula
sos enida y, como consecuencia, el a al desenlace (2,3,4).
La Mue e Súbi a Ca díaca (MSC) se ha con e ido en un p oblema de salud pública a ni el
mundial, ya que supone:
- un 20-30% de los allecidos con pa ologías de o igen ca díaco,
- y ap oximadamen e 350.000 mue es en EEUU en un año o más de 4.000.000 de
allecidos en odo el mundo.
La MSC ocu e en indi iduos adul os (45-75 años) en un 75-80% de los casos, y la
incidencia aumen a con la edad, al aumen a la p e alencia de la en e medad co ona ia (3,4);
sin emba go en el 20-25% es an e la causa de mue e súbi a ca díaca se asocia a la p esencia
de una pa ología ca díaca he edi a ia, y a ec a a indi iduos jó enes. Los a ances ecnológicos
en el campo de la gené ica han acili ado el es udio e iden i icación de múl iples genes
elacionados con en e medades he edi a ias que p o ocan el 50% de las MSC en indi iduos
meno es de 35 años. Como esul ado, las p uebas gené icas se han inco po ado p og esi amen e
en el diagnós ico clínico, ayudando a iden i ica la causa de la en e medad en pacien es
clínicamen e a ec ados y en casos pos mo em no diagnos icados, así como a iden i ica
ac o es de iesgo en po ado es asin omá icos (1,3,5).
CARDIOPATÍAS FAMILIARES
Las ca diopa ías amilia es son, po an o, un g upo de en e medades ca díacas de o igen
gené ico que p esen an unas ca ac e ís icas pa icula es:
- odas ienen p esen ación amilia , es deci , cuando un miemb o padece la en e medad, es
necesa io es udia al es o de los componen es de la amilia po que ellos ambién pueden es a
a ec ados.
-En muchos casos la o ma de p esen ación de la en e medad es como una única
mani es ación clínica: la mue e súbi a.
-Sal o a as excepciones, odas las en e medades ca díacas he edi a ias, p esen an un
pa ón de he encia au osómica dominan e y se ca ac e izan po :
a. he e ogeneidad eno ípica, po la que mu aciones en un mismo gen pueden da luga
a en e medades dis in as (pleio opía),
b.he e ogeneidad gené ica, donde dis in os genes mu ados pueden p oduci un mismo
ipo de en e medad o
c. he e ogeneidad clínica, po la que los miemb os de una misma amilia, po ado a de
una misma mu ación, pueden p esen a di e en es eno ipos. Son en e medades que se
p esen an con pene ancia incomple a, en la que una p opo ción de e minada de po ado es
8
de la en e medad no la mani ies an, y con exp esi idad a iable, donde pacien es con una
misma a ian e gené ica p esen an dis in os g ados de g a edad, mani es aciones clínicas,
e olución, e c
-Pa a ello es impo an e pode ealiza un es udio gené ico a los a ec ados; es o se e
acili ado con la implemen ación de las más mode nas écnicas de secuenciación masi a en
pa alelo que se pueden ealiza a pa i de una can idad mínima de ADN ex aído de sang e o
sali a (3,6,7).
Es e ipo de as o nos se mani ies an, p incipalmen e, en indi iduos jó enes, y se
clasi ican en dos g andes g upos: Canalopa ías y Mioca diopa ías.
CANALOPATÍAS
Son un g upo he e ogéneo de en e medades que esul an de la dis unción de los canales
iónicos y cuya e iología más ecuen e es la mu ación de los genes que codi ican dichos canales,
a ec ando su unción o la de las p o eínas que modulan su unción (3,8).
La p esencia de canales iónicos en p ác icamen e odo el o ganismo implica que
al e aciones en dichos canales p o oquen una amplia a iedad de en e medades, dependiendo
del ó gano a ec ado (8).
Las Canalopa ías Ca díacas son las esponsables de la mayo pa e de las a i mias
he edi a ias y debido a que se p oducen as o nos de la exci abilidad de las memb anas de los
ca diomioci os, se asocian a un ele ado po cen aje de casos de mue e súbi a ca díaca. Las
mu aciones en los genes de los canales de calcio, sodio y po asio son las esponsables de una
g an a iedad de as o nos del i mo ca díaco (5,8,9).
Canales iónicos ca díacos
La o mación y p opagación de los impulsos eléc icos en el músculo ca díaco depende,
undamen almen e, de un equilib io en e el lujo de iones que se p oduce en los di e en es
canales ansmemb ana que exis en en los ca diomioci os. La ac i idad eléc ica se p oduce po
la gene ación de po enciales de acción, consecuencia de co ien es de despola ización y
epola ización, que dan paso a la con acción y elajación muscula , y pos e io men e a un
pe íodo de e ac a iedad, has a que se o igine el siguien e impulso. La ac i ación, inac i ación
y aumen o de pe meabilidad al paso de iones a a és de los canales gene an las co ien es de
en ada y salida de dichos iones y, po an o, el po encial de acción (1,3,4,10.11).
La o ma ípica del po encial de acción en icula cons a de 5 ases:
-Fase 0: ase de despola ización ápida. Un cambio egional en el po encial de memb ana
ac i a los canales de Na+ y se p oduce la en ada masi a de iones Na+ al in e io celula a a és
de canales de Na+ ol aje-dependien es. La célula se despola iza; pasa de -90mV a +40mV.
Una ez despola izada la célula, es os canales se cie an ápidamen e.
9
-Fase 1: Al alcanza el
ol aje máximo, los
canales de K+ esponsables
de la co ien e ansi o ia
de salida se ab en (I o). La
salida de K+ p o oca una
epola ización.
-Fase 2: Fase de
mese a. En es a ase se
p oduce la en ada de Ca+2
a a és de los canales de
Ca+2 ipo L, en disc e o
equilib io con la co ien e
de salida de K+. Es e
equilib io en e la en ada
de Ca+2 y la salida de K+ es
lo que a a de e mina la
du ación del po encial de
acción. La en ada de Ca+2 pe mi e la ac i ación de los ecep o es de ianodina, p esen es en el
ci oplasma del e ículo sa coplásmico, lo que a o ece la libe ación de más Ca+2 y la
consiguien e con acción de los mioci os.
-Fase 3: Fase de epola ización. Comienzan a ce a se los canales de Ca+2 y se ac i an los
canales de K+ ec i icado es a díos ( ápidos y len os), lo que desencadenan la epola ización
celula , lle ando el po encial de memb ana a alo es de eposo (-90mV).
-Fase 4: Fase de Reposo: en es a ase las co ien es de K+ ec i icado as in e nas y las
dependien es de ace il colina son las que man ienen a la célula con el po encial de memb ana
en eposo. Es os canales es án abie os pasi amen e y expulsan K+ cons an emen e (3,4,10,11).
