Actuación del laboratorio clínico para la mejora del manejo del déficit de vitamina B12 en atención primaria

Anexo II UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA Departamento de Ciencias Clínicas / Facultad de Ciencias de la Salud Programa de doctorado: Salud Pública (Epidemiología, Planificación y Nutrición) Título de la Tesis ACTUACIÓN DEL LABORATORIO CLÍNICO PARA LA MEJORA DEL MANEJO DEL DÉFICIT DE VITAMINA B12 EN ATENCIÓN PRIMARIA. Tesis Doctoral presentada por D/Dª Yurena María Naranjo Santana Dirigida por Dra. Dª. María Salinas La Casta Dr. D. Emilio Flores Pardo Dra. Dª. Almudena Sánchez Villegas El/la Director/a, El/la Director/a, El/la Director/a, La Doctoranda, Las Palmas de Gran Canaria, a 19 de noviembre de 2015 UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS CLÍNICAS PROGRAMA DE DOCTORADO: SALUD PÚBLICA (EPIDEMIOLOGÍA, PLANIFICACIÓN Y NUTRICIÓN) BIENIO: 2008/2010 TESIS DOCTORAL ACTUACIÓN DEL LABORATORIO PARA LA MEJORA DEL MANEJO DEL DÉFICIT DE VITAMINA B12 EN ATENCIÓN PRIMARIA Dña. Yurena María Naranjo Santana Directores: Dr. Emilio Flores Pardo Dra. María Salinas La Casta Dra. Almudena Sánchez Villegas Las Palmas de Gran Canaria, Noviembre 2015 Agradecimientos Con estas palabras me gustaría agradecer a todas las personas, que de una manera u otra, han colaborado o me han prestado su ayuda durante la elaboración de este trabajo. En primer lugar, quiero agradecer a mis directores la confianza puesta en mí y el esfuerzo y dedicación en la elaboración de esta Tesis Doctoral. A la Dra. Dña. María Salinas La Casta por haberme ofrecido la oportunidad de hacerla realidad y confiar en mí para su realización; por el tiempo y esfuerzo dedicado a esta tarea, aún teniendo muchas más. Por haberme abierto las puertas de su servicio hace años y haberme transmitido la energía e ilusión para seguir mejorando, la mejora continua. Al Dr. D. Emilio Flores Pardo por su esfuerzo, paciencia, dedicación y ayuda. Por haberme guiado y aconsejado en este trabajo. Le agradezco igualmente, el tiempo dedicado, su gran atención ante mis continuas dudas y los ánimos que me ha transmitido durante el camino. A la Dra. Dña. Almudena Sánchez Villegas por haberme recibido siempre con los brazos y oídos abiertos durante este camino, que empezó hace ya algunos años. Por su ayuda y su buena disposición. Gracias por su apoyo y confianza para dar este gran paso. A Dña. Maite López Garrigós por haber formado también parte de este trabajo y por su preocupación durante este tiempo. A la Dra. Dña. Eva Navarrete Muñoz por sus consejos sobre el tratamiento estadístico y ofrecerme su tiempo. A mis padres por haberme dado la educación personal y formación profesional que tengo. Por su paciencia, cariño y apoyo. Por ser mi ejemplo de humildad y bondad. Porque todo, al fin y al cabo, es gracias a ellos. A Lucas por su apoyo, ayuda, esfuerzo y cariño. Por sus sonrisas, sus ánimos incondicionales, su comprensión y estar a mi lado. Sin ti no hubiera sido posible. A mis amigos por haber estado siempre ahí; por haberme dado fuerzas, ánimos, ayuda y sacarme una sonrisa cuando lo necesitaba. A mis padres DEPARTAMENTO DE CIENCIAS CLÍNICAS FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD TESIS DOCTORAL ACTUACIÓN DEL LABORATORIO PARA LA MEJORA DEL MANEJO DEL DÉFICIT DE VITAMINA B12 EN ATENCIÓN PRIMARIA Dña. Yurena María Naranjo Santana Las Palmas de Gran Canaria, Noviembre 2015 Índices y Abreviaturas vi 1.4. Características del proceso de manejo del déficit de vitamina B12.......... 123 1.4.1 Tiempo desde la emisión del informe del laboratorio hasta la primera consulta con el médico de AP ......................................................... 124 1.4.2. Instauración del tratamiento de vitamina B12 .................................... 126 1.4.3. Tipo de tratamiento ........................................................................... 128 1.5. Control post tratamiento de los pacientes con déficit severo ..................... 132 2. RESULTADOS DEL GRUPO DE TRABAJO PARA LA MEJORA DEL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL DÉFICIT SEVERO DE VITAMINA B12 ........................................................................................................................... 133 2.1. Resultados de los criterios para considerar las acciones que se debían llevar a cabo ante el resultado de déficit severo de vitamina B12. ...... 133 2.2. Valoración de los resultados del estudio descriptivo de series temporales ......................................................................................................... 134 3. RESULTADOS DEL ESTUDIO CUASI EXPERIMENTAL (GRUPO CONTROL Y GRUPO INTERVENIDO) ................................................................... 138 3.1. Mejora del proceso “post-post” analítico.................................................... 138 3.1.1. Estrategia de mejora .......................................................................... 138 3.1.2. Tamaño de la muestra........................................................................ 138 3.1.3. Comparación del perfil de las muestras del grupo control y grupo intervenido .................................................................................................... 141 3.1.4. Resultados del periodo post-intervención y comparación con el grupo control ................................................................................................. 144 3.1.4.1. Tiempo desde la emisión del informe del laboratorio hasta la primera consulta con el médico de AP ............................... 145 3.1.4.2. Instauración de tratamiento de vitamina B12 en el grupo intervenido .............................................................................. 147 3.1.4.3. Tipo de tratamiento en el grupo intervenido ....................... 149 3.2. Evaluación según los criterios propuestos ................................................ 150 3.3. Mejora diagnóstica; mejora del proceso “pre-pre” analítico ...................... 151 3.3.1. Estrategia de mejora ......................................................................... 151 3.3.2. Tamaño de la muestra........................................................................ 151 3.3.3. Resultados de la estrategia ................................................................ 152 4. PRINCIPALES RESULTADOS DEL ESTUDIO.................................................. 156 4.1. Establecer el perfil de solicitud del proceso de diagnóstico y de manejo de los pacientes con déficit severo de vitamina B12 ........................... 156 Índices y Abreviaturas vii 4.2. Establecer en consenso con la bibliografía existente y con los médicos de AP las pautas deseables de actuación en este proceso. ............. 157 4.3. Valorar la actuación según los objetivos establecidos del proceso en un Departamento de Salud ............................................................................... 158 4.4. Implantar y valorar una acción de mejora sobre el manejo de los nuevos casos diagnosticados. Mejora del proceso “post-post” analítico ......... 159 4.5. Implantar y valorar una acción de mejora sobre el diagnóstico de nuevos casos ..................................................................................................... 160 V. DISCUSIÓN ......................................................................................................... 163 1. DISCUSIÓN METODOLÓGICA ..................................................................... 165 1.1. Tipo de estudio ........................................................................................... 165 1.2. Ámbito del estudio ...................................................................................... 166 1.3. Población del estudio ................................................................................. 166 1.4. Variables del estudio .................................................................................. 166 2. DISCUSIÓN DE RESULTADOS .................................................................... 168 2.1. Solicitud de vitamina B12 ........................................................................... 168 2.2. Prevalencia del déficit ................................................................................ 170 2.3. Aumento de casos de déficit ...................................................................... 171 2.4. Perfil analítico ............................................................................................. 173 2.5. Recomendaciones de grupo de consenso ................................................ 174 2.6. Diagnóstico de nuevos casos .................................................................... 175 2.7. Correcto manejo del paciente .................................................................... 176 2.8. Rendimiento de la prueba .......................................................................... 177 2.9. Implicaciones generales ............................................................................. 178 2.10. Importancia del laboratorio en la Gestión “pre-pre” y “post-post” analítica ........................................................................................................... 180 2.10.1. Seguridad en el laboratorio y errores en la fase de análisis “pre-pre” ....................................................................................................... 180 2.10.1.1. Las ventajas de una adecuada solicitud ........................... 180 2.10.1.2. Los efectos adversos de una inadecuada solicitud .......... 181 2.10.2. Seguridad en el laboratorio y errores en la fase de análisis “post-post” ..................................................................................................... 182 Índices y Abreviaturas viii 2.10.2.1. Ventajas de la reducción de la tasa de solicitudes inapropiadas ................................................................................................. 183 2.10.3. El laboratorio en el sistema sanitario ............................................... 185 2.11. Limitaciones del trabajo ........................................................................... 186 VI. CONCLUSIONES ............................................................................................... 189 VII. BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................. 193 Índices y Abreviaturas ix ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Derivados de la cobalamina. Tabla 2. Alimentos según contenido en vitamina B12. Tabla 3. Intervalos de referencia de la vitamina B12. Tabla 4. Causas de déficit de vitamina B12. Tabla 5. Manifestaciones del déficit de vitamina B12. Tabla 6. Grupos de riesgo con alta frecuencia de déficit de vitamina B12. Tabla 7. Causas de falsos resultados en la determinación de vitamina B12. Tabla 8. Causas de niveles elevados de AMM y Hcy. Tabla 9. Índices de evaluación técnica de las pruebas diagnósticas del déficit de vitamina B12. Tabla 10. Ventajas e inconvenientes de los parámetros analíticos en el diagnóstico de déficit de vitamina B12. Tabla 11. Tipo de errores “pre-pre” analíticos. Tabla 12. Tipos de errores pre-analíticos. Tabla 13. Parámetros analíticos del estudio. Tabla 14. Número de peticiones, pruebas totales y vitamina B 12 en pacientes de AP. Tabla 15. Solicitud de vitamina B12 en relación a la prueba de referencia (glucosa). Tabla 16. Evolución del perfil de solicitud respecto al sexo y edad del solicitante. Tabla 17. Casos de déficit de vitamina B 12 detectados a lo largo del estudio. Tabla 18. Características demográficas de la muestra. Tabla 19. Distribución según sexo y edad de la muestra. Tabla 20. Distribución según sexo y características analíticas de la muestra. Tabla 21. Comparación del perfil diagnóstico del déficit severo y muy severo de vitamina B12. Índices y Abreviaturas x Tabla 22. Perfil diagnóstico del déficit severo de vitamina B12 por severidad y sexo. Tabla 23. Distribución de la severidad del déficit por sexo y rango de edad. Tabla 24. Presencia concomitante de características analíticas propias del déficit de vitamina B12. Tabla 25. Casos nuevos anuales de déficit severo de vitamina B12 y sus características analíticas. Tabla 26. Tiempo desde la emisión del informe hasta la recepción del resultado analítico por el médico. Tabla 27. Tiempo desde la recepción del informe del déficit hasta el inicio del tratamiento. Tabla 28. Tipo de tratamientos prescritos y tiempo medio hasta su instauración. Tabla 29. Evolución de la edad de diagnóstico respecto al sexo en el estudio. Tabla 30. Perfil diagnóstico de déficit severo de vitamina B12 en el grupo intervenido. Tabla 31. Comparación de las variables analíticas del perfil diagnóstico de déficit severo de vitamina B12 entre el grupo control y grupo intervenido. Tabla 32. Comparación de las variables analíticas del perfil diagnóstico de déficit severo de vitamina B12, de los dos grupos, por sexo. Tabla 33. Percentiles del tiempo medio hasta la primera consulta médica. Tabla 34. Percentiles del tiempo medio hasta la prescripción del tratamiento. Tabla 35. Evolución de la solicitud de la vitamina B12 respecto a otras determinaciones. Tabla 36. Evolución del número de nuevos casos diagnosticados de déficit de vitamina B12 a lo largo del estudio. Índices y Abreviaturas xi ÍNDICE FIGURAS Figura 1. Estructura química de la vitamina B12. Figura 2. Absorción y transporte de la vitamina B12. Figura 3. Metabolismo de la homocisteína. Figura 4. Metabolismo de la homocisteína y muerte neuronal. Figura 5. Proceso global del laboratorio. Figura 6. El circuito “de cerebro a cerebro” tras 40 años de su publicación. Figura 7. Líneas estratégicas de La Estrategia de Seguridad del Paciente del Sistema Nacional de Salud. Figura 8. Departamentos de Salud de la Comunidad Valenciana. Figura 9. Organización del laboratorio del Hospital de San Juan de Alicante. Figura 10. Diagrama de Flujo de selección de pacientes del estudio descriptivo. Figura 11. Evolución de la solicitud de vitamina B12. Figura 12. Estados de los resultados emitidos por el laboratorio. Figura 13. Diagrama de flujo de la selección del grupo intervenido. Figura 14. Casos detectados a través de la estrategia diagnóstica. Índices y Abreviaturas xii Índices y Abreviaturas xiii INDICE DE GRÁFICAS Gráfica 1. Tiempo medio desde la emisión del informe analítico hasta la primera consulta médica en AP. Gráfica 2. Tiempo medio desde la emisión del informe analítico hasta la prescripción de tratamiento. Gráfica 3. Distribución de tratamientos para el déficit de vitamina B12 por años de estudio. Gráfica 4. Tiempo medio desde la emisión del informe analítico hasta la primera consulta médica en AP, en el grupo intervenido. Gráfica 5. Esquema de la dispersión de los tiempos hasta la primera consulta médica en ambos grupos. Gráfica 6. Tiempo medio desde la emisión del informe analítico hasta la prescripción del tratamiento, en el grupo intervenido. Gráfica 7. Esquema de la dispersión de los tiempos hasta la prescripción del tratamiento, en ambos periodos del estudio. Gráfico 8: Evolución de la solicitud de la determinación de vitamina B12 a lo largo del estudio. Gráfico 9. Evolución del rendimiento y uso de la vitamina B12 a lo largo del estudio. Índices y Abreviaturas xiv Índices y Abreviaturas xv ABREVIATURAS 5-MTHF: 5-metil-tetrahidrofolato. ADN: ácido desoxirribonucleico. AMM: acido metilmalónico. AP: atención primaria. ARN: ácido ribonucleico. Calcio: Ca+2. Co: cobalto CV: Comunidad Valenciana. DE: desviación estándar. FI: factor intrínseco. Hb: hemoglobina. HCEP: historia clínica electrónica del paciente. Hcy: homocisteína. holoTC: holotranscobalamina. IM: intramuscular. ISO: Organización internacional para la estandarización. LDL: low density lipoprotein (lipoproteína de baja densidad). NCCLS: National Committee on Clinical Laboratory Standards. OMS: Organización Mundial de la Salud. PSA: antígeno prostático específico. P25: percentil 25. P75: percentil 75. SAM: S-adenosil-metionina. Introducción 6 vitamina B12 de producción bacteriana es mínima, ya que sólo son absorbidas cantidades insignificantes en el íleon, siendo la mayoría eliminada vía fecal. Por tanto, el aporte de la vitamina B12 a través de alimentos que la contienen de manera natural o suplementos se hace imprescindible. Sólo se encuentra de manera natural en alimentos de origen animal, ya que los animales la incorporan a sus tejidos, leche y huevos, siendo sintetizada previamente por microorganismos. La biodisponibilidad de la vitamina B12 de la dieta depende de la alimentación pero está cerca de un 50% (10, 6). Tabla 2. Alimentos según contenido en vitamina B12. >10 µg/ 100 g. de peso húmedo 3 - 10 µg/ 100 g. de peso húmedo 1 – 3 µg/ 100 g. de peso húmedo < 1 µg/ 100 g. de peso húmedo - Vísceras ( hígado, riñones ovino y bovino) - Bivalvos (almejas, ostras) - Leche desnatada - Pescados y mariscos (cangrejos, salmón, sardinas) - Yema de huevo - Carne - Quesos fermentados - Productos lácteos líquidos - Quesos cremosos Fuente: Forrellat Barrios M, Gómis Hernández I, Gautier du Défaix Gómez H. vitamina b12: metabolismo y aspectos clínicos de su deficiencia. