Alteraciones en el remodelado óseo y déficit de vitamina D, en pacientes con lesión medular traumática crónica

Jesús Sánchez Enríquez II UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO DE CIENCIAS MÉDICAS Y QUIRÚRGICAS PROGRAMA DE DOCTORADO AVANCES EN MEDICINA INTERNA ALTERACIONES EN EL REMODELADO ÓSEO Y DÉFICIT DE VITAMINA D, EN PACIENTES CON LESIÓN MEDULAR TRAUMÁTICA CRÓNICA TESIS DOCTORAL PRESENTADA POR JESÚS SÁNCHEZ ENRÍQUEZ. CODIRIGIDA POR EL DR. MANUEL SOSA HENRÍQUEZ Y LA DRA. MARÍA JESÚS GÓMEZ DE TEJADA ROMERO EL DIRECTOR LA DIRECTORA EL DOCTORANDO Las Palmas de Gran Canaria, 19 de octubre de 2015 Jesús Sánchez Enríquez III Jesús Sánchez Enríquez IV A mi mujer Farha, por ser la compañera ideal, y a Jesús y Pablo, mis hijos, que son lo que más quiero. A mis padres y a mi suegra, presentes en mi recuerdo, y a mis hermanos por su cariño y apoyo. A mi amigos José Luis y Amina, por estar siempre ahí, en los buenos y malos momentos. Jesús Sánchez Enríquez V Jesús Sánchez Enríquez VI Agradecimientos Al Director y Codirectora de esta Tesis, gracias a su entusiasmo y constancia han hecho posible finalizar este trabajo. Mi agradecimiento a los pacientes, incluidos en el estudio, por su colaboración. Al personal de la Unidad de Lesionados Medulares del Hospital Universitario Insular de Gran Canaria, en especial a su secretaria, Dulce, por la ayuda que siempre me ha prestado de forma desinteresada. Al Dr. Méndez Suarez, por su gran profesionalidad y compañerismo, dándome ánimos para poder culminar esta tesis. Jesús Sánchez Enríquez VII Jesús Sánchez Enríquez VIII INDICE GENERAL 1. INTRODUCCIÓN …………………………………………………. 1 1.1. Fisiología del hueso ………………………………………………… 3 1.2. Osteoporosis. Concepto. Definición. Fisiopatogenia ..…….………….. 5 1.3. Importancia de la vitamina D en la fisiología músculo-esquelética ….. 13 1.3.1. Fisiología de la Vitamina D. Acciones óseas y extraóseas ……………………………………………...… 13 1.3.2. Niveles óptimos de Vitamina D …………………………. 15 1.3.3. Vitamina D y caídas, fuerza muscular y equilibrio ……. 16 1.4. Marcadores de Remodelado Óseo …………………………………. 19 1.4.1. Marcadores de Formación Ósea …………………………. 21 1.4.1.1. Fosfatasa alcalina total (FAT) ……………. 21 1.4.1.2. Fosfatasa alcalina ósea (FAO) ……………. 21 1.4.1.3. Osteocalcina (BGP) …………………………. 23 1.4.1.4. Osteocalcina no totalmente carboxilada …. 23 1.4.1.5. Propéptido carboxiterminal del procolágeno tipo 1 (PICP) …………………………………. 24 1.4.1.6. Propéptido aminoterminal del procolágeno tipo 1 (PINP) …………………………………..24 1.4.2. Marcadores de Resorción Ósea …………………………. 25 1.4.2.1. Calcio urinario (CaUr) ………………………..26 1.4.2.2. Hidroxiprolina (HIP) …………………………. 27 1.4.2.3. Piridinolina (Pir) / Deoxipiridinolina (Dpir) … 28 Jesús Sánchez Enríquez IX 1.4.2.4. Enlaces Telopéptidos de Colágena …………. 29 1.4.2.5. Hidroxilisina ………………………………….. 30 1.4.2.6. Fosfatasa ácida resistente al tartrato (FArT) .. 31 1.4.2.7. Sialoproteína ósea …………………………. 32 1.5. Manifestaciones clínicas de la osteoporosis ………………………….. 34 1.5.1. Riesgo de fractura ………………………………………….. 37 1.5.2. Epidemiología de las fracturas osteoporótica ………..…. 41 1.5.2.1. Fractura vertebral …………………………….. 41 1.5.2.2. Fractura proximal de fémur …………………. 42 1.5.2.3. Fractura distal de radio …………………. 42 1.6. Diagnóstico ………………………………………….…………………… 43 1.6.1. Diagnóstico de osteoporosis versus riesgo de fractura ….. 43 1.6.1.1. Absorciometría radiológica Dual o DEXA ……. 44 1.6.1.2. Ultrasonografía cuantitativa ……………….. 45 1.6.1.3. Escalas de valoración de Riesgo de fractura………………………………………….... 47 1.7. Lesión medular …………………………………………………………. 49 1.7.1. Mecanismo de lesión vértebro-medular …………………. 49 1.7.2. Consecuencias de la lesión de médula espinal …………. 50 1.7.3. Investigaciones actuales sobre lesión medular ………….. 51 1.7.4. Lesión medular: clasificación. Clasificación ASIA/IMSOP … 51 1.7.4.1. Definición de conceptos ………………….. 52 1.7.4.2. Niveles de lesión ………………………….. 54 1.7.4.3. Escala de discapacidad de la ASIA ……….. 55 1.7.4.4. Síndromes clínicos …………………………. 56 1.7.5. Rehabilitación de la lesión medular ………………………... 56 Jesús Sánchez Enríquez X 1.7.6. Pronóstico de la La lesión ………………………………….. 59 1.7.7. La Unidad de lesionados medulares de Canarias ……….. 60 1.8. Lesión Medular y Osteoporosis ………………………………………. 62 1.8.1. Remodelado óseo tras la lesión medular ………………….. 62 1.8.2. Carga mecánica e inervación …………………………….. 63 1.8.3. Cambios hormonales ………………………………….…… 64 1.8.4. Fracturas, riesgo de fractura y lesión medular ………….. 67 1.8.5. Prevención de las fracturas en el lesionado medular ….. 69 2. HIPÒTESIS DE TRABAJO ……….………………..……. 71 3. OBJETIVOS …………………………………………………...… 75 4. MATERIAL Y MÉTODOS …………..………………...…… 79 4.1. Diseño y sujetos del estudio …………………………….…….81 4.2. Período de selección e inclusión …………………………….… 81 4.2.1. Criterios de inclusión ……………………………….... 81 4.2.2. Criterios de exclusión …………………………………..81 4.3. Permisos ……………………………………………………..….. 82 4.4. Método ………………………………………………………….. 82 4.4.1. Cuestionario y exploración física ...………………………83 4.4.2. Recogida de muestras y técnicas de laboratorio …... 86 4.5. Análisis estadístico ………………………………………………. 88 5. RESULTADOS ....................................................................... 89 5.1. Análisis descriptivo ……………………………………………… 90 5.1.1. Variables sociodemográficas ………………………...… 90 5.1.2. Variables de la lesión medular ………………………….. 91 5.1.3. Variables clínicas ………………………………………….. 94 5.2. Comparación de variables con el grupo control ………………. 95 Jesús Sánchez Enríquez XVII ULM: Unidad de Lesionados Medulares Ca: Calcio IP: Inhibidor de Proteasa AMPc: Adenosín monofosfato cíclico GMPc: Guanosín monofosfato cíclico PG: Prostaglandina IG: Inmunoglubulina FES: Estimulación Eléctrica Funcional SNS: Sistema Nervioso Simpático Jesús Sánchez Enríquez 1 1. INTRODUCCIÓN Jesús Sánchez Enríquez 2 Jesús Sánchez Enríquez 3 1. INTRODUCCIÓN 1.1. FISIOLOGIA DEL HUESO El hueso es un tejido vivo, muy activo. Forma el esqueleto humano y cumple con tres funciones principales: de soporte para el sistema musculo-esquelético, adaptándose a los cambios que tiene lugar en nuestro organismo a lo largo de su existencia; de protección para órganos vitales; y como reserva metabólica activa en la hematopoyesis y en la homeostasis del calcio (1). Es un tejido conectivo mineralizado; en su composición destaca un 35% como parte no celular o material osteoide, la cual tiene dos fases, una proteica constituida principalmente por colágeno tipo I, principal proteína sintetizada y secretada por los osteoblastos , y que constituye el 90% de la matriz orgánica u osteoide, y otra mineral constituida por una matriz inorgánica o mineral, cuyos principales componentes son los iones de calcio, fosfato y magnesio (2,3). Siendo un 65% la parte celular (osteoblastos, osteoclastos y osteocito), encargadas de reestructurar el hueso y movilizar el calcio de su matriz mineral durante el desarrollo, mediante los procesos de modelado, y a lo largo de la edad adulta, con el remodelado. Es un tejido que va a estar en un proceso permanente de recambio o "turnover", sin modificar su integridad anatómica y estructural. Existen dos compartimientos y dos tipos de hueso: - Axial, constituido principalmente por la columna vertebral, en donde el hueso es de tipo trabecular o esponjoso. Forma fundamentalmente la mayor parte del cuerpo vertebral y las epífisis de los huesos largos. Consta de unas laminillas dispuestas en red llamadas trabéculas; dentro de cada trabécula se encuentran las células que reciben directamente los nutrientes de la sangre que circula por las cavidades medulares. Es la parte metabólica más activa del esqueleto. - Apendicular, correspondiente a los huesos largos y con hueso de tipo cortical o compacto. Forma la capa externa y más dura de los huesos, la mayor parte se encuentra en las diáfisis de los huesos largos. Supone el 80% de la masa esquelética y proporciona sostén, protección y resistencia (2). Jesús Sánchez Enríquez 4 El remodelado óseo es el resultado de dos actividades reguladas por factores hormonales y locales: la formación de hueso nuevo, mediado por osteoblastos y la pérdida (resorción/reabsorción) de hueso viejo realizado por los osteoclastos. La primera fase del remodelado consiste en la resorción del hueso, se realiza en la superficie del hueso en áreas predeterminadas conocidas como Unidades de Remodelamiento Óseo, donde se activan las células osteoclásticas, disolviendo y degradando la matriz colágena, a través de la liberación de enzimas, formando una cavidad erosionada o laguna de resorción, es la fase de inversión, con desaparición de los osteoclastos. Posteriormente los precursores de los osteoblastos son atraídos a la laguna de resorción y se inicia la fase de formación, con la síntesis de nueva matriz orgánica (tejido osteoide), que tras la remineralización dará lugar al hueso maduro, entrando en la fase de latencia en la zona de remodelado. En biología ósea el descubrimiento de la vía del ligando del RANK a supuesto un importante avance en el conocimiento del remodelado óseo (4-7). El ligando del RANK es una proteína expresada por los osteoblastos que desempeña un papel clave en la formación, función y supervivencia de los osteoclastos a través de la interacción con su receptor, RANK, que se encuentra en la superficie de los osteoclastos. El proceso de remodelado óseo está regulado por factores como los estrógenos, que limitan la cantidad del ligando del RANK, y la osteoprotegerina (OPG), proteína secretada por los osteoblastos que actúa como inhibidor natural del ligando del RANK, bloqueando la unión al RANK, reduciendo así la actividad de los osteoclastos. La diminución de estrógenos conduce a un aumento de la expresión del ligando del RANK con respecto a la OPG conllevando a la formación de mas osteoclastos y provocando un aumento de la resorción ósea (4-7). La identificación de nuevas vías intracelulares, ha supuesto un gran avance en el estudio de la regulación del remodelado óseo y la actividad de los osteoblastos, siendo de gran interés su implicación en las alteraciones del metabolismo mineral (8,9). La vía Wnt catenina ha sido investigada recientemente, así como nuevas líneas terapéuticas basadas en su mecanismo (10). En condiciones normales el ciclo de remodelado se completa en 4 meses, la cantidad de masa ósea depende del balance entre estas actividades, es decir del Jesús Sánchez Enríquez 5 ritmo del recambio óseo, que varía en intensidad según la etapa de la vida y las condiciones patológicas del paciente. Así pues, durante la maduración ósea, que puede alcanzar un máximo entre los 25 y 35 años, la formación ósea supera la reabsorción; en la edad adulta hay equilibrio entre ellas; y aproximadamente a partir de los 40 y en situaciones determinadas (fisiológicas, como la postmenopausia, o patológicas, como la osteoporosis 2ª) la reabsorción, supera la formación, resultando así una pérdida progresiva de la masa ósea. 1.2. OSTEOPOROSIS. CONCEPTO. DEFINICIÓN. FISIOPATOGENIA La osteoporosis es un problema sanitario global cuya importancia va en aumento con el envejecimiento de la población. Se define como un trastorno esquelético sistémico caracterizado por masa ósea baja y un deterioro de la microarquitectura del tejido óseo (Figura 1), con el consecuente incremento de la fragilidad ósea y una mayor susceptibilidad a las fracturas (11). La resistencia ósea refleja, fundamentalmente, la unión de densidad y calidad óseas. Figura 1. Hueso sano (derecha) y hueso osteoporótico (izquierda) A su vez, el concepto de calidad pretende integrar todos aquellos factores ajenos a la masa ósea que condicionan la fragilidad del hueso, e incluye la Jesús Sánchez Enríquez 6 microarquitectura, el grado de recambio, acumulo de lesiones o microfracturas y el grado de mineralización (11,12). En último término, todo es consecuencia de una alteración en el remodelado óseo que consiste en un desequilibrado predominio de la resorción sobre la formación, que lleva al deterioro de la microarquitectura (disminución del número, grosor y volumen de las trabéculas, junto con pérdida de su conectividad en el hueso trabecular; disminución del grosor y el área y aumento de la porosidad en el hueso cortical), al aumento o disminución del recambio óseo, a la no reparación de las lesiones y a una alteración de la mineralización. Los elementos participantes en el remodelado óseo y su función dentro del mismo son la clave para entender el modo en que su alteración llega a producir osteoporosis. No sólo las células óseas (osteoblastos, osteoclastos y osteocitos), sino también los sistemas de comunicación entre ellas (citoquinas), o provenientes de otros órganos (hormonas), han sido objeto de descubrimientos muy importantes en los últimos años (13,14). Los osteoclastos, células gigantes multinucleadas de origen hematopoyético, tienen como función única la de destruir hueso mediante la liberación de enzimas líticas. Existe en 2 estados funcionales: 1) fase de movilidad, en la que se desplaza desde la médula ósea hacia el hueso; 2) fase resortiva, en la que se transforma una vez llegado al lugar específico del hueso para destruirlo (15).Todo ese proceso de transformación (diferenciación del osteoclasto) ocurre a través de sucesivos pasos, y está regulado por diversos factores, siendo dos de ellos necesarios y suficientes para promover la osteoclastogénesis: el factor estimulante de colonias de macrófago (M-CSF) y el sistema RANK (receptor para la activación del factor nuclear kappa B) y su ligando, RANKL (figura 2). El M-CSF es producido por los osteoblastos y las células estromales, y es crítico para la maduración macrofágica y se une a su receptor, c-fms, en los precursores osteoclásticos, promoviendo así su supervivencia y maduración (16). Jesús Sánchez Enríquez 7 El RANKL es expresado también por los osteblastos, y las células T y endoteliales. Es esencial para la diferenciación de los osteoclastos al unirse a su receptor RANK, presente en esta célula y sus precursores (17). Su actividad es antagonizada por la presencia de osteoprotegerina (OPG), también producida por los osteoblastos, que compite con el RANKL por el receptor RANK, inhibiendo la diferenciación osteoclástica (18). Aunque el RANKL ha demostrado ser una vía esencial en la diferenciación de los osteoclastos, se requiere de otras para este proceso, tales como el NFAT (factor nuclear de células T activadas), el OSCAR (receptor asociado al osteoclasto), el TREM-2 (receptor gatillo expresado en las células mieloides) y la calmodulina-kinasa (19,22). Aunque la función primordial de los osteoclastos es la resorción ósea, tienen también un papel en la formación ósea mediante la secreción de factores reguladores liberados de la matriz destruida, o por contacto directo entre osteoclastos-osteoblastos (23). Figura 2. El sistema RANK y su ligando, RANKL. Los osteoblastos son células procedentes de la maduración de células madre mesenquimales, y son responsables de la formación ósea, además de, como hemos visto, regular la diferenciación de los osteoclastos. Jesús Sánchez Enríquez 8 Una de las vías de señalización más importantes en este proceso es la vía Wnt/βcatenina, siendo la vía canónica la más estudiada, y tiene lugar en todas las células madre mesenquimales. Wnt es un ligando que se une a un receptor complejo formado por el receptor Frizzled y el co-receptor LRP5 ó LRP6. En ausencia de esta unión, la glucógeno-sintetasa-kinasa (GSK-3β) celular actúa sobre la βcatenina, proteína que facilita la transcripción genética en el núcleo necesaria para la diferenciación celular, y la degrada por fosforilación. Cuando se produce la unión Wnt-Frizzled-LRP5/6, se inhibe el complejo GSK-3β, por lo que la β-catenina no es