Los canales iónicos son p o eínas únicas o un conjun o de subunidades p o eicas (α,β,...)
ansmemb ana, cada una de ellas codi icada po un gen di e en e (se han iden i icado más de
400 genes), que pe mi en la pe meabilidad selec i a pa a unos iones de e minados (Figu a 1
(12)). Es e ánsi o de iones, se á el esponsable del po encial de acción y de las dis in as ases
que p esen a, po lo que mu aciones en los genes que codi ican es as p o eínas pueden p o oca
un inc emen o o disminución de las co ien es iónicas, y po consiguien e, se puede aumen a
o disminui la du ación del po encial de acción. Es a a iación de la pe meabilidad iónica puede
desencadena cambios en el po encial de acción, en la sinc onización de las dis in as co ien es
iónicas y/o en la p opagación del impulso, gene ando la p oducción de a i mias en icula es,
que pod ían cu sa con mue e súbi a como única mani es ación clínica (3,4,8,11,13).
Las p incipales canalopa ías asociadas a mue e súbi a ca díaca son: Sínd ome de QT la go,
Sínd ome de QT co o, Sínd ome de B ugada, y Taquica dia Ven icula Polimó ica
Ca ecolaminé gica (TVPC).
Sínd ome de QT la go (SQTL):
El SQTL es un deso den eléc ico ca díaco he edi a io, mayo i a iamen e de he encia
au osómica dominan e, ca ac e izado po una p olongación ano mal del in e alo QT en el ECG
(>480ms). Mues a una epola ización en icula p olongada p edisponen e al desa ollo de
aquia i mias en icula es secunda ias a cambios en las co ien es iónicas que pa icipan en el
po encial de acción. Los pacien es con SQTL suelen p esen a a i mias en icula es del ipo
Figu a 1: Rep esen ación esquemá ica de las dis in as ases de
un PA en icula y las di e sas co ien es iónicas de en ada y
salida, así como las subunidades  y las subunidades
egulado as que o man los di e sos canales (12).
16
10 años después, con el descub imien o de una mu ación en el gen de la cadena pesada de
la β-miosina en una amilia de pacien es a ec ados con MCH, se ma ca ía el inicio de una nue a
e apa en la his o ia de es e ipo de pa ologías ca díacas.
En 1995 la OMS esbozó una clasi icación donde las mioca diopa ías de o igen desconocido
pasa on a con e i se en en e medades del mioca dio con dis unción ca díaca basada en la
isiopa ología dominan e y en ac o es e iológicos y pa ogénicos. Se amplió la clasi icación
p e ia y se des aca on en idades que an es pasaban desape cibidas. Y debido al econocimien o
de la e iología gené ica como causa de muchas mioca diopa ías se p opuso es ablece una
clasi icación dependiendo del de ec o gené ico p esen e: mioca diopa ía ci oesquelé ica
(MCD), mioca diopa ía sa comé ica (MCH o MCR) y mioca diopa ía desmosómica o de la
unión celula (MCA).
En la p ime a década del siglo XXI (2006), y como consecuencia de los g andes a ances
en genómica, un comi é de la Ame ican Hea Associa ion (AHA) p opuso una nue a de inición
de las mioca diopa ías: “Son un g upo he e ogéneo de en e medades del mioca dio asociadas
a dis unción eléc ica y/o mecánica que usualmen e (pe o no in a iablemen e) exhiben
inap opiada dila ación o hipe o ia en icula y son debidas a una di e sidad de causas que
ecuen emen e son gené icas. Pueden es a con inadas al co azón o se pa e de desó denes
sis émicos gene alizados, y a menudo conducen a mue e ca dio ascula o incapacidad
p og esi a elacionada con insu iciencia ca díaca”. En es a de inición la AHA incluye las
pa ologías a i mpogénicas de e iología eléc ica (canalopa ías) ca ac e izadas po un ele ado
iesgo de a i mias le ales cuyas anomalías uncionales y es uc u ales se encuen an a ni el
molecula ; ea i ma la exclusión de las a ecciones del mioca dio de o igen sis émico ( HTA,
en e medad co ona ia, pa ología al ula y ca diopa ía congéni a, desca ando la
“mioca diopa ía isquémica”); es ablece la clasi icación de mioca diopa ías p ima ias
de iniéndolas como las que se encuen an única o p edominan emen e limi adas al co azón, y
como secunda ias las que o man pa e de una g an a iedad de en e medades sis émicas o
mul io gánicas. És as habían sido denominadas “En e medades especí icas del músculo
ca díaco” o “Mioca diopa ías especí icas ; A su ez, subclasi ica las mioca diopa ías p ima ias
según la na u aleza de su o igen en gené icas, mix as (gené icas y no gené icas) y adqui idas.
En 2008 la Sociedad Eu opea de Ca diología (SEC) de ine las mioca diopa ías como
“desó denes del mioca dio en los cuales el músculo ca díaco es es uc u al y uncionalmen e
ano mal”. Es ablece la di isión en dila ada, hipe ó ica, es ic i a, a i mogénica del VD e
inclasi icadas, y las subclasi ica en amilia /gené ica y no amilia /no gené ica. Con es e
modelo se ag upa on a los pacien es en ocándose en el eno ipo mo ológico y uncional. Se
man u o la línea de clasi icación p e ia, aunque e i ando el uso de los é minos p ima ia y
secunda ia, y se excluyó a las canalopa ías y a o as a i mias he edi a ias de la clasi icación.
Sin emba go sí se alo ó la impo ancia de la e aluación amilia y el análisis gené ico pa a
pode elabo a un diagnós ico p eciso; la clasi icación gené ica se emplea á pa a el manejo en
la p ác ica clínica (15,16,17,18).
De inición:
Las mioca diopa ías son una a ección del mioca dio que conduce a la incapacidad del
músculo pa a unciona e icazmen e como bomba. Se clasi ican en: mioca diopa ías p ima ias,
gené icas o amilia es y mioca diopa ías secunda ias a en e medades de o igen sis émico (19).
Las mioca diopa ías p ima ias cu san con daño es uc u al y uncional del músculo
ca díaco sin que exis an e idencias de ac o es p edisponen es, ales como la sob eca ga del

17
olumen sanguíneo, hipe ensión a e ial, en e medad co ona ia o en e medad al ula , que
jus i iquen dicha anomalía, mien as que las mioca diopa ías secunda ias cu san con anomalías
es uc u ales p o ocadas po en e medades sis émicas o gene alizadas en las que es á
in oluc ado el co azón (6,16).
La base molecula de muchas ca diopa ías p ima ias es la mu ación gené ica de p o eínas
in oluc adas en la con acción de los ca diomioci os. De hecho, la Mioca diopa ía Res ic i a
(MCR), la Mioca diopa ía Hipe ó ica (MCH), la Mioca diopa ía Dila ada (MCD) y la
Mioca diopa ía A i mogéniga (MCA) pueden e se como mioca diopa ías sa comé icas, lo
que indica la impo ancia que desempeña cada pa e de la maquina ia con ác il pa a man ene
la unción ca díaca no mal. Las p incipales mioca diopa ías he edi a ias son: Mioca diopa ía
Hipe ó ica, Mioca diopa ía Dila ada, Mioca diopa ía Res ic i a, Mioca diopa ía
A i mogénica y Mioca diopa ía No Compac ada (9,19).
Mioca diopa ía Hipe ó ica.