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter. 1999; 15(3):159-74 1.1.4 Almacenamiento corporal La vitamina B12 se almacena en el hígado, donde se acumula entre 1000-3000 µg de vitamina B12. Esta gran concentración de vitamina permite al cuerpo usar las reservas por mucho tiempo, por lo que las manifestaciones de un déficit aparecen entre 3-6 años tras comenzar dicho estado, en sujetos que poseen una absorción normal sin ingesta de vitamina B12. En el caso de personas con una absorción reducida o alterada como aquellas que poseen atrofia gástrica el tiempo se acorta a 2-4 años. Las reservas hepáticas de vitamina B12 son de 3-7 mg y cuando disminuyen por debajo de unos 300 µg, comienzan las manifestaciones clínicas de déficit (10, 11). Sin embargo en el 20% de las embarazadas, las concentraciones séricas disminuyen hasta valores menores de 125 pmol/L a pesar de presentar unas adecuadas reservas hepáticas. Introducción 7 1.2 Liberación de la vitamina B12 La vitamina B12 se encuentra en la dieta unida a proteínas y en el estómago el ambiente ácido, producido por el ácido clorhídrico y la pepsina, facilita su liberación; una vez libre en el estómago la cobalamina se une a las cobalofilinas, también llamadas haptocorrinas o proteínas R, glucoproteínas las cuales son secretadas por las glándulas salivares y gástricas al jugo gástrico, que se encargan de proteger a la cobalamina de la pepsina gástrica y la transporta al intestino. En el duodeno las proteasas pancreáticas a pH alcalino degradan las proteínas R dejando libre la cobalamina (5, 12, 13) y permitiendo así su unión al factor intrínseco (FI). El FI es una glicoproteína, producida por las células parietales del fundus gástrico, de unión específica de la vitamina B12 que fue descubierta por William Bosworth Castle en 1929. Presenta un peso molecular de unos 45 KD y tiene alta afinidad por la vitamina B12 (Ka= 10E10 /mol) en el medio alcalino duodenal, por tanto es un proceso pH-dependiente (10). La unión de la vitamina B12 al FI permite proteger a la vitamina de su degradación en el intestino delgado y facilita su posterior absorción receptor-dependiente en la mucosa. Tras una comida se libera suficiente FI como para unir de 2 a 4 µg de vitamina B12 (6). 1.3 Absorción de la vitamina B12 La absorción puede darse a través de dos mecanismos: un proceso activo que es responsable de la mayor parte de la absorción de la cobalamina (60-80%) y una difusión pasiva que es responsable del 1-5% de la cobalamina oral (11, 13). Este último mecanismo pasivo adquiere relevancia cuando existe déficit de FI, alteraciones gástricas o malabsorción de vitamina B12. La absorción activa depende principalmente del FI al que se une la cobalamina liberada de las proteínas R a nivel del duodeno, para formar el complejo vitamina B12FI que es reconocido por receptores específicos (cubilinas) que están en los enterocitos del íleon distal, proceso que requiere la presencia de cationes divalentes especialmente calcio (Ca+2) (Figura 3). Posteriormente el receptor unido al complejo vitamina B12-FI es internalizado por endocitosis, el endosoma se funde con los lisosomas degradando el FI y liberándose la cobalamina en el citosol. Introducción 8 1.4 Transporte de la vitamina B12 La cobalamina liberada en el citosol celular se une a las transcobalaminas (TC), un sistema de transportadores donde se diferencian la TC I, TC II y TC III, que se encarga de la distribución a los tejidos y hematíes (5,10-13). Las transcobalaminas más importantes son la TC I, conocida como haptocorrina, que transporta el 80-70 % de la vitamina B12 y la TC II que lleva unida el 20-30 % restante. Los niveles de TC II son el doble o triple de los de la TC I, pero el hecho de que la TC I esté saturada al 90% con vitamina B12 y la TC II sólo al 10%, hace que el recambio del vitamina B12 con los tejidos sea mucho más rápido con la TC II, repartiendo unos 4-6 nmol/día de vitamina B12, mientras que la TC I, sólo un 0.1nmol/día (14). Parece que la TC I se encarga del transportar la vitamina B12 restante (superávit) al hígado, para su almacén, donde se encuentran unos 2-3 mg en forma de 5’- desoxiadenosilcobalamina. La unión de la cobalamina a la TC II se conoce como holotranscobalamina (holoTC) o vitamina B12 metabólicamente activa, ya que su capacidad para entrar a las células es elevada (15), de hecho, es la proteína transportadora más específica para la vitamina B12 en el plasma (16). El complejo vitamina B12-TC II va vía circulación portal al hígado y de ahí entra por endocitosis a los tejidos, a través de un receptor que reconoce a la TCII. Este complejo tiene una vida media en plasma de 6 minutos (6). Las células de los tejidos toman la vitamina B12 de la TC II y allí al igual que en el hígado, la vitamina se encuentra en las mitocondrias en forma de 5'- desoxiadenosilcobalamina, mientras en plasma la metilcobalamina es la principal forma, aunque pequeñas cantidades de esta coenzima se pueden encontrar en las células (5,15). Todo este proceso de absorción a lo largo del epitelio intestinal dura entre unas 3-4 horas (17). Introducción 9 Figura 2. Absorción y transporte de la vitamina B12 Fuente: Andrés E, Loukili NH, Noel E, Kaltenbach G, Abdelgheni MB, Perrin AE, Noblet-Dick M, Maloisel F, Schlienger JL, Blicklé JF. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients. CMAJ. 2004; 171:251259 1.5 Eliminación de la vitamina B12 Las vías de excreción de la cobalamina son urinaria y biliar. Normalmente, la circulación enterohepática produce la recaptación del 75% de la vitamina B12 biliar, a través del receptor del FI. La eliminación urinaria suele ser baja. La tasa de recambio corporal de vitamina B12 se han estimado a alrededor de 0,1 % / día (6). Introducción 10 1.6 Metabolismo de la vitamina B12 La vitamina B12 se metaboliza en el hígado dando lugar a las formas coenzimáticamente activas de 5’-desoxicobalamina y metilcobalamina. El metabolismo de la vitamina B12 está íntimamente ligado al del ácido fólico, el cual se encuentra en el citoplasma celular en su forma reducida de 5-MTHF. (Figura 1). Las reacciones enzimáticas en las que participa la vitamina B12 (Figura 3) como cofactor son: 1.6.1 Síntesis de metionina a partir de homocisteína Esta reacción tiene lugar en al citosol celular, donde la vitamina B12 entra en forma de hidroxicobalamina, es reducida a cobalamina y posteriormente es metilada. La reacción es llevada a cabo por la enzima metionina sintasa, cuyo cofactor es la vitamina B12 en forma de metilcobalamina. Esta reacción está acoplada a la transformación de N-5-MTHF en tetrahidrofolato (THF). El N-5-MTHF participa como dador de grupo metilo en la reacción, el cual es aceptado por la Hcy, transformándose así en el aminoácido metionina. Posteriormente la metionina generada se transforma en S-adenosil-metionina (SAM), que es considerado como el donante universal de en grupo metilo, necesario para la síntesis de creatina, fosfolípidos, proteínas, lípidos y metilar el ácido desoxirribonucleico (ADN) y ácido ribonucleico (ARN) (5, 6). 1.6.2 Isomerización del metilmalonil-CoA a succinil-CoA La reacción se lleva a cabo por la enzima mitocondrial L-metilmalonil-CoA-mutasa que requiere la presencia de vitamina B12 como cofactor, para transformar el metilmalonilCoA en succinil-CoA por isomerización. El metilmalonil-CoA se deriva de la reutilización del propionil-CoA procedente de la β-oxidación de los ácidos grasos de cadena impar a través del ciclo de Krebs (5). Aquí la vitamina B12 actúa en forma de 5’-desoxicobalamina, como transportador de hidrógeno. El succinil-CoA formado puede entrar en el ciclo del ácido cítrico y en la biosíntesis del grupo hemo. En el hígado la conversión del propionil-CoA a succinil-CoA permite que los carbonos de algunos aminoácidos sean usados para la gluconeogénesis. En el metabolismo citoplasmático de ambas vitaminas participan de manera secundaria la riboflavina y piridoxina. Introducción 11 Figura 3. Metabolismo de la homocisteína. A: síntesis de homocisteína a partir de metionina. B: vías de remetilación. C: vía de transulfuración. D: síntesis de metilmalonil-CoA a partir de homocisteína. Fuente: Aguirre Errasti C, Egurbide Arberas MV, Martínez Berriotxoa A. Homocisteína en la clínica humana. Med Clin. 2009; 133(12):472–478 1.7 Funciones de la vitamina B12 La vitamina B12 en sus formas de 5’-desoxicobalamina y metilcobalamina, es necesaria para la síntesis de las bases de purina y pirimidina del ADN, la maduración total de los glóbulos rojos, la formación y mantenimiento de las vainas de mielina del sistema nervioso, la síntesis de metionina a partir de Hcy y regeneración del 5–MTHF (16). La vitamina B12 al igual que el ácido fólico es necesaria para la síntesis de ADN y por tanto en los procesos de división celular y crecimiento. Transforma al 5-MTHF en Introducción 12 tetrahidrofolato, el cual puede ser convertido en una coenzima activa. También en otras vías metabólicas, tal como el ácido propiónico. La función principal de las coenzimas de folato en el cuerpo es la transferencia de unidades monocarbonadas en varias reacciones fundamentales para la síntesis del ADN, el ARN y los aminoácidos, está implicado en la síntesis de ADN y metionina a partir de Hcy por la metionina sintasa y conversión de propionil a succinil-CoA a partir del metilmalonato por la metilmalonil-CoA mutasa (11, 12). La base bioquímica de la interrelación entre folato y cobalamina es el mantenimiento de 2 funciones: la síntesis de ácidos nucléicos y las reacciones de metilación. La cobalamina participa en el metabolismo de las grasas y aminoácidos actuando como cofactor de las dos enzimas cobalamin-dependientes: metil-malonato CoA mutasa y Hcy metiltransferasa. Frente a una deficiencia de cobalamina, las reacciones metabólicas están inhibidas, resultando en la acumulación de ácido metilmalónico (AMM) y Hcy en la sangre, esta última está asociada a vasculopatía periférica, arteriopatías coronarias e ictus. Concentraciones elevadas de Hcy en plasma constituyen un factor de riesgo independiente para aterosclerosis. Introducción 13 2. DÉFICIT DE VITAMINA B12 La deficiencia de cobalamina es bastante común sin embargo, su investigación y/o tratamiento no parece serlo tanto, tal vez se debe a que, al comienzo, sus manifestaciones clínicas son poco perceptibles. 2.1 Definición del déficit de vitamina B12 El establecimiento de unos niveles para definir el déficit de vitamina B12, es controvertido, ya que depende del método utilizado. Los puntos de corte pueden variar según la población estudiada y la sensibilidad y especificidad de los test que se usan para su determinación. Tradicionalmente y bajo recomendaciones de un informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se establece como punto de corte sugestivo de déficit valores por debajo de 200 pg/mL (150 pmol/L) (18). En la Tabla 3 se observan los intervalos de referencia aceptados (19): Tabla 3. Intervalos de referencia de la vitamina B12. Estado Niveles de vitamina B12 Rango normal 200-900 pg/ml† (150-700 pmol/L) Déficit < 200* pg/ml (< 150 pmol/L) * Este es un rango inseguro, ya que bastante población presentan síntomas neurológicos del déficit, a concentraciones mucho más altas. † pmol/L = 0.738 x pg/ml Fuente: Vorvick LaM, J. Vitamin B12 levels-Results. 2010; Disponible en: http://www.umm.edu/ency/article/003705res.htm. La deficiencia de cobalamina se define directamente en base a los valores séricos de vitamina B12 (<150 pmol/L o < 200 pg/mL). Aunque Andrés et al. definieron también dicho déficit en personas mayores, con la valoración de niveles de vitamina B12 e indirectamente a través de los valores de Hcy (>13 µmol/L) y AMM (>0.4 µmol/L), siempre y cuando el paciente no padezca insuficiencia renal, deficiencia de ácido fólico o de vitamina B6. (11, 13). La Hcy y el AMM son componentes de la ruta metabólica de la cobalamina, siendo el AMM específico de la deficiencia de la cobalamina, ya que el aumento de Hcy se puede observar también en la deficiencia de ácido fólico y vitamina B6. Introducción 14 El estado marginal se define como una concentración de vitamina B12 de 200-299 pg/mL (20). No existe un “gold standard” para establecer un diagnóstico del déficit, aunque la determinación de vitamina B12 sérica es el método diagnóstico disponible actualmente en España. 2.2 Causas del déficit de vitamina B12 Las causas del déficit de vitamina B12 son variadas y se recogen en la tabla 3, según su origen. A priori puede sospecharse que el insuficiente aporte nutricional, es causa de un gran número de casos, sin embargo solo justifica de un bajo número de déficits, que engloba a pacientes mayores malnutridos que suelen vivir en instituciones o personas vegetarianas; recordemos que el aporte a través de la dieta, de esta vitamina, es exclusivamente con alimentos de origen animal. Esta situación de déficit debido a la dieta, se manifiesta tras años de mantener la restricción dietética, cuando ya se han agotado las reservas hepáticas. Introducción 15 Tabla 4. Causas de déficit de vitamina B12. a) Déficit nutricional Vegetarianos e hijos de madres vegetarianas Síndrome de Kwashiorkor Alcohólicos Pacientes psiquiátricos o institucionalizados b) Desórdenes gástricos (déficit de FI) Anemia perniciosa Gastroctectomía Congénita Fallo pancreático exocrino c) Enfermedades del íleo terminal Esprue Enfermedad de Crohn Resecciones extensivas Linfomas /Sdr. Zollinger-Ellison Tuberculosis Amiloidois d) Afectación por microorganismos Tenia de los peces Bacterias Helicobacter pylori Enfermedad de Whipple e) Alteraciones genéticas Síndrome de Imerslund-Gräsbeck Polimorfismos de TC I, TC II, FI y enzimas f) Inducidas por fármacos Neomicina PAS: ácido para-aminosalicílico Metformina Inhibidores de la bomba de protones g) Requerimientos aumentados Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) Enfermedades neoplásicas Fuente: Wick M, Pinggera W, Lehmann P. Clinical Aspects and Laboratory Iron Metabolism, Anemias. Austria:Springer-Verlag Wien New York;2003. Introducción 22 Figura 4. Metabolismo de la homocisteína y muerte neuronal. Fuente: Mattson MP, Haberman F. Folate and homocysteine metabolism: therapeutic targets in cardiovascular and neurodegenerative disorders. Curr Med Chem. 2003; 10:1923-1929. Las alteraciones mentales del déficit de vitamina B12 van desde somnolencia, irritabilidad hasta demencia, pasando por psicosis. Aparecen disfunciones ópticas, olfativas, vesicales y alteraciones de la sensibilidad posicional y vibratoria. Parece que el déficit de vitamina B12 es más común en pacientes con enfermedades neurológicas crónicas como la enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, demencia, ataque isquémico, pero no se ha demostrado una relación causal (5, 10, 13). La importancia que comporta estas manifestaciones es debida a su gravedad y a la posibilidad de que una vez instauradas, puedan ser irreversibles, incluso con tratamiento. Introducción 23 2.3.2 Manifestaciones hematológicas La anemia es la principal manifestación hematológica, aunque su aparición hace que sea considerado como un indicador tardío. Se presenta con un cuadro clínico clásico: palidez, debilidad, mareos, disnea de esfuerzo, insuficiencia miocárdica. Las alteraciones morfológicas de este tipo de anemia afectan a todas las líneas celulares. Los hematíes presentan una forma variada en forma y tamaño, pero principalmente mayor de lo normal. Respecto a la serie blanca, se evidencia una neutropenia con hipersegmentación de neutrófilos, signo temprano de megaloblastosis. Las plaquetas pueden aparecer disminuidas y con variabilidad respecto al tamaño, aunque es menos frecuente (5, 10, 11). La causa más frecuente de anemia megaloblástica es la carencia de vitamina B12 o de ácido fólico. La asincronía de la maduración nuclear (interrupción de la síntesis del ADN) provoca este aumento de tamaño de los hematíes, que es uno de los criterios por los que se puede clasificar las anemias. Las anemias con hematíes de mayor tamaño al normal se denominan macrocíticas y presentan un volumen corpuscular medio (VCM) mayor de 100 fL. Las anemias megaloblásticas son anemias macrocíticas en las que los progenitores de los hematíes de la médula ósea presentan alteración en la síntesis de ADN. En personas mayores, sobre todo, pueden asociarse distintos déficit por malabsorción, como vitamina B12 y hierro, lo que puede provocar una anemia multifactorial o mixta, con un VCM normal o disminuido, donde puede ser pasado por alto el componente megaloblástico debido a una microcitosis severa. Además la deficiencia de vitamina B12 puede causar provocar pérdida adicional de hierro como efecto secundario, por parte de los enterocitos. El déficit de hierro sería tratado y una vez los depósitos de hierro se encuentren saturados, se desenmascararía el déficit de vitamina B12 (5, 35). 