degradada, y puede migrar al núcleo para cumplir su función de transcripción. De esta manera se lleva a cabo la diferenciación celular, en este caso del osteoblasto (24). Los osteoblastos maduros tienen 3 destinos: la apoptosis (50-70%), la diferenciación hacia osteocitos, o transformarse en células quiescentes de revestimiento de la superficie ósea (25). Los osteocitos son osteoblastos maduros que, tras el proceso de formación ósea, quedan atrapados en la matriz ósea (26). Allí residen durante mucho tiempo para terminar sufriendo apoptosis. Los osteocitos quedan aislados unos de otros, pero se conectan entre ellos a través de finas prolongaciones citoplasmáticas (citoesqueleto rico en actina) que discurren por canalículos óseos, y que les conectan también con los osteoblastos y las células de revestimiento de la superficie ósea (27). Se ha demostrado que los osteocitos tienen una función primordial en la determinación y el mantenimiento de la estructura ósea, actuando como mecanorreceptores capaces de traducir los estímulos mecánicos musculoesqueléticos en estímulos biológicos (28). Así, las microfracturas ponen en marcha el proceso del remodelado óseo debido a que los osteocitos localizados cerca sufren apoptosis, lo cual la lugar a un aumento en la producción de RANKL, también expresado por estas células (29), que lleva a un incremento de la osteoclastogénesis, y por tanto, a iniciarse la resorción (30). Por otro lado, los osteocitos segregan esclerostina, que es un inhibidor de la formación ósea, y que juega un papel esencial en regular la respuesta del hueso a la carga mecánica. Se postula la hipótesis de que la esclerostina se dirige hacia la Jesús Sánchez Enríquez 9 superficie ósea a través de la red de canalículos ostecíticos, donde inhibe la vía de señalización Wnt/β-catenina en los osteblastos, inhibiendo así su proliferación, debilitando la mineralización y aumentando su apoptosis (31). Un estudio realizado por Wijenayaka y cols. (32) sugiere que la esclerostina también puede estimular la formación y activación de osteoclastos a través del RANKL, de manera que el osteocito, por mediación de la esclerostina, podría regular a ambas células, osteoblastos y osteoclastos. (Figura 3.) Figura 3. Mecanismo de la acción de la esclerostina Respecto a las otras células derivadas del osteoblasto maduro, las células de revestimiento de la superficie ósea, parece ser que juegan un papel en el remodelado óseo previniendo la interacción inapropiada de los precursores del osteoclasto con dicha superficie. Se piensa que las señales que inician la formación osteoclástica podrían estimular a las células de revestimiento para que preparen la Jesús Sánchez Enríquez 16 de 25(OH)D superiores a 30-40 ng/ml (75-100 nmol/l), en adultos, se consigue la máxima absorción intestinal de calcio (57,58) y al mismo tiempo los niveles más bajos de PTH, evitando la aparición de un hiperparatiroidismo secundario (59). Se asume que los niños tienen los mismos requerimientos que los adultos, si bien no se han realizado estudios en este sentido que lo confirmen. A partir de estos hallazgos se generaliza la opinión de que las necesidades óptimas de Vitamina D son aquéllas que permiten mantener unos niveles séricos de 25(OH)D superiores a 30 ng/ml (75 nmol/l) (60,51). Ante estos resultados, cada vez existe más acuerdo en aceptar estos niveles como los más beneficiosos para asegurar la salud ósea (57,62). La concentración sérica mínima deseable de 25(OH)D debería ser en todas las personas superior a 20 ng/ml, lo cual implicaría una media cercana a los 30 ng/ml en toda la población (63). Bischoff-Ferrari y cols. incluso sugieren que, para asegurar otros objetivos extraóseos del salud, las cifras óptimas de 25(OH)D deberían ser superiores, entre 36-40 ng/ml (61). Estos datos son corroborados por un estudio realizado en poblaciones muy expuestas al sol, en las cuales es muy difícil sobrepasar una concentración sérica de 25(OH)D de 65-70 ng/ml (64). La IOF aconseja alcanzar estos niveles de 25(OH)D en sus recientes recomendaciones sobre vitamina D en ancianos (65) y la NOF recomienda al público en general la necesidad de mantener los niveles de 25(OH)D por encima de estos valores (www.nof.org). Por debajo de estos niveles óptimos, en general, se considera que hay una insuficiencia cuando los niveles están comprendidos entre 20 y 30 ng/ml (50 y 75 nmol/l); la deficiencia de vitamina D, observada en individuos con osteomalacia o raquitismo, aparece con valores inferiores a 20 ng/ml (50 nmol/l) (53,57,59,62). Por tanto, niveles séricos de 25(OH)D entre 30 y 75 ng/ml parecen los más fisiológicos, y por tanto recomendables. Respecto a valores superiores, en una revisión de treinta trabajos no se ha evidenciado toxicidad en pacientes con niveles de 25(OH)D por debajo de 100 ng/ml. Se ha propuesto que el umbral mínimo de toxicidad está por encima de los 150 ng/ml (375 nmol/l) (53,58). 1.3.3. Vitamina D y caídas, fuerza muscular y equilibrio Aparte de los efectos bien conocidos de la vitamina D en el metabolismo Jesús Sánchez Enríquez 17 óseo, la hipovitaminosis D se asocia también a debilidad muscular, predominantemente en la musculatura proximal. Se ha demostrado en estudios experimentales que los metabolitos de la vitamina D influyen en la maduración y funcionamiento del músculo a través de los receptores para dichos metabolitos que la célula muscular posee (66). En una muestra de 976 personas mayores de 65 años se ha comprobado que sus niveles de vitamina D estaban inversamente correlacionados con tener peor forma física. Dada la alta prevalencia de deficiencia de vitamina D en poblaciones de ancianos, parecen justificados los estudios destinados a esclarecer dicha correlación, máxime al contarse cada vez con mayor número de ancianos en los que habrá que identificar factores de riesgo de discapacidad potencialmente modificables (67). Stewart y cols. realizaron un estudio en 242 mujeres postmenopáusicas sanas (edad entre 48,8 y 60 años) con el objetivo de conocer la relación de los niveles de 25(OH)D con la obesidad, riesgo de caída y la debilidad muscular. El 19,4% tuvo valores de 25(OH)D < 50 nmol/l (20 mg/ml). Para ello, se buscó correlación con algunos indicadores de buena salud física, como la masa grasa androide, la masa magra corporal, el equilibrio y la fuerza de cierre manual, la fuerza del torso y la fuerza del miembro inferior. Obtuvieron que los niveles de vitamina D estaban correlacionados con todos los indicadores, excepto con la fuerza del torso y del miembro inferior, concluyendo que los niveles séricos de 25(OH)D pueden ser un contribuyente a los índices de salud física en las mujeres postmenopáusicas sanas (68). Dicha debilidad muscular asociada a la hipovitaminosis D, si sobrepasa un determinado límite, puede afectar a la capacidad funcional y a la movilidad, lo cual sitúa especialmente a las personas ancianas en mayor riesgo de caída y, por tanto, de fractura. El aporte de suplementos de vitamina D a ancianos en situación de deficiencia puede mejorar la fuerza muscular y la capacidad funcional, lo cual resulta en una disminución de las caídas y, por tanto, del riesgo de fracturas no vertebrales (69). Bunout y cols. valoraron los efectos del entrenamiento de resistencia y el aporte de suplementos de vitamina D en la forma física de 96 ancianos sanos con bajos niveles de vitamina D, concluyendo que la adición de ésta mejoró la velocidad de marcha y la estabilidad, mientras que el entrenamiento mejoró la fuerza muscular (70). Jesús Sánchez Enríquez 18 Algunos autores encuentran que en los ancianos sanos los suplementos de vitamina D no previenen el descenso de la fuerza muscular debido a la involución por la edad (66,71). En una revisión realizada por Annweiler y cols., los resultados acerca de la asociación de la vitamina D y la función física fueron controvertidos (72). Dhesi y cols. realizaron un estudio en 139 sujetos ambulatorios mayores de 65 años con historia de caídas e hipovitaminosis (niveles de 25(OH)D ≤ 12 µg/l), y a los que se les administró aleatoriamente bien una dosis única de 600.000 UI de ergocalciferol intramuscular, o bien placebo. Los resultaron mostraron que, a los 6 meses, los sujetos que recibieron el suplemento de vitamina D tuvieron beneficios significativos en la función física, el tiempo de reacción y el equilibrio, aunque no en la fuerza muscular (73). Estudios más recientes continúan la controversia: MoreiraPfrimer y cols. estudiaron la fuerza muscular a 46 sujetos institucionalizados de ≥ 65 años de edad, a los que se les administró durante 6 meses de forma aleatoria o calcio diario más placebo, o calcio diario más colecalciferol oral (dosis iniciales de 150.000 UI mensuales durante dos meses, seguidas de 90.000 UI mensuales durante 4 meses). A los 6 meses, y en ausencia de práctica de ejercicio físico, la fuerza de los flexores de cadera aumentó en el grupo que recibió vitamina D un 16,4% (p=0,0001), y la fuerza de los extensores de la rodilla lo hizo un 24,6% (p=0,0007) (74). Lips y cols. realizaron un trabajo en el que asignaron de forma aleatoria dosis de 8.400 UI semanales de colecalciferol o placebo a 226 sujetos de ≥ 70 años de edad cuyas concentraciones de 25(OH)D en sangre fueron entre 6 y 20 ng/ml. Para valorar la función muscular y el equilibrio, se les midió a las 8 y 16 semanas la caída mediolateral corporal con los ojos abiertos con una plataforma AccuSwayPLUS y se les realizó una batería de ejercicios físicos cortos (SPPB, Short Physical Performance Battery). En los resultados obtenidos la vitamina D no redujo la caída mediolateral corporal ni mejoró la SPPB, aunque al agrupar a los sujetos según la caída mediolateral de base, los que tenía más inestabilidad (≥ 0,46 cm) la mejoraron significativamente cuando eran tratados con vitamina D a las 16 semanas (p=0,047). Es importante indicar que, si bien los niveles de 25(OH)D aumentaron en los pacientes tratados a las 8 semanas, no alcanzaron las cifras adecuadas (30 ng/ml) durante todo el periodo de estudio (16 semanas) (75). En cuanto a su efecto en la reducción de las caídas, los mismos estudios que demuestran que los suplementos de vitamina D favorecen la función muscular Jesús Sánchez Enríquez 19 y el equilibrio, sugieren que deben producir también una disminución de las caídas, y, por tanto, de las fracturas (73). Varios meta-análisis publicados en los últimos años indican que los suplementos de vitamina D reducen el riesgo de caída en los ancianos (76), si bien en alguna se especifica que las dosis deben ser de 7001.000 UI diarias, ya que a dosis menores (o concentraciones séricas < a 60 nmol/l) no se produce dicho efecto reductor, que puede llegar a ser del 22% (OR ajustado: 0,78; IC 95%: 0,64-0,92) comparado con los pacientes que habían recibido calcio solamente o placebo (77). Esto mismo es corroborado en una revisión de la Cochrane realizada en 2009 por Gillespie y cols, quienes observan que los suplementos de vitamina D no reducen el riesgo de caída (RR 0,96; IC 95%: 0,921,01), pero indican que pueden hacerlo en personas con bajos niveles séricos de vitamina D (78). En otra revisión realizada más reciente, resultó que dichos suplementos reducen la tasa de caídas (rate ratio, RaR 0,72; IC 95%: 0,55-0,95), pero no el riesgo de caída (risk ratio, RR 0,98; IC 95%: 0,89-1,09) (79). Para añadir más controversia, en un estudio recientemente publicado y realizado en 2.252 mujeres de ≥ 70 años de edad no institucionalizadas para ver el efecto de una dosis alta única anual de 500.000 UI de colecalciferol, se observó que el grupo que tomó la dosis alta de vitamina D mostró un aumento en el número de caídas y de fracturas frente al grupo de las que tomaron placebo (80). Por otro lado, se ha sugerido que podría existir una relación inversa entre niveles de vitamina D e intensidad del dolor músculo-esquelético, por lo que los niveles óptimos de vitamina D podrían ser útiles en pacientes con dolor secundario a complicaciones osteoporóticas (81,82). 1.4. MARCADORES DE REMODELADO ÓSEO (MRO) Los marcadores de remodelado óseo pueden ser herramientas útiles que nos ayuden a conocer la calidad del hueso. Durante el proceso de remodelación ósea (en las Unidades de Remodelamiento Óseo) se producen enzimas y péptidos no enzimáticos que alcanzan la circulación. Sus concentraciones están en relación directa con la tasa de recambio total óseo, correlacionándose con la presencia de ciertos marcadores bioquímicos en el suero y en la orina que resultan de la actividad en el hueso. Permiten evaluar el estado del hueso a través de los Jesús Sánchez Enríquez 20 productos que hacen parte de la matriz ósea, los cuales son sintetizados por los osteoblastos (marcadores de formación ósea) y de los productos generados por la destrucción del hueso gracias a la acción de los osteoclastos (marcadores de reabsorción ósea). El resultado de esta actividad es la formación de un tejido osteoide, no mineralizado, que posteriormente se mineralizará con la incorporación de cristales de hidroxiapatita. El osteoide está compuesto en su mayor parte por colágeno tipo I. Se trata de una molécula helicoidal formada por dos cadenas alfa-1 y una alfa-2, en la que abundan algunos aminoácidos, como glicina, prolina e hidroxiprolina. Para estabilizar la molécula se forman entre algunos péptidos unos puentes (crosslinking) inter e intramoleculares entre las cadenas de una molécula y las moléculas vecinas. Los extremos no helicoidales se conocen como regiones telopeptídicas. Los marcadores bioquímicos de remodelado óseo pueden determinarse en sangre y orina. Su análisis repetido en intervalos cortos permite una evaluación del recambio óseo de forma seriada. Los marcadores óseos que miden la actividad osteoblástica se denominan de formación y los que derivan del número o la actividad de los osteoclastos son los llamados marcadores de resorción (Tabla I) (83). Tabla I. Marcadores de remodelado óseo Marcadores de formación Marcadores de resorción Suero Suero Fosfatasa alcalina total (FA) Fosfatasa ácida tartrato-resistente (TRAP) Fosfatasa alcalina ósea (FAO) Telopéptido C-terminal del colágeno tipo I (1CTP) Osteocalcina (OC) β-Crosslaps (β-CTX) Propéptido C-terminal del protocolágeno tipo I (P1CP) Telopéptido N-terminal del colágeno tipo I (NTX) Propéptido N-terminal del protocolágeno tipo I (P1NP) Orina Excreción urinaria de calcio Hidroxiprolina Piridinolina (Pir) Deoxipiridinolina (Dpir) Jesús Sánchez Enríquez 21 Telopéptido C-terminal del colágeno tipo I (1CTP) α-Crosslaps (α-CTX) Telopéptido N-terminal del colágeno tipo I (NTX) 1.4.1. MARCADORES DE FORMACIÓN OSEA El proceso de formación del hueso tiene lugar en una secuencia bioquímica ordenada en la que en primer lugar se sintetiza y deposita el colágeno tipo I , por los osteoblastos, posteriormente se produce la maduración de la matriz colágena y por último la mineralización. El marcador ideal de este proceso sería una proteína estructural sintetizada exclusivamente por los osteoblastos, conocer su vía metabólica, vida media en suero, que pasara a la circulación de forma proporcional a su incorporación al hueso , que dicha proporción no se alterase por las enfermedades óseas y que su molécula modificada tras la resorción ósea pudiese ser mensurada en la circulación. Actualmente todos los marcadores comúnmente empleados para medir la formación ósea se miden en el suero. describimos: - Fosfatasa alcalina total (FAT) - Fosfatasa alcalina ósea (FAO) - Osteocalcina (BGP) - Osteocalcina no totalmente carboxilada - Propéptido carboxiterminal del procolágeno tipo 1 (PICP) - Propéptido aminoterminal del procolágeno tipo 1 (PINP) 1.4.1.1. / 1.4.1.2. Fosfatasa alcalina (FAT / FAO) .