La MCH es la mioca diopa ía p ima ia más ecuen e, cuya p e alencia es 1:500 en
indi iduos jó enes y que cu sa con un pa ón de he encia au osómica dominan e. Al ededo de
ein e millones de pe sonas en odo el mundo es án a ec adas po es a pa ología y sólo el 10%
se iden i ica án po la clínica (el 6% son asin omá icos).
Se ca ac e iza po p esen a hipe o ia del en ículo izquie do sin dila ación en icula ,
y el g oso del abique se p oduce sin exis encia de sob eca ga de olumen de sang e ni de o a
al e ación que explique la hipe o ia. El g oso del abique a a in lui en la e olución de la
en e medad, debido a que puede p o oca obs ucción del ac o de salida en icula o
dis unción al ula . Suele mani es a se como una hipe o ia sep al asimé ica, aunque no
siemp e es así: puede desa olla se a ec ando a las zonas más apicales, con un pa ón
concén ico, en la pa ed la e al o en en ículo de echo. Es a mo ología puede obse a se a
a és de la RNM o del EcoCG.
Al igual que o as en e medades ca díacas he edi a ias, p esen a exp esi idad a iable, po
lo que hay pacien es que p ác icamen e no desa ollan discapacidad y se man ienen con
espe anza de ida no mal. Además, la a iabilidad de la ansmisión amilia , el g ado de
hipe o ia, la e olución de la en e medad y el p onós ico de la en e medad depende án de la
mu ación que se p oduzca, del locus y de la p o eína a ec ada.
La mayo ía de los pacien es asin omá icos son diagnos icados as el c ibado amilia ,
median e la auscul ación de un soplo que aumen a con las maniob as de Valsal a o as un
azado elec oca diog á ico anómalo. La clínica más ecuen e es el dolo o ácico, bien
elacionado con es ue zo, deshid a ación o pos p andial, y la mue e súbi a ca díaca. Todos los
pacien es con MCH deben some e se a es a i icación de iesgo de mue e súbi a, y deben se
e aluados pa a la posible implan ación de un des ib ilado ca dio e so implan able (6,9,19,
20,21,22).
Bases Gené icas
La e iología de la MCH es la mu ación de los genes que codi ican las p o eínas
sa comé icas, el disco Z y las p o eínas que con olan el Ca+2:
-Genes de p o eínas de mio ilamen o: TTN, MYH7, MYH6 MYL2, MYL3, MYBPC3,
TNNT2, TNNI3, TPMI, ACTC, TNNC1.
-Genes de p o eínas del disco Z: LBD3, CSRP3, TCAP, VCL, ACTN2, MYOZ2, NEXN
-Genes que con olan el Ca+2: JPH2, PLN (16,20).
18
Figu a 4: Se ep esen a la es uc u a esquemá ica de un sa cóme o compues o po
ilamen os g uesos y delgados y discos Z jun o con sus componen es p o eicos in oluc ados
en la MCH. Se enume an los genes causales es ablecidos pa a MCH y sus ecuencias de
población. Ilus ación de Ma ian&B aunwald [2017] (22).
Genes de p o eínas de mio ilamen o
Los genes más ecuen emen e implicados en es a en e medad son aquellos que codi ican:
la cadena pesada de la β-miosina (MYH7), la p o eína de unión a la miosina C (MYBPC3), la
oponina ca díaca T ipo2 (TNNT2), la oponina ca díaca I ipo3 (TNNI3) y la α- opomiosina
1 (TPM1), aunque las mu aciones en oponina T, oponina I y opomiosina no suponen ni el
10% de los casos diagnos icados ( Figu a 4 (22), 23).
El gen MYH7 es el p ime gen cuyas a ian es pa ogénicas se elaciona on con la MCH;
se localiza en el b azo la go del c omosoma 14 (14q12), y codi ica la p o eína ca díaca β-
miosina de cadena pesada, ubicada p edominan emen e en los en ículos, aunque ambién se
exp esa en el músculo esquelé ico (23,24). Las mu aciones en es e gen mues an p edilección
po la cabeza y la egión bisag a globula de la p o eína de cadena pesada de miosina (22). Es a
p o eína pa e de o a de mayo amaño denominada miosina ipo II. La miosina ipo II, a su
ez, cons a de dos cadenas pesadas, codi icadas po MYH7, y dos pa es de cadenas lige as
egulado as, codi icadas po o os genes. Las cadenas pesadas o man pa e de los ilamen os
g uesos del sa cóme o y es án o madas po dos egiones: cabeza y cola. La egión de la cabeza
19
(dominio mo o ), in e ac úa con la ac ina, mien as que la cola in e ac úa con o as p o eínas,
incluídas o as egiones de cola de o as miosinas.
La miosina II es la enca gada de gene a la con acción muscula en el mioca dio, po lo
que la mu ación en el gen MYH7, esponsable de la gene ación de ue za y de la ac i idad
ATPasa de los ca diomioci os, p o oca ap oximadamen e el 35% de las mioca diopa ías
hipe ó icas amilia es. La mayo ía de las mu aciones MYH7 son sus i uciones de un solo
nucleó ido (mu aciones missense), y aunque pe mi en a la p o eína inco po a se al sa cóme o,
a los ilamen os g uesos, ca ece de uncionalidad e impide una con acción ca díaca e ec i a.
Se han documen ado has a 350 a ian es pa ogénicas del gen MYH7, lo que p o oca una
g an exp esi idad a iable de la MCH, y un eno ipo más ag esi o que el de las mu aciones que
a ec an a o os genes, como el MYBPC3, p esen ándose los sín omas en edades muy emp anas
y con al a incidencia de mue e súbi a ca díaca como p ime a mani es ación clínica (23,24).
El gen MYBPC3 se localiza en el b azo co o del c omosoma 11 (11p11.2) y es el
enca gado de codi ica la miosina ca díaca de unión a la p o eína C, ubicada en los
ca diomioci os. Es a miosina se encuen a en las bandas A ans e sales del sa cóme o, unida
a los ilamen os g uesos. La miosina ca díaca de unión a la p o eína C es la enca gada de egula
la con acción del músculo ca díaco, y se c ee que la mu ación del MYBPC3 se ca ac e iza po
p esen a deleciones o inse ciones de bases que conducen a un cambio de ma co de lec u a
(F ameshi mu a ion), p oduciendo su e ec o pa ogénico po un inc emen o de la sensibilidad
del calcio, o po un e ec o óxico de la p o eína al e ada.
La elación de las mu aciones en es e gen y la MCH han p o ocado un c ecien e in e és en
el es udio del mismo; has a el momen o se han documen ado más de 600 a ian es pa ogénicas
o p obablemen e pa ogénicas de es e gen y son esponsables del 30% de los casos de MCH
(23,24,25). La mayo ía de las mu aciones causales en MCH son mu aciones missense con la
excepción de las mu aciones en MYBPC3, que mues an p edilección po la inse ción / deleción
y mu aciones de uncamien o p ema u o debido a un desplazamien o del ma co de lec u a
(6,9,19,20,21,22).
La MCH p esen a una al a he e ogeneidad eno ípica debido a la g an di e sidad y
a iabilidad de mu aciones asociadas a genes iden i icados como causales de la en e medad
(23).