2.3.3 Otras manifestaciones Las evidencias que pueden indicar afectación del sistema digestivo son: fisura en la membrana de la mucosa, anorexia, pérdida de peso y diarrea, junto a un ligero agrandamiento del hígado y bazo. Introducción 24 La glositis de Hunter o glositis atrófica es otro síntoma asociado al déficit que provoca la atrofia de las papilas linguales, dando una apariencia a la lengua brillante y lisa. Estas manifestaciones se observan con independencia de la duración del déficit de la vitamina y son complicadas de clasificar. La Tabla 5 muestra las distintas manifestaciones que se han documentado, en función de su frecuencia. Introducción 25 Tabla 5. Manifestaciones del déficit de vitamina B12. Fuente: Dali-Youcef N, Andrés E. An update on cobalamin deficiency in adults. Q JMed. 2009; 102:17-28 MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS MANIFESTACIONES DIGESTIVAS OTRAS MANIFESTACIONES Frecuentes: Macrocitosis Hipersegmentación de neutrófilos Anemia macrocítica arregenerativa Megaloblastosis medular (médula espinal azul) Frecuentes: Polineuritis (especialmente sensitiva) Ataxia Signo de Babinski Clásicas: Esclerosis combinada de la médula espinal Clásicas: Glositis idiopática Ictericia Elevación de LDH y Bilirrubina (destrucción intramedular) Frecuentes: Fatiga Pérdida de apetito Raras: Trombocitopenia y Neutropenia aislada Pancitopenia Raras: Úlceras mucocutáneas recurrentes y resistentes Muy Raras: Anemia hemolítica Microangiopatía trombótica (presencia de esquitocitos) Bajo estudio: Cambio en las funciones superiores Demencia Derrame cerebral y arterioesclerosis (hiperhomocisteinemia) Parkinson Depresión Esclerosis múltiple En debate: Dolor abdominal Dispepsia Nauseas Vómitos Diarrea Alteración de las funciones intestinales Bajo estudio: Atrofia de la mucosa vaginal Infecciones urinarias y vaginales crónicas (micosis especialmente) Hipofertilidad y abortos de repetición Enfermedad tromboembólica venosa Angina (hiperhomocisteinemia) Introducción 26 2.4 Prevalencia La prevalencia de la deficiencia aumenta con la edad. El estudio Framingham encontró una prevalencia de la deficiencia de cobalamina, de un 12% en la población mayor considerando déficit los niveles de vitamina B12 <258 pmol/L, aunque dicho porcentaje disminuye a 5,3% cuando se toman en cuenta valores menores de 148 pmol/L (11, 33). En la población joven se ha reportado alrededor de un 5-7% (39). La deficiencia de vitamina B12 es mayor en países asiáticos y africanos, particularmente en ancianos y pobres (4), siendo la prevalencia alrededor del 20% (de 5% a 60% según la definición usada) (11). La vitamina B12 se almacena en el hígado (1000 – 3000 μg), por esta razón, las manifestaciones de deficiencia se producen 3 a 6 años después de iniciada la deficiencia (10). En países desarrollados el déficit es raro, excepto en aquellas personas que siguen dietas vegetarianas, ya que la cobalamina se encuentra en gran cantidad en productos de origen animal (carne, pescado, huevos). En el estudio SENECA, un estudio europeo de población anciana (70-75 años), la concentración media de cobalamina en suero osciló entre países entre 212,4 y 377,5 pmol/L, siendo el valor más alto el observado en Betanzos (España). La prevalencia media de déficit (<110,7 pmol/L) del estudio fue del 2,7%, siendo nula en Betanzos (40). En otro estudio holandés, con una muestra de 207 donantes de sangre (18-64 años), la concentración media fue de 306,2 (113,0) pmol/L y la mediana fue de 382,2 pmol/L, con un 3% de individuos con < 147,6 pmol/L (41). En relación con otros estudios poblacionales en España, destacaron en Canarias con una prevalencia del déficit del 8,5% con <147,6 pmol/L (42) y también en el País Vasco, donde la prevalencia de déficit fue superior (12% de la muestra con < 147,6 pmol/L) (43). Introducción 27 2.4.1. Grupos de riesgo de déficit de vitamina B12 y medidas preventivas El déficit de vitamina B12 tiene implicaciones vitales y de calidad de vida, generando un aumento de la morbilidad y un incremento del gasto sanitario. Se trata de un problema de salud pública mundial Tabla 6. Grupos de riesgo con alta frecuencia de déficit de vitamina B12 Grupos de riesgo Causas del déficit Vegetarianos, veganos, dieta macrobiótica Bajo consumo de vitamina B12 Neonatos y lactantes de madres vegetarianas Baja absorción de vitamina B12 a través de la leche materna Población mayor Anemia perniciosa, aclorhidria, malabsorción debido a desórdenes gastrointestinales (atrofia, cirugía, gastritis, infecciones, etc.) Desórdenes neurodegenerativos y neuropsiquiátricos Neuropatías, demencia, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia Alcoholismo crónico Absorción disminuida o alterada absorción de la vitamina B12 Medicación Inhibidores de la bomba de protones, agonistas del receptor H2, óxido nitroso Anemia macrocítica Baja absorción de vitamina B12 o anemia perniciosa Fuente: Herrmann W, Obeid R. Causes and early diagnosis of vitamin B12 deficiency. Dtsch Arztebl Int 2008; 105(40):680-685. La población susceptible es bastante amplia, pero no se ha estimado la tasa de población que puede llegar a desarrollar síntomas; así la prevalencia de deficiencia funcional subclínica de vitamina B12 es mayor de lo que se pueda esperar. 2.5 Fases y etapas del déficit de vitamina B12 La aparición del déficit de vitamina B12 está condicionada a la depleción de las reservas hepáticas, las cuales pueden mantenerse durante años hasta su agotamiento (13, 33). En los años 90 Herbert et al. propusieron que la deficiencia de cobalamina se desarrollaba en 4 etapas: I, II, III y IV. Diferenciamos las siguientes características: Introducción 28 - Estadios iniciales I y II: las reservas celulares y plasmáticas se deplecionan, la aparición del déficit cursa de manera asintomática, y la concentración de holoTC está reducida. - Estadio III: existen desequilibrios funcionales señalados bioquímicamente por la elevada concentración de Hcy y AMM en plasma, siendo necesaria la vitamina B12 para la conversión de dichos compuestos. - Estadio IV: emergen los signos y síntomas clínicos del déficit (44). 2.5.1. Diagnóstico del déficit de vitamina B12 El diagnóstico se basa en hallazgos clínicos, semiológicos y marcadores bioquímicos. Podemos diferenciar: - Diagnóstico de la deficiencia clínica: se observa la anemia megaloblástica y síntomas neurológicos. - Diagnóstico de la deficiencia subclínica: no se manifiesta la anemia megaloblástica ni las alteraciones neurológicas, pero los indicadores bioquímicos se encuentran alterados. En caso de ser tratado el déficit, se observaría la respuesta de estos indicadores. Vale la pena mencionar que en casos de déficit severo espera encontrarse valores de ácido fólico elevado, aunque ello no significa una suficiencia de ácido fólico subcelular (45). 2.6 Determinación de la vitamina b12 La determinación sérica de vitamina B12 ha pasado por distintas metodologías en estos últimos sesenta años. En 1950, debido al conocimiento de la producción bacteriana de la vitamina B12, se medía su actividad a través del crecimiento de distintos microorganismos, siendo los más utilizados: Englena Gracilis, Lactobacillus Leichmaniii y Escherichia Coli. La especificidad de la técnica es baja, además de no ser apta para un gran número de muestras (46). En 1961 la metodología que se realizaba, era el radioinmunoanálisis, basado en un principio de unión competitiva de una sustancia receptora de la vitamina B12. Actualmente se usa el FI porcino purificado, que elimina posibles interferencias de la Proteína R. Es una técnica muy sensible y los isótopos más utilizados son el 57Co y el 58Co. Introducción 29 En 1980 la National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) recomendó como método de referencia la determinación microbiológica (47). En 1986 se estableció el inmunoensayo que son actualmente los más usados en los laboratorios como método de campo, es decir, los que se emplean habitualmente en los laboratorios de rutina y se seleccionan en base a su la relación coste/calidad. La innovación tecnológica más reciente para la cuantificación sérica de vitamina B12 es la técnica de quimioluminiscencia (método de lectura que se basa en el principio de emisión luminosa a través de una reacción enzima-sustrato). Es de fácil manejo y cada vez más rápido en emitir los resultados (48). La determinación de vitamina B12 sirve para: - Evaluación de anemia perniciosa en pacientes con síndromes hematológicos (anemia, macrocitosis, neutrófilos hipersegmentados, leucopenia, trombopenia) ó neurológicos (neuropatías, manifestaciones psiquiátricas). - Evaluación de gastritis atrófica crónica del corpus del estómago. - Evaluación de enfermedades del íleon terminal (enfermedad de Crohn, resección del íleon). - Evaluación de pacientes con: alcoholismo crónico, vegetarianos prolongados, ancianos con gastritis atrófica crónica, pacientes con VIH. Aunque existan valores de vitamina B12 en el rango de normalidad, no podemos descartar una deficiencia funcional, ya que pueden presentar valore anormales de los marcadores comentados (AMM, Hcy, holoTC), que sugieren una deficiencia intracelular metabólica (49). Además diversas situaciones clínicas pueden alterar la veracidad de lo resultados de la prueba (Tabla 7). Introducción 30 Tabla 7. Causas de falsos resultados en la determinación de vitamina B12 Falsos positivos Falsos negativos Déficit de folato Hepatopatía activa Embarazo Enfermedad autoinmune Mieloma múltiple Linfoma Consumo excesivo de vitamina C Síndromes mieloproliferativos Fármacos: anticonceptivos orales, antibióticos, estrógenos, metotrexate. Fuente: Mariño Suárez JE, Monedero Recuero I, Peláez Laguno C. Deficiencia de vitaminaB12 y tratamiento por vía oral. Una opción tan eficaz como (todavía) poco utilizada. Aten Primaria 2003; 32(6):382-7 La determinación de vitamina B12 es el parámetro de elección al ser una prueba con buena relación coste-efectividad. Sin embargo, tiene ciertas limitaciones para evaluar su estado funcional, ya que puede no reflejar el grado real de deficiencia. Actualmente no existe un consenso sobre el mejor método (“gold standard”) para estimar la deficiencia de vitamina B12 y el estado de la vitamina B12, para poder detectar el déficit antes de que pueda desarrollarse los signos neurológicos y hematológicos En los últimos años se han publicado otros biomarcadores para determinar la deficiencia subclínica de vitamina B12, que están involucrados en las vías metabólicas en las que participa la vitamina B12 como cofactor: AMM, Hcy y holoTC. Aparecen como productos acumulativos del déficit de vitamina B12. Pero debido a las limitaciones de su valor diagnostico informativo, no se consideran biomarcadores universales del déficit (50). La determinación de vitamina B12 tiene una especificidad y sensibilidad limitada, especialmente en casos de concentraciones de vitamina B12 menor a 400 pmol/l (54). Introducción 31 2.7 Otros biomarcadores relacionados con la vitamina B12 2.7.1. Ácido metilmalónico La aparición de niveles plasmáticos de AMM elevado ha sido considerado por algunos autores el indicador “gold-standard” del déficit de vitamina B12, sin embargo, las limitaciones como indicador incluyen el costo elevado del examen, la necesidad de espectrometría de masas y, especialmente en países en desarrollo, la posibilidad de concentraciones elevadas por sobrecrecimiento bacteriano (23). Los niveles de AMM muestran la eficacia de las reacciones dependientes de vitamina B12, pero hay que tener en cuenta que sus niveles se elevan falsamente por insuficiencia renal, circunstancia bastante frecuente en población mayor (49,51). La Tabla 7 muestra las razones de la elevación de este metabolito. 2.7.2. Homocisteína La Hcy es un aminoácido que se origina únicamente a raíz del metabolismo de la metionina que adquirimos a través de la dieta. El déficit de vitamina B12 produce un aumento de sus niveles. La hiperhomocisteinemia además de ser un factor de riesgo cardiovascular, accidente cerebrovascular, eclampsia y preclampsia, también es un signo de hipometilación (del ADN, ARN, fosfolípidos, mielina y neurotransmisores), por tanto indica, bajos niveles de SAM, debido a que el déficit de vitaminaB12 inhibe la enzima metionina sintasa, bajando la síntesis de metionina y por tanto, la de SAM (49). La concentración de Hcy da información sobre el funcionamiento del ciclo intracelular de metionina, sin embargo puede elevarse bajo ciertas circunstancias como la insuficiencia renal, disfunción tiroidea y déficit de ácido fólico, riboflavina y/o piridoxina (véase Tabla 8). Además, un estudio reciente ha encontrado niveles elevados de Hcy debido al aumento de edad. Se basa en una muestra de pacientes institucionalizados donde en el 66% se halló valores altos de Hcy, mientras que sólo en el 18% de los mismos se encontró déficit de vitamina B12 (52). Sin embargo, estos hallazgos pueden deberse a la alta prevalencia de déficit de cobalamina en este rango de edad. Introducción 38 3. EL PROCESO ANALÍTICO La palabra proceso viene del latín “processus” cuyo significado es avance y progreso. Una definición simple sería: un conjunto de tareas que producen un resultado o servicio (67). En el campo del laboratorio consideramos el ‘proceso analítico’ al conjunto de operaciones intercaladas que se realizan entre la obtención de la muestra y del resultado (68). Las determinaciones analíticas se realizan a través de una ‘técnica o método analítico’ que consiste en un principio científico adaptado a uno o varios instrumentos, que nos es útil o necesario para obtener información sobre la composición de la muestra (fluorimetría, potenciometría etc.) (69). El objetivo final es la obtención de valores de un parámetro, resultado de una serie de etapas que deben estar organizadas, controladas y coordinadas entre ellas. 3.1. Fases tradicionales del proceso analítico La actividad asistencial del laboratorio no se limita al lugar físico donde se encuentran los analizadores y personal clínico responsable, ni tampoco a las cuestiones meramente técnicas o analíticas. Se trata de un proceso continuo que está dividido tradicionalmente en tres fases (pre-analítica, analítica y post-analítica), las cuales constan de diversas etapas. El proceso analítico comienza a forjarse en el momento que el médico se plantea qué pruebas solicitar de acuerdo a la situación clínica del paciente y termina cuando dicho médico ha recibido y evaluado los resultados de acuerdo a la clínica del paciente. Este circuito fue dado a conocer por Lundberg como el bucle “de cerebro a cerebro”, que sucede de una manera cíclica (70). (Figura 5) Las pruebas de laboratorio se solicitan con el fin de obtener información útil para los distintos procedimientos clínicos: confirmar o excluir un diagnóstico, detectar la presencia de enfermedad, decidir o controlar el efecto de un tratamiento, establecer un pronóstico, investigar diferentes procesos fisiopatológicos, etc. En definitiva, el informe analítico proporciona siempre una información importante del paciente que permite al clínico la toma de decisiones médicas apropiadas (71). Introducción 39 Figura 5. Proceso global del laboratorio. Fuente: S. Ventura Pedret S, Chueca Rodríguez P, Rojo Vizcaíno I, Castaño Vidriales JL. Errores relacionados con el laboratorio clínico. Química Clínica 2007; 26 (1) 23-28 El laboratorio debe garantizar la calidad y veracidad de dicha información que proporciona y, para ello, debe controlar todos los procedimientos implicados en su actividad: desde que el médico solicita el análisis hasta que éste recibe el informe final. Así el proceso del laboratorio realmente se inicia en una fase externa al laboratorio, donde el médico piensa qué pruebas demandar al laboratorio, ante la sospecha diagnóstica deducida tras la historia clínica y examen físico; concluye cuando el médico recibe el informe de resultados y los interpreta, lo que sucede también en otra fase externa al laboratorio. Introducción 40 3.1.1. Fase pre-analítica Se considera fase pre-analítica al conjunto de operaciones que se realizan desde que se recibe la petición analítica hasta que se inicia la fase analítica (68). Esta fase sucede en su mayoría fuera del laboratorio y en ella se engloba el conjunto de acciones que transcurre antes de que la muestra esté preparada y en las condiciones idóneas, para su procesamiento analítico propiamente dicho. Por tanto, podemos diferenciar: - Etapa pre-analítica extralaboratorio: comprende desde que el médico solicita la prueba hasta que el espécimen/muestra llega al laboratorio. - Etapa pre-analítica intralaboratorio: comprende desde que el espécimen/muestra llega al laboratorio hasta que se produce el análisis del mismo (72). El objetivo de esta etapa es obtener y gestionar las muestras y peticiones analíticas y su entrega a las áreas de trabajo correspondientes, cumpliendo con los requisitos para la realización de la determinación analítica. La implantación de la tecnología automatizada ha facilitado varios pasos y disminuido los errores detectados en esta fase y de este modo, el posible impacto negativo de la fase pre-analítica sobre la fiabilidad de los análisis. Se trata de la fase con mayor manejo manual de todo el conjunto del proceso analítico, sin embargo, no se espera que la mejora proporcionada por la tecnología influya sobre los errores que se producen durante la flebotomía y el transporte, los cuales concentran los errores más frecuentes (73). Los procedimientos que tienen lugar en esta fase son entre otros: la preparación del paciente, la correcta identificación del paciente, la obtención de muestras, la identificación por código de barras de las muestras y peticiones y el transporte hasta el laboratorio donde las muestras son clasificadas, fraccionadas y distribuidas a las diversas áreas y analizadores en función del tipo de análisis solicitados. Tradicionalmente, la fase pre-analítica mostró ser la mayor fuente de errores en el laboratorio, por lo que los procesos de mejora continua de la calidad se centraron fundamentalmente en la utilización de acciones preventivas y correctivas en esta fase. Introducción 41 En esta fase se pueden distinguir varias etapas: - Preparación del paciente Es en las distintas consultas del hospital, en las distintas plantas cuando el enfermo está ingresado o en los centros de salud de AP, donde deben informar al paciente de las condiciones pre-analíticas necesarias (ayuno, dieta previa, etc), según el tipo de pruebas solicitadas y según las instrucciones recibidas desde el laboratorio. - Identificación del paciente Debe realizarse con sumo cuidado, solicitando al paciente que se identifique, confirmando su identidad y otros datos como fecha de nacimiento o teléfono personal y comprobando que coincide con la solicitud de pruebas (es necesario cerciorarse, sin lugar a dudas, de que el paciente al que se va a realizar la extracción es el mismo cuyos datos figuran en la solicitud) y que el etiquetado de las muestras ha sido realizado correctamente. La muestra debe quedar perfectamente identificada con la misma etiqueta de código de barras que se adhiere a la solicitud. Además de ser el primer paso que determina la seguridad del paciente en el laboratorio, es prácticamente el único punto de conexión que el laboratorio tiene con el paciente, donde se ofrece un servicio que el paciente puede valorar directamente: trato del personal, rapidez con la que ha sido atendido, comodidad y limpieza de la zona de extracción, etc. - Extracción de las muestras: Según el tipo de paciente (ingresado, de