- Existen 4 isoenzimas de fosfatasa alcalina, placentaria, intestinal, de células germinales y hepática/hueso/riñón (84). La isoenzima de fosfatasa alcalina encontrada en el hígado, huesos y riñones es el principal componente de esta Jesús Sánchez Enríquez 22 enzima en el suero, por lo que la medición de la actividad de fosfatasa alcalina total en el suero es un pobre indicador de la formación ósea. En la práctica clínica se sigue utilizando su determinación, su precisión analítica es muy grande, con coeficientes de variación del 1 al 2% y variabilidad biológica pequeña, por lo que un cambio del 10% o más se considera significativo. Los niveles de actividad de fosfatasa alcalina total (FAT) en pacientes con osteoporosis generalmente alcanza 2 veces el límite superior normal del rango de referencia, pudiendo incrementarse estos niveles en determinadas situaciones como en el remodelado óseo que ocurre inmediatamente después de la menopausia, ó en presencia de fracturas u otras alteraciones localizadas del metabolismo óseo ó en algunas osteoporosis 2ª, como el hiperparatiroidismo y la tirotoxicosis. Elevados niveles de FAT alcalina obligan a descartar otros procesos diferente a la osteoporosis, como son la enfermedad de Paget , la osteomalacia , patología hepática, el uso de ciertos farmacos, (85) etc,. Se ha mejorado la especificidad de la medición de la fosfatasa alcalina mediante el empleo de pruebas específicas para la fracción ósea de la fosfatasa alcalina (FAO: 40-60 UI/l), esta isoenzima ósea es una glicoproteína termolábil que se encuentra en la superficie de los osteoblastos, se inactiva fácilmente por urea y fenilalanina, mantiene una reactividad cruzada del 15 a 20% con la isoenzima hepática (limitando su utilidad en presencia de daño hepático), y no se elimina por la orina (86). Aunque su acción no es totalmente conocida, ni formar parte de la matriz ósea, parece que su participación en el proceso de biomineralización de la matriz es importante, reflejando la actividad funcional y no la afección cuantitativa de la masa ósea. En mujeres postmenopáusicas , respecto a las premenopáusicas, los niveles de fosfatasa alcalina ósea aumenta un 93% en comparación con la osteocalcina que aumenta en 30% (87). Este parámetro es de los más utilizados como marcador de formación ósea y se ha empleado en la mayoría de los estudios clínicos controlados de fármacos antiresortivos para el tratamiento de la osteoporosis. Jesús Sánchez Enríquez 23 1.4.1.3. / 1.4.1.4. Osteocalcina (BGP u OC) / Osteocalcina no totalmente carboxilada .- Proteína no-colágena formada por 49 aminoácidos, con tres residuos de acido gamma-carboxiglutámico y con un peso molecular 5.8 KD, su producción y carboxilación es dependiente de la vitamina K. Es sintetizada por los osteoblasto, característica del hueso y la dentina, y tras su síntesis la mayor parte se incorpora a la matriz extracelular del hueso, siendo la proteína nocolágena más abundante del hueso; solo la osteocalcina totalmente carboxilada se incorpora a la matriz ósea, por lo que se ha sugerido que el grado de caboxilación de la osteocalcina, que es menor en las personas de edad avanzada, podría tener un papel en la osteoporosis. Una pequeña fracción es liberada a la circulación, con vida media corta (15-70 minutos), donde puede ser medida. Tras su degradación se elimina por la orina, por lo que su concentración sérica depende de la función renal. Regula la homeostasis del calcio. Inhibiendo la precipitación de fosfato y calcio evitando la excesiva mineralización de la matriz ósea. Sus concentraciones varían con la edad y el sexo, no tiene relación con el ritmo sexual femenino, y están sometidas a un ritmo circadiano, con pico nocturno a las 4 a.m., reflejando un aumento del remodelado óseo por la noche (88). Los valores aumentan hasta la pubertad, siendo mayor en varones, se mantiene hasta la edad adulta y posteriormente comienza a disminuir. Los niveles de osteocalcina sérica son generalmente un buen indicador de los estados de aumento del remodelado óseo (hiperparatiroidismo, hipertiroidismo, enfermedad de Pagel, acromegalia) o diminución del mismo, disminuyendo notoriamente en relación al efecto de los glucocorticoides. En situaciones de desequilibrio del remodelado óseo, como sucede en la osteoporosis postmenopáusica, la osteocalcina sólo sirve como un marcador de formación ósea (89), y al igual que la fosfatasa alcalina refleja la actividad funcional y no la afección cuantitativa de la masa ósea. En pacientes con osteoporosis de alto remodelado, Brown y cols, encontraron que la osteocalcina estaba aumentada y se correlacionaba con los parámetros histológicos de formación ósea (90). Jesús Sánchez Enríquez 24 Se ha señalado que la osteocalcina es el mejor marcador de formación ósea disponible, si no está alterado el metabolismo de la vitamina D, ya que en la mayoría de las enfermedades metabólicas óseas muestra la mejor correlación con el recambio óseo (91). Además de la osteocalcina se han identificado otras proteínas nocolágenas en la matriz ósea. Algunas de ellas son glucoproteínas fosforiladas y participan en la regulación y el mantenimiento del proceso de mineralización. Entre estas proteínas no-colágenas están la sialoproteína (BSP), la osteonectina y la osteopontina. La BSP, sintetizada por los osteoblastos, se deposita en el nuevo tejido osteoide, y se ha sugerido estar involucrada en la regulación del remodelado óseo. La osteopontina y la osteonectina, pueden ser sintetizadas por los osteoblastos, presentes en otros tejidos conectivos. La osteopontina se fija a la hidroxiapatita, aunque podría participar en el proceso de resorción osteoclástica. Los primeros ensayos clínicos con BSP sugieren que puede ser empleada como marcador de resorción ósea (91). 1.4.1.5. / 1.4.1.6 Péptidos de extensión del procolágeno I (PINP / PICP) .- El colágeno tipo-1 , es el componente más abundante de la matriz ósea (30% del peso seco del tejido óseo), su molécula precursora es un procolágeno, sintetizada por los osteoblastos, que consta de un extremo amino terminal (Nterminal), un extremo carbonilo terminal(C-terminal) y una porción central que contiene una secuencia repetitiva de aminoácidos. Durante la síntesis se liberan el propéptido carboxiterminal del procolágeno tipo-1 (PICP) y el propéptido aminoterminal del procolágeno tipo-1 (PINP), este último está en concentraciones mayores que su homólogo PICP, es por lo que su determinación se ha señalado que podría ser un buen marcador de formación ósea (92). Estas extensiones de péptidos de procolágeno tipo-1 pueden ser detectadas por radioinmunoanálisis, correlacionándose con la producción de colágeno tipo1 y la tasa de formación ósea en el adulto; no siempre las concentraciones de PINP y PICP son concordantes, bien por diferente liberación de los procolagenos en los tejidos o bien por un aclaramiento diferente (93), pudiendo causar confusión en la interpretación de los resultados. En el crecimiento su Jesús Sánchez Enríquez 25 concentración es mayor que en los adulto, reflejando el desarrollo del esqueleto (94). Experimenta discreta elevación en la menopausia, sin correlación con la tasa de pérdida de masa ósea medida por densitometría (95); así mismo puede elevarse en determinados procesos, como en la enfermedad de Paget, mientras que tras el tratamiento con corticoides, calcitonina y difosfanatos los niveles séricos disminuyen. No se han establecido correlaciones definitivas entre fragmentos de procolágeno y formación ósea. No han alcanzado un suficiente desarrollo, probablemente por las distintas formas inmunorreactivas circulantes, para ser actualmente una alternativa a la osteocalcina o la fosfatasa alcalina ósea (96). 1.4.2. MARCADORES DE RESORCIÓN ÓSEA El proceso de resorción ósea se inicia con la maduración de los osteoclastos, estos se fijan en la superficie ósea y crean un medio ácido, por la acción de la anhidrasa carbónica, y una bomba de protones. Segregan enzimas lisosomales, como la fosfatasa acida al espacio extracelular, dando lugar la laguna resortiva, donde tiene lugar la degradación de la matriz ósea mineralizada. El marcador ideal de resorción ósea, sería un producto de la degradación de uno de los componente de la matriz ósea que no se encuentre en ningún otro tejido, cuya concentración sérica no esté bajo control endocrino y que no se reutilice en la formación ósea. La mayor parte de los marcadores bioquímicos empleados para medir la reabsorción ósea pueden ser detectados en la orina, solo algunos pueden ser medios en el suero. La mayor parte de estos marcadores son resultado de la destrucción de la colágena tipo-1 (hidroxiprolina, piridinolinas, desoxipiridinolinas), que como se ha comentado constituye el 90% de la matriz orgánica, o productos de los propios osteoclastos (fosfatasa acida). Jesús Sánchez Enríquez 32 ósea y actividad osteoclástica ya que el método cinético que se utiliza en su determinación, presenta ventajas derivadas de su simplicidad, bajo coste, rapidez, posibilidad de automatización y utilización de suero en vez de orina, frente a la determinación de otros marcadores de resorción . Sin embargo, para otros autores, estos métodos enzimáticos son problemáticos, dada la baja actividad de la enzima, su inestabilidad en muestras congeladas, la falta de especificidad de la actividad plasmática de la fosfatasa acida resistente al tartrato del osteoclasto y la presencia de inhibidores en el suero. Proteínas sintetizadas por el osteoblasto / osteoclasto: 1.4.2.7. Sialoproteina ósea: La sialoproteina ósea (BSP), glicoproteina de la matriz osteoide, pertenece a los marcadores de diferenciación del pre-osteoblasto al osteoblasto, apareciendo cuando se inicia la mineralización, une los osteoblastos y osteocitos a la matriz extracelular, juega un papel importante en la biomineralización y en la matriz extracelular regulando la maduración de los cristales de hidroxiapatita, asociándose a la nueva formación de tejido mineral. Es sintetizada tanto por osteoblastos como por algunos osteoclastos. Componente importante de la matriz mineralizada del hueso, dentina, cemento y cartílago calcificado. La sialoproteina ósea, junto con la osteocalcina y la osteopontina, son las proteínas no colágenas de la sustancia fundamental del hueso, son dependientes de la vitamina D. La expresión de esta proteína resulta especialmente útil como marcadores osteogénicos en los estadíos finales de la diferenciación osteoblástica, sugiere la participación en los procesos de reclutamiento de células progenitoras y en la formación de nueva matriz mineralizada, nos puede informar de la vida media del osteoblasto. Gracias a la posibilidad de utilizar un inmunoensayo específico, se ha demostrado que refleja procesos asociados con la resorción ósea. Su determinación es fundamentalmente en investigación (107,108). La aplicación clínica actual más relevante de los marcadores de remodelado óseo en la osteoporosis es la evaluación de la respuesta terapéutica. También se ha estudiado su utilidad en la predicción del riesgo de fractura y de pérdida de masa ósea, así como su correlación con la DMO. Sin embargo, los Jesús Sánchez Enríquez 33 resultados de los trabajos han sido dispares en función del tipo de estudio, la población y el marcador analizados (109). Respecto a la predicción de masa ósea, a pesar de que los biomarcadores óseos evalúan el equilibrio entre formación y resorción y, generalmente, se relacionan de manera inversa con la DMO, estas correlaciones no son lo bastante sólidas como para poder predecir la masa ósea. Por consiguiente, no deben usarse para el diagnóstico de osteoporosis (110). Actualmente, el control de la eficacia representa el uso clínico mejor establecido. Diversos estudios han demostrado que tras el inicio de la terapia antirresortiva se produce un descenso significativo tanto en los marcadores de resorción (en un plazo de 4 a 6 semanas), como en los de formación ósea (entre 2 y 3 meses). En la mayoría de los casos existe un valor "valle" que se alcanza entre 2 y 3 meses después del comienzo del tratamiento y se mantiene constante mientras el paciente continúa con el fármaco. Un cambio significativo sería una reducción entre el 40-70% en los marcadores de resorción (CTX en suero y orina y NTX y Dpir en orina), cuando se usa un antirresortivo potente (bifosfonatos), y descensos más modestos (30-40%) con anticatabólicos menos enérgicos (raloxifeno). Por consiguiente, las modificaciones dependerán del agente terapéutico empleado y del marcador analizado. De esta manera, el hecho de no observar estos niveles de reducción indicaría una mala adhesión al tratamiento por parte del paciente o la administración inadecuada del fármaco (111,112,113). Aunque resulta conveniente poder disponer de varios marcadores de formación y de resorción, de acuerdo con la evidencia disponible, los marcadores de remodelado óseo más sensibles y útiles en la clínica serían CTX sérico cuando usamos un antirresortivo, y P1NP para fármacos anabólicos. Su determinación, después de 2 ó 3 meses de tratamiento, ofrece la ventaja destacable de poder valorar la efectividad de la medicación y tranquilizar a los pacientes sin tener que esperar entre 12 y 24 meses para documentar los cambios en la DMO (114). En los últimos años se han desarrollado múltiples técnicas para determinar la concentración de los marcadores específicos del remodelado óseo. Numerosos ensayos han demostrado que las concentraciones de dichos marcadores permiten distinguir a grupos de pacientes en diferentes situaciones de recambio óseo. No obstante, no se puede soslayar el hecho de que los marcadores de remodelado Jesús Sánchez Enríquez 34 óseo presentan una notable variabilidad, tanto analítica como biológica, cuyo conocimiento es imprescindible para la correcta interpretación de los valores obtenidos (115). 1.5. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA OSTEOPOROSIS La osteoporosis es una enfermedad asintomática en ausencia de su principal complicación, la fractura. Es frecuente atribuir a la osteoporosis el dolor de espalda u otros dolores músculo-esqueléticos como manifestación clínica. Este error suele producirse por la convivencia de la enfermedad con otras de común aparición en la población afectada (mujeres postmenopáusicas y ancianos), como es, por ejemplo, la artrosis. Las manifestaciones clínicas aparecen cuando tienen lugar las fracturas. Las fracturas osteoporóticas se diferencian del resto en que tienen lugar principalmente en lugares característicos (columna vertebral dorso-lumbar, muñeca y cadera), y en que ocurren ante un traumatismo mínimo, la mayoría de las veces por una simple caída desde una situación de bipedestación. Por su localización suelen clasificarse de modo más general en fracturas vertebrales (las más frecuentes) y no vertebrales (el resto). Entre las no vertebrales se incluyen las de antebrazo y fémur proximal (las más características), junto con las de húmero, pelvis, costillas, y otras menos frecuentes. No se consideran osteoporóticas las de dedo y cráneo, y se duda sobre las de tobillo (46). Además, se producen después de los 50 años a diferencia de las traumáticas, más frecuentes en edades más tempranas. En cuanto a sus manifestaciones clínicas, no difieren de las de las otras fracturas de distinta etiología: dolor, impotencia funcional y deformidad (116). De especiales características es la fractura vertebral; su forma de presentación clínica típica es el dolor agudo, intenso y localizado, que puede en ocasiones irradiarse a costillas (si se trata de vértebras dorsales) o piernas (fractura de vértebras lumbares). Frecuentemente es ocasionada por un esfuerzo mecánico (tal y como levantar un peso, un movimiento de torsión con carga o flexión del torso), si bien en ocasiones puede no haber motivo aparente. La intensidad del dolor, que puede llegar a ser incapacitante en un primer momento, suele disminuir a partir de las 2-3 primeras semanas, para llegar a desaparecer al cabo de 2-3 Jesús Sánchez Enríquez 35 meses. No obstante, alrededor del 60% de las fracturas vertebrales son asintomáticas, y se ponen de manifiesto como un hallazgo casual ante una exploración radiológica de columna lumbar o dorsal. Desde el punto de vista morfológico, las fracturas vertebrales difieren del resto de fracturas en que se presentan como un aplastamiento o disminución de las alturas del cuerpo vertebral (anterior, media y posterior), siendo las tres deformidades clásicas en cuña, en diábolo y en galleta (Figura 4). Esto hace que las fracturas vertebrales se clasifiquen en clínicas o morfométricas, siendo estas últimas las asintomáticas, sólo detectables mediante métodos morfométricos en una radiografía u otra técnica de imagen (117,118). Figura 4. Fractura vertebral Como consecuencia de estas deformidades vertebrales se pueden producir alteraciones de la estática de la columna, con cifosis cuando existen varias deformidades en la zona dorsal ("joroba de la viuda"), que a su vez da lugar a una aproximación de las costillas a la pelvis, pudiendo incluso llegar a contactar, ocasionando dolor (síndrome costo-pélvico); el abdomen pierde capacidad, por lo que protuye, ocasionándose también alteraciones del tránsito intestinal. La sumación de fracturas vertebrales producirá a una disminución de la estatura, que se podrá objetivar con una disminución de la proporción envergadura (distancia con los brazos extendidos de punta a punta de dedos medios) / talla, que debe ser igual a 1. Las alteraciones de la estática desarrollan frecuentemente inestabilidad de la Jesús Sánchez Enríquez 36 columna, que a su vez origina contractura de la musculatura paraespinal, tensiones ligamentosas y pérdida de la aposición de las carillas articulares, todo lo cual se manifiesta con dolor crónico de espalda (119). De igual manera se afecta la movilidad torácica, alterándose la ventilación y pudiendo ocasionar ligera insuficiencia respiratoria. No obstante, raramente se observan complicaciones neurológicas (por compresiones medulares o radiculares), como sí ocurre en las fracturas vertebrales no osteoporóticas (120), por lo que su aparición debe hacernos sospechar de estas últimas (119). Las otras dos fracturas característicamente osteoporóticas son la fractura de cadera (extremidad proximal del fémur) y la fractura de antebrazo (extremidad distal del radio), o fractura de Colles (Figuras 5 y 6, respectivamente). Figura 5. Fractura de cadera Figura 6. Fractura de Colles Jesús Sánchez Enríquez 37 Ambas muestran la clínica típica de las fracturas óseas, y suelen precisar de intervención quirúrgica. La fractura de cadera es la más grave, es la de mayor tasa de mortalidad -20-30% en el 1º año- (121), y ocurre casi siempre como consecuencia de una caída. Además, suele conllevar a un deterioro de la calidad de vida del paciente, y debido a la discapacidad resultante un importante porcentaje de casos se hacen dependientes (122). La fractura de antebrazo, menos frecuente que las otras, puede dejar cierto grado de limitación funcional , bien por disminución del arco de movimiento (flexo-extensión y / o supinación), por dolor residual, por afectación neurológica (neuropatía por atrapamiento) o bien por artritis postraumática. Todas estas fracturas tienen, además de los problemas de salud, repercusiones psicológicas, familiares y sociales que hacen de ella un importante problema socio-sanitario (123). Y no debemos nunca olvidar que, independientemente del tipo de fractura por fragilidad, su simple presencia eleva el riesgo de padecer otras (124), por lo que los pacientes fracturados deben recibir siempre tratamiento antiosteoporótico. 1.5.1. Riesgo de fractura La fractura ocurre cuando una fuerza, como un traumatismo, es aplicada sobre un hueso osteoporótico. En este sentido, la osteoporosis es un factor de riesgo para la fractura por fragilidad. Partiendo de los datos de numerosos estudios epidemiológicos, se han identificado diversos factores de riesgo de masa ósea baja y de fractura. Conviene distinguir entre estos dos tipos de factores de riesgo, pues algunos están relacionados con la DMO, y por tanto con sufrir osteoporosis, mientras que los restantes están asociados a la fractura osteoporótica cuya prevención debe ser el principal objetivo de las intervenciones terapéuticas. Entre los factores de riesgo tanto de baja masa ósea como de fractura tenemos factores constitutucionales, como la edad, el sexo femenino, la delgadez, la talla baja, y factores relacionados con el estilo de vida (125), como, entre otros, el tabaquismo, el consumo elevado de alcohol, una dieta pobre en calcio y el sedentarimo (tabla II). Jesús Sánchez Enríquez 38 Tabla II. Factores de riesgo independientes para la osteoporosis Ya hemos visto la importancia de la carga mecánica como estimulante del remodelado óseo, y la falta de ejercicio físico que favorezca esa carga (aunque sea simplemente caminar) produce un deterioro óseo tal que eleva el riesgo de osteoporosis, y consiguientemente, de sufrir fractura (126,127). Factores de riesgo de fractura son la historia previa de fracturas por fragilidad, la historia familiar de fracturas osteoporóticas, y las caídas (128-133). Estas últimas, como causa directa de las fracturas por el traumatismo que ocasionan (representan el 87% de las fracturas en los ancianos) deben ser especialmente consideradas en el paciente osteoporótico, y reducir el riesgo de caída conlleva una reducción muy importante FACTORES DE RIESGO PARA LA OSTEOPOROSIS Fractura previa por fragilidad IMC bajo Antecedentes de uso de corticoesteroides Antecedentes familiares de fractura de cadera Tabaquismo Consumo de alcohol > 2 unidades /día Artritis Reumatoide Edad Causas secundarias de osteoporosis Jesús Sánchez Enríquez 39 del riesgo de fractura (124,133,134). Considerando situaciones con riesgo alto y otras con riesgo moderado. (tablas III y IV). Tabla III. Riesgo Alto de fractura FACTORES DE RIESGO ALTO Edad avanzada (>65 a.) Peso bajo (< 20 Kg/m2) Antecedentes personales de fractura/s Antecedentes familiares de fractura de cadera Corticoides (>5mg, >3 meses) Caídas (> de 2 el último año) Jesús Sánchez Enríquez 40 Tabla IV. Riesgo moderado de fractura. FACTORES DE RIESGO MODERADO Menopausia precoz (<45 a.) Tabaquismo activo / Alcohol Amenorrea 1ª y 2ª Enfermedades y fármacos que disminuyan la MO: - Artritis reumatoide - Síndrome de malabsorción / anorexia - Hiperparatiroidismo / Hipertiroidismo - Hidantoínas /retrovirales / anticomiciales Factores relacionados con las caídas - Trastorno de la visión - Psicofármacos - AVC / Parkinson Es destacable que, cuando se observa la evolución de una cohorte, se puede comprobar como un grupo nada despreciable de fracturas por fragilidad se produce en sujetos con DMO por encima del nivel de osteoporosis (135). Por ello, las estrategias dirigidas a la detección de los individuos con osteoporosis son insuficientes para prevenir las fracturas. Parece más rentable dirigir los esfuerzos a la identificación de individuos con riesgo elevado de fractura. Jesús Sánchez Enríquez 41 1.5.2. Epidemiología de las fracturas osteoporóticas 1.5.2.1. Fractura vertebral La prevalencia de fractura vertebral es difícil de establecer debido a que no existe un consenso sobre la definición radiológica de las deformidades y a que su presentación habitualmente es asintomática. Entre un 20 y 25% de las mujeres mayores de 50 años presentará una fractura vertebral secundaria a osteoporosis según datos de estudios europeos. Las fracturas vertebrales rara vez se presentan en menores de 50 años y aumentan exponencialmente con la edad (136-138). La incidencia anual se considera del 1% en mujeres de 65 años, 2% en las de 75 años y 3% en las mayores de 85 años. En varones mayores de 50 años es de 5,7 a 6,8/1.000 personas/año lo que equivale aproximadamente a la mitad del observado para mujeres (139). Las deformidades vertebrales en la radiografía de columna lumbar y dorsal son tres veces más frecuentes que las fracturas de cadera, y sólo un tercio de las fracturas vertebrales requieren atención médica. En estudios en población europea como el European Prospective Osteoporotic Study (EPOS) y European Vertebral Osteoporotic Study (EVOS), a los 75-79 años de edad la incidencia de fractura vertebral fue de 13,6/1.000 personas/año para varones y de 29,3/1.000 personas/año para mujeres, y la incidencia global por edad fue de 10,7/1.000 personas/año en mujeres y 5,7/1.000 personas/año en varones (Figura 7) (140,141). Después de una deformidad vertebral existe un aumento del riesgo para nuevas deformidades vertebrales de 7-10 veces, y la presencia de deformidad vertebral prevalente predice una fractura de cadera incidente con un cociente de riesgo de 2,8 - 4,5, y éste aumenta con el número de deformidades vertebrales (142-144). Jesús Sánchez Enríquez 48 Estas escalas de valoración del riesgo de fractura de un paciente, se pueden usar como apoyo o guía en la toma de decisiones, tales como la realización de densitometría, que tiene un alto peso específico como factor riesgo de fractura y sigue siendo la herramienta diagnóstica de osteoporosis (163) o la indicación de tratamiento, sin perder nunca de vista el buen juicio clínico, que debe primar en las decisiones. Figura 11. La escala de riesgo FRAX ®. Jesús Sánchez Enríquez 49 1.7.- LESIÓN MEDULAR 1.7.1. Mecanismo de la lesión vértebro-medular Los traumatismos directos o indirectos en la columna pueden ser causa de la lesión medular (LME). En torno a un 10%, la lesión medular cursa sin evidencia de signos radiológicos de lesión o patología vertebral (170), mientras que un 14% de las fracturas vertebrales cursan con lesión de la médula espinal (170,171) (Figura 12). Figura 12. Luxación facetaria bilateralC4-C5 producida por mecanismo de hiperflexión Las lesiones de la columna raramente son causadas por traumatismos directos. La mayoría resultan de fuerzas combinadas que originan movimientos violentos de la cabeza y el tronco (173). La magnitud y la dirección de las fuerzas traumáticas determinan el tipo y la extensión de la lesión ósea y ligamentosa. La columna cervical es más vulnerable a los traumatismos que otras áreas de la columna debido a su limitada estabilidad mecánica y a su mayor movilidad (172, 173). Independientemente de la lesión ósea, la transmisión de la energía del traumatismo a la médula espinal produce una afectación del parénquima medular con microhemorragias en la sustancia gris central y pérdida de la conducción nerviosa en la sustancia blanca adyacente; esta lesión inicial de la neuronas y Jesús Sánchez Enríquez 50 axones producida por la deformidad física de la médula como consecuencia del trauma inicial es lo que constituye la lesión primaria (170). Sin embargo, tras ella se produce una pérdida de gran número de axones como consecuencia de una serie de eventos fisiopatológicos desencadenados por el daño inicial y que están constituidos por una cascada bioquímica que desestabiliza la membrana del axón con un patrón progresivo e irreversible de degeneración quística medular y neurolisis; es lo que se denomina lesión secundaria (174). Figura 13. Fractura vertebral con afectación de la médula 1.7.2. Consecuencias de la lesión de médula espinal Los efectos inmediatos de una LME completa incluyen la pérdida de la capacidad funcional de la médula por debajo del nivel lesional, lo que se traduce en un déficit motor y de sensibilidad a partir de dicho nivel. Además de generar estos cambios tan sustanciales para el individuo, produce también parálisis del funcionamiento de la vejiga e intestino lo que cursa con retención urinaria e íleo paralítico. Y todo ello en el marco de un shock neurogénico que produce hipotensión y bradicardia. Realmente la LME afecta a todos los sistemas del organismo generando complicaciones específicas cuyo conocimiento es esencial Jesús Sánchez Enríquez 51 para el cuidado de estos pacientes. En la fase inicial, desde el momento de la lesión, se produce el shock espinal caracterizado por arreflexia y flaccidez infralesional, su presencia indica que la función medular ha perdido el control superior (170,171,173), su duración pueden ser días o semanas. Una vez pasa la fase de shock espinal aparece la espasticidad y se puede encontrar hiperreflexia y clonus, indicando que hay una desconexión de la médula espinal con los centros superiores y que ésta se encuentra funcionando por automatismo (170). 1.7.3. Investigaciones actuales sobre lesión medular En la LME, la pérdida funcional son en general irreversibles, consecuencia del daño tisular. Independientemente de la naturaleza de la lesión, la muerte celular ocurre en horas, mientras que los procesos secundarios ya mencionados se desarrollan después de varios días y semanas de producirse la lesión. La intervención precoz es de crucial importancia para una mejor evolución clínica. En la LME aguda, el primer objetivo terapéutico es frenar la cascada de la lesión secundaria, con el objeto de limitar el daño tisular e interrumpir o revertir la disfunción sensitivo-motriz. El segundo objetivo se centra sobre la rehabilitación y estabilización de las consecuencias de la lesión, así como la activación de los circuitos neuronales residuales mediante el entrenamiento. El tercer objetivo se involucra a la capacidad de regeneración axonal mediante diferentes intervenciones, aún en fase experimental. 1.7.4. Lesión medular: Clasificación ASIA/IMSOP La LME es la alteración o pérdida de la función motora y/o sensitiva como consecuencia de un daño en los elementos neurales en el canal espinal (175). El manejo efectivo del paciente con una LME aguda depende de una adecuada exploración clínica y clasificación de la lesión neurológica y valoraciones radiológicas detalladas de la lesión de la columna vertebral (176). La clasificación más útil está basada en la valoración del daño neurológico funcional que se determina por la exploración clínica más que por otros criterios como los patológicos, electrofisiológicos o radiológicos. Una valoración clínica y radiológica correcta permite un plan racional del Jesús Sánchez Enríquez 52 tratamiento, lo que a su vez determina una mejoría del pronóstico. A principios de los años 90, la American Spinal Injury Association (ASIA) convino una reunión de consenso de lo más representativo de las diferentes disciplinas involucradas en el manejo de pacientes con LME aguda, de diferentes países. En 1992 la ASIA junto con la International Medical society of Paraplegia (IMSOP) publicaron el “International Standars for Neurological and Functional Classification of Spinal Cord injury” (175). Esta nueva clasificación ASIA/IMSOP ha constituido una considerable mejoría y debería ser usada por todos los médicos que manejen lesiones medulares. 1.7.4.1. Definición de conceptos La primera intención de esta clasificación es la de definir y distinguir claramente todos los conceptos relacionados, acotando el empleo de algunos. 1) Tetraplejia: preferida a cuadriplejia, se refiere a la alteración o pérdida de la función motora y/o sensitiva en los segmentos cervicales de la médula espinal, debido a un daño de los elementos neurales en el canal espinal. La tetraplejia ocasiona una alteración de la función en los brazos, así como en el tronco, piernas y órganos pélvicos. No se incluyen lesiones del plexo braquial o daños en nervios periféricos fuera del canal neural. 