El gen TNNT2, si uado en el b azo la go del c omosoma 1 (1q32), codi ica la oponina T
ca díaca, una de las 3 p o eínas que o man pa e del complejo p o eína- oponina, y que se
enca ga de la con acción del mioca dio. Las mu aciones de es e gen, iden i icadas en el 5% de
las MCH diagnos icadas, son mu aciones missense, que pe mi en a la p o eína al e ada
inco po a se al complejo p o eico sa comé ico, pe o impiden la co ec a uncionalidad del
mismo, al e ando la con acción no mal del mioca dio (24).
El gen TNNI3, si uado en el b azo la go del c omosoma 19 (19q13.4), codi ica la p o eína
oponina I, y al igual que la oponina T, son exclusi as del co azón y es una de las 3 p o eínas
que o man el complejo p o eína- oponina sa comé ico. La oponina I ayuda a coo dina la
con acción ca díaca. Las mu aciones de es e gen TNNI3 son mu aciones missense, que
pe mi en la inco po ación de la p o eína al e ada al complejo p o eico, pe o impide la
con acción muscula no mal, al pone en iesgo la unción del sa cóme o (24).
El gen TPMI, que codi ica la opomiosina, iene una unción que consis e en coloca el
complejo de oponina en ac ina ca díaca (22).
20
Es os genes MYH7, MYBPC3, TNNT2, TNNI3 y TPM1 ienen en común que no ole an
mucho las mu aciones sin sen ido o de pé dida de unción. Sin emba go algunas de es as
a ian es, muy poco ecuen es, no son causales de MCH (22).
Genes de p o eínas del disco Z
Las p o eínas del disco Z se enca gan de es abiliza el sa cóme o y acili a que el
acoplamien o de las p o eínas sa comé icas pe mi an la con acción miocá dica, dis ibuyendo
las ue zas hacia la ma iz ex acelula . La mu ación en alguno de los genes que codi ican las
p o eínas del disco, pod ía p o oca un aumen o de la ue za y elocidad de con acción/
elajación o impedi la unión de las p o eínas sa comé icas e i ando el ace camien o de los
discos Z (16). Un ejemplo son de e minadas a ian es missense que apa ecen en el gen ACTN2
(22).
Genes que con olan el Ca+2
El calcio juega un papel undamen al en el p oceso de con acción del músculo ca díaco.
Una al e ación en el desa ollo de es e p oceso puede p o oca un lujo anómalo de es e ion, y,
po an o, desemboca en una ca diopa ía de pe il hipe ó ico (16).
Va ios genes in oluc ados en el lujo del calcio se han elacionado con la MCH: el gen
PLN codi ica el os olambán, p o eína inhibido a de la ecap ación de calcio mediada po el
SERCA2. Una mu ación en PLN p oduci ía una al a de inhibición de esa ecap ación, lo que
signi ica un aumen o de la eliminación de Ca+2 mediada po el SERCA 2 ci osólico, y mayo
elajación dias ólica. Di e en es a ian es pa ogénicas del mismo gen se han asociado a MCH
(16).
Mu aciones en el gen JPH2, que codi ica la junc o ilina2, impiden que exis a un manejo
adecuado del calcio. Se han descubie o mu aciones de es e gen en el 0.8% de los a ec ados con
MCH (16).
Mioca diopa ía Dila ada (MCD)
La Mioca diopa ía Dila ada (MCD) es aquella en e medad del mioca dio que se p esen a
con dila ación y de e io o con ác il del en ículo izquie do (o de ambos en ículos), en
ausencia de ac o es p edisponen es a la al e ación del llenado en icula , ales como
hipe ensión a e ial, en e medad co ona ia o pa ología al ula , que expliquen el de e io o
sis ólico. Aunque puede es a p esen e la dila ación y la dis unción del en ículo de echo, no
es necesa io pa a su diagnós ico.
La MCD puede ocu i a cualquie edad, pe o suele mani es a se clínicamen e en e los 40
y 59 años y los sín omas más ca ac e ís icos son las a i mias y los as o nos omboembólicos.
En el ECG, los pa ones encon ados pueden a ia desde bloqueos de ama, al e aciones de
onda T, aquia i mias o azado sin anomalías. El diagnós ico se con i ma con el
ecoca diog ama. La en e medad p esen a g an mo bimo alidad, y una ele ada asa de mue e
súbi a asociada a a i mias malignas.
Bases gené icas
Ap oximadamen e el 50% de los casos son de e iología gené ica, y de ellos, la mayo ía son
casos amilia es, con más de un miemb o de la amilia a ec ado y que cu san con un pa ón
au osómico dominan e. Debe sospecha se la MCD amilia cuando hay an eceden es amilia es
de mue e ca díaca p ema u a, en e medad del sis ema de conducción o miopa ía esquelé ica.
Son muchos los genes implicados, pe o muy pocos los que ep esen an a los pacien es con MCD
amilia . La causa más ecuen e es la mu ación del gen de la i ina (TTN). La i ina es la
21
p o eína más g ande conocida, con más de 34000 aminoácidos, peso molecula (PM) de
3.816.000Da y que aba ca desde la línea Z has a la M den o del sa cóme o. Juega un papel
undamen al en la con acción muscula , ya que in e ac úa con los ilamen os delgados y
g uesos del sa cóme o con los que con o ma un a mazón que con ibuye a gene a la ue za de
ansmisión en la línea Z y la de ensión en eposo en la banda I. Las p ime as mu aciones del
gen de la i ina que se asocia on a la p esencia de MCD implicaban una unión anómala en e la
i ina y la α-ac inina, desa ollando una hipocon ac ilidad sa comé ica. Las a ian es
pa ogénicas conocidas has a el momen o de es e gen es án asociadas a MCD, de las que una
cua a pa e co esponden a a ian es uncadas de la i ina, y cuya pene ancia a ia á
dependiendo de la localización de la mu ación den o de la la ga molécula p o eica (16).
Sin emba go és a no es la única causa de Mioca diopa ía Dila ada, ya que ambién se asocia
a mu aciones en genes sa comé icos, ilamen os in e medios, p o eínas es uc u ales... No se
sabe si odas las a ian es iden i icadas son causales de en e medad, pe o sí se sabe que algunas
p esen an mayo iesgo de malignidad, como po ejemplo las mu aciones del gen de la laminina
(LMNA). Es e gen codi ica dos iso o mas: las p o eínas nuclea es Laminina A y C, ilamen os
in e medios de la memb ana nuclea , con unción es uc u al y mecánica y enca gadas de
egula la eplicación y ansc ipción del ADN. Las mu aciones de es e gen ep esen an el 6%
de las mu aciones asociadas a MCD y se elacionan con un inicio emp ano de la en e medad,
con as o nos en la conducción ca díaca y con al o iesgo de padece a i mias en icula es y
mue e súbi a ca díaca. Cuando la MCD se asocia a una al e ación de la conducción ca díaca
los genes a ec ados ienen implicaciones p onós icas. Las o mas au osómicas dominan es de
la en e medad son causadas po mu aciones en los genes del ci oesquele o, en las p o eínas
sa comé icas, en los discos Z, en la memb ana nuclea y en p o eínas de disco in e caladas. Sin
emba go las que siguen un pa ón de he encia ligada a X desa olla án dis o ias muscula es
( ipo Duchenne) y las au osómicas ecesi as suelen asocia se a as o nos me abólicos
he edi a ios. Se es ima que la p e alencia es de 1:2500, aunque puede se mayo , dependiendo
de la edad y el á ea geog á ica (6,9,19,20).