consultas externas o de atención primaria) y tipo de muestra solicitada (sangre, orina, líquido biológico,..) se realizará en el hospital o en su centro de salud correspondiente. Este paso es un requisito crítico para una adecuada muestra, la cual es un “ingrediente” esencial de trabajo de laboratorio. Su correcta obtención, va a depender en gran medida de la experiencia y habilidad de la persona que la lleva a cabo. - Transporte de muestras El transporte de la muestra se realiza desde el punto de extracción, que puede estar localizado en el mismo hospital o en centros de extracción periférica. Por tanto, en este paso, el tiempo es un factor que va a influir en la condición de la muestra, así como la adecuación de su transporte, ya que existen normas generales para cada tipo de espécimen y requerimientos específicos, dependiendo de la prueba a realizar. Por Introducción 42 ejemplo, para el estudio de crioglobulinas se necesita que la extracción de la muestra de suero se realice con jeringa precalentada a 37ºC de temperatura. - Registro de datos Al margen y paralelamente al tratamiento de la muestra, hay otro proceso crítico que también está sujeto a un alto número de errores: la programación de muestras y registro de datos demográficos del paciente y pruebas solicitadas, en el sistema informático del laboratorio (SIL). Errores en este punto pueden afectar a la veracidad del informe final emitido desde el laboratorio y por otro lado la propia velocidad de entrada de estos datos va a condicionar toda la logística del laboratorio, ya que hoy en día no se puede comenzar ningún procesamiento de las muestras sin tener los datos. - Recepción, adecuación y distribución de las muestras Consiste en preparar adecuadamente la muestra para su posterior análisis. Se hace el tratamiento de la muestra (centrifugación, alicuotación), gestión de las incidencias de la muestra o petición. Siguiendo el ejemplo de las crioglobulinas, se debe dejar coagular la sangre a 37 ºC durante 1 o 2 horas, para posteriormente centrifugar a 37 ºC y mantenerla a la misma temperatura, para poder evaluar su posible precipitación adecuadamente. Entrega de las muestras a las secciones de determinaciones analíticas para su procesamiento. - Distribución de las muestras Las muestras biológicas humanas se deben transportar y mantener en condiciones que conserven la estabilidad de todas o varias de las propiedades físico-químicas de sus componentes, para que no repercutan sobre la calidad final de los resultados emitidos. La estabilidad metrológica de las propiedades físico-químicas de los componentes de especímenes biológicos humanos fue definida por Guder (74) como «la capacidad de una muestra de retener el valor inicial de las magnitudes biológicas dentro de unos límites establecidos durante un determinado periodo de tiempo cuando ésta se conserva en condiciones definidas». Existen recomendaciones generales sobre el tiempo y la temperatura más adecuada para la determinación de la mayoría de las magnitudes biológicas. Así, el NCCLS (75) recomienda que deben analizarse antes de las 2 horas de su obtención y mantenerse a temperatura ambiente. Introducción 43 En definitiva, una preparación correcta del paciente, así como una correcta extracción del espécimen, cumplimentación de peticiones, transporte, identificación, preparación para su análisis etc., son aspectos fundamentales en esta fase (73). 3.1.2. Fase analítica Aquí se realiza el análisis de la muestra propiamente dicho, según el método analítico correspondiente. La mayoría de las pruebas a realizar, están total o parcialmente automatizadas, lo que un adecuado mantenimiento del analizador, correcto calibrado y control interno y externo de las técnicas, nos garantizan en gran medida una adecuada calidad en los resultados emitidos, siendo la fiabilidad de los métodos de medida, básica para garantizar los resultados y las decisiones clínicas que se adopten a partir de ellos. El objetivo es una correcta medida de la concentración del analito para obtener datos analíticos de la calidad exigible por la comunidad científica internacional. El especialista de laboratorio debe tener una formación permanente y actualizada y poner su máxima capacidad, para saber elegir y manejar los métodos analíticos adecuados entre la abundante y variada tecnología analítica actual. Debe tener en cuenta términos como especificidad y sensibilidad de cada técnica, para la determinación de cada analito y en cada aplicación clínica concreta, lo que nos permite evaluar la validez de una prueba diagnóstica, respecto a su capacidad de detección. Además de dichos factores intrínsecos a la metodología usada, existen factores extrínsecos al control del laboratorio, que pueden alterar los resultados y por tanto se ha de estar alerta. Nos referimos a los efectos biológicos, los producidos por propiedades químicas de medicamentos que toma el paciente y las interferencias analíticas. Los efectos biológicos se producen cuando la actividad biológica de otras moléculas producen cambios reales “in vitro” en uno a varios constituyentes biológicos. Estos efectos se explican por mecanismos fisiológicos, farmacológicos o bioquímicos y se clasifican en: - Fenómenos competitivos de fijación a nivel de proteínas. Introducción 44 - Inhibición de la síntesis de una sustancia del organismo. - Incremento de la síntesis de los enzimas responsables del metabolismo del medicamento. - Acción sobre los mecanismos de secreción (76). Los medicamentos son una de las causas más frecuentes de interferencia en los resultados analíticos, pero que normalmente se desconocen por parte del especialista de laboratorio, porque en la solicitud de pruebas no se recogen habitualmente las particularidades de tratamiento del paciente (76); a su vez el médico peticionario puede desconocer la capacidad que tiene los medicamentos de interferir analíticamente en la determinación de los analitos y es tal vez, ese desconocimiento doble, el que puede producir errores en la interpretación (77). Las interferencias analíticas son debidas al efecto de algún constituyente (medicamentos o sus metabolitos) en la exactitud de la medida de otro constituyente o el efecto que produce en cualquier paso de su determinación. Son generalmente específicas de determinada metodología y en ocasiones puede evitarse cambiando de procedimiento analítico. La interferencia producida puede ser debidas a:  Efecto físico, afectando a reacciones espectrofotométricas: - Modificación de la absortividad. - Emisión o inhibición de fluorescencia. - Formación de precipitado o turbidez.  Propiedades químicas de los medicamentos: - Poder reductor del medicamento. - Formación de complejos. - Modificación del pH. - Acción específica sobre enzimas y proteínas (77). Clásicamente, la fase analítica ha sido siempre la más controlada ya que en ésta se producían una gran parte de los errores del proceso. 3.1.3. Fase post-analítica Es en esta etapa, junto con la etapa pre-analítica, donde el especialista de laboratorio ejerce su auténtica labor clínico-asistencial como profesional de la salud e integrante Introducción 45 del equipo clínico, mediante el aporte del máximo de información clínicamente útil. Esta fase se considera la “core” del trabajo del laboratorio. Su objetivo es emitir un informe con resultados veraces al estado real fisiopatológico del paciente, de calidad, con un aseguramiento metrológico y analítico de nuestras prestaciones y a tiempo adecuado. Entendemos por informe de resultados el documento que contiene los resultados de las determinaciones de magnitudes biológicas realizadas en la muestra del paciente, los valores de referencia asociados, los datos demográficos del paciente, los datos del laboratorio emisor, el nombre del facultativo solicitante, el nombre del responsable de la validación y cualquier otra información adecuada para facilitar la interpretación de los resultados (68). En esta fase se llevan a cabo distinta acciones: validación facultativa, adición de comentarios informativos y/o comunicación de valores de alerta o críticos, si los hubiera. Y para la consecución de cada uno de ellos hay distintos factores que influyen hasta que podamos dar por cerrado el informe analítico del laboratorio. La obtención del resultado se acompaña de un porcentaje de variabilidad biológica, individual, analítica y del proceso, que contempla el conjunto de variabilidad que se produce en todo el proceso. La variabilidad individual no puede eliminarse, pero sí minimizarse, ya que es propia de cada paciente donde influyen factores como el uso de medicamentos o drogas, la actividad física, el estrés emocional, la postura del paciente, variaciones diurnas y otras causas variadas. A posteriori, se realiza un proceso de validación mediante el cual los especialistas del laboratorio comprueban la congruencia de los resultados obtenidos, solicitan repeticiones o nuevas exploraciones, sugerencias en cuanto a la realización de otras pruebas complementarias o por otra metodología, añaden comentarios y recomendaciones y se emite el informe al que se accede de forma electrónica. Esta fase implica la validación global del informe analítico completo donde se deben hacer observaciones o llamados de atención en cuanto a la validez de las pruebas, interferencias. Introducción 46 La validación es un proceso mediante el cual los resultados obtenidos, son revisados y quedan disponibles para su uso clínico. Su propósito principal es prevenir y evitar la emisión de información de laboratorio con errores o incongruencias que puedan traducirse en decisiones médicas incorrectas (78). Incluye tener en cuenta: - Conocimientos acerca de la teoría de la variabilidad de los resultados del laboratorio, que pueden darse en la fase pre-analítica y analítica. - La trazabilidad y exactitud de los resultados analíticos. - La información, conocimientos y experiencia compartida de las diferentes áreas del laboratorio. - La clínica del paciente o su historia clínica, en los casos en que esto sea factible. - La historia analítica del paciente acumulada en el SIL. - El conocimiento de las razones de la orden analítica, es decir, la sospecha diagnóstica. Esta etapa concluye con la edición de informes, así como la impresión y distribución de los mismos a los médicos peticionarios. Las exigencias de la post-analítica, regidas y documentadas por el sistema de gestión de la calidad serían: - El cumplimiento de los plazos establecidos con el paciente o institución para la entrega de los resultados. - La gestión del envío y recepción de informes completos ya validados por el especialista de laboratorio responsable, con los correspondientes registros de salida y entrega, ya sea en papel o por vía informática. 3.2. Actualidad y futuro del laboratorio: nuevas fases El laboratorio clínico actual se presenta como un laboratorio cada vez más automatizado que permite producir una gran cantidad de datos y un volumen mucho mayor de resultados en un tiempo cada vez más corto, reduciendo así la demora en la toma de decisiones clínicas (79). Con la vertiginosa velocidad de los cambios tecnológicos y la creciente competencia impulsada por la globalización, los laboratorios clínicos parecen centrarse en maximizar la productividad y mejorar la eficiencia interna, con el menor número de Introducción 47 errores posibles. La dicotomía entre el mundo clínico y la producción masiva de pruebas de laboratorio representa una fractura del bucle “de cerebro a cerebro” de Lundberg que da como resultado el cuidado ineficaz del paciente, a través del proceso de atención de la salud no coordinado y no centrado en el paciente. Las nuevas competencias, esperadas por profesionales de laboratorio para abordar retos actuales, incluyen dar "apoyo de consulta integral" a los médicos. La evolución de los laboratorios clínicos en el servicio de aportar conocimiento es la clave, no sólo para su supervivencia, sino aún más relevante, para mejorar la seguridad del paciente. La continua actualización y publicación de estudios, hace que ciertos protocolos queden desfasados; surgen nuevas metodologías y pruebas diagnósticas más complejas, que mejoran la eficacia y el enfoque diagnóstico. Sin embargo, con las permanentes innovaciones y descubrimientos científicos, surgen dos problemas: seleccionar la prueba correcta e interpretar correctamente el resultado solicitado (80). Hace unos años comenzó a hablarse de dos fases adicionales en el proceso total del laboratorio, las cuales van un poco más allá del proceso propiamente analítico y se las conoce como la fase “pre-pre” analítica y la fase “post-post” analítica. La fase “pre-pre” analítica se asocia a la petición de las pruebas y la fase “post-post” analítica a la interpretación de los resultados. Son dos fases cuya definición no es universal y puede variar, ya que son etapas que están empezando a ser también objetivos, al igual que lo son el resto de fases, de acreditación de la calidad. Los nuevos retos y desarrollo del laboratorio se dirigen a participar y controlar estas fases, para conseguir una mejor calidad del servicio, pero sobre todo que repercuta en la mayor seguridad del paciente y su mejor manejo clínico. 3.2.1. Fase “pre-pre” analítica La fase “pre-pre” analítica sucede antes de la obtención de la muestra, fuera de las paredes del laboratorio y la lleva a cabo personal que no pertenece al laboratorio. La acción principal llevada a cabo en esta fase es la solicitud de análisis por parte del médico, cuando se encuentra ante una sospecha diagnóstica o de monitorización y se plantea qué pruebas solicitar; tiene su inicio en el momento que el médico se Introducción 54 *Error latente: error debido a factores estructurales subyacentes que no pueden ser controlados por el operador (92). ** Error cognitivo: error producido por decisiones incorrectas debidas a insuficiente conocimiento, incorrecta interpretación de la información disponible o aplicación de una regla cognitiva errónea (93). Los errores ocurren en todas las fases del proceso analítico, siendo clásicamente las fases más afectadas la prey post-analítica, pero los avances tecnológicos han conseguido mejorar el control de las mismas y parece que las fases más propensas actualmente son las “pre-pre” analítica y “post-post” analítica (81, 94). 4.1.1. Errores fase “pre-pre” analítica La fase “pre-pre” analítica sucede antes de la obtención de la muestra, cuando el médico se encuentra ante una sospecha diagnóstica o de monitorización y se plantea qué pruebas solicitar; en esta fase se producen los errores relacionados con la solicitud de pruebas (81). Tipos de errores publicados se muestran en la Tabla 11. Tabla 11. Tipo de errores “pre-pre” analíticos (9597). Ámbito del error Tipo de error Ámbito hospitalario - Preparación del paciente - Errores de entrada computerizada -Trazabilidad de transcripciones manuales - Prueba perdida en la transcripción - Petición de pruebas realizada en las hojas diarias de trabajo sin especificar el nombre del paciente (identificación errónea) y sólo con el número de cama - Recoger la muestra sin comprobar el nombre del paciente Ámbito hospitalario y ambulatorio - Prueba ilegible - Selección equivocada de la prueba - Mala selección de la prueba - Petición duplicada de la prueba Adaptado de: Van Walraven C, Naylor CD. Do we know what inappropriate laboratory utilization is? A systematic review of laboratory clinical audits. JAMA. 1998; 280:550–558; Gandhi TK, Puopolo AL, Yoon C, Thomas EJ, Griffey R, Brennan TA, Studdert DM. Missed and delayed diagnoses in the emergency department: a study of closed malpractice claims from 4 liability insurers. Ann Emerg Med. 2007 Feb; 49(2):196-205; Carraro P, Zago T, Plebani M. Exploring the Initial Steps of the Testing Process: Frequency and Nature of Pre-Preanalytic Errors. Clin Chem. 2012; 58:3 638–642. *Error latente: error debido a factores estructurales subyacentes que no pueden ser controlados por el operador. (4) ** Error cognitivo: error producido por decisiones incorrectas debidas a insuficiente conocimiento, incorrecta interpretación de la información disponible o aplicación de una regla cognitiva errónea. (3) Introducción 55 El error más frecuente de esta fase es la solicitud equivocada de una prueba (81), que puede producir un incremento del gasto y una desviación del diagnóstico correcto (82). La inadecuación de la solicitud de pruebas de laboratorio podría definirse como la solicitud de pruebas no necesarias para el contexto clínico en cuestión. Estos errores no son fáciles de identificar ni cuantificar, de hecho existen pocos estudios publicados al respecto. Según un estudio basado en registros médicos de EE.UU, la proporción de solicitud de pruebas inadecuadas varía desde un 4.5% al 95%, lo que indica la dificultad de estimar con precisión la improcedencia de las pruebas (95). Los fallos en la solicitud de la prueba diagnóstica adecuada pueden llegar a representar el 55% de los incidentes observados en diagnósticos perdidos o tardíos, en el ámbito ambulatorio, y el 58%, en el servicio de urgencias (94, 96, 97). Hay un tipo de error al que no se le duele dar importancia, pero cuyas consecuencias son a veces peores que otro tipo de errores. Es el caso de la solicitud de pruebas sin justificación de sospecha diagnostica o de monitorización. Al contrario de lo que se espera, el valor y rendimiento de la prueba merma cuando no se solicita adecuadamente, incluso puede dar lugar a falsos positivos. De hecho, debido a la inherente estadística de los rangos de referencia de la población, el 5% de la población sana tendrá algún resultado patológico, por el hecho de realizar análisis. Esto significa la aparición de falsos positivos, que generan más pruebas, más gasto (incluso mayor que el costo de la prueba realizada), angustia al paciente que entra en una rueda de asistencia sanitaria, sin encontrar una explicación al resultado, que simplemente sucede por estadística (98). En el lado contrario se encuentra la infrasolicitud de pruebas Un estudio realizado en la CV, encontró una gran variabilidad en los patrones de solicitud de pruebas de los médicos de AP, entre los distintos Departamentos de salud. En ciertos parámetros la solicitud llegaba a duplicarse, de un Departamento a otro. Según información basada en la evidencia, se encontraron algunos patrones de solicitud con un posible infra-uso en determinados Departamentos de salud, como era el caso del calcio (99). Siendo este hallazgo esencial para proceder a su mejora de la utilidad clínica y uso de las pruebas de laboratorio. Esta situación es bastante común y su origen puede deberse, por ejemplo a: - Las variaciones individuales de la práctica clínica. Introducción 56 - La adicción automática de muchos test por los analizadores, en concordancia con unos algoritmos diagnósticos, basados en resultados de pruebas asociadas. Respecto a la repetición inadecuada de pruebas de laboratorio y otras investigaciones inadecuadas ocurre en torno al 16,9% y el 5,6% de los casos, respectivamente, según la literatura (100). Otro tipo de error con amplia frecuencia es el cometido durante la transcripción manual o de manera informatizada, de las pruebas solicitadas por el médico, pero llevada a cabo por una enfermera o auxiliar. Alrededor de un 3% (29916 ppm) de las peticiones realizadas por el médico, se pierden por confusión en la traducción, por parte del personal que la realiza. Por tanto, la transcripción es una gran fuente de errores: confusión de la prueba solicitada o mala traducción de la petición médica (97). Esto sucede principalmente en el ámbito hospitalario, el cual es mucho más propenso a cometer este tipo de errores que el ámbito de AP, donde el médico peticionario es el que realiza la petición. La importancia de esta fase reside en que es el comienzo de una consecución de pasos. Los errores cometidos en esta fase superan a la suma de los errores que suceden en la fase pre-analítica, analítica y post-analítica juntos (81). 