2) Paraplejia: este término se refiere a la alteración o pérdida de la función motora y/o sensitiva en los segmentos dorsal, lumbar o sacro (pero no cervical) de la médula espinal, secundaria a un daño de los elementos neurales dentro del canal espinal. Con la paraplejia la función de los brazos está conservada, pero dependiendo del nivel de lesión, el tronco, piernas y órganos pélvicos pueden estar involucrados. El término se usa en referencia a la cauda equina y lesiones del cono medular, pero no para las raíces del plexo lumbosacro o lesiones de nervios periféricos fuera del canal neural. 3) Cuadriparesia y paraparesia: el uso de estos términos se ha abandonado ya que describen lesiones incompletas de forma imprecisa. Además la escala de discapacidad de la ASIA permite una aproximación más precisa. Jesús Sánchez Enríquez 53 Los nuevos estándares de la clasificación ASIA/IMSOP mejoran la capacidad para distinguir entre lesiones completas e incompletas. La distinción entre ambos tipos de lesiones es crucial a la hora de establecer un plan terapéutico y predecir la evolución. Una de las aportaciones más importantes que ha realizado la clasificación de la ASIA/IMSOP es la distinción de la complejidad de la lesión medular, factor este de gran valor a la hora de establecer el pronóstico (177, 179, 180). 1) Lesión incompleta: si se encuentra preservación parcial de la función sensitiva y/o motora por debajo del nivel neurológico e incluye los segmentos sacros más bajos, la lesión se define como incompleta. 2) Lesión completa: este término se usa cuando hay una ausencia de función motora y sensitiva en los segmentos sacros más bajos (184). La fuerza de cada músculo se gradúa de acuerdo con una escala de 6 puntos (180-183) (Tabla V). Tabla V. Valoración muscular empleada en la clasificación ASIA/IMSOP Puntuación Correspondencia muscular 0 Parálisis total 1 Contracción palpable o visible 2 Movilidad activa con rango completo de movilidad eliminando la gravedad 3 Movimiento activo, completando el arco de movimiento contra la gravedad 4 Movimiento activo completando el arco de movimiento contra moderada resistencia 5 Normal: movimiento activo completando el arco de movimiento contra resistencia completa 5* Normal: movimiento activo, con arco completo contra suficiente resistencia para ser considerado normal si los factores inhibitorios identificados no están presentes El pronóstico de recuperación neurológica es bastante mejor en lesiones incompletas que en completas, en todos los niveles de médula espinal (185). La Jesús Sánchez Enríquez 54 mayoría de las grandes series de LME agudas han mostrado un pequeño porcentaje de casos inicialmente completos (usualmente un 1-2%) con recuperación significativa de la función medular distal (186). 1.7.4.2. Niveles de Lesión En un intento de unificar la terminología y descripciones de los enfermos afectos de una LME, la clasificación ASIA/IMSOP propone la definición de una serie de niveles que nos permiten una aproximación más racional, coherente y unificada al paciente: nivel neurológico, nivel sensitivo y nivel motor. Para lograr una aproximación más cómoda a estos niveles, se emplea una hoja exploratoria (Figura 14) para el registro de los datos exploratorios Figura 14. Diagrama para el registro de los datos exploratorios de la clasificación ASIA/IMSOP (180-183). El “nivel neurológico” se refiere al segmento más caudal de la médula espinal con sensibilidad y función motora normal en ambos lados del cuerpo. De hecho, los segmentos en los cuales la función se encuentra normal, a menudo difieren a ambos lados del cuerpo y en términos de valoración sensitiva y motora. Así, pueden identificarse cuatro segmentos diferentes en el nivel neurológico: sensitivo derecho, sensitivo izquierdo, motor derecho y motor izquierdo. En casos como éste, está fuertemente recomendado que cada uno de estos segmentos sea Jesús Sánchez Enríquez 55 registrado separadamente y que no se use un nivel individual, ya que este puede llevar a confusión (182). Cuando el término de “nivel sensitivo” se usa, este se refiere al segmento más caudal de la médula espinal con función sensitiva normal en ambos lados del cuerpo; el “nivel motor” es igualmente definido con respecto a la función motora. Estos niveles son determinados mediante examen neurológico de: un punto sensitivo llave en cada uno de los 28 dermatomas del lado derecho y los 28 dermatomas del lado izquierdo del cuerpo, y un músculo llave en cada uno de los 10 miotomas del lado derecho y 10 miotomas del lado izquierdo del cuerpo (180-182). La fuerza de cada músculo se gradúa de acuerdo con una escala de 6 puntos (184-187) (Tabla 1). 1.7.4.3. Escala de discapacidad de la ASIA La actual Escala de discapacidad de la ASIA - modificada de Frankle - (tabla VI ) intenta una aproximación de los niveles y características de la lesión medular a sus repercusiones funcionales. (177, 179, 180). Tabla VI. Escala de discapacidad de la ASIA Grados de discapacidad Tipo de lesión A Completa: no hay función motora o sensitiva preservada en los segmentos sacros S4-S5. B Incompleta: está preservada la sensibilidad pero no la motilidad por debajo del nivel neurológico e incluye los segmentos sacros. C Incompleta: la función motora está preservada por debajo del nivel neurológico y más de la mitad de los músculos llave por debajo del nivel neurológico tienen un grado muscular de menos de 3 (grados 0-2). D Incompleta: la función motora está preservada por debajo del nivel neurológico y al menos la mitad de los músculos llave por debajo del nivel neurológico tienen un grado muscular mayor o igual a 3 (por ejemplo: su traducción funcional es que camina). E Normal: función sensitiva y movilidad normales. Jesús Sánchez Enríquez 56 1.7.4.4. Síndromes clínicos De acuerdo con las características que se objetivan en la exploración clínica que se realiza mediante las indicaciones de la ASIA/IMSOP, se pueden establecer una serie de síndromes clínicos (177, 179, 180): 1) Síndrome centro-medular: ocurre casi exclusivamente en la región cervical. Produce preservación de la sensibilidad sacra y una mayor debilidad en las extremidades superiores que en las inferiores. 2) Síndrome Brown-Séquard: o hemisección medular, es una lesión que produce una relativamente mayor pérdida motora y propioceptiva ipsilateral y pérdida de sensibilidad al dolor y la temperatura contralateral. 3) Síndrome medular anterior: una lesión que produce una variable pérdida de función motora y de sensibilidad al dolor y temperatura con preservación propioceptiva. 4) Síndrome de cono medular: lesión de la médula sacra y raíces lumbares en el canal espinal, la cual generalmente determina una vejiga, intestino y miembros inferiores arrefléxicos. Los segmentos sacros ocasionalmente pueden presentar reflejos, por ejemplo bulbocavernosos y reflejo miccional. 5) Sindrome de cola de caballo: lesión en raíces nerviosas lumbosacras dentro del canal neural, generando arreflexia en vejiga, intestino y miembros inferiores. 1.7.5. Rehabilitación de la lesión medular Debe comenzar lo antes posible. En la fase aguda el objetivo de la rehabilitación es prevenir complicaciones. Los apartados más importantes en la fase aguda son el manejo respiratorio, vesical, intestinal, profilaxis de la enfermedad tromboembólica y úlcera gástrica, y el tratamiento postural adecuado en cama con cambios posturales cada 3 horas para evitar úlceras por presión. Una vez que la columna esté estabilizada se iniciará tratamiento rehabilitador mediante cinesiterapia, incluyendo movilizaciones activas de todas las articulaciones por encima del nivel Jesús Sánchez Enríquez 57 de lesión para evitar la atrofia por desuso y pasivas de las infralesionales para mantener el trofismo muscular y mantener recorridos articulares. Además, en pacientes con tetraplejia se realiza tratamiento preventivo con férulas de reposo o férulas funcionales con el objetivo de evitar contracturas, mantener una posición funcional y favorecer la tenodesis. Durante la fase de sedestación, ésta ha de realizarse de forma progresiva para prevenir las reacciones neurovegetativas secundarias a la lesión medular y enseñando al paciente profilaxis postural en la silla de ruedas sobre las zonas de presión. Posteriormente se inicia la fase de tratamiento rehabilitador específico con diferentes actividades terapéuticas: movilizaciones de las articulaciones, potenciación muscular de la musculatura supralesional y también de la infralesional en lesiones incompletas, ejercicios de equilibrio y volteos en colchoneta, entrenamiento de la bipedestación y marcha en aquellos pacientes candidatos, entrenamiento de las actividades de la vida diaria, transferencias y manejo de silla de ruedas. Además, también se realizará valoración y prescripción de ayudas técnicas según la capacidad y requerimiento funcionales de cada paciente y se darán las recomendaciones oportunas para accesibilidad en el domicilio. La bipedestación después de una lesión medular puede realizarse en plano inclinado, en aparatos o en sillas de bipedestación. El plano inclinado se usa en las fases precoces de la rehabilitación para prevenir la hipotensión ortostática. Aunque los beneficios de la bipedestación son discutibles, pueden incluir la disminución de la espasticidad, prevención de úlceras, efectos sobre la vejiga e intestino y retraso de la pérdida de masa ósea (188). Quizá su principal beneficio es el psicológico, mejorando la autoestima. El objetivo de la reeducación intestinal es la evacuación completa del intestino de una forma programada y en un período corto de tiempo, para evitar la incontinencia. El programa de reeducación intestinal debe iniciarse en la fase aguda, de modo que se eviten complicaciones habituales como distensión, obstrucción, impactación o diarrea. Jesús Sánchez Enríquez 64 ósea por los osteoclastos, o una combinación de los dos. El efecto de la carga mecánica sobre el tejido óseo es un aumento en la formación de hueso sobre las superficies óseas periósticas, mejorando así la fuerza del hueso y reduciendo el remodelado óseo y la porosidad del hueso. En consecuencia, la carga mecánica puede mejorar tanto el tamaño y la forma del hueso, y fortalecer el tejido óseo mediante la mejora de la densidad del tejido. La descarga induce a la supresión de células osteoblástica y a la activación de las células osteoclásticas, lo que conduce a la pérdida de hueso (204,210). Sin embargo, la mayoría de los estudios han informado de que ejercicios de pesas y las bicicletas, utilizando distintas formas de estimulación eléctrica funcional (FES), son ineficaces en la prevención de la osteoporosis o la restauración de la densidad mineral ósea en pacientes con LME (211-213). Por lo tanto, desde el punto de vista fisiopatológico, la hipótesis de que la descarga puede no ser el único factor en la patogénesis de la osteoporosis inducida por la LME tiene fundamento, y, por tanto, otros factores deben tenerse en cuenta. Se ha demostrado que el sistema nervioso simpático (SNS) es un transmisor de la carga mecánica sobre el hueso (214), y la ineficacia de la carga mecánica sobre el hueso en pacientes con LME puede estar relacionada con la denervación del SNS. 1.8.3. Cambios hormonales Ya hemos comentado que, aunque los miembros superiores normalmente sufren carga y están inervados, la pérdida de hueso se produce también en las extremidades superiores en pacientes con paraplejia. Por lo tanto, las hormonas sistémicas, tales como la PTH, la vitamina D, los esteroides sexuales, la hormona tiroidea y la leptina, también pueden estar involucradas en la pérdida de hueso después de LME. a) Balance de calcio En general, los pacientes con LME muestran un balance de calcio negativo con hipercalciuria después de la lesión (194,215,216). Jesús Sánchez Enríquez 65 El aumento de la reabsorción por los osteoclastos es el principal responsable de la hipercalciuria después de la LME Además, se ha observado una función renal reducida en los pacientes con LME aguda (216) y la eliminación urinaria de calcio mayor que se produce en respuesta a la lesión medular puede estar relacionado con la disminución de la reabsorción tubular renal. Los ejercicios y deambulación disminuyen significativamente la hipercalciuria y modifican el equilibrio del calcio en una dirección positiva, indicando que la inmovilización puede ser un factor importante en este balance negativo de calcio. La absorción de calcio desde el tracto gastrointestinal disminuye en la fase aguda después de LME (216). b) PTH y vitamina D. Después de la lesión medular aguda, el eje PTH-vitamina D se suprime, con disminución de la PTH y vitamina D. En un estudio longitudinal se observó una disminución de los niveles séricos de PTH en pacientes a las 3 semanas después de sufrir la lesión (195). En otros estudios transversales, se demostró que la PTH y la vitamina D estaban suprimidos en pacientes con LME aguda en comparación con los controles (194,197). Los niveles de calcio ionizado en suero a menudo se elevan después LME aguda debido a la rápida resorción ósea, y estos niveles elevados se reflejan en un aumento marcado del aclaramiento renal de calcio (217). Los niveles de la hormona paratiroidea (PTH) se suprimen en presencia de los niveles elevados de calcio ionizado sérico, que sirve para reducir la absorción tubular de calcio y contribuye al aumento de la calciuria. Otra consecuencia de la supresión de los niveles en suero de la PTH es que los niveles bajos o ausentes contribuyen al aumento de los niveles de esclerostina, que ya vimos es un inhibidor potente de la vía WNT / β-catenina en los osteocitos, con efectos potencialmente adversos en la salud de los huesos (218,219). La supresión de la PTH en los pacientes con LME también se asocia con el grado de deterioro neurológico. En un estudio transversal, Mechanick y cols. (220) investigaron los niveles séricos de PTH y de vitamina D en pacientes con LME, que fueron estudiados en una media de 76,5 días después de la lesión, y encontraron Jesús Sánchez Enríquez 66 que los pacientes con LME completa, en comparación con aquellos con lesión incompleta, tenían una mayor supresión del eje PTH-vitamina D. Sin embargo, se ha observado un cambio en la actividad paratiroidea de 1 a 9 años después de la lesión. La glándula paratiroides se estimula en el momento en que los niveles de PTH están por debajo del rango de referencia. El hiperparatiroidismo secundario siempre se ha pensado que puede acelerar el desarrollo de la osteoporosis inducida por LME. Bauman y cols. (221) observaron un hiperparatiroidismo secundario leve en un subgrupo de sujetos con LME crónica. Por lo tanto, el balance de la evidencia actual no es compatible con un hiperparatiroidismo secundario como un mecanismo que contribuye a la patogénesis de la osteoporosis tras la LME. Las conclusiones sobre el metabolismo de la vitamina D en pacientes crónicos con LME son también menos consistentes. Bauman y cols. advirtieron que los niveles medios de vitamina D en pacientes con LME crónica fueron significativamente superiores a los de los controles. Esta elevación refleja un aumentado efecto de la PTH en la 1-α-hidroxilasa en las células tubulares renales y una elevación absoluta en los niveles séricos de PTH en pacientes con LME, lo que puede resultar en unos niveles significativamente mayores de vitamina D (221). Sin embargo, en otro estudio de corte transversal, los niveles de vitamina D en el suero de pacientes con lesión medular crónica fueron más bajos en comparación con los de los controles (222). Estas discrepancias han sido explicadas por las diferencias raciales, en la dieta, y en la exposición al sol entre las poblaciones estudiadas. Además de esta diferencia en los niveles de vitamina D son más evidentes en pacientes crónicos con LME; así, se ha reportado una mayor prevalencia de deficiencia de vitamina D en estos pacientes (221,223). Las personas con enfermedades crónicas graves tienen un riesgo aumentado para el desarrollo de deficiencia de vitamina D debido a la reducción en la exposición al sol secundaria a los cambios de estilo de vida, la institucionalización, y/o la toma de medicamentos anticonvulsivantes y agentes psicotrópicos que pueden aumentar el aclaramiento renal de la vitamina D (224,225). Hay estudios que han informado de la mayor prevalencia de deficiencia de vitamina D en las cohortes de pacientes con lesión medular que en la población Jesús Sánchez Enríquez 67 general (226,227). Alrededor de un tercio de una población LME veterana a principios de 1990 tenía una deficiencia absoluta de 25 hidroxivitamina D (25 (OH) D <16 ng/ml) (226). En un estudio realizado por Oleson y Wuermser en sujetos con SCI crónica, el 81% tenían niveles de 25 (OH) D que se definieron como insuficiente (<32 ng/ml) en el verano, que aumentó a 96% en invierno; un 54% de estos sujetos SCI tienen una deficiencia absoluta de niveles de 25 (OH) D (<13 ng/dl) (227). En un estudio retrospectivo de 100 pacientes con SCI que estuvieron consecutivamente ingresados en una instalación para rehabilitación aguda, la prevalencia de deficiencia relativa o absoluta de vitamina D fue del 93%, con un nivel medio de 16,3 ± 7,7 ng/ml (228). Por lo tanto, la deficiencia de vitamina D puede contribuir al desarrollo de osteoporosis inducida por la lesión medular. En un estudio aleatorizado, controlado con placebo de 40 pacientes crónicos con LME, un análogo de vitamina D [1-alfa D (2)] se demostró que aumentaba la densidad mineral ósea 24 meses después del tratamiento, y el N-Telopéptido, marcador de la resorción ósea, se redujo significativamente durante el tratamiento, pero no en el grupo placebo (229). 