Mioca diopa ía A i mogénica
Mioca diopa ía desc i a en 1982 que, debido al ele ado iesgo de mue e súbi a ca díaca y
a la he encia amilia , la OMS decidió en 1995, conside a la mioca diopa ía p ima ia. Sigue un
pa ón de he encia au osómica dominan e, y es una en e medad de p o eínas desmosomales que
se ca ac e iza po el eemplazo paula ino de ejido miocá dico en icula sano po una
in il ación de ejido ib oadiposo poco conduc i o, que de e io a la ac i idad con ác il del
mioci o ca díaco, y es á asociada a un iesgo ele ado de a i mias en icula es. Es e p oceso
en el que a a habe una pé dida de mioci os y a o ia del mioca dio en icula , implica un
adelgazamien o de la pa ed en icula , gene almen e en en ículo de echo, aunque ambién
puede a ec a al en ículo izquie do.
P esen a una p e alencia en e 1:2000 y 1:5000 indi iduos, y la clínica se asocia a c i e ios
a í micos, siendo muy ecuen es los síncopes, aquica dias en icula es y la mue e súbi a
ca díaca. Es mayo i a iamen e de he encia au osómica dominan e, aunque exis en dos
p esen aciones que siguen un pa ón he edi a io ecesi o: la en e medad de Naxos y la
en e medad de Ca ajal. El 60% de los pacien es diagnos icados son po ado es de una a ian e
pa ogénica conocida.
Bases gené icas
Las mu aciones asociadas a es a mioca diopa ía pueden p oduci se en genes
desmosomales, ales como: DSC2, DSG2, DSP, JUP, PKP2, siendo es e úl imo el más

22
ecuen emen e iden i icado, seguido de DSP y DSG2; o en genes no desmosomales: DES,
FLNC, PLN, TMEM43.
Es ecuen e que exis a más de una a ian e gené ica causal en una amilia a ec ada, y que
la p esencia de ese g upo de a ian es en conjun o sean las que jus i iquen la exis encia de la
en e medad (16,18,19).
Mioca diopa ía Res ic i a (MCR)
Es una de las p incipales mioca diopa ías amilia es, aunque es la más a a; ep esen a el
2-5% de odas las mioca diopa ías pediá icas. Tiene una ele ada asa de mo alidad,
suponiendo el 50% de las mue es ocu idas a los dos años as su diagnós ico. Se ca ac e iza
po un aumen o de la igidez en icula con g oso no mal de la pa ed, y una dila ación
biau icula Es a igidez en icula limi a el llenado, ya que pequeños aumen os de olumen
p o ocan un inc emen o p ecipi ado de la p esión en icula : es o de ine la pa ología es ic i a
ca díaca.
Bases gené icas
La MCR p ima ia es una pa ología de pa ón he edi a io au osómico dominan e, aunque
exis e una a ian e au osómica ecesi a, ligada al c omosoma X y ansmi ida po mi ocond ias.
La mayo ía de los genes causales conocidos codi ican p o eínas sa comé icas: TNNI3, TNNT2,
MYH7, ACTC1, TPM1, MYL3 y MYL2; pe o ambién se han iden i icado genes causales que
codi ican p o eínas del disco Z: MYPN, TTN y Bag3.
La MCR secunda ia o adqui ida (no amilia ) se asocia a as o nos sis émicos, como la
amiloidosis, sa coidosis, adio e apia, escle ode mia… en e las causas más ecuen es
(16,19,25).
Mioca diopa ía No Compac ada (MCNC).
Es una mioca diopa ía congéni a, poco ecuen e, que se ca ac e iza po una abeculación
en icula p ominen e y desa ollo de ecesos in e abecula es p o undos. Es as al e aciones
p o ocan dis unción del en ículo izquie do, y consecuen emen e insu iciencia ca díaca,
a i mias, en e medades omboembólicas y mue e súbi a ca díaca. El o igen emb iona io de
es a mioca diopa ía congéni a in e ie e en el desa ollo de la madu ación del músculo ca díaco.
Se desconoce exac amen e cuál es la p e alencia de es a en e medad, pe o se es ima que
es meno del 1% de la población. Es una en e medad amilia en la que algo más del 25% de
los pa ien es p esen an asgos eno ípicos.
Bases gené icas
Los genes en los que se han iden i icado mu aciones causales incluyen G 4.5 que codi ica
a azina (ligada a X), al a dys ob e in , ZASP, ac ina, lamin A / C y un locus en el c omosoma
11 p 15. (18,19)
TECNOLOGÍAS DE SECUENCIACIÓN
Secuenciación Sange
Desde que Wa son y C ick descub ie on la es uc u a idimensional del ADN has a que
ue posible su secuenciación, u ie on que pasa 25 años. Du an e ese iempo el descub imien o
de la ADN polime asa (A hu Ko nbe g) o el es ablecimien o del código gené ico uni e sal
ue on de e minan es pa a que en 1977 F ede ick Sange y colabo ado es desa olla an el
23
mé odo de secuenciación que, dos años después u iliza ían pa a secuencia po p ime a ez el
genoma del bac e ió ago ϕX174. Es e mé odo de secuenciación de ¨ e minación de cadena¨ o
¨mé odo Sange ¨ equie e: un molde de ADN monoca ena io, un cebado o ¨p ime ¨ de ADN,
ADN polime asa, desoxinucleó idos i os a o (dNTP) y didesoxinucleó idos i os a o
(ddNTP), que ca ecen del g upo hid oxilo 3 'que se equie e pa a la ex ensión de las cadenas de
ADN. De es e modo, no pueden uni se es os ddNTP con el ex emo 5´de los dNTP y se de iene
el p oceso de sín esis de ADN (26).
El mé odo comienza con el aislamien o y clonación de la molécula de ADN que se quie e
secuencia . El ADN se desna u aliza y se u iliza una sola heb a de ADN; además se emplea un
cebado o p ime , que es el enca gado de p opo ciona a la ADNpolime asa el g upo 3´que
necesi a. La écnica consis e en que los ddNTP ma cados con adio o luo escencia se
inco po en a la heb a de ADN de o ma alea o ia, e i ando que la cadena de ADN se ex ienda.
Si ealizamos cua o eacciones pa alelas, que con ienen cada base de ddNTP indi idual y los
colocamos en cua o ca iles de gel de poliac ilmida, e emos que se an sepa ando po
elec o o esis, dependiendo del amaño de la molécula, ya que apa ece án cadenas de dis in as
longi udes, Así ob end emos un pa ón de bandas que nos pe mi e in e p e a la secuencia de
bases (26).
Es e mé odo Sange ue adqui iendo una se ie de mejo as con el iempo, que se basa on
en:
-La inco po ación de écnicas luo escen es: añadiendo un luo ó o o dis in o a cada
ddNTP, a o eciendo el uso de un solo ubo pa a ealiza la eacción, en ez de cua o ubos
dis in os.