4.1.2. Errores fase pre-analítica Los errores que suceden en la fase pre-analítica han sido tradicionalmente los más frecuentes, estimando su frecuencia entre un 17 % y 84 % del total de errores (91, 101). De éstos, el 25% tiene consecuencias desfavorables en el paciente: terapia inadecuada 11%; pruebas innecesarias15% (102). Concretamente, los más frecuentes de esta fase son los referidos a la calidad de las muestras (5), algunos debidos a la práctica, susceptible de mejora y otras a condiciones intrínsecas del paciente, sin poder evitarlos. Según resultados de Plebani y colaboradores las mayores tasas de error en esta fase son debidas al mal llenado de los tubos, contenedores inapropiados y fallos en procedimientos de petición (103). Tipos de errores publicados de esta fase son los expuestos en la Tabla 12. Introducción 57 Tabla 12. Tipos de errores pre-analíticos (101, 102). Origen el error Tipo de error La identificación del paciente - Error en la identificación del paciente El contenedor de la muestra - Error en el llenado del tubo - Tubo vacío - Tubo o contenedor inapropiado - Tubo perdido - Errores analíticos - Errores post analíticos La calidad de la muestra - Muestra contaminada - Muestra coagulada - Muestra hemolizada - Muestra insuficiente - Muestra incorrecta - Muestra recogida de vía de infusión El transporte, tratamiento o conservación de la muestra - Muestra no refrigerada - Transporte a temperatura inadecuada La petición de las pruebas - Petición médica perdida - Petición malinterpretada - Entrada no llevada cabo en el SIL - Error en el procedimiento de la petición - Conflicto en la comunicación de los datos Adaptado de: Lippi G, Cornes M, De Carli G, Grankvist K, et al. Preanalytical quality improvement. In pursuit of harmony. Clin Chem Lab Med. 2015 Feb;53(3):357-70; Plebani M. The detection and prevention of errors in laboratory medicine. Ann Clin Biochem. 2010; 47:101-10. Teniendo en cuenta todo lo anterior, las normas de control de la calidad en la fase preanalítica serían: - La correcta identificación del paciente, del solicitante y de la prueba solicitada. - Reducir al máximo la variabilidad intraindividual de los parámetros a medir. - Evitar el deterioro de la muestra mediante los procesos de obtención, manipulación transporte y conservación. Introducción 58 4.1.3. Errores fase analítica Fue en el año 1947 cuando se publicaron los primeros errores referidos en la fase analítica. Posteriormente, el Colegio de Patólogos Americano recogió a lo largo de los años noventa los errores encontrados, y lo publicaron en 1997, demostrando una reducción de los mismos desde 1162.116 ppm hasta 447 ppm (104, 105). Esta enorme reducción fue debida a la continua automatización tecnológica, estandarización de ensayos y controles de calidad definidos y exigidos por la comunidad científica. La incidencia de errores en esta fase es menor a la previa, de hecho es la menos susceptible a errores debido a la automatización, situándose en un 13% del total de errores que se producen (71). Sin embargo son los errores más graves. Tipo de errores publicados en esta fase (101, 106): - Errores randomizados por instrumento. - Errores en la calibración. - Violación de las reglas de control de calidad. - Imprecisión analítica no reconocida. - Interferencias de para-proteínas en varias determinaciones. Hay que tener presente que la introducción de los resultados validados es llevada a cabo de forma manual por el técnico de laboratorio o de forma “on line” por el analizador, según la prueba, por lo que hay que tener especial atención al posible error humano. 4.1.4. Errores fase post-analítica El error de la fase post-analítica varía ampliamente según describe la literatura: 18% hasta 59% (71). Específicamente en la entrega del informe analítico se ha encontrado un tasa de 0.047% o 447 defectos por millón (107). Ejemplos de errores en esta fase: - Fallo en la entrega de resultados. - Retraso en la entrega de informe de resultados. - Falta de comunicación dentro del laboratorio. - Errores de entrada a través del teclado. - Pruebas no procesadas. Introducción 59 - Tiempo de respuesta acordado excedido (108, 109). 4.1.5. Errores fase “post-post” analítica La fase “post-post” analítica tiene lugar una vez se emite el informe de resultados analíticos, tras la fase post-analítica y es donde se producen los errores de interpretación incorrecta o no interpretación de resultados (81); el mecanismo y causas para ello no han sido analizadas, porque están relacionadas con procedimientos y personal externo al laboratorio. El médico se enfrenta a la última parte de este proceso analítico: interpretar el resultado en el contexto clínico del paciente y tomar una decisión al respecto. Pero la complejidad de los avances en pruebas, hace necesaria una mayor asistencia en el uso de de la nueva tecnología del laboratorio. En esta nueva era de la atención de salud, con la adopción de los registros de salud electrónica, el enfoque en la atención continua del paciente y los resultados de calidad, a lo profesionales de laboratorio se les pide pensar fuera de las 4 paredes del laboratorio y considerar los errores que se encuentran en la interfaz entre el resultado de laboratorio y el clínico. Tipo de errores publicados en esta fase (94, 103, 110-116): - Errores en la interpretación de los resultados - Desconocer el significado clínico de resultado - Pasar por alto u obviar resultados alterados - Pérdida de resultados - No plasmar en el informe del paciente un resultado anómalo - No tomar una decisión en el manejo de un resultado alterado - No realizar un seguimiento de la alteración analítica Los errores en la interpretación de los resultados y las decisiones médicas tomadas en consecuencia, implican un gran riesgo para la seguridad y salud de los pacientes. Según una encuesta realizada en EE.UU. a médicos de AP, el 46% de los médicos referían no saber el significado clínico de los test diagnósticos que habían solicitado (94). Los médicos de AP han referido encontrar dificultades para familiarizarse con la interpretación de pruebas, al igual que médicos especialistas con pruebas que no son propias de su especialidad (110). La incorrecta interpretación de las pruebas de Introducción 60 laboratorio es responsable de un alto porcentaje de error (37%) tanto en el ámbito ambulatorio como el de emergencias (103). En una encuesta realizada a médicos de AP de la CV sobre la variabilidad de determinadas pruebas, se puso en evidencia el desconocimiento que tienen los médicos sobre estas características intrínsecas de las determinaciones (111). Lo que justifica la presencia y asesoramiento de los especialistas de laboratorio en este ejercicio asistencial. Adicionalmente a esta situación, existe otro grave problema que recogen estudios de los últimos 30 años, donde se documenta que los médicos ignoran o pasan por alto entre un 25-60 % de las pruebas de rutina alteradas y pruebas urgentes (112). Un estudio más reciente demostró que una parte más pequeña, pero todavía significativo porcentaje (3,5 %) de los resultados anormales, no son documentados por el médico en el informe del paciente (113). Evidencias adicionales indican que más del 2% de pacientes con resultado de tirotropina mayor de 20 mU/L no tuvieron seguimiento (114). Respecto a la incidencia sobre resultados perdidos, se ha manifestado que resultados anormales, clínicamente importantes, se pierden en el seguimiento, con más frecuencia de lo que generalmente se aprecia (115, 116). Sin embargo, no existen casi estudios que cuantifiquen este tipo de error. Según un estudio realizado en AP, la proporción de pruebas de laboratorio perdidas, fue del 6.1% respecto a un total de 1614 personas que fueron atendidas, causando retraso en la atención clínica y duplicidad en la realización de pruebas diagnósticas (117). La causa de este tipo de error es desconocida o no se ha documentado, sin embargo, según una encuesta realizada a médicos, los encuestados manifestaban como causa fundamental de los errores clínicos, la falta de tiempo, lo que invita a reflexionar sobre el tiempo que necesita destinar cada médico a la atención adecuada del paciente. El error clínico percibido como más frecuente era el retraso diagnóstico en un escenario clínico de paciente neoplásico, seguido de una prueba complementaria interpretada de manera errónea (118). Por tanto, se aprecia que el alcance de estos errores es de suma importancia, llegando a retrasar diagnósticos y tratamientos Es importante que las organizaciones de atención sanitaria tomen medidas para aumentar la documentación de errores que se cometen en sus actividades, para Introducción 61 analizarlos y poder mejorar el sistema. Debemos pasar de un “enfoque de persona” que ve errores como resultado de la insuficiencia personal de los trabajadores, a un "enfoque de sistemas" que acepta que los seres humanos son falibles y centrarnos en las causas sistémicas de errores (88) De este modo, cuanto menor sea el número y magnitud de los errores, mayor será la calidad que obtenemos y entregamos a nuestro cliente (71). 4.2. Estrategias de mejora Los errores son en su mayoría fruto de una falta o pobre comunicación, decisiones tomadas por otras personas no implicadas en el proceso o un diseño de los procesos del laboratorio escaso, que da pie a toma de decisiones personales ante situaciones que no están definidas (113). Según la Especificación Técnica ISO “Reducción de error en los laboratorios médicos a través de la gestión del riesgo y la mejora continua”, cualquier laboratorio clínico debe implementar procesos para: a) Identificar los procesos de alto riesgo donde el error potencial pueda conducir a un riesgo en la seguridad de los pacientes. b) Identificar los incidentes actuales asociados con las desviaciones de los requerimientos estándares. c) Estimar y evaluar los riesgos asociados a la seguridad del paciente. d) Controlar estos riesgos. e) Monitorizar la eficiencia del control realizado (87). El primer paso para corregirlos es saber qué se está haciendo mal e identificarlo. Posteriormente se debe realizar un registro, rastreo de errores y aplicación de medidas correctivas, en caso necesario. Así registrando nuestra actividad podemos ver nuestra propia evolución y la mejora, de medidas puestas en marcha. Éste es el caso del Hospital de Padova que redujo sus errores totales haciendo la misma estrategia de seguimiento desde 1996 a 2006, de 4700 ppm de errores a 3092 ppm, respectivamente (100). Del mismo modo, el Hospital de San Juan vio disminuida su tasa de errores de 15031 defectos por millón de oportunidades (DPMO) ± 5742 de desviación estándar, a 4798± 1187, tras una sencilla intervención en los centros de extracción periféricos (112). Introducción 62 Muchos de los errores que nos encontramos en el proceso analítico son prevenibles a través de distintas estrategias basadas en políticas de calidad, las cuales están dirigidas a una estandarización de actividades, formación continua y una comunicación efectiva con todas aquellas personas implicadas en el proceso analítico (119). Es clave la armonización en cada uno de los pasos que se realizan en todo el proceso, para proceder a la reducción de los errores y así mejorar sustancialmente la seguridad del paciente, estableciendo especificaciones de calidad en cada paso para identificar debilidades de los procedimientos y así ofrecer la oportunidad de mejora en la calidad, a través de la fórmula de acciones correctivas. Hay que evaluar cualquier posible defecto en la cadena de actividades del laboratorio, para poder prevenirlo y obviar cualquier impacto negativo en el paciente. Controles administrativos y de procedimientos, la tecnología y personal encargado de calidad, mitigan el daño potencial. Del mismo modo, el trabajo en equipo, los estudios diseñados y el acercamiento multidisciplinar facilitan y conciencian de la existencia y prevención de errores. 4.2.1. Estrategias en la fase “pre-pre” analítica Existen estrategias que han demostrado un efecto en la mejora de la solicitud, como es la notificación de comentarios en el informe, cuando la prueba no estaba relacionada con el diagnóstico o pregunta clínica, después de que el analista clínico examinara la idoneidad de la prueba. Esta estrategia educacional y de comunicación ha demostrado la reducción de la solicitud de la prueba errónea, promocionando la adecuación de la solicitud y la mejora del manejo del paciente (120). Para guiar la decisión de la elección de la prueba se deben tener en cuenta los siguientes factores, que debe conocer el especialista del laboratorio (121): • Frecuencia de la enfermedad o estado. •Coste de la tecnología: las tecnologías más caras deben ser evaluadas con el máximo rigor para evitar gastos innecesarios al sistema sanitario. • Existencia de un criterio de referencia que permita la comparación. • Impacto potencial sobre el manejo del paciente. • Impacto potencial sobre el resultado clínico. Se dará prioridad a la evaluación de aquellas pruebas, que en definitiva, contribuyan a la mejora del estado de salud de los pacientes. Introducción 63 • Validez de la prueba: sensibilidad, especificidad, valores predictivos (negativo y positivo). El profesional del laboratorio, en constante comunicación y colaboración con el clínico que solicita las pruebas, deberá promover su uso adecuado y de esta forma lograr disminuir los efectos adversos relacionados con los resultados falsos positivos. Hay otras estrategias que pueden ayudar a implementar la mejora de la solicitud: - Educación de los médicos peticionarios sobre el proceso analítico: mediante la introducción de algunos aspectos clave de la utilización de recursos de laboratorio, en los planes de estudio universitarios, se lograría la cooperación y la participación de los médicos. - Promover la participación en grupos interdisciplinarios, con la difusión de información sobre pruebas de laboratorio y la participación en la selección de pruebas clínicas. - Mejorar la automatización de introducción de pruebas al SIL y el software u hoja de petición analítica que usan los médicos para prescribir las pruebas (es decir, prescripción guiada por sistemas expertos basados en protocolos o perfiles específicos, límites para repetir la pruebas ya realizadas, eliminación de las pruebas obsoletas o redundantes). Cambios en las opciones sobre la petición de pruebas realizadas a través de una interfaz de sistema informatizado, da lugar a una reducción del número de pruebas solicitadas (122). El acto de extraer una prueba de un perfil de solicitud, en consenso de los médicos especialistas, y que éstos deban solicitar la prueba expresamente si así lo creen necesario, reduce el mal uso de la prueba y mejora así su rendimiento, a la vez que produce ahorro económico y regula la correcta prescripción de tratamientos (123). Además, esta estrategia reduciría los errores asociados a la transcripción analítica. - Supresión o generación de pruebas por parte del especialista en laboratorio clínico, según pruebas asociadas (101). Sumado a las estrategias para la adecuación de la solicitud y para reducir el uso inapropiado de los test analíticos, se requiere la re-educación de los médicos respecto a la petición de pruebas (83). Introducción 70 5. SEGURIDAD DEL PACIENTE La seguridad del paciente es un problema grave de salud pública a nivel mundial que ocurre en todos los niveles de la atención sanitaria. Los errores asistenciales implican riesgos potencialmente graves para el paciente, generan un coste asistencial y económico elevado, erosionan la confianza del paciente en el sistema, y dañan a las instituciones y al profesional sanitario. Por ello, la seguridad del paciente constituye hoy en día una prioridad