1.8.4. Fracturas, riesgo de fractura y lesión medular Numerosas series clínicas han reportado una alta incidencia (desde 1 a 34%) de las fracturas de la extremidad inferior en pacientes con LME (230-234). Vestergaard y cols. (233) demostraron que, en un estudio transversal de casocontrol realizado en 438 pacientes con LME y 654 sujetos controles normales, las fracturas fueron más frecuentes en pacientes de sexo femenino y en pacientes varones con antecedentes familiares de fracturas que en los controles. Los pacientes con lesión medular completa tienen una DMO menor que los que tienen lesiones incompletas. Los traumatismos desempeñan un papel relativamente menor en las fracturas de los lesionados medulares ya que la mayoría de ellas ocurren después de un mínimo o ningún daño (231). Las caídas desde una silla de ruedas y las transferencias fueron las causas más comunes de fractura, aunque las fracturas también pueden ser el resultado de actividades de bajo impacto, tales como la realización de actividades para aumentar el rango de movimiento. Comarr y cols. (232) creen que las fracturas supracondíleas de la porción distal fémur son tan Jesús Sánchez Enríquez 68 características de esta población que se etiquetaron como ''la fractura del parapléjico”. Esta predilección se explica por los estudios que muestran que los sitios adyacentes a la rodilla (por ejemplo, la tibia proximal) están más afectados que incluso la cadera o la diáfisis femoral. Esto está en línea con trastornos del sistema nervioso autónomo y estasis venoso después de la lesión (235). Un cambio de las propiedades morfométricas después de la lesión puede contribuir a la alta incidencia de fracturas en la región distal de las extremidades. Por lo tanto, un análisis estructural de los huesos, en combinación con la medición de la densidad ósea, puede mejorar la capacidad de evaluar el riesgo de fracturas en pacientes con LME. Aunque la masa ósea de las extremidades inferiores se reduce en las personas con LME, esta reducción no se detecta con mediciones de ultrasonido en el tercio medio de la tibia (236). Queda por determinar si las mediciones del ultrasonido pueden predecir fractura en la población lesionada medular. Un estudio longitudinal reciente informó de que 15 de 98 personas con LME sufrieron 39 fracturas por fragilidad en las piernas durante más de un año de observación; el tiempo medio hasta la primera fractura fue alrededor de 9 años, con un 1% de tasa de fracturas dentro de los primeros 12 meses y el 4,6% de tasa de fractura si la duración de la lesión era más de 20 años (237). El aumento de riesgo de fractura se asoció con lesión motora completa, el nivel más bajo de lesión (por ejemplo, los individuos con paraplejia tienden a ser más activos que las personas con tetraplejia), mayor duración de la lesión, un mayor consumo de alcohol (237239), y el uso de medicamentos anticonvulsivantes (240). El riesgo de fracturas está estrechamente relacionado con la DMO del hueso trabecular epifisario (241). Las personas con LME no tienen conciencia de la aparición aguda de fractura debido a la ausencia de dolor secundario a la interrupción de los nervios aferentes somáticos, y recurren a la atención médica sólo por los síntomas resultantes de hinchazón en el lugar de la fractura, fiebre, aumento inexplicable de la espasticidad y a la presentación disrreflexia autonómica. Las fracturas de las extremidades inferiores pueden provocar rigidez articular, reducción de la amplitud de movimiento, rotura de la piel, aumento del dolor y aumento de la espasticidad (242). Jesús Sánchez Enríquez 69 1.8.5. Prevención de la fractura en el lesionado medular La prevención de la fractura, al igual que en la osteoporosis en general, se considera la herramienta fundamental. Las recomendaciones básicas no varían con respecto al resto de la población con osteoporosis, pero como hemos comentado, el paciente con lesión medular tiene unas características en las cuales debemos insistir adecuando un programa de rehabilitación. Estas recomendaciones son fundamentalmente: cumplimiento del tratamiento farmacológico y dietético; reducir el riesgo de caídas (corrección trastornos visuales, supresión de barreras arquitectónicas …); realización de ejercicios y/o práctica deportiva, importante para ganar agilidad, destreza y reacción frente a situaciones que le favorezca una caída; si el paciente puede ponerse en pie (con aparatos de marcha o parapodium), debe realizarlo varias veces al día y todo el tiempo que tolere y por último es importante el adiestramiento en la realización de las transferencias de forma correcta y segura, insistiendo en que un mal gesto o maniobra puede ocasionarle una fractura. Jesús Sánchez Enríquez 70 Jesús Sánchez Enríquez 71 2. HIPÓTESIS DE TRABAJO Jesús Sánchez Enríquez 72 Jesús Sánchez Enríquez 73 2.1. HIPÓTESIS DE TRABAJO De acuerdo con el método científico, debemos partir de la hipótesis nula y según ésta, asumimos inicialmente que en los pacientes que sufren lesión medular traumática crónica no presentan alteraciones en el remodelado óseo y que no tienen déficit de vitamina D. La hipótesis alternativa deberíamos aceptarla con el nivel de significación estadística del 5% que hemos establecido para este estudio. Jesús Sánchez Enríquez 80 Jesús Sánchez Enríquez 81 4. MATERIAL Y MÉTODOS 4.1. Diseño y sujetos del estudio Para la realización del presente estudio, prospectivo observacional, hemos utilizado a la totalidad de pacientes diagnosticados de lesión medular traumática, atendidos en consultas externas de la Unidad de Lesionados Medulares (ULM) del Hospital Universitario Insular de Gran Canaria en el período comprendido entre el 1 de diciembre de 2005 y el 15 de marzo de 2015. Corresponde al Grupo I o de casos, con una muestra total de 111 pacientes. 4.2. Período de selección e inclusión Los pacientes fueron reclutados desde la consulta externa de la ULM, a partir del mes de diciembre de 2005 . Se procedió a efectuarles el estudio que tenemos protocolizado para la lesión medular. Fueron incluidos en el estudio aquellos que cumplían todos los criterios de inclusión y además que aceptaran participar en el estudio. 4.2.1. Criterios de inclusión Los criterios de inclusión fueron: 1. Confirmación de la existencia de lesión medular aguda de etiología traumática, independientemente de las características de la misma. Tras una valoración clínica inicial , y realizado un juicio diagnóstico, se clasificó al paciente según la Escala de discapacidad ASIA, procediendo a su ingreso y aplicando los protocolos que la ULM tiene diseñados para un paciente con lesión medular. Tras el alta hospitalaria todos los pacientes fueron controlados por consultas externas de la ULM 2. Otro criterio de inclusión fue el ser residente en la isla de Gran Canaria. 3. Firmar el consentimiento informado. 4.2.2. Criterios de exclusión Los criterios de exclusión fueron: 1. No cumplir los criterios de inclusión antes mencionados Tras efectuar un detenido estudio protocolizado, dirigido a detectar posibles causas secundarias de lesión medular, como neoplasias primitivas del sistema Jesús Sánchez Enríquez 82 nervioso central, otras neoplasias, metástasis u otra patología médica, no traumática, fueron excluidos aquellos pacientes en los que existía o se sospechara la existencia de una causa no traumática de lesión medular. 2. Presencia de hiperparatiroidismo primario, neoplasia o alguna otra enfermedad que pudiera afectar al metabolismo mineral óseo (alcoholismo, hipertiroidismo, diabetes mellitus tipo I). 3. No haber otorgado su consentimiento por escrito para la realización del presente estudio. 4.3. Permisos Todos los pacientes eran caucásicos y fueron detenidamente informados de los objetivos del estudio, el cual fue aprobado por la Comisión de Ética de nuestro hospital y se desarrolló siguiendo las normas de la Declaración de Helsinki (243). A todas se les solicitó su consentimiento informado por escrito. Los estudios que sirvieron para una vez unificados constituir el grupo control, en su momento fueron también aprobados por la misma Comisión de Ética. 4.4. Método El total de pacientes reclutados para el estudio fue inicialmente de 160. Tras aplicar los criterios de inclusión y exclusión la muestra resultante para el Grupo I o de casos fue de 111 participantes. El grupo control fue formado por un total de 940 personas que no tenían una lesión medular y que habían sido estudiados por la Unidad Metabólica Ósea como parte de diversos estudios epidemiológicos en los que la UMO ha participado en los últimos años y que fueron: 1. Estudio de los valores de normalidad de la densidad mineral ósea en la población española. 2. Estudio de los valores de normalidad de los parámetros ultrasonográficos en el calcáneo en España (Estudio GIUMO). 3. Estudio multicéntrico europeo para la detección de las fracturas vertebrales (EVOS) 4. Estudio de la influencia de la pobreza en la prevalencia de fracturas por fragilidad (COPS). Jesús Sánchez Enríquez 83 4.4.1. Cuestionario y exploración física Todos los pacientes incluidos en el estudio fueron citados en consultas externas individualmente para la recogida de datos, realizándoles un cuestionario estandarizado, previamente validado (Anexo 1) y completando dicha recogida de datos revisando la historia clínica de cada paciente. También se realizó una exploración física completa que incluyó tallar y pesar a los pacientes en una balanza disponible en nuestra ULM para este tipo de pacientes. El índice de masa corporal (IMC) se obtuvo dividiendo el peso en kilos por el cuadrado de la talla en metros. Se incluyeron en el protocolo de recogida de datos, los siguientes: 1) Datos de filiación: - Fecha de la entrevista. - Nombre - Fecha de nacimiento. - Sexo. - Historia clínica (HC) 2) Área: rural o urbana. 3) Datos de la lesión medular: - Nivel de la lesión: tetraplejia o paraplejia. - Grado de la lesión: establecido de acuerdo con la Clasificación de la discapacidad de la ASIA. 4) Factores de riesgo para la osteoporosis: - Edad menarquia y Edad menopausia. Jesús Sánchez Enríquez 84 - Lateralidad: Los pacientes fueron clasificados en diestros, zurdos y ambidiestros tras aplicárseles una versión reducida de la Edinburgh inventory (283). - Consumo de tabaco, alcohol y café. - Ingesta habitual de calcio. - Actividad física habitual. - Antecedentes de fracturas por fragilidad en familiares de primer grado. - Nivel socioeconómico (bajo, medio, alto). El valor del umbral de pobreza, expresado como ingreso equivalente de la persona, se estableció de acuerdo con la definición de pobreza por el Instituto Nacional de Estadística. 5) Fármacos: - Tiazidas. - Estatinas - Beta-bloqueantes - Esteroides orales - Esteroides inhalados - Sintrom ® - Hipnóticos/tranquilizantes - Tratamiento hormonal sustitutivo - Anticonceptivos - Antiepilépticos 6) Enfermedades existentes en la 1ª visita: Jesús Sánchez Enríquez 85 - Cáncer - Hipertensión arterial (HTA) - Hipercolesterolemia - Artritis reumatoide - HPT primario - Enfermedades tiroideas - Urolitiasis - Cardiopatía isquémica - Diabetes 7) Datos clínicos: - Dolor - Caídas en el último año - Aparición de cifosis 8) Datos de fracturas: Las fracturas vertebrales fueron diagnosticadas por medio de una radiografía lateral de columna dorso-lumbar, desde D3 a L5, aplicando los criterios diagnósticos de Genant (244). La presencia de fracturas no vertebrales fue recogida por los informes aportados por los pacientes y posteriormente comprobados por los registros hospitalarios. Se consideraron fracturas por fragilidad aquéllas producidas por un traumatismo menor o por una caída al suelo como máximo desde la altura de la persona. Se excluyeron las fracturas producidas en accidentes de tráfico y caídas desde una altura elevada, así como las fracturas de cráneo, cara, metacarpo y falanges. - Existencia de fracturas por fragilidad en la 1ª visita - Tipo de fractura: vertebral, cadera, Colles, otras, varias fracturas. Jesús Sánchez Enríquez 86 9) Exploración física: - Talla - Peso - Envergadura 4.4.2. Recogida de muestras y técnicas de laboratorio Las muestras de sangre y de orina se recogieron por la mañana, entre las 8:00 y las 9:00 horas, después de una noche de ayunas. La sangre se recogió en los oportunos tubos específicos para cada determinación, con la menor compresión venosa posible, fue centrifugada durante 10 minutos, el suero fue separado en alícuotas y almacenado antes de una hora desde la extracción a -20º C hasta que los análisis bioquímicos fueran realizados, aunque la mayor parte de los mismos se efectuaron el mismo día de la extracción. La glucosa, urea, creatinina, calcio, fósforo inorgánico, proteínas totales, ácido úrico, colesterol total y sus fracciones y los triglicéridos, fueron medidas utilizando técnicas automatizadas en un autoanalizador (Kodak Ektachem Clinical Chemistry Slides). El calcio sérico fue corregido de acuerdo a las proteínas totales. Calcio corregido: Calcio previo (mg/dl) / [0,55 +proteínas totales (g/L)/16] Para la determinación del metabolismo óseo hemos utilizado como marcadores bioquímicos de formación ósea la osteocalcina y el procolágeno aminonoterminal (P1NP), y como marcadores de destrucción ósea el betacrosslaps o CTX y la fosfatasa ácida tartrato-resistente (FATR), - Osteocalcína Determinación por radioinmunoensayo. Intervalo de referencia : Hombres 1.2 - 18 ng/mL Mujeres no menopáusicas 1.2 - 12.8 ng/mL Mujeres menopáusicas 4.9 - 18 ng/mL Jesús Sánchez Enríquez 87 - Procolágeno aminonoterminal (P1NP) Se usó el test inmunológico in vitro para la determinación cuantitativa del P1NP. Este test determina el extremo aminoterminal, el así llamado P1NP. El test Elecsys P1NP detecta ambas fracciones presentes en la sangre, razón por la cual se lo considera un análisis del P1NP total. El intervalo de medición: 51200 ng/mL - Beta-crosslaps Test inmunológico: inmunoensayo