-Uso de polime asas dis in as y más esis en es a los cambios de empe a u a que pe mi en
au oma iza el p oceso usando la écnica de la PCR.
-Inco po ación de la elec o o esis capila en gel de poliac ilamida. Cada agmen o
secuenciado, in e umpido po los ddNTPs luo escen es, a anza po el gel y se á egis ado
po una cáma a que de ec a la luo escencia emi ida. Es a luo escencia p oduce un g á ico que
se denomina elec o e og ama.
En 1987, u o de es as mejo as, se desa olla el p ime secuenciado au omá ico (27).
Ac ualmen e los secuenciado es au omá icos son capaces de lee casi una secuencia de
ADN de 1000bases. Es e ipo de secuenciado es ue on los que se usa on en el p oyec o del
genoma humano y ac ualmen e pa a lec u as de agmen os más la gos los in es igado es
u iliza on o as écnicas, en las que la secuenciación de agmen os se ealiza po sepa ado y
luego se supe ponen y alinean, pa a pos e io men e se ensamblados en una secuencia con inua
la ga in silico (26).
Secuenciación masi a en pa alelo
T as comple a la secuenciación del genoma humano en 2004, los in es igado es se ie on
en la necesidad de ob ene nue as écnicas que pe mi iesen secuencia genomas humanos
indi iduales, de o ma ápida y a bajo cos e (28). La ecnología de secuenciación masi a en
pa alelo, inicialmen e denominada como nex gene a ion sequencing (NGS), su gió po p ime a
ez en 2005. Es a ecnología nos pe mi e la secuenciación masi a en pa alelo de ADN,
gene ando esul ados más sólidos a un p ecio más asequible y en un pe íodo de iempo más
educido (29).
24
La NGS puede aplica se di igiendo la secuenciación hacia a ios genes, el exoma comple o
o el genoma comple o. La en aja de es a secuenciación di igida es que podemos usa paneles
de genes p ede e minados pa a el diagnós ico gené ico de una en e medad en conc e o. O
ambién podemos cen a el es udio en secuencia el exoma, que se ía la egión del genoma que
se aduce a p o eínas, in e esan e pa a busca nue as a ian es pa ogénicas en nue os genes
que puedan es a elacionados con la pa ología. La secuenciación del genoma comple o a ni el
indi idual es aho a una ealidad, pe o desde el pun o de is a clínico la p io ización de las
a ian es de in e és clínico, así como la in e p e ación de las a ian es en egiones no
codi ican es, sigue plan eando odo un desa ío (28,29,30).
Las pla a o mas de secuenciación NGS equie en de una p e ia ampli icación del
agmen o de ADN que se p e ende secuencia . Dependiendo de la pla a o ma que se use, el
p oceso de ampli icación puede p oduci se:
- Median e PCR en emulsión: mezcla de acei e-agua enca gada de encapsula complejos
ADN-nanoes e as. La ampli icación se p oduce po que cada nanoes e a queda cubie a de miles
de copias idén icas de la secuencia molde de ADN. Es as nanoes e as se unen químicamene e
a la supe icie de c is al (en la pla a o ma SOLID) o se deposi an en placas mul ipocillo,
u ilizadas en 454- Li e Sciences o Ion To en .
- Median e PCR puen e: los adap ado es complemen a ios a los adap ado es anclados en
las secuencias desna u alizadas se si úan sob e una placa de id io; cada agmen o de ADN
monoca ena io se uni á a uno de los p esen es en la placa. Ac úa la polime asa que u iliza los
adap ado es como p ime s. Se sin e iza la cadena complemen a ia, se p oduce un nue o ciclo
de desna u alización, lo que p o oca que las heb as desna u alizadas c een puen es. Se epi e
a ias eces el p oceso has a la o mación de clus e s. Es e p oceso es el que se u iliza en la
pla a o ma Illumina.
Tan o SOLID como 454 Li e Science son dos pla a o mas en desuso: la p ime a p esen a
como g an des en aja la al a asa de e o es y la gene ación de secuencias muy co as, mien as
que los p oblemas de la 454 Li e Science adican en la baja sensibilidad de de ección de
homopolíme os. La al a de compe i i idad en calidad y p ecio de es a pla a o ma con espec o
a o as es lo que la lle ó a se muy poco u ilizada ac ualmen e.
Ion To en Sequencing basa la secuenciación de ADN en semiconduc o es: cada ez que
se inco po a un nucleó ido, se desp ende un H+, que modi ica el pH, y es e cambio es de ec ado
po el semiconduc o que es capaz de iden i ica el nucleó ido que se ha añadido en unción del
cambio de pH. Es una pla a o ma al amen e compe i i a en cuan o a calidad, p ecio y apidez
a la ho a de secuencia paneles de genes y exomas.
Illumina es, p obablemen e, la pla a o ma más usada hoy en día. Se basa en la
secuenciación po sín esis, en la que se inco po an de o ma con inuada nue os nucleó idos una
ez que se de ec an los an e io es; pa a ello se u ilizan luo ó o os que bloquean la elongación
de la cadena de o ma e e sible. Es a pla a o ma ha conseguido aba a a los cos es y o ece
lec u as más la gas, aunque el cos e de man enimien o es muy supe io al de las o as
pla a o mas (31).
O as écnicas de ul asecuenciación no an implemen adas y en ases de desa ollo son la
sín esis mediada po polime asa de Pacbio y la secuenciación median e nanopo os (26).
25
OBJETIVOS
Con es e abajo se in en a busca las causas gené icas que subyacen en la Mioca diopa ía
Hipe ó ica que padece el pacien e que amos a es udia median e el uso de ecnologías de
secuenciación masi a en pa alelo. A es e indi iduo se le ha á secuenciación masi a usando un
panel de genes que incluye un o al de 96 genes, odos ellos elacionados con pa ologías
ca díacas he edi a ias.
Una ez localizadas es as a ian es implicadas en la pa ología del caso índice disponemos
de a ios amilia es en los que, median e secuenciación Sange , in en a emos e si se con i ma
la p esencia de dichas a ian es o no; es a e aluación puede a o ece el a amien o p ecoz de
los po ado es y conoce las posibilidades de ansmi i la.
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Los esul ados de la eacción de secuenciación se leye on en un secuenciado au omá ico
3730 DNA Analyze de Applied Biosys ems que jun o con el so wa e SeqScape 2.5 ambién
de Applied Biosy ems nos pe mi e e y lee los elec o e og amas con los esul ados de la
secuenciación.

33
RESULTADOS
Una ez inalizada la secuenciación masi a se lle ó a cabo la p io ización sob e el a chi o
que se nos p opo cionó desde la pla a o ma de ul asecuenciación con odas las a ian es
encon adas pa a nues a mues a. Es e a chi o de a ian es se gene a al compa a las
di e encias en e la egión de in e és de nues a mues a con la misma egión en la secuencia de
e e encia del genoma humano. Inicialmen e en nues o a chi o eníamos 709 a ian es que
después de aplica le el p o ocolo de p io ización de allado en el ma e ial y mé odos nos quedó
únicamen e una a ian e que se co esponde con una deleción en el gen MYBPC3
(NM_000256.3) c.2864_2865delCT:p.P955R sx95:g.47356633 y s397515990.