del sistema sanitario nacional. La OMS sabe que para aumentar la seguridad del paciente hay que emprender tres acciones complementarias: prevenir los eventos adversos; sacarlos a la luz; y mitigar sus efectos cuando se producen (131). La OMS ha formado una alianza con otros líderes mundiales de salud para intentar reducir el número de enfermedades, lesiones y muertes que ocurren como consecuencia de errores en la atención en salud (132). La seguridad del paciente en la asistencia sanitaria se dio a conocer, y empezó a ser tratada como un elemento a investigar en los servicios sanitarios, a comienzos de los noventa, cuando los estadounidenses Brennan y Leape (133) publicaron en el “The New England Journal of Medicine”, un trabajo de revisión de treinta mil historias clínicas escogidas al azar. Encontraron “una cantidad importante de daños infligidos a pacientes por la atención médica” y que “muchos son producto de atención subestándar”. Llegaron a la conclusión que para reducir estos eventos se debía identificar sus causas y desarrollar métodos para prevenir los errores o reducir sus consecuencias. Pero realmente la seguridad del paciente comienza a adquirir relevancia con la publicación del documento “Errar es humano: construyendo un sistema de salud más seguro” en 1999 por parte del Instituto de Medicina de Estados Unidos (93), donde se exponían estadísticas escalofriantes como la ocurrencia de 44 mil a 98 mil muertes anuales a consecuencia de errores médicos, más que los accidentes de automóvil, el cáncer de mama o el SIDA. Este informe orientó las políticas de calidad de las principales organizaciones sanitarias internacionales al desarrollo de estrategias y recomendaciones para fomentar el control de los daños evitables en la atención sanitaria. Este documento genera el interés por analizar los errores sanitarios en todo el mundo y la búsqueda de estrategias que protegen al paciente de riesgos evitables que se derivan de la atención en salud. Errores que pueden derivar en efectos adversos graves, incluso la muerte de los pacientes. Introducción 71 Una revisión sistemática del año 2008 reveló que la incidencia media de eventos adversos asociados a la hospitalización era del 9,2% (IC95%: 4,6 - 12,4%), de los cuales el 43,5% (IC95%: 39,4 - 49,6 %), podría haberse prevenido. El 7% de los eventos adversos identificados podía derivar en una incapacidad permanente, y el 7,4% podía relacionarse directamente con la muerte del paciente (134). En la Unión Europea, la frecuencia de eventos adversos en los pacientes ingresados se encuentra entre el 8% y el 12%, produciéndose 1 muerte por cada 100.000 habitantes al año como consecuencia de dichos eventos adversos, lo que supone alrededor de 5.000 muertes al año (135). Son varias las instituciones y organizaciones internacionales interesadas por la seguridad del paciente, las cuales la han considerado un aspecto clave en las políticas de calidad de los servicios sanitarios. Entre las que más han influido en las políticas de seguridad españolas, destacan de manera especial la OMS, la Organización Panamericana de la Salud, la Organización para la Cooperación, la Joint Commission y el Comité Europeo de Sanidad del Consejo de Europa (136). Mejorarla requiere de una labor compleja que afecta a todo el sistema en la que intervienen una amplia gama de medidas relativas a la mejora el funcionamiento, la seguridad del entorno y la gestión del riesgo, incluidas la lucha contra las infecciones, el uso inocuo de medicamentos, la seguridad del equipo, las prácticas clínicas seguras y un entorno de cuidado sano. 5.1. Seguridad del paciente en España En España la seguridad de los pacientes ha adquirido una dimensión relevante situándola en el centro de las políticas sanitarias como uno de los elementos clave de la mejora de la calidad. En el año 2005 comenzó a desarrollarse “La Estrategia de Seguridad del Paciente del Sistema Nacional de Salud (SNS)” basada en recomendaciones internacionales y de expertos españoles, bajo el amparo de la Ley de Sanidad y la Ley de cohesión y calidad del año 2003, el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad y en colaboración con las administraciones autonómicas, (137). Esta estrategia, incluida en el Plan de Calidad de 2006 (138), ha servido de herramienta y marco de referencia para el desarrollo de programas y acciones que se han ido realizando en España sobre seguridad del paciente. Introducción 72 Este año se ha hecho una revisión del documento para tener un instrumento que ofrezca una visión general de lo realizado previamente y facilite la reflexión y la toma de decisiones en este nuevo periodo. Los sistemas de registro de información, son herramientas muy útiles para registrar experiencias de las cuales aprender. Implica efectuar una gestión adecuada de riesgos, dotarse de la capacidad para conocer los posibles incidentes que se producen, aprender de ellos y aplicar soluciones que minimicen el riesgo de su ocurrencia, y unas buenas prácticas acorde con el conocimiento científico vinculadas a la ausencia de eventos adversos y propiciadas por una adecuada organización asistencial. Los objetivos de la estrategia han estado básicamente orientados a mejorar la cultura de la seguridad y la gestión del riesgo sanitario, la formación de los profesionales, la implementación de prácticas seguras, la implicación de los pacientes y ciudadanos y la participación internacional. Las líneas estratégicas para la seguridad del paciente del modelo español están dirigidas hacia (Figura 7): 1. Mejorar la cultura de seguridad: factores humanos, organizativos y formación. 2. La implementación de prácticas clínicas seguras. 3. La gestión del riesgo sanitario y sistemas de notificación y aprendizaje de los incidentes. 4. Incrementar la participación de los pacientes y ciudadanos por su seguridad. 5. Investigación en seguridad del paciente. 6. Implicación de participación internacional. El desarrollo de sistemas de información sobre efectos adversos, y promoción de prácticas seguras en los centros asistenciales son estrategias que sugieren un cambio en la cultura de la organización, potencian el liderazgo, implican a los profesionales y evalúan sin culpabilizar. Por tanto, se pretende producir un cambio y motivar una participación común y no una actividad individual, para conseguir una mayor seguridad, pretendiendo cambiar de la medicina defensiva a la medicina de apoyo interdisciplinar. Introducción 73 Figura 7. Líneas estratégicas de La Estrategia de Seguridad del Paciente del Sistema Nacional de Salud. Fuente: Agencia de Calidad del Sistema Nacional de Salud. Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud 2006. [Internet] Madrid: Ministerio de Sanidad y Consumo; Agencia de Calidad del Sistema Nacional de Salud; 2006. [Sitio en internet]. [Consulta 1 noviembre 2015] Disponible en: <http://www.seguridaddelpaciente.es/es/informacion/publicaciones/2015/estrategia-seguridad-delpaciente-2015-2020/> Las iniciativas en España dirigidas a garantizar la seguridad del paciente son:  Garantías de los tiempos máximos de demoras para intervenciones quirúrgicas y pruebas diagnósticas.  La mejora de la práctica clínica y de la continuidad asistencial de la mano de la incorporación de los procesos asistenciales.  El progresivo desarrollo de las unidades de gestión clínica.  Acreditación de las unidades de gestión clínica así como de centros, profesionales y actividades de formación.  Desarrollo del uso racional de medicamentos.  Plan de Vigilancia y control de infecciones Nosocomiales.  Sistemas de Tecnovigilancia y Farmacovigilancia. Introducción 74  Red de Alerta de Salud Pública. 5.2. Seguridad del paciente en el laboratorio clínico La seguridad del paciente depende de la seguridad en cada paso del proceso asistencial. La optimización de los flujos de trabajo de servicios centrales como es el laboratorio clínico, es fundamental en el control de la seguridad del paciente ya que supone una reducción de errores, repercutiendo a una mejor asistencia en todos los servicios que asisten directamente al paciente. De hecho, cualquier defecto ocurrido en el proceso analítico tendrá un impacto negativo en el paciente, ya que entre un 6070% de las decisiones clínicas se basan en resultados del laboratorio (139), por tanto, su relevancia en el proceso clínico es grande. Según un estudio epidemiológico realizado en España (Estudio Nacional de Efectos Adversos ligados a la Hospitalización), los efectos adversos detectados relacionados con pruebas diagnósticas suponen un 2,75%, de los cuales un 84,2% podrían ser evitables, con lo que está en nuestras manos el poder reducirlos (140). La seguridad del laboratorio debe abordarse distintas perspectivas para la conseguir una reducción al mínimo posible de errores (111): a) Reforzando la etapa pre-analítica, donde más errores se producen y además son prevenibles. En la mejora de los procesos que conforman la fase pre-analítica, como es la toma de muestras o la adecuada preparación del paciente, será la cooperación interdepartamental y educacional, las estrategias adecuadas para la reducción de error (81). b) Asegurando la calidad analítica, donde los errores pueden tener consecuencias más graves. c) Adecuando la actuación del laboratorio en la fase post-analítica, ya que dar la información adecuada y a tiempo, puede evitar desenlaces indeseables. Muchas de las pruebas del laboratorio son de compleja interpretación y la ambigüedad no es una cualidad apreciable en sanidad; otras veces no es la dificultad interpretativa, sino la comunicación a tiempo de un resultado lo que puede resultar vital para el paciente. d) Centrar los esfuerzos adecuando las etapas “pre-pre” analítica o solicitud de pruebas y “post-post” analítica o su interpretación, es muy necesario ya que se ha evidenciado que las mayores tasas de error se encuentran en ellas. Las relativas altas tasas de error en las fases “pre-pre” y “post-post” analíticas, requieren una Introducción 75 reorganización que mejore la prestación de servicios de laboratorio a través de una cooperación interdisciplinar dentro y fuera del mismo. Se trata de las fases más vulnerables y no están bajo el control directo del personal de laboratorio (87). La relación clínico-profesional de laboratorio es crucial para evitar errores en la etapa “pre-pre” analítica, ya que solicitar pruebas en poblaciones con baja prevalencia de la enfermedad y solicitar más de las necesarias, implican un aumento del riesgo de resultados falsos positivos, dada la naturaleza estadística de los valores de referencia poblacionales. En cuanto a la fase “post-post” analítica (interpretación de los resultados), el laboratorio se ha industrializado de tal manera que se generan millones de datos «huérfanos», susceptibles de ser mal interpretados y de ocultar aquellos que realmente poseen importancia clínica (141). Por tanto, se establece una necesidad de comunicación y coordinación, cuyos niveles serán inversamente proporcionales a la probabilidad de que ocurran errores (136). Una gestión eficaz del laboratorio puede llevarse a cabo centrándose en la aplicación del ciclo de mejora continua al proceso del laboratorio en su conjunto (141). Este ciclo es clave para alcanzar las especificaciones de calidad analítica asegurando la exactitud y precisión de cada prueba de laboratorio. El cuadro de mando integral aplicado al laboratorio (142) es una herramienta para aplicar el ciclo de mejora continua muy práctica, basada en la medición constante, objetiva y sistemática de los puntos relevantes y críticos por medio de indicadores (143) con monitorización continua en el tiempo, que muestran a los profesionales a intervalos regulares, con sus metas y objetivos, para la mejora continua de la organización. Por tanto, la implantación de sistemas de calidad, herramientas de gestión y de cualquier tecnología, puede ayudar a la mejora del laboratorio y consecuentemente a la seguridad del paciente. Son numerosos los errores identificados en las distintas fases del laboratorio y desde hace años se lleva implementando medidas que los han mitigado. Sin embargo, a pesar del mejor control interno del trabajo del laboratorio, siguen existiendo defectos en el proceso total del laboratorio. En este contexto, el informe del resultado de las pruebas por parte del profesional de laboratorio con comentarios interpretativos, aportando conocimiento, es determinante Así mismo juega un papel importante en la protección de datos, ya que los laboratorios clínicos son unos grandes generadores de datos con gran implicación en las Introducción 76 decisiones médicas, que terminan por ser recogidos en las historias clínicas. Los medios tecnológicos, en concreto, los informáticos, han obligado a que se regulen los accesos a los datos de carácter personal y sanitarios, garantizando así la protección del derecho fundamental a la intimidad personal y familiar, recogido en el artículo 18.1 de la Constitución Española, de manera general y en su apartado 4 en lo relativo al uso de la informática. Los datos de laboratorio, como parte de la Historia Clínica y como datos referentes a la salud, están por tanto especialmente protegidos, por lo que debemos adecuar nuestras bases de datos a la Ley Orgánica de Protección de datos 15/1999, a la Ley Básica sobre la Autonomía del Paciente 41/2002 de 14 de Noviembre (144). 5.3. Guías de práctica clínica La práctica médica se ha basado tradicionalmente en la experiencia y el juicio personal. En las últimas décadas esto ha cambiado de manera radical, mediante la incorporación paulatina del conocimiento científico a la práctica clínica, transparencia y capacidad evaluadora. El enorme crecimiento de la ciencia y de la innovación biomédica, el desarrollo de aplicaciones que permiten el uso de gran cantidad de información en la toma de decisiones clínicas y los grandes avances en las comunicaciones y en la tecnología de la información, han modificado y seguirán modificando la forma en la que los clínicos se enfrentan a los múltiples problemas del ejercicio de su profesión (145, 146). Una variabilidad médico-dependiente en la toma de decisiones clínicas conlleva un agravio comparativo, entre los pacientes y sobre sus enfermedades. Esto a su vez implica fuente de errores, debido a los distintos desenlaces que pueden acontecer en cada elección en la forma de tratar. Se debe disminuir el grado de incertidumbre y grado de decisión individual y dirigir la asistencia sanitaria hacia un camino común de conocimiento basado en evidencia, dejando menos posibilidades al azar. La práctica clínica debe estar apoyada en información científica basada en la evidencia. Las Guías de Práctica Clínica (GPC) son un conjunto de recomendaciones basadas en una revisión sistemática de la evidencia y en la evaluación de los riegos y beneficios de las diferentes alternativas, cuyo propósito es facilitar al equipo de salud, la toma de decisiones sobre su asistencia sanitaria y así optimizar la atención sanitaria a los pacientes (147). Introducción 77 El establecimiento, uso y adherencia a GPC se asocia a una menor variabilidad en la práctica clínica y un mejor uso de los recursos disponibles en el SNS. En España, la puesta en marcha del Catálogo de Guías de Práctica Clínica en el 2004 y del Programa de GPC en el SNS en el 2006, ambos coordinados por Guía Salud, ha supuesto un salto cualitativo en el desarrollo de GPC en nuestro medio. La calidad en las guías de práctica clínica del Catálogo y del Programa de GPC en el SNS se consigue, en el caso del Catálogo, a través de la valoración de las guías en base a seis criterios, y en el caso del Programa, gracias a la metodología empleada en la elaboración de sus guías y al área de coordinación que se lleva a cabo desde Guía Salud (147) . Tan importante es la reducción de los errores, como mejorar la calidad y la vía de transmisión de la información clínica, ya que repercute en el manejo adecuado del paciente. Actualmente nos enfrentamos a una sociedad cada vez más informada, más consciente de sus derechos como usuario y más demandante de participar en las decisiones que afectan su salud, por lo que la seguridad sanitaria es un factor clave que debemos reforzar, para evitar efectos indeseables en los pacientes y aprovecharla para reforzar nuestra calidad asistencial desde el laboratorio, siendo una oportunidad para que los facultativos del laboratorio hagan más visible su papel asistencial en el cuidado del paciente. El objetivo final de una atención médica es el adecuado desenlace de la situación clínica y la seguridad del paciente, la cual es un componente clave de la calidad asistencial. Llegar a evidencias que promuevan establecer criterios de actuación es esencial para reducir la variabilidad en las decisiones clínicas, mejorar la asistencia sanitaria y reducir los riegos. Introducción 78 5.4. Seguridad del paciente: caso de inhibidores de la bomba de protones y déficit de vitamina B12 Desde hace años existen evidencias clínicas que sugiere que el empleo a largo plazo de inhibidores de la bomba de protones (IBPs) puede producir una reducción de los niveles séricos de vitamina B12 (148,149). Son fármacos eficaces, seguros, de fácil acceso, bajo coste y que en muchos casos son prescritos en forma indiscriminada, de hecho, en Estados Unidos es uno de los medicamentos más prescritos, estando entre los 10 primeros a nivel nacional (150). Esta situación ha motivado múltiples publicaciones científicas en relación a los riesgos del uso crónico de estos medicamentos. La acidez gástrica es una dolencia muy común y con diversos tipos de tratamiento cuyo uso de está ampliamente extendido. Existen tres tipos de terapias inhibidoras de la secreción ácida: - Antagonistas de los receptores H2 (ARH2): bloquean selectivamente los receptores de la histamina H2, produciendo inhibición la secreción ácida