de electroquimioluminiscencia, determinación cuantitativa de los productos de degradación del colágeno en suero. Intervalo de referencia: Hombres: 30 - 70 años < 0.3 ng/mL > 70 años < 0.4 ng/mL Mujeres premenopáusicas: < 0.3 ng/mL posmenopáusicas: < 0.6 ng/mL - Fosfatasa acida tartrato resistente Determinación cinética de la actividad de esta enzima. Su actividad presente en la muestra se determinó por espectrofotometría, según el método Hillmann modificado. Al añadir tartrato sódico , se inhibe la fracción prostática. Intervalo de referencia: Hombres: < 3.9 U/mL Mujeres < 3.3 U/mL Otras determinaciones bioquímicas: TSH, PTH y la 25 hidroxi vitamina D. - Hormona estimulante del tiroides (TSH) En nuestro laboratorio fue determinada por radioinmunoanálisis. Intervalo de referencia: 0,4 a 4 mU/l - Hormona paratiroidea (PTH) Determinación por radioinmunoensayo. Intervalo de referencia: Hasta 65 pg/mL - 25 hidroxi vitamina D Su determinación es por radioinmunoensayo. Intervalo de referencia: 12 -54 ng/mL Jesús Sánchez Enríquez 88 4.5. Estudio estadístico El análisis estadístico se realizó mediante el programa estadístico SPSS® (Statistical Package for the Social Sciences) versión 18.0. En cada uno de los grupos de estudio, las variables categóricas se resumieron como porcentajes y las numéricas, como medias ± desviación estándar o mediana [intervalo intercuartílico] según se dieran o no los supuestos de normalidad. Los porcentajes se compararon mediante la prueba de la χ2 y las medias mediante la de la t de Student o el test de Wilcoxon para el caso de no normalidad. Se consideraron como significativos aquellos valores de p<0,05. Jesús Sánchez Enríquez 89 5. RESULTADOS Jesús Sánchez Enríquez 96 5.2. Comparación de variables con el grupo control Se muestran a continuación en tablas y figuras. La tabla que se expone a continuación (tabla VIII) muestra las características basales de todos los pacientes incluidos en el estudio. Los pacientes afectos de lesión medular traumática crónica (grupo I) eran más jóvenes que el grupo control, una media de 12 años, tenían más talla, más peso, mayor envergadura y mayor superficie corporal que el grupo control, sin existir diferencias estadísticamente significativas en el IMC. Por ello, los siguientes estudios estadísticos se efectuaron en todos los casos ajustando por edad, peso y talla. Tabla VIII. Características basales de los pacientes incluidos en el estudio Variable Grupo I. Pacientes con lesión medular Grupo II. Controles Valor de p Número 111 940 Varones n (%) 85 (76,6%) 134 (14,3%) 0,001 Edad (años) 47,7 ±13,4 59,1 ± 14 0.001 Peso (Kg) 78,7 ± 12,2 68,9 ±14,9 0.001 Talla (cm) 171,9 ± 8.6 158.7 ± 8,7 0.001 IMC (Kg/m2). 26,6 ± 3,6 27,3 ± 5,4 0.218 Superficie corporal (m2) 1.66 ± 3,6 1.59 ± 0.14 0.001 Envergadura (cm) 170 ± 9.5 162,3 ± 11,4 0.001 En la siguiente tabla (tabla IX), representa las características basales de los pacientes con lesión medular traumática crónica incluidos en el estudio, observamos que la proporción de varones es de 4/1, siendo la edad media similar entre ambos sexos y sin diferencias estadísticamente significativas. Aunque los varones tienen más talla, peso, envergadura y superficie corporal que las mujeres, al calcular el IMC no se aprecian diferencias estadísticamente significativas. Jesús Sánchez Enríquez 97 Tabla IX. Características basales de los pacientes con lesión medular traumática crónica incluidos en el estudio, dependiendo del sexo Variable Varones Mujeres Valor de p Número 85 26 Porcentaje (%) 76,6 14,3% Edad (años) 48,1 ± 13,3 46,6 ± 14 0.621 Peso (Kg) 81,7 ± 11,4 68,9 ± 9,2 0.001 Talla (cm) 174,9 ± 7 161,9 ± 4,8 0.001 IMC (Kg/m2). 26,7 ± 3,6 26,3 ± 3,8 0.623 Superficie corporal (m2) 1.67 ± 2,9 1.56 ± 0.16 0.001 Envergadura (cm) 173,3 ± 7,9 159,2 ± 5,4 0.001 En relación a los parámetros bioquímicos estudiados destacamos las siguientes tablas: Tabla X. Función renal de los pacientes incluidos en el estudio Variable Grupo I. Pacientes con lesión medular Grupo II. Controles Valor de p Urea (mg/dl) 30,9 ± 14,6 35,5 ± 11,9 0,001 Creatinina (mg/dL) 0,8 ± 0,3 0,9 ± 0,1 0,035 Ácido úrico (mg/dL) 5,6 ± 1,4 4,6 ± 1,3 0,001 GFR (Cockcroft) (ml/m/m2) 127,6 ± 40,2 88,5 ± 29,1 0,001 GFR MDRD (ml/m/m2) 84,2 ± 27 72 ± 17,7 0,001 MDRD > 50 (ml/m/m2) n (%) 102 (91,9) 865 (92,5) 0,815 MDRD < 50 (ml/m/m2) n (%) 9 (8,1) 70 (7,5) En esta (tabla X), mostramos la función renal de los pacientes incluidos en el estudio. Para valorar dicha función renal hemos considerado la creatinina sérica y los índices de filtración glomerular, y en menor medida la urea y el ácido úrico. Jesús Sánchez Enríquez 98 Obtuvimos que los pacientes con lesión medular traumática crónica tienen más ácido úrico que los controles, siendo estas diferencias estadísticamente significativas, pero que no tienen, en nuestra opinión relevancia clínica. Asimismo los pacientes con lesión medular traumática crónica tienen cifras más bajas de creatinina y más elevadas de los índices de filtración glomerular, tanto el índice de Cockcroft como el MDRD. La proporción de pacientes con un MDRD inferior a 50 ml/m/m2 fue similar en ambos grupos, 8,1% frente a 7,5% no existiendo diferencias estadísticamente significativas. Al estudiar los lípidos observamos (tabla XI) que los pacientes con lesión medular traumática crónica tienen una cifras de colesterol y todas sus fracciones inferiores a los controles (total, HDL, LDL no HDL), mientras que las cifras de triglicéridos fueron superiores de forma estadísticamente significativassuperiores (194,3 frente a 122, p= 0,001). Tabla XI. Comparación de los lípidos de los pacientes incluidos en el estudio Variable Grupo I. Pacientes con lesión medular Grupo II. Controles Valor de p Colesterol total (mg/dl) 188,3 ± 39,2 210,5 ± 44,4 0,001 HDL-Colesterol (mg/dL) 42,8 ± 11,2 58,8 ± 15,7 0,001 LDL-Colesterol (mg/dL) 113 ± 38,5 129,3 ± 39,4 0,001 No-LDL Colesterol (mg/dL) 135,7 ± 41,4 146,6 ± 40,8 0,061 Triglicéridos (mg/dL) 194,3 ± 106,3 122 ± 72,7 0,001 Jesús Sánchez Enríquez 99 En relación a los parámetros bioquímicos relacionados con el metabolismo mineral óseo (tabla XII), los pacientes afectos de lesión medular traumática crónica tienen unos valores séricos de calcio total y de calcio corregido con las proteínas totales, inferiores a los pacientes del grupo control. El fósforo, las proteínas totales y la TSH en cambio, nos mostraron diferencias estadísticamente significativas. Tabla XII. Parámetros bioquímicos relacionados con el metabolismo mineral óseo y la TSH Variable Grupo I. Pacientes con lesión medular Grupo II. Controles Valor de p Calcio (mg/dl) 9,6 ± 0,6 9,9 ± 0,7 0,003 Fósforo (mg/dL) 3,5 ± 0,9 3,4 ± 0,6 0,203 Proteínas totales (mg/dL) 7,1 ± 0,5 7,1 ± 0,5 0,908 Calcio corregido (mg/dL) 9,6 ± 0,6 9,9 ± 0,7 0,003 TSH (UI/L) 1,9 ± 1,8 2,2 ± 1,4 0,096 En la tabla XIII mostramos los valores de los marcadores bioquímicos de remodelado óseo. En concreto hemos escogido como marcadores de formación ósea la osteocalcina y el procolágeno aminonoterminal (P1NP) y como marcadores de resorción ósea el beta-crosslaps o CTX y la fosfatasa ácida tartrato-resistente (FATR), todo ellos determinados en sangre. Podemos apreciar que los pacientes afectos de lesión medular traumática crónica tienen menores valores tanto de osteocalcina como de beta-crosslaps, siendo uno, un marcador de formación y el otro de destrucción ósea. Tabla XIII. Marcadores bioquímicos de remodelado óseo Variable Grupo I. Pacientes con lesión medular Grupo II. Controles Valor de p Osteocalcina (ng/mL) 20,5 ± 9,9 22,2 ± 14,9 0,030 P1NP (ng/mL) 49,5 ± 44,4 34,2 ± 0,6 0,916 Beta-crosslaps 0,3 ± 0,2 0,4 ± 0,3 0,001 FATR (ng/mL) 2,4 ± 0,8 2,7 ± 0,8 0,02 Jesús Sánchez Enríquez 100 En su conjunto, creemos que estos resultados indican que el remodelado óseo está disminuido en los pacientes con lesión medular crónica, y que la causa es multifactorial, entre ellas la inmovilización, la ausencia de carga de peso y contracción muscular y a la pérdida de la inervación y actividad normal del hueso. Al analizar las correlaciones entre los diferentes marcadores de remodelado óseo en todos los pacientes (tabla XIV), observamos que existe una correlación estadísticamente significativa entre: - la osteocalcina con el P1NP (p < 0,001) , el beta-crosslaps (p < 0,001) y la FATR (p < 0,001); - Del P1NP con el beta-crosslaps (p < 0,001) y la FATR (p< 0,001). - Solamente el beta-crosslaps y la FATR no mostraron correlación entre sí. Tabla XIV. Correlaciones observadas entre los diferentes marcadores de remodelado óseo en todos los pacientes. Osteocalcina P1NP Beta-crosslaps FATR* Osteocalcina ------------ 0,692 p < 0,001 0,700 p < 0,001 0,174 p= 0,001 P1NP ------------ 0,688 p < 0,001 0,235 p= 0,001 Beta-crosslaps ------------ 0,166 p= 0,07 FATR ------------ Jesús Sánchez Enríquez 101 Analizando estas mismas correlaciones de acuerdo con el grupo al que pertenecían los pacientes, observamos: - En el grupo control (tabla XV), las correlaciones fueron mejores a las observadas con la totalidad de los pacientes, pues todas las variables se correlacionaban con todas, siendo la mejor correlación la obtenida entre el P1NP y la osteocalcina (r= 0,726, p> 0,001). Tabla XV. Correlaciones observadas entre los diferentes marcadores de remodelado óseo en los pacientes del grupo control. Osteocalcina P1NP Beta-crosslaps FATR* Osteocalcina ------------ 0,726 p < 0,001 0,695 p < 0,001 0,174 p= 0,001 P1NP ------------ 0,698 p < 0,001 0,265 p= 0,001 Beta-crosslaps ------------ 0,286 p= 0,001 FATR* ------------ - Analizando las mismas correlaciones, pero solamente en los pacientes afectos de lesión medular traumática crónica, obtuvimos los datos que se muestran en la tabla XVI. Observamos que las correlaciones obtenidas en este subgrupo de pacientes fueron similares excepto para la FATR, que no mostró correlación alguna con ningún otro marcador. Tabla XVI. Correlaciones observadas entre los diferentes marcadores de remodelado óseo en los pacientes con lesión medular traumática crónica Osteocalcina P1NP Beta-crosslaps FATR* Osteocalcina ------------ 0,616 p< 0,001 0,714 p< 0,001 0,136 p= 0,165 P1NP ------------ 0,747 p< 0,001 0,103 p= 0,293 Beta-crosslaps ------------ 0,084 p= 0,391 FATR* ------------ Jesús Sánchez Enríquez 102 La representación (figura 20) de la correlación entre la osteocalcina y betacroslaps en el grupo control, nos informa que existe una buena correlación (R= 0,695) y que el resultado es estadísticamente significativo (p< 0,001). Figura 20. Correlación entre la osteocalcina y el beta-crosslaps en pacientes del grupo control. Jesús Sánchez Enríquez 103 El análisis de la representación (figura 21) de correlación entre la osteocalcina y beta-croslaps en pacientes con lesión medular traumática crónica, nos revela que existe mayor correlación que en el grupo control (R= 0,714), siendo también estadísticamente significativo (p< 0,001). Figura 21. Correlación entre la osteocalcina y el beta-crosslaps en pacientes con lesión medular crónica. Jesús Sánchez Enríquez 104 La vitamina D fue determinada en sangre por medio de su metabolito de reserva, la 25 hidroxivitamina D, (25-HCC). Su valores se muestran en la tabla XVII. Tabla XVII. Valores de 25-HCC Variable Grupo I. Pacientes con lesión medular Grupo II. Controles Valor de p 25-HCC (ng/mL) 20,5 ± 10,7 24,1 ± 11,5 <0,001 Se observa que los pacientes con lesión medular traumática crónica, los niveles séricos de vitamina D son menores que los controles, (20,5 ± 10,7 ng/mL vs 24,1 ± 11,5 ng/mL, p< 0,001). En la tabla XVIII se compara la prevalencia de deficiencia e insuficiencia de Vitamina D entre los pacientes con lesión medular crónica y los controles Tabla XVIII. Comparación de la prevalencia de deficiencia e insuficiencia de Vitamina D entre los pacientes con lesión medular traumática crónica y los controles. Variable Grupo I. Pacientes con lesión medular Grupo II. Controles Chicuadrado Valor de p Deficiencia < 20 ng/mL n (%) 61 (55,5) 360 (42,1) 8,244 0,001 Insuficiencia < 30 ng/mL n (%) 32 (29,1) (84,6)* 279 (32,6) (74,7)* Normal > 30 ng/mL n (%) 17 (15,4) 216 (25,3) Los pacientes con lesión medular crónica tienen una mayor prevalencia de deficiencia de Vitamina D (55,2%) frente al 42,1% de los controles. Observamos también una menor proporción de pacientes con lesión medular traumática crónica con valores normales de vitamina D (> de 30 ng/mL). Solo el 15,4% de los pacientes con lesión medular crónica mostraron valores de 25-HCC superiores a 30 ng/mL. Jesús Sánchez Enríquez 105 Agrupando los pacientes (figura 22) con valores inferiores a 30 ng/mL de Vitamina D junto con los que tenían valores inferiores a 20 ng/mL. (84,6%), vemos que el déficit de Vitamina D, es superior en los pacientes con lesión medular traumática crónica que en el grupo control (74,7), siendo estadísticamente significativo. Así mismo, vemos que el porcentaje de pacientes con niveles de Vitamina D superior a 30 ng/mL, es inferior en los pacientes con lesión medular traumática crónica (15,4) en comparación al grupo control (25,3), siendo también estadísticamente significativo. Figura 22. Prevalencia de hipovitaminosis D en los pacientes con lesión medular traumática crónica. Comparación con los controles. 15,4 25,3 84,6 74,7 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Grupo I. Lesión medular Grupo II. Controles Vitamina D ≥ 30 ng/mL Vitamina D < 30 ng/mL Jesús Sánchez Enríquez 112 Jesús Sánchez Enríquez 113 Discusión Al estudiar las características clínicas de los pacientes afectos de lesión medular traumática observamos que se trata predominantemente de varones, un 76,6% del total, con una edad media de 47,7 años. En cambio en los pacientes que conformaron el grupo control, la proporción de varones es baja, tan solo del 14,3%. Estos resultados reflejan la realidad de ambas patologías. Así, la lesión medular traumática se produce predominantemente en varones, jóvenes, como se ha constatado prácticamente en todas las series publicadas (245-254), mientras que los pacientes que conformaron el grupo control, fue obtenido de estudios epidemiológicos en los que ha participado la Unidad Metabólica Ósea del Hospital Universitario Insular en los últimos años (255-264) y en los mismos la proporción de mujeres estudiadas es siempre superior a la de los varones. Las tasas de incidencia anuales de lesionados medulares suelen ser de 3 a 4 veces mayor en los hombres que en mujeres. Sin embargo, el porcentaje de nuevas lesiones en varones ha disminuido, no de forma considerable, en los últimos tiempos, pasando de 80,9% en el 1970 a 77,1% en el 2000 (266). Sin embargo, en las mujeres el porcentaje de nuevas lesionadas medulares es discretamente mayor, debido a que las lesiones entre las personas mayores van en aumento, y las lesiones medulares entre las personas mayores se dividen de manera más uniforme entre hombres y mujeres que las que se producen entre los adolescentes y adultos jóvenes (267). En España existen pocos estudios sobre lesión medular. Se ha estimado la incidencia de lesión medular en 25 casos por millón de habitantes, produciéndose entre 800 y 1.000 casos nuevos cada año. El 54% de las lesiones medulares traumáticas afectan a jóvenes de entre 16 y 30 años. En el 50% de los casos el mecanismo fue por accidente de tráfico, entre un 20 - 30% por caída casual, el 8% por accidente laboral, entre un 4 y un 11% deporte o actividad de ocio y un 1% por violencia. (268,269,270) Jesús Sánchez Enríquez 114 En la tabla X mostramos la función renal de los pacientes incluidos en el estudio, valorada por la creatinina sérica y los índices de filtración glomerular y en menor medida la urea y el ácido úrico. Obtuvimos que los pacientes con lesión medular crónica tienen más urea y más