La p esencia de es a a ian e en nues o caso índice se con i mó po Sange , ya que las
ecnologías de ul asecuenciación no suelen ene p oblemas pa a de ec a a ian es missense.
Sin emba go hay muchas deleciones/inse ciones que apa ecen como alsos posi i os, y pa a no
ene ninguna duda la secuenciamos po Sange siguiendo el p o ocolo mos ado en el ma e ial
y mé odos. En el elec o e og ama que se nos mues a en el p og ama SeqScape se obse a
cla amen e la p esencia de la deleción a pa i de la egión señalada an o en sen ido Fo wa d
como en sen ido Re e se ( igu a 7).
Figu a 7. Elec o e og ama de la a ian e pa ogénica del gen MYBPC3. En él se indica la posición de la
deleción causan e de la pa ogenicidad.
Una ez de ec ada y con i mada la p esencia de es a a ian e se clasi icó su pa ogenicidad
consul ando la página web Va some
El e edic o pa a es a a ian e ue de pa ogenicidad que nos queda cla o al cumpli se los
siguien es c i e ios de la clasi icación de ACMG/AMP:
PVS1: Va ian e nula (po desplazamien o del ma co de lec u a) que a ec a al gen
MYBPC3. Es e es un mecanismo conocido de la en e medad (el gen iene 629 a ian es
pa ogénicas conocidas), asociado con Mioca diopa ía Hipe ó ica, Dila ada y No Compac ada.
PM1: La a ian e se encuen a en un Ho -spo de longi ud de 62 pa es de bases donde
encon amos a ias a ian es pa ogénicas.
PM2: La ecuencia alélica en GnomAD exomes = 0 es o es in e io al umb al 0.0001 pa a
el gen ecesi o MYBPC3.
PP3: El e edic o compu acional es pa ogénico po 1 p edicción pa ogénica en el p edic o
GERP s ninguna p edicción benigna
PP5: ClinVa clasi ica es a a ian e como pa ogénica, clasi icada con 2 es ellas, con 14
p esen aciones, 12 publicaciones y sin con lic os.
Secuencia de Re e encia
Secuencia F caso índice
Secuencia R caso índice
MYBPC3_Ex27 (NM_000256)
c.2864_2865del:p.P955R x x95
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Una ez localizada es a a ian e se hizo un es udio de po ado es de la misma en los es
descendien es del caso índice. Pa a el es udio de po ado es se usó la écnica de secuenciación
Sange y, una ez inalizado el p oceso, se pudo obse a que las dos hijas del caso índice son
po ado as de la a ian e pa ogénica en el gen MYBPC3, mien as que el hijo no es po ado de
dicha a ian e.
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DISCUSIÓN
Se han iden i icado más de 350 a ian es pa ogénicas del gen MYBPC3 elacionadas con
la MCH, que ep esen an ap oximadamen e el 40-50% de las mu aciones causales de es a
mioca diopa ía (33). Un al o po cen aje de es as mu aciones son ameshi , mos ando una g an
p edilección po las inse ciones/deleciones que e minan p o ocando un uncamien o de la
p o eína (34).
La pa ogénesis de es e ipo de mu aciones la podemos subdi idi en 4 g upos de
mecanismos implicados:
a)E ec os iniciales o p ima ios: son aquellos que de i an de los e ec os di ec os de la
mu ación (es uc u a y uncionalidad p o eica). En es e g upo se incluyen los e ec os en
ansc ipción y aducción, las al e aciones en la unción del sa cóme o o las al e aciones
es uc u ales de las p o eínas a ec adas.
Que se p oduzca una deleción de nucleó idos que o igina un cambio del ma co de lec u a
p o oca la ac i ación de mecanismos de igilancia ansc ipcional y de con ol de calidad, que
de ec an las ansc ipciones que p esen an codones de e minación p ema u a. La libe ación de
dis in os ac o es, así como el eclu amien o del complejo induc o de descomposición,
p o ocan la deg adación del ARNm anómalo y, po an o, una meno can idad de p o eínas. La
ía de descomposición de ARNm de iene la p og esión de los ibosomas du an e la aducción,
escindiendo el ánsi o de ARNm (22). Cuando es as mu aciones de cambio de ma co se
p oducen en es ado he e ocigo o, como sucede en el caso índice de es e es udio, sólo se exp esa
el alelo sal aje, lo que desa olla como e ec o ne o haploinsu iciencia o in e upción de la
unción no mal del sa cóme o (22,33,35).
Debido a es os mecanismos de con ol de calidad las p o eínas uncadas se exp esan en
can idades muy bajas, de lo que podemos deduci que son deg adadas po el sis ema ubiqui ina-
p o eosoma.
Además, las mu aciones en los genes que codi ican las p o eínas sa comé icas, se asocian
a eno ipos clínicos muy di e sos, con una pene ancia muy a iable e independien e de la
mu ación gené ica subyacen e (22,33,34,35).
La inco po ación de es as p o eínas mu adas a la unidad uncional sa comé ica a a
p o oca una se ie de e ec os ales como la a ec ación de la sensibilidad del complejo de
oponina al Ca+2 o de la ac i idad ATPasa, o la educción de la gene ación de ue za po pa e
del sa cóme o (22).
b)E ec os molecula es secunda ios: aquí se incluyen las ías pa ogénicas que se
desencadenan ambién en o as pa ologías ca díacas no de o igen gené ico al p esen a una se ie
de e en os noci os sob e las células ca díacas (22).
c)E ec os e cia ios son los e ec os his ológicos y mo ológicos que su gen de la acción de
los e ec os secunda ios (22).
d)Los e ec os cua e na ios son las mani es aciones clínicas que p esen a el indi iduo
a ec ado po la ca diopa ía (22).
Los e ec os mo ológicos, his ológicos y clínicos son undamen ales a la ho a de es ablece
el eno ipo de en e medad. La Mioca diopa ía Hipe ó ica p esen a g an a iabilidad
eno ípica, que no sólo depende de las di e en es mu aciones que se p oducen en indi iduos
dis in os, sino que ambién exis e una g an a iabilidad en los indi iduos a ec ados con la
misma mu ación gené ica den o de una amilia. A g andes asgos, los e ec os ad e sos de la
en e medad no di ie en mucho si la mu ación se p oduce en el gen MYH7 o en el MYBPC3, ni
ampoco la ubicación de la mu ación en el gen o la coexis encia de a ias mu aciones pa ecen
ene implicaciones en la pa ogenicidad de la MCH. Sin emba go, que un indi iduo p esen e
más de una a ian e pa ogénica aumen a el iesgo de padece la en e medad y la g a edad de
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la misma, en e a o o indi iduo que p esen e solo una a ian e pa ogénica o una a ian e
pa ogénica y una o más a ian es no desc i as como pa ogénicas (22,34).
Las mu aciones en un mismo gen pueden p esen a se como en e medades di e en es
(pleio opía). La mu ación del caso índice es á asociada a Mioca diopa ía Hipe ó ica,
Mioca diopa ía Dila ada y Mioca diopa ía No Compac ada. Las p uebas de imagen
(ecoca diog a ía p incipalmen e) y el ECG se án undamen ales pa a el diagnós ico clínico,
sob e odo en los casos asin omá icos.