en condiciones basales y activadas por estímulos. (Ejemplos: ranitidina, cimetidina). - Anticolinérgicos: bloquean los receptores M3 ed las células de la mucosa gástrica (Ejemplos: pirenzepina, telenzipina). - Inhibidores de la bomba de protones (IBPs): Los inhibidores de la bomba de protones (IBPs) H+, K+ ATPasa, son fármacos que actúan inhibiendo de manera irreversible la bomba de protones de las células parietales de la mucosa gástrica, disminuyen, por tanto, la secreción ácida al actuar en el último eslabón fisiológico del proceso. (Ejemplos: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol) Son los más potentes, ya que en dosis habituales, disminuyen la producción de ácido entre un 80 y un 95% (151). El uso a largo plazo de los IBPs es eficaz, seguro; se indican para tratar o prevenir las úlceras gastroduodenales por periodos cortos, pero pueden alargarse hasta 8 semanas en el tratamiento a largo plazo de una variedad de desórdenes como es el caso de úlcera péptica, reflujo gastroesofágico, esofagitis erosiva; se indica también, junto a otros medicamentos (152) para la erradicación de Helycobacter pylori. Otro grupo de riesgo son los pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison (gastrinoma Introducción 79 productor de gastrina) donde se utiliza dosis altas de IBP y por tiempo prolongado (153). La inhibición de la secreción ácida gástrica por parte de los IBPs promueve una malabsorción de cobalamina a través de diversos mecanismos como: - La elevación del pH intragástrico que puede alterar la extracción de la cobalamina de las proteínas de la dieta y su subsecuente unión a las proteínas R salivares. - La reducción de la cantidad de ácido gástrico que ingresa al intestino delgado superior puede promover el sobrecrecimiento bacteriano con el subsecuente incremento en el consumo bacteriano de cobalamina (154). - La inhibición de la función de las células parietales puede teóricamente reducir la secreción del FI (154). - La inhibición de la síntesis del ácido clorhídrico, impide la activación de pepsinógeno a pepsina, lo que a su vez bloquea la liberación de la cobalamina de las proteínas de la dieta. Esto provoca en última instancia, que la cobalamina quede atrapada y no pueda absorberse (155). Es importante monitorizar las concentraciones de vitamina B12 de forma periódica, por su amplitud de síntomas. Sin embargo no hay un consenso en la frecuencia de dicha monitorización. Los adultos mayores, al ser personas con pluripatologías y polimedicadas, tienen mayor riesgo de desarrollar una deficiencia de vitamina B12. Sería conveniente hacerles determinaciones de vitamina B12 anuales y una basal, si comienzan tratamiento con IBPs, o incluso antes, según presencia de sintomatología (156). Estudios más recientes describen un incremento del riego del déficit de vitamina B12 asociada al consumo crónico de IBPs principalmente en población anciana. Valuck y colaboradores, realizaron un estudio de casos y controles en pacientes mayores de 65 años en relación al uso pasado o actual de IBPs o ARH2. Los resultados mostraron que la infección por H. pylori, el uso actual de IBPS/ARH2, se asoció con incremento en el riesgo de deficiencia de vitamina B12 (OR: 4,45; 95% IC: 1,47–13,34) en comparación con los controles. No se encontró asociación entre el uso pasado, actual y a corto plazo (<12 meses) y la deficiencia de vitamina B12. Sin Justificación, hipótesis y objetivos 86 resultados sean visualizados y tomados en cuenta por el médico, para la correcta evaluación del paciente. Para avanzar en la mejora continua del proceso de asistencia clínica, y sabiendo que el laboratorio debe seguir progresando en la reducción de errores, creemos que la ampliación de su actividad en el proceso asistencial, puede incrementar la seguridad del paciente y mejorar la asistencia socio sanitaria. La seguridad del paciente es un problema grave de salud pública a nivel mundial que ocurre en todos los niveles de la atención sanitaria. La Organización Mundial de la Salud la considera un principio fundamental de la atención al paciente y un componente critico de la gestión de la calidad (131). La optimización de los flujos de trabajo de servicios centrales como es el laboratorio clínico, es fundamental en el control de la seguridad del paciente ya que implica una reducción de errores. Los errores asistenciales suceden a lo largo de toda la cadena asistencial e implican riesgos potencialmente graves para el paciente, generan un coste asistencial y económico elevado y dañan la confianza del paciente en el sistema. Por ello, la seguridad del paciente constituye hoy en día una prioridad del sistema sanitario nacional. Son numerosos los errores identificados en las distintas fases del laboratorio y desde hace años se lleva implementando medidas que los han mitigado. Sin embargo, a pesar del mejor control interno del trabajo del laboratorio, siguen existiendo defectos en el proceso total del laboratorio. Según varios artículos, las mayores tasas de error se encuentran en las fases “pre-pre” y “post-post” analíticas (81, 102), que pueden suponer retrasos en diagnósticos y tratamientos, por dicho motivo parece necesario centrar los esfuerzos de mejora en ellas. Son fases donde colindan las funciones del laboratorio con las del médico, por lo que se debe analizar posibles fallos organizativos y errores humanos, que puedan ser controlados. Existen múltiples barreras que dificultan la recogida, síntesis, registro e intercambio de información clínica, como la descentralización de servicios médicos y la inadecuada comunicación interprofesional. Se debe buscar estrategias y estructuras de comunicación que mejore esta interfaz del servicio asistencial con el objetivo de brindar un mejor servicio al paciente. Por tanto, considerando el continuo incremento de la población mayor, su mayor susceptibilidad de déficit de vitamina B12 y los errores asistenciales por evasión o mal manejo de informes analíticos, justifica la necesidad de aportar más contribución desde el laboratorio desde dos perspectivas. En primer lugar mejorando el proceso diagnóstico de los pacientes y en segundo lugar proporcionando desde la fase “post- Justificación, hipótesis y objetivos 87 post” analítica, una herramienta que afiance la entrega del informe, añadiendo valor al proceso asistencial, mejorando el manejo del paciente con déficit de vitamina B12. 2. HIPÓTESIS Esta línea de investigación pretende mejorar el proceso diagnóstico y de manejo del paciente con déficit severo de vitamina B12, a través de la realización de acciones en los puntos críticos del proceso entre el paciente, el laboratorio y el médico. La hipótesis principal de este trabajo es que conocer el perfil de los pacientes con déficit severo de vitamina B12 y las características del proceso de diagnóstico y gestión de estos pacientes, permite implantar estrategias de mejora desde el laboratorio que mejoren el diagnóstico y manejo de estos pacientes. 3. OBJETIVOS 3.1. Objetivo general El objetivo principal de esta tesis es conocer y valorar el proceso de diagnóstico de los pacientes con déficit severo de vitamina B12 y mostrar acciones para su mejora. 3.2. Objetivos específicos 1. Establecer el perfil de solicitud del proceso de diagnóstico y de manejo de los pacientes con déficit severo de vitamina B12. 2. Establecer en consenso con la bibliografía existente y con los médicos de atención primaria las pautas deseables de actuación en este proceso. 3. Valorar la actuación según los objetivos establecidos del proceso en un Departamento de Salud de la Comunidad Valenciana. 4. Implantar y valorar una acción de mejora sobre el diagnóstico de nuevos casos. 5. Implantar y valorar una acción de mejora sobre el manejo de los nuevos casos diagnosticados. Justificación, hipótesis y objetivos 88 III. MATERIAL Y MÉTODOS Material y métodos 90 Material y métodos 91 III. MATERIAL Y MÉTODOS 1. TIPO DE ESTUDIO Realizamos un estudio sobre diagnóstico, tratamiento y seguimiento del déficit severo de vitamina B12 en dos etapas consecutivas. En la primera fase diseñamos un estudio descriptivo de series temporales que se efectuó desde enero de 2008 hasta noviembre de 2014, siendo la recogida de los datos en noviembre de 2014,de forma retrospectiva. Esta fase se planteó para conocer el perfil de los pacientes con déficit severo de vitamina B12 y observar las acciones llevadas a cabo por los médicos de atención primaria (AP) ante estos pacientes. La segunda fase corresponde a un diseño cuasi experimental en el que realizamos una serie de acciones para mejorar el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de los pacientes con déficit severo de vitamina B12, desde diciembre de 2014 a septiembre de 2015. Evaluamos los resultados en una muestra de la población intervenida tras dichas acciones, comparándolos con los obtenidos en el grupo de población de la primera fase, que sería el grupo control. 2. ÁMBITO DEL ESTUDIO Este estudio se lleva a cabo coordinado desde el Laboratorio de Análisis Clínicos del Hospital Universitario de San Juan de Alicante (Alicante, España), perteneciente al término municipal de San Juan, limítrofe con el de Alicante, a 1Km. del núcleo urbano de San Juan, encargado de la asistencia especializada del Departamento de Salud 17 de la Comunidad Valenciana (CV) Figura 8. Se trata de un hospital público que consta de 392 camas y presta servicio a una población de 234.551 habitantes, incluyendo 9 centros de salud de AP. A cada zona básica de salud le corresponde un centro de cabecera y, en función de la población y extensión de la zona a cubrir, existen consultorios de salud, que dependen directamente del centro cabecera. Material y métodos 92 Figura 8. Departamentos de Salud de la CV. Fuente: Web Consellería de la Generalitat Valenciana. http://www.san.gva.es/web/comunicacion/organizacion-territorial 3. ORGANIZACIÓN Y ACTIVIDAD DEL LABORATORIO El Servicio de laboratorio del Hospital de San Juan, como servicio central del hospital, es el responsable del desarrollo de unos servicios intermedios claves para la consecución del servicio hospitalario orientado al diagnóstico y tratamiento de los problemas de salud de los pacientes y como tal desarrolla una serie de actividades y procesos en los que el aseguramiento y gestión de la calidad son elementos determinantes del éxito de la organización. El Servicio de Laboratorio que comprende las especialidades de Análisis Clínicos y Hematología tiene como misión proporcionar los resultados analíticos que sean capaces de proporcionar la información adecuada para los facultativos o clientes internos para que puedan desarrollar sus funciones de diagnóstico y tratamiento de Material y métodos 93 los pacientes. El cliente principal de los Servicios del Laboratorio son los pacientes que provienen de los diferentes centros asistenciales, pero especial atención merecen nuestros clientes internos, entendiendo como tal todos aquellos profesionales que deciden utilizar los recursos diagnósticos y asistenciales del laboratorio con sus pacientes. Las razones para utilizar los servicios de un laboratorio clínico son: detectar enfermedades en etapas sub‐clínicas, ratificar un diagnóstico sospechado clínicamente, obtener información sobre el pronóstico de una enfermedad, establecer un diagnóstico basado en una sospecha bien definida, vigilar un tratamiento o conocer una determinada respuesta terapéutica y precisar factores de riesgo. El laboratorio de Análisis Clínicos lo conforman un laboratorio de urgencias independiente y un laboratorio de rutina que consta de una secretaría, unidad de recepción y distribución de muestras y diferentes unidades funcionales: hematología, coagulación, bioquímica automatizada, bioquímica personalizada, orinas, autoinmunidad, alergia y unidad de calidad. El esquema de la organización del laboratorio se muestra en la Figura 9. La visión actual del laboratorio del Hospital de San Juan es ser líder en buenas prácticas de laboratorio. Su actividad está avalada por un Sistema de Gestión de Calidad certificado en ISO 9001:2000 desde el año 2004 y de ISO 9001:2008 en la actualidad, que sirve como soporte de la forma de trabajo que ha adoptado esta organización para asegurar y gestionar la calidad de sus productos y servicios en la perspectiva de la mejora continua de la calidad y con el marco de la filosofía de la gestión Total de la Calidad. Además dicho Sistema de Gestión de Calidad forma parte del Plan de Calidad del Hospital de San Juan como uno de los ejes del Plan Estratégico de la Organización que tiene como referente el documento marco que en la línea de la Gestión Total de la Calidad ha expresado la Consellería de Sanidad a través de la Dirección General para la Calidad, Acreditación y Modernización de las Instituciones Sanitarias y que expresa el ámbito referencial de la organización. Material y métodos 94 Figura 9. Organización del laboratorio del Hospital de San Juan de Alicante. Fuente: Laboratorio del Análisis Clínico del Hospital de San Juan de Alicante El laboratorio de urgencias recibe muestras de pacientes ingresados y pacientes atendidos en el Servicio de Urgencias. El laboratorio de rutina recibe muestras de pacientes ingresados, de AP (9 centros de salud de AP, alguno de ellos con consultorios auxiliares y un centro de especialidades) y de pacientes de consultas externas, a los que realiza la extracción de las muestras en la sala de toma de muestras que pertenece al propio laboratorio. Las muestras de los centros de salud son transportadas al laboratorio a través de tres mensajeros que realizan distintas rutas de recogida. Se reciben diariamente más de 1.000 solicitudes de análisis, lo que supone la realización de más de 5.000 pruebas diagnósticas al día de un catálogo de más de 300 pruebas diferentes. El 90% de estas pruebas se realizan en el mismo día de su solicitud. En 2010 y 2011, se recibieron un total de 87.252 y 91.603 peticiones de AP y fueron realizadas 1.097.668 y 1.192.735 pruebas, respectivamente. Material y métodos 95 Desde junio de 2010, las solicitudes de laboratorio son realizadas por los médicos electrónicamente al Sistema de información del Laboratorio (SIL) desde el sistema aplicativo de historia clínica del paciente llamada Abucasis II. En la pantalla en la que se solicitan las exploraciones analíticas, aparecen en primer lugar y por orden alfabético todos los perfiles. La solicitud de la vitamina B12 se debe realizar de manera individual e intencional por parte del médico, ya que no se encuentra dentro de un perfil analítico Tradicionalmente, los informes de laboratorio eran impresos, generados y entregados en la consulta médica para su revisión. Desde diciembre de 2010, las solicitudes de laboratorio son realizadas por los médicos electrónicamente y los informes son enviados desde el SIL a la historia clínica electrónica del paciente (HCEP). 4. POBLACIÓN DE ESTUDIO Los sujetos del presente estudio son aquellos pacientes del Departamento de Salud 17 de la CV, que desde el año 2008 hasta septiembre de 2015 han solicitado asistencia por parte del Laboratorio de Análisis Clínicos del Hospital de San Juan y cumplían los criterios de inclusión y no cumplían ningún criterio de exclusión. 4.1. Criterios de inclusión - Haber presentado niveles de déficit severo de vitamina B12 por debajo de valores de vitamina B12 de 100 pg/mL en alguna analítica en el periodo del estudio sin valores previos de déficit severo. - Disponer de un médico asignado en el Departamento de Salud 17 de la CV. 4.2. Criterios de exclusión Los pacientes fueron excluidos del estudio si se daba alguna de las siguientes circunstancias: - No pertenecer al Departamento de Salud 17 de la CV. - Abandono del Departamento de Salud 17 de la CV antes del año siguiente desde que se realiza la determinación analítica. - No disponer de muestra para realizar los estudios pertinentes. Material y métodos 102 un elemento decisivo en la Mejora continua de Calidad y en la gestión sanitaria eficaz y eficiente. 7. ESTRATEGIAS LLEVADAS A CABO Desde el laboratorio se idearon, aplicaron y evaluaron distintas estrategias para mejorar el manejo del déficit severo de vitamina B12. a) Estudio descriptivo de series temporales: El periodo de esta parte del estudio comprende desde el 2 de enero de 2008 al 30 de noviembre de 2014 y se realizó a través de una búsqueda retrospectiva en el SIL y en la HCEP en noviembre de 2014.  Se realizó una búsqueda para evaluar la demanda de vitamina B12 en número absoluto y se comparó dicha demanda con la solicitud de otras pruebas con una demanda constante (glucosa y con el ratio creatinina/glucosa).  Se realizó una búsqueda de los casos de vitamina B12 por debajo del límite inferior de referencia y del valor de déficit severo, para ver el porcentaje de déficit encontrado en los últimos años en nuestra población.  Se realizó una búsqueda de los casos con déficit severo vitamina B12 y si era la primera vez que se detectaba y se revisó su HCEP para recoger las variables relacionadas con las acciones llevadas a cabo por su médico de AP. Diseño de estrategias de mejora: Tras el análisis de resultados a través de la realización de dos reuniones entre los profesionales de laboratorio y médicos de AP, y basándose en las actuales guías clínicas (174), se acordaron los criterios para considerar las acciones que se debían llevar a cabo ante el resultado severo de vitamina B12. Además se acordaron dos acciones prospectivas para mejorar la detección de pacientes con déficit y el conocimiento clínico de los déficits severos de vitamina B12. Material y métodos 103 b) Estudio cuasi experimental:  La primera estrategia se desarrolló a partir del día 1 de diciembre de 2014 hasta el 30 de septiembre de 2015. Estaba dirigida a aquellas personas en las que se detectaba un déficit de vitamina B12; en ella abordamos la mejora del tratamiento y seguimiento del paciente, actuando desde la fase “post-post” analítica del laboratorio. Consistía en la adición de un comentario dirigido al médico en el informe del laboratorio, para recomendar tratar a los pacientes; este comentario era generado automáticamente por el SIL en los informes de aquellos pacientes cuyos valores de vitamina B12 se encontraban por debajo de 100 pg/mL. También, se imprimían dichos informes en papel de color chillón, para llamar la atención del médico ya que se considera un valor de alerta y se enviaban a su médico responsable (175); y por último se citaba al paciente de forma virtual (no presencial) en la agenda de su médico responsable en la HCEP con un comentario: “Cita no presencial indicada por el laboratorio. Paciente con déficit severo de vitamina B12. Rogamos tratamiento y control”. Se evaluaron las acciones llevadas a cabo por los médicos de AP respecto al estudio descriptivo previo (grupo control).  