ácido úrico que los controles, siendo estas diferencias estadísticamente significativas. Asimismo los pacientes con lesión medular crónica tienen cifras más bajas de creatinina y más elevadas de los índices de filtración glomerular, tanto el índice de Cockcroft como el MDRD. La proporción de pacientes con un MDRD inferior a 50 ml/m/m2 fue similar en ambos grupos, 8,1% frente a 7,5% no existiendo diferencias estadísticamente significativas. Estos resultados son un tanto complicados de interpretar. De entrada, todas las cifras están dentro del rango de normalidad de nuestro laboratorio, por lo que las diferencias, aún siendo estadísticamente significativas, probablemente no tienen significación cínica. La función renal podríamos concluir que está conservada tanto en los pacientes afectos de lesión medular traumática crónica como en los controles y tan solo un porcentaje muy pequeño, que no llega al 10% en ninguno de los dos grupos, tienen una filtración glomerular inferior al 50%. Al estudiar os lípidos, en la tabla XI, observamos que los pacientes con lesión medular traumática crónica tienen una cifras de colesterol y todas sus fracciones inferiores a los controles (total, HDL, LDL no HDL), mientras que las cifras de triglicéridos fueron estadísticamente superiores (194,3 frente a 122, p= 0,001). Estos resultados son un tanto sorprendentes, ya que por una parte, los pacientes con lesión medular crónica parecen tener un mejor perfil lipídico, con cifras de colesterol total y LDL-colesterol inferiores que los controles, pero por otra parte, las cifras de HDL-colesterol también son más bajas y los triglicéridos más elevados. Desconocemos que implicación puede tener este hecho, pero al estar los valores dentro del rango de normalidad descrito en nuestro laboratorio creemos que los mismos no indican la existencia de un mayor o menor riesgo de arteriosclerosis en un grupo u otro y que de nuevo nos encontramos con datos de laboratorio, estadísticamente significativos, pero clínicamente sin importancia (265, 271). Jesús Sánchez Enríquez 115 En la tabla XII observamos los valores de algunos parámetros bioquímicos relacionados con el metabolismo mineral óseo. Así, los pacientes afectos de lesión medular traumática crónica tienen unos valores séricos de calcio total y de calcio corregido con las proteínas totales, inferiores a los pacientes del grupo control. El fósforo, las proteínas totales y la TSH en cambio, nos mostraron diferencias estadísticamente significativas. Al estar los valores séricos de calcio dentro de lo que está considerado como el rango normal en nuestro laboratorio, creemos que nos encontramos con datos bioquímicos, estadísticamente significativos, pero clínicamente sin importancia (265,271). La normalidad de estos datos analíticos nos confirman la ausencia de patología que pudiera ser causa de osteoporosis secundarias, como el hiperparatiroidismo primario, las enfermedades tiroideas, las neoplasias, etc. (272-274). En la tabla XIII mostramos los valores de los marcadores bioquímicos de remodelado óseo. En concreto hemos escogido dos marcadores de formación ósea, la osteocalcina y el procolágeno amino-terminal (P1NP) y como marcadores de resorción ósea el beta-crosslaps o CTX y la fosfatasa ácida tartrato-resistente (FATR), todo ellos determinados en sangre. Hemos analizado la correlación entre ambos marcadores de remodelado óseo y globalmente, en todos los pacientes, observamos que existe una correlación estadísticamente significativa entre la osteocalcina con el P1NP (p < 0,001) y el beta-crosslaps (p < 0,001), y el P1NP con el beta-crosslaps (p < 0,001). Las demás correlaciones no fueron estadísticamente significativas, tabla XIV. La correlación entre el P1NP y la osteocalcina era esperable, dado que ambos son marcadores de formación ósea (275). Por el contrario, el betacrosslaps es un marcador de destrucción ósea (276) y la correlación también ha sido estadísticamente significativa (p< 0,001). Creemos que esto se debe a la íntima relación de la actividad osteoclástica y osteoblástica, pues si una aumenta, lo hace la otra y viceversa (276-279) por el mecanismo de remodelado y las múltiples conexiones entre ambas estirpes celulares óseas. Jesús Sánchez Enríquez 116 Esto mismo se observa en los tratamientos farmacológicos: cuando aumenta la formación ósea lo hace la destrucción y viceversa (280-282), aunque la excepción la constituye el tratamiento con anticuerpos monoclonales contra la esclerostina, que están en fase de experimentación (283). Estos resultados no constituyen ninguna novedad ya que se han publicado en otros estudios realizados en este tipo de pacientes 284) con resultados similares. Así, en un trabajo publicado por Sabour y col, en pacientes con lesión medular traumática crónica, encontraron una disminución de la actividad osteoblástica, midiendo la mismo por medio de la osteocalcina sérica, al igual que hicimos nosotros. Sin embargo, estos autores indican que el ciclo de remodelado óseo va a depender del momento en que se produzca la lesión medular y que en los primeros años tras la misma, predomina el aumento de la resorción ósea para posteriormente observarse un descenso en la formación. En otro estudio, publicado por Uebelhart y col (285) obtuvieron un descenso de la formación ósea, medida por osteocalcina y P1NP, al igual que hicimos nosotros, y una incremento de la resorción ósea, determinada por medio del beta-crosslaps. Estos resultados son muy similares a los que obtuvimos nosotros. Aunque también es cierto que hay otros autores que no encuentran diferencias estadísticamente significativas en los valores de los marcadores bioquímicos de remodelado óseo en los pacientes con lesión medular crónica. Analizando estas mismas correlaciones de acuerdo con el grupo al que pertenecían los pacientes, al estudiar los controles, las correlaciones fueron mejores a las observadas con la totalidad de los pacientes, como se aprecia en la tabla XV, pues todas las variables se correlacionaban con todas, siendo la mejor correlación la obtenida entre el P1NP y la osteocalcina (r = 0,726, p> 0,001). Siendo ambos marcadores de formación, estos resultados son coherentes y esperables y han sido previamente descritos (286-289). Cuando analizamos las mismas correlaciones, pero solamente en los pacientes afectos de lesión medular traumática crónica, obtuvimos los datos que se muestran en la tabla XVI, siendo las correlaciones obtenidas, en este subgrupo de pacientes similares a las anteriores, excepto para la FATR, que no mostró correlación alguna con ningún otro marcador. Jesús Sánchez Enríquez 117 Nuestros datos apoyan la teoría de que en los pacientes con lesión medular crónica existe un remodelado óseo inhibido con una menor formación y resorción ósea, que condiciona una pérdida de masa ósea y como consecuencia un mayor riesgo de fractura, como comentaremos más adelante. La vitamina D fue determinada en sangre por medio de su metabolito de reserva, la 25 hidroxivitamina D, (25-HCC). Su valores se muestran en la tabla XVII. Se observa que los pacientes con lesión medular crónica, los niveles séricos de vitamina D son menores que los controles, (20,5 ± 10,7 ng/mL vs 24,1 ± 11,5 ng/mL, p< 0,001). Por otra parte, los pacientes con lesión medular traumática crónica tienen una mayor prevalencia de deficiencia de Vitamina D (55,2%) frente al 42,1% de los controles (tabla XVIII) y una menor proporción de pacientes con valores normales – superiores a 30 ng/mL-. Solo el 15,4% de los pacientes con lesión medular crónica mostraron valores de 25-HCC superiores a 30 ng/mL. (figura 22) La deficiencia de vitamina D es bien conocida y ha sido descrita repetidamente tanto en la población general (290-294), como específicamente en niños (295), jóvenes (296, 297) y sobre todo en ancianos (290-292, 298300). Si estudiamos el déficit de vitamina D en pacientes con patologías concretas, la deficiencia de vitamina D se ha establecido en un sinfín número de patologías, sobre todas las relacionadas con el metabolismo mineral óseo (292, 300-303). No es sorprendente que los pacientes con lesión medular traumática crónica presenten valores inferiores de Vitamina D que los controles, como se observa en la tabla XVII. Los valores medios en estos paciente fueron de 20,5 ng/mL que rayan los 20 ng/mL que definen la deficiencia de Vitamina D. Pro consenso, varios autores han establecido que los valores ideales de Vitamina D, estimada por medio de su metabolito 25-HCC, son los superiores a 30 ng/mL (290,299, 304, 305), puesto que a partir de estos valores es cuando se inhiben los niveles séricos de parathormona (302, 305, 306). Los pacientes con lesión medular traumática crónica tienen mayoritariamente déficit de Vitamina D. Hasta un 84,6% presentan valores de 25-HCC inferiores a 30 ng/mL y más Jesús Sánchez Enríquez 118 de la mitad, concretamente el 55,5% tienen valores de deficiencia (inferiores a 20 ng/mL), como muestra la tabla XVIII. Varios estudios previamente publicados han descrito la existencia de hipovitaminosis D en pacientes con lesión medular crónica (307-316), coincidiendo con los datos que hemos obtenido nosotros. Las razones por las que estos pacientes tienen menores niveles de esta hormona no son conocidos, pero podemos especular con que, por su menor movilidad, tienen una menor exposición al sol. En la tabla XIX se recogen los valores de parathormona (PTH), comparando los mismos entre los pacientes con lesión medular traumática crónica y el grupo de controles. Los pacientes afectos de lesión medular crónica presentan niveles más bajos que los controles de PTH, siendo todas estas esta diferencia estadísticamente significativa (p < 0,001). No obstante, los valores de PTH en los pacientes afectos de lesión medular traumática crónica, aún estando más bajos que los controles, están dentro de los valores normales de nuestro laboratorio. Sin embargo, los niveles más bajos de PTH puede traducir un menor remodelado óseo, siendo estas resultados coherentes con los hallazgos descritos anteriormente con los marcadores bioquímicos de remodelado óseo. Por lo tanto, en su conjunto, podemos aceptar que la inmovilización forzada que sufren los pacientes con lesión medular crónica, les condiciona una menor formación y resorción ósea, que se pone de manifiesto con los hallazgos bioquímicos. Observando la tabla XXI, ha sido sorprendente el encontrar los niveles de PTH inferiores a los pacientes del grupo control, dada la hipovitaminosis D que obtuvimos mayoritariamente en los pacientes con lesión medular traumática crónica. Es bien conocido que los valores bajos de Vitamina D aumentan las cifras de PTH (317-319). De hecho, la cifra de 30 ng/mL como valor óptimo de Vitamina D, se estableció por consenso, por ser el valor a partir del cual se frenaba la liberación de PTH (302, 305, 306). Desconocemos las razones por las que no existe un marcado hiperparatiroidismo secundario, que sería esperable dada la magnitud de la hipovitaminosis D. Al estudiar la correlación entre los niveles séricos de PTH y 25-HCC en todos los pacientes Jesús Sánchez Enríquez 119 del estudio, figura 23, obtuvimos una correlación negativa, R= -0,151, que aunque muy pobre, fue estadísticamente significativa , p< 0,001. El mismo resultado se observó analizando las correlaciones en los grupos de pacientes con lesión medular traumática crónica y los controles. Al analizar las correlaciones obtenidas, podemos constatar que aún siendo todas estadísticamente significativas, son débiles. La mejor, que es la obtenida entre los pacientes con lesión medular crónica, mostró un coeficiente de correlación r= -0,236, como se puede observar en la figura 24. Los pacientes con lesión medular crónica deben ser considerados como pacientes de riesgo para sufrir fracturas osteoporóticas. La etiología es multifactorial, no solo la inmovilización explica la incidencia mas elevada, sino la ausencia de carga de peso, comparable al efecto de la antigravitación, la falta de contracción muscular, la perdida de la inervación y de la actividad normal del hueso, hacen que el paciente con lesión medular tenga unas características diferentes a otros pacientes considerados de riesgo moderado o alto de fractura osteoporótica. Las fractura se localizan habitualmente en las áreas por debajo del nivel de la lesión (230-234), siendo las mas frecuentes en rodilla (bien en fémur o en tibia), pelvis y brazo (húmero) en pacientes lesionados cervicales. Al analizar la prevalencia de fracturas por fragilidad entre los integrantes de nuestro estudio, obtuvimos que los pacientes con lesión medular traumática crónica presentaron una fractura considerada por fragilidad en la primera visita, en el 15,3% de los casos, mientras que el grupo control había tenido alguna fractura el 31,8% de los pacientes. Las diferencias fueron estadísticamente significativas, p < 0,001. Los resultados se muestran en la tabla XXII. Esto podría llevar a la conclusión errónea de que la lesión medular crónica protege de la fractura por fragilidad. Debemos matizar estos resultados. En primer lugar, con esta variable recogimos solamente las fracturas que los pacientes habían tenido en el momento de ser atendidos por primera vez, que pudieran ser consideradas por fragilidad. No se incluyó entre las mismas la fractura que generó la lesión medular (casi siempre vertebral), porque la misma fue traumática. En segundo lugar, al solamente las fracturas por fragilidad Jesús Sánchez Enríquez 120 existentes en el momento de la primera visita, debemos tener en cuenta que se trata de una población constituida en un 75% por varones que son más jóvenes que los controles y en esta población, la prevalencia de fracturas es menor. Las fracturas por fragilidad se produce sobre todo en la mujer menopáusica, como se ha establecido desde hace muchos años. Todas las fracturas por fragilidad en nuestros pacientes asentaban en los miembros inferiores y eran producto de traumatismos banales. Numerosas series clínicas han reportado una alta incidencia (desde 1 a 34%) de las fracturas de la extremidad inferior en pacientes con LME (231-234). Los traumatismos desempeñan un papel relativamente menor en las fracturas de los lesionados medulares ya que la mayoría de ellas ocurren después de un mínimo o ningún daño (231). Las caídas desde una silla de ruedas y las transferencias fueron las causas más comunes de fractura, aunque las fracturas también pueden ser el resultado de actividades de bajo impacto, tales como la realización de actividades para aumentar el rango de movimiento. En nuestro trabajo, la mediana de años de evolución para sufrir una fractura ósea por fragilidad tras la LME es de 14 años, coincidiendo con la mayoría de la bibliografía publicada sobre este tema. (237). El aumento de riesgo de fractura se asoció con lesión motora completa, el nivel más bajo de lesión, los pacientes parapléjicos tienden a ser mas activos que los tetrapléjicos, mayor duración de la lesión (237-239) y el uso de medicamentos anticonvulsivantes (240). La prevención de la fractura, al igual que en la osteoporosis en general, se considera la herramienta fundamental. Las recomendaciones básicas no varían con respecto al resto de la población con osteoporosis, pero como hemos comentado, el paciente con lesión medular tiene unas características en las cuales debemos insistir adecuando un programa de rehabilitación, siendo muy importante el adiestramiento en la realización de las transferencias de forma correcta y segura, insistiendo en que un mal gesto o maniobra puede ocasionarle una fractura. Jesús Sánchez Enríquez 121 7. CONCLUSIONES Jesús Sánchez Enríquez 128 10.- Chan A, van Bezooijen RL, Lowik CW. 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