La hipe o ia ca díaca, no malmen e asimé ica, es el p incipal signo clínico asociado a la
Mioca diopa ía Hipe ó ica. También el ala gamien o de las al as mi ales es o a de las
ca ac e ís icas de la en e medad. El diagnós ico mic oscópico se ca ac e iza po una abundan e
ib osis y la pé dida de la a qui ec u a es uc u al de los ca diomioci os, ag andados y con
núcleos pleio ópicos. Es e deso den ci oa qui ec u al es ca ac e ís ico de las au opsias
ealizadas a los indi iduos que allecen po mue e súbi a ca díaca. Hemodinánicamen e, el
olumen de eyección del en ículo izquie do se e á educido y la unción dias ólica es a á
a ec ada debido a la ib osis in e s icial, a la igidez aumen ada de la pa ed en icula
hipe o iada y a la elajación len a (22).
Las mani es aciones clínicas de la Mioca diopa ía Hipe ó ica no son ecuen es, a pesa
de la hipe o ia ca díaca, ya que la mayo ía son asin omá icas:
-Dis unción dias ólica, que desencadena disnea de es ue zo, o opnea, edema pe i é ico e
in ole ancia al eje cicio.
-Obs ucción del lujo de salida en icula , que puede p o oca insu iciencia ca díaca o
disnea de es ue zo. Cuando la obs ucción es g a e, puede desencadena síncope, du an e o
pos e io al es ue zo.
-Dolo p eco dial, debido al desequilib io de apo e de oxígeno y demanda del mismo.
-Palpi aciones, p e-síncope, síncope o a i mias, p o ocadas po aquica dia en icula no
sos enida, que apa ece ecuen emen e en el 30% de los a ec ados.
-La ib ilación au icula es á p esen e en el 25% de los pacien es con MCH.
El ECG es ano mal en la mayo ía de los pacien es, y en el examen ísico los pulsos
a e iales son ápidos y a la palpación el impulso p eco dial es á desplazado a la izquie da (22).
Después de obse a los esul ados, queda de mani ies o que nues o caso índice es
po ado de una mu ación en he e ocigosis, con deleción de 2 nucleó idos que gene a un cambio
del ma co de lec u a, lo que puede da como esul ado una p o eína cMYBPC3 aco ada o
de ec uosa que no desempeña co ec amen e su unción. Los mecanismos que egulan la
exp esión del alelo mu ado se elacionan con los mecanismos de descomposición del ARN, el
sis ema ubiqui ina-p o eosoma y la ía au o agia-lisosómica: es o puede de i a en una
haploinsu iciencia o en una in e upción de la unción no mal del sa cóme o, que desencadena
la en e medad. Es e ipo de mu aciones se asocian a eno ipos clínicos a iables, incluyendo
mioca diopa ías ales como la Dila ada, la No compac ada o la Res ic i a, además de la
Mioca diopa ía Hipe ó ica, p esen e en el caso índice (33,35). Nues o indi iduo a es udio ya
es aba diagnos icado p e iamen e de MCH no obs uc i a y la in e p e ación de la a ian e que
se ha desc i o en los esul ados mues a que es pa ogénica y elacionada con dicha pa ología, lo
que nos lle a a una cla a elación de la a ian e que po a el indi iduo y el eno ipo de su
en e medad.
Po o o lado enemos el es udio de los amilia es en el que se con i mó que el hijo no e a
po ado de la a ian e pa ogénica, mien as que ambas hijas, que son asin omá icas pa a la
en e medad, sí po an la a ian e. Es posible que se man engan asin omá icas debido a que, po
su edad y el hecho de que las mani es aciones clínicas de la Mioca diopa ía Hipe ó ica no son
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ecuen es, la en e medad es é pasando desape cibida. Aunque no p ecisan a amien o
a macológico, deben some e se a ee aluaciones pe iódicas y a modi icaciones en sus hábi os
de ida, sob e odo si p ac ican eje cicio ísico in enso. Las ca diopa ías he edi a ias ienen en
común una es echa elación con la mue e súbi a ca díaca, y en la mayo ía, sob e odo en
indi iduos jó enes, el desencadenan e es la p ác ica de depo e de compe ición. Sin emba go
no ienen con aindicado p ac ica eje cicio conside ado de baja in ensidad. Po el con a io, el
hijo pod á ealiza una ida no mal, sin limi aciones ni con oles pe iódicos elacionados con
la en e medad.
Se ía in e esan e que los he manos del caso índice y sus descendien es se some iesen
ambién a un es udio gené ico, pa a alo a el iesgo de se posibles po ado es asin omá icos
de la ca diopa ía amilia y comp oba si p esen an un eno ipo-geno ipo aco de con los
esul ados ob enidos en el caso índice. La ue e asociación amilia de es a pa ología, así como
los an eceden es amilia es, jus i ica ía dicho es udio.

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CONCLUSIONES
Una ez inalizado e in e p e ado el abajo ealizado, es impo an e esal a una se íe de
conclusiones:
La in o mación apo ada po el uso de la secuenciación masi a en pa alelo nos ha pe mi ido
encon a en nues o caso índice la a ian e causal en un gen de en e cien os de ellos, a un bajo
cos e y en un iempo educido. El uso de un panel de genes especí ico pa a pa ologías ca díacas
he edi a ias, nos acili ó el p oceso.
Po o o lado la secuenciación Sange sigue siendo ú il pa a con i ma los esul ados de
ul asecuenciación que pod ían se dudosos, pe o sob e odo nos dejó cla a su u ilidad pa a
hace el es udio de po ado es en los amilia es una ez conocida la a ian e pa ogénica del
caso índice.
El egis o de a ian es en bases de da os, su clasi icación y las guías pa a la in e p e ación
de esas a ian es son una he amien a undamen al que apo a la in o mación necesa ia pa a
conclui su pa ogenicidad y hace el in o me gené ico.
Es os es udios gené icos se con ie en en ecu sos imp escindibles en la p ác ica clínica,
sob e odo cuando aba can campos como las mioca diopa ías amilia es. Ayudan a con i ma
el diagnós ico y a desenmasca a pa ologías gené icas, con las en ajas que puede ene un
diagnós ico gené ico p ecoz, an es de que se mani ies en los sín omas de la en e medad, y
ayuden al clínico a an epone se y mejo a el p onós ico y minimiza los e ec os de la pa ología,
en la medida de lo posible an o del caso índice como de sus amilia es
La impo ancia y u ilidad de las p uebas gené icas se ponen de mani ies o en el es udio, y
son imp escindibles jun o con o a se ie de p uebas diagnós icas. El eno ipo de en e medad no
siemp e se co esponde con los esul ados ob enidos en el es udio gené ico, po ello las p uebas
de imagen, el ecg y la clínica del pacien e, además de los hallazgos gené icos del es udio, son
undamen ales pa a el diagnós ico y pa a la alo ación del iesgo y p onós ico de es e ipo de
pa ologías ca díacas.
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