La segunda estrategia se desarrolló a partir del día 2 de enero de 2015 al 30 de julio de 2015. Estaba dirigida a intentar detectar aquellos déficits de vitamina B12 que podrían no estar siendo diagnosticados, siendo la actuación del laboratorio desde la fase “pre-pre” analítica. Consistió en la adición de vitamina B12 realizada por un Facultativo del Laboratorio de Análisis Clínicos, junto con un comentario que indicaba que se había realizado en el contexto de la estrategia, cuando el VCM era mayor de 100 fL y la vitamina B12 no había sido solicitada en el periodo previo de un año. Se evaluó el número de nuevos pacientes detectados con vitamina B12 inferior a 100 pg/mL a través de la estrategia. 8. ANÁLISIS ESTADÍSTICO Todos los análisis fueron realizados usando el software para el análisis estadístico SPSS 15.0 (IBM®), Rx64 versión 3.0.2 para Windows y Microsoft Excel®2010 (Microsoft®). Material y métodos 104 El SPSS 15.0 (IBM®) es un software estadístico que se centra en el completo proceso analítico, desde la planificación a la colección de datos y al análisis, "reporting" y despliegue. El Excel es un software de hoja de cálculo que permite elaborar tablas y formatos que incluyan cálculos matemáticos mediante fórmulas para sumar, restar, hacer promedios etc., y analizar datos, agruparlos u ordenarlos, también permite crear gráficos simples. Se recogieron y depuraron las variables de interés para los objetivos del estudio. Para ver la normalidad de la distribución de las variables se aplicó el estadístico de ShapiroWilks. Cuando la distribución era normal, la variable se representó a través de la media y la desviación estándar (DE), mientras que si no era normal se calculó la mediana y los percentiles 25 y 75 (P25 y P75). Así mismo, los estadísticos que se usaron para evaluar los contrastes de hipótesis fueron de la prueba de la t de Student o la U de Mann-Whitney, en función de la normalidad o no, respectivamente. La representación gráfica utilizada para las variables cualitativas fue la distribución de su frecuencia. Las representaciones gráficas que se adaptaron a las variables para ver su relación y distribución, fueron diagrama de cajas, diagrama de barras y frecuencia y porcentaje acumulado. Por último, las estimaciones y análisis propuestos se hicieron conjuntos y diferenciados por sexo, por periodo del que provenían los pacientes, para así evaluar si existían diferencias por periodo de estudio. Se consideró significación estadística un valor p de probabilidad inferior a 0,05. IV. RESULTADOS Resultados 106 Resultados 107 IV. RESULTADOS Los resultados de este trabajo se estructuran en varias partes con el objeto de que sean más comprensibles. La primera parte muestra los resultados que corresponden al estudio descriptivo de series temporales sobre el perfil de solicitud y el perfil diagnóstico de vitamina B12 en el Departamento de Salud de San Juan de Alicante. Igualmente en los casos con déficit severo de vitamina B12 se evalúa el proceso de actuación referente a la accesibilidad, elección de tratamiento y seguimiento de los médicos ante el resultado de laboratorio. En la segunda parte se evalúan de forma retrospectiva los resultados obtenidos en función de las recomendaciones propuestas por un grupo de expertos y la bibliografía existente. En el siguiente bloque de resultados, se muestran los resultados del trabajo cuasi experimental, tras las acciones de mejora basadas en las recomendaciones del grupo de consenso, implantadas sobre el proceso diagnóstico y el proceso de tratamiento de los pacientes con déficit severo de vitamina B12. Por último, se recoge un resumen de los principales resultados obtenidos en el trabajo, que responden a los objetivos del trabajo. Resultados 108 1. RESULTADOS: ESTUDIO DESCRIPTIVO DE SERIES TEMPORALES 1.1 Tamaño de la muestra La muestra se obtuvo del análisis de 642.100 solicitudes procedentes de AP, que fueron solicitadas al laboratorio de Análisis Clínicos del Hospital de San Juan entre enero de 2008 y noviembre de 2014. Del total de solicitudes, 25.820 incluyeron la solicitud de vitamina B12 (4,02%). Tras el análisis de los datos, se determinó que las solicitudes correspondían a 18.422 pacientes (7.398 solicitudes realizadas en distintas ocasiones sobre un paciente, con más de una solicitud posterior a la inicial). En 65 pacientes no se pudo obtener un resultado por distintos motivos relacionados con la disponibilidad de muestra (falta muestra o muestra insuficiente para realizar el análisis) o con la calidad de muestra (muestra intensamente hemolizada). En 1.127 casos los valores obtenidos mostraron déficit de vitamina B12 (inferior a 200 pg/mL) y en 228 los valores obtenidos fueron de déficit severo (inferior a 100 pg/mL). Por tanto, tras el análisis de toda la población accesible, se obtuvo una muestra de 228 pacientes, que cumplía todos los criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión, representativa de nuestra población accesible, puesto que fue analizada completamente. A partir de su estudio, se valoró y definió el perfil del proceso diagnóstico de déficit severo de vitamina B12. Para el análisis del proceso de accesibilidad y manejo terapéutico, llevado a cabo por los médicos de AP, se realizó la revisión de las historias clínicas de los pacientes. De los 228 casos de déficits severos, no se pudo completar el estudio en 32 pacientes, ya que 31 pacientes habían fallecido y en 1 ocasión correspondía un paciente desplazado de otra comunidad autónoma (9 hombres y 23 mujeres, 71,6 ± 13,4 y 74,1 ± 13,8 años, respectivamente). Por tanto, el tamaño de la muestra relativo a este punto fue de 196 pacientes. En la Figura 10 se observa el progreso en la selección de la muestra poblacional. Resultados 109 Figura 10. Diagrama de Flujo de selección de pacientes del estudio descriptivo. 1.127 déficits con niveles de Vitamina B12 <200 pg/mL 228 déficits severos con niveles de Vitamina B12 <100 pg/mL 196 déficits severos para análisis del proceso de manejo del paciente Casos excluidos por exitus (n=31) Casos excluidos por desplazamiento (n=1) Casos sin resultado por no disponibilidad o mala calidad de la muestra (n=65) Resultados 110 1.2 Perfil de solicitud de vitamina B12 en nuestra población Para determinar el perfil de solicitud de vitamina B12 se realizó un análisis de las distintas variables disponibles relacionadas con la solicitud de vitamina B12. Tabla 14. Número de peticiones, pruebas totales y vitamina B12 en pacientes de AP. 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014* Peticiones 99.634 90.141 87.252 91.669 87.469 95.018 90.917 Pruebas totales 1.025.752 1.024.647 995.093 1.086.875 965.411 1.157.681 1.313.190 Vitamina B12 2.083 2.314 2.992 3.670 3.515 4.599 6.647 *Eneronoviembre En la Tabla 14 se recoge el número total de peticiones y de test solicitados desde AP, así como las determinaciones de vitamina B12 realizadas, observándose la evolución a lo largo de los años del estudio. La solicitud de vitamina B12 presenta un incremento continuo y progresivo. Se observa como el número de vitaminas B12 solicitadas en el año 2008 (2.083) se triplicó respecto al número de vitaminas de B12 solicitadas en el año 2014 (6.647), a pesar de no contar con el mes de diciembre en el año 2014. Para descartar que este incremento fuera producido por la propia demanda externa, se relacionó la solicitud de la vitamina B12 con otra prueba, como es la glucosa, cuya solicitud se ha mantenido constante a lo largo de los años. Tabla 15. Solicitud de vitamina B12 en relación a la prueba de referencia (glucosa). 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014* Glucosas 69.066 66.551 69.316 72.545 68.706 73.365 70.950 Creatinina 67.317 64.440 66.538 69.809 65.738 70.550 69.017 s-Creatinina/ s-Glucosa 0,97 0,97 0,96 0,96 0,96 0,96 0,98 s-Vitamin B12/ s-Glucosa 0,03 0,03 0,04 0,05 0,05 0,06 0,09 *Eneronoviembre La solicitud de glucosa y creatinina se encuentran dentro de unos intervalos relativamente constantes, por lo que se comparó la solicitud de vitamina B12 con Resultados 111 sendos parámetros. La relación comparativa de la solicitud de vitamina B12 respecto a dichas pruebas se muestra gráficamente en la Figura 11. Figura 11. Evolución de la solicitud de vitamina B12. 0 0,01 0,02 0,03 0,04 0,05 0,06 0,07 0,08 0,09 0,1 0,9 0,91 0,92 0,93 0,94 0,95 0,96 0,97 0,98 0,99 1 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014* s-Vitamina B12/s-Glucosa s-Creatinina/s-Glucosa Años Evolución de la solicitud de Vitamina B12 s-Creatinina/s-Glucosa s-Vitamina B12/s-Glucosa *En el año de 2014 sólo incluyen los meses de enero a noviembre. La Figura 11 presenta la evolución anual de la demanda de vitamina B12 en relación a la glucosa y tomando como referencia el ratio de creatinina /glucosa sérica. Se observa como la solicitud de vitamina B12 se ha incrementado de forma más pronunciada, si lo comparamos con una prueba trazadora como la glucosa, cuya solicitud se mantiene constante a lo largo del tiempo, dentro de un intervalo. El gráfico nos muestra que por cada 100 glucosas en el año 2008 se solicitaban 3 vitaminas B12 y en el año 2014 eran más de 9. Del total de 25.820 solicitudes de vitamina B12 realizadas entre los años 2008 y 2014, el 66,4% correspondían a mujeres. Resultados 118 Separando por severidad de déficit, se observó que los déficits muy severos se diagnosticaron a una mediana de edad menor (p= 0,060) y con valores de VCM y hemoglobina menores que los severos, siendo estadísticamente significativo. Sin embargo, no se observan diferencias entre los niveles de leucocitos y ácido fólico. Tabla 22. Perfil diagnóstico del déficit severo de vitamina B12 por severidad y sexo. VITAMINA B12 <50 pg/mL n* (%)= 65 (28,5) VITAMINA B12 ≥ 50-100 pg/mL n* (%)= 163 (71,5) HOMBRE n (%) MUJER n (%) p HOMBRE n (%) MUJER n (%) p 25 (38,46) 40 (64,54) 0,0628 66 (40,50) 97 (59,50) 0,015 Edad (años)** Mediana (P25 - P75) 74 (67–81) 73,5 (64,7-81,2) 0,973 77 (66–81) 80 (70–86) 0,045 VCM (fL) * Media (DE) 111,9 (17,2) 108,9 (12,6) 0,407 101, 3 (10,7) 99,1 (14,4) 0,251 Hb (g/dL)** Mediana (P25 - P75) 11,9 (9,8–13,1) 11,6 (10,7–12,5) 0,787 13,6 (12,2-14,9) 11,9 (10,9-13,2) <0.001 Leucocitos (mil/mm3) * Media (DE) 6,4 (1,2) 5,5 (1,7) 0,173 6,1 (1,7) 6,2 (1,5) 0,531 Ác. Fólico (ng/mL)**† Mediana (P25 - P75) 12,1 (9,6–14,8) 13,2 (11,1–18,1) 0,324 11,5 (7,77–15,7) 12,6 (8,35–16) 0,570 DE: desviación estándar; VCM: volumen corpuscular medio; Hb: hemoglobina; * Valor p obtenido a través de la prueba de la t de Student. ** Valor p obtenido a través de la prueba de la U de Mann-Whitney. †Los valores de Ácido fólico se determinaron en 135 casos. Resultados 119 La mediana del de hemoglobina en el grupo de pacientes con déficit muy severo de vitamina B12 fue de 11,9 g/dL y 11,6 g/dL, hombres y mujeres, respectivamente, siendo remarcable que no hubo diferencias significativas por sexo. Mientras que en el grupo con déficit severo de vitamina B12 fue de 13,6 g/dL y 11,9 g/dL, en hombres y mujeres, respectivamente, con diferencias significativas. Los niveles medios de VCM en plasma en los pacientes con déficit muy severo y severo indicaron la presencia de macrocitosis, salvo en el caso de las mujeres con déficit severo, cuyo valor medio se encontró en el límite, siendo además en este rango, donde las diferencias entre hombres y mujeres, fueron estadísticamente significativas. Los pacientes con déficit muy severo de vitamina B12 mostraron un valor de leucocitos en sangre parecido a los pacientes con déficit severo, con una diferencia entre mujeres de ambos grupos (5,5 ± 1,7 vs 6,2 ± 1,5) no significativa. Así mismo, los niveles de ácido fólico entre grupos de déficit y sexos presentan algunas diferencias, pero tampoco fueron significativas en ninguno de los casos. Diferenciando los casos en dos rangos, según la severidad de la vitamina B12 (< 50 pg/mL o ≥ 50 - 100 pg/mL), se siguió observando un predominio del déficit por parte del sexo femenino. En las mujeres, el déficit severo pareció diagnosticarse a una edad algo más tardía (76,35 vs 73,26 años) aunque dicha diferencia no fue estadísticamente significativa. Así, el perfil del proceso diagnóstico estaría definido según indica las Tablas 21, 22 y 23. Hay una mayor proporción de pacientes anémicos en el rango de déficit severo de vitamina B12, siendo el sexo femenino el que representó su mayor prevalencia (43,1% de los déficits severos con bajos niveles de hemoglobina). Así mismo, al dividir los déficits por severidad y categorizar por edad, se reveló que el 78,1% de la muestra (178 personas) tenían 65 años o más, mientras que el 21,9 % restante (50 personas) fueron menores de 65 años, siendo las diferencias estadísticamente significativas (p<0,001). Se observó que los pacientes mayores de 65 años presentaron, significativamente, la mayor proporción de déficit en ambos rangos, sin diferencias por sexo (Tabla 23). Resultados 120 Tabla 23. Distribución de la severidad del déficit por sexo y rango de edad. VITAMINA B12 < 50 pg/mL VITAMINA B12 ≥ 50-100 pg/mL Edad < 65 años Edad ≥ 65 años p* Edad < 65 años Edad ≥ 65 años p* n (%) 16 (24,62) 49 (75,38) <0.001 34 (20,86) 129 (79,14) <0.001 n (%) n (%) n (%) n (%) HOMBRES 6 (9,2) 19 (29,2) 0,93 16 (9,8) 50 (30,7) 0,38 MUJERES 10 (29,2) 30 (46,2) 18 (11) 79 (48,5) TOTAL 16 (38,5) 49 (61,5) 34 (20,8) 129 (79,2) *Valor p obtenido a través de la prueba de la Ji-cuadrado Tanto en los 65 pacientes con déficit muy severo de cobalamina y en los 163 con déficit severo, predominaron los pacientes de mayores de 65 años (61,5% y 79,2 %, respectivamente). Al igual que en el resto de distribuciones, el sexo femenino fue el que se encontró en mayor proporción. Tabla 24. Presencia concomitante de características analíticas propias del déficit de vitamina B12. TOTAL VB12 < 50 pg/mL VB12 ≥ 50-100 pg/mL n (%)= 228 (100) n (%)= 65 (28,5) n (%)= 163 (71,5) Anemia * 89 (39) 35 (53,8) 54 (33,1) Macrocitosis (> 100 fL) 125 (54,8) 52 (80) 73 (44,8) Edad avanzada (≥ 65 años) 178 (78,1) 49 (75,4) 129 (79,1) Leucopenia (4 mil/mm 3) 10 (4,4) 4 (6,1) 6 (3,7) Déficit de ácido fólico (< 3,1 ng/mL) 0 0 0 *Anemia en hombres: Hemoglobina < 13 g/dL y anemia en mujeres: Hemoglobina < 12 g/dL ; VB12: vitamina B12 Tal y como se expone en la Tabla 24 los pacientes con déficit severo de vitamina B12 fueron principalmente personas mayores de 65 años. Un 39% de la muestra Resultados 121 presentaba anemia, sin embargo, el resultado clínico que acompañaba mayoritariamente al déficit de cobalamina era la macrocitosis (54,6%). En nuestra muestra apenas se encontraron valores bajos de leucocitos y los niveles de ácido fólico estaban dentro de la normalidad en todos los casos. Al diferenciar por severidad de déficit, se observó que en la población con déficit muy severo, la macrocitosis llegó al 80% y también la proporción de presencia de anemia fue algo mayor, 53,8%. 1.3.2. Evolución del déficit de vitamina B12 A lo largo de los 7 años de estudio han aumentando los casos de déficit de vitamina B12. En concreto, los casos de déficits severos se han incrementado con el paso de los años, hasta haber casi duplicado su incidencia en este periodo (de 24 a 47 casos), como indica la Tabla 25. Los casos de déficit se estaban en personas que se encontraban en el rango de edad entre los 70-81 años y las mujeres son el sexo predominante de déficits en todos los años. Las características analíticas de los casos de déficits severo diagnosticados, están recogidas en la misma tabla y siguen un perfil analítico de una línea bastante similar a lo largo de los años. Presentaban valores medio de hemoglobina entre 11,8 y 12,5 g/dL, que manifestaban una anemia incipiente, del mismo modo los valores medios de vitamina B12, a partir del año 2008, se encontraban en valores límite para ser considerados como déficit severo, ya que la media se encontró entre 58,61 - 67,4 pg/mL. El VCM indicó la existencia de macrocitosis, según la media anual. Resultados 122 Tabla 25. Casos nuevos anuales de déficit severo de vitamina B12 y sus características analíticas. 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 Casos 24 27 32 28 28 42 47 Sexo ♀ n (%) 15 (62,5) 14 (51,8) 21 (65,6) 17 (60,7) 20 (71,4) 23 (54,8) 27 (57,4) Edad (años) Mediana P25 - P75 79 66,7-84,2 75 63,5-81,5 75,5 67-83,7 79 70-87 79 69,5-84,5 75 69– 0,7 78 65,784 VB12 (pg/mL) Media (DE) 70,5 (18,5) 58,6 22,6) 66,3 (23,0) 67,4 (17,9) 64,8 (18,5) 58,4 (22,4) 64,3 (23,9) VCM (fL) Media (DE) 103,9 (14,8) 101,9 (15,8) 103,9 (15,7) 100,2 (12,1) 105,0 (12,4) 101,7 (12,3) 103,4 (16,0) Hb (g/dL) Media (DE) 12,1 (3,09) 11,9 (2,4) 11,8 (2,3) 12,1 (1,9) 12,2 (2,1) 12,5 (2,2) 12,1 (2,1) DE: desviación estándar; VB12: vitamina B12; Hb: hemoglobina En definitiva, en los resultados a lo largo de los años de estudio se muestra que los nuevos casos diagnosticados de déficit severo de vitamina B12 (mediana de vitamina B12 de 74,6 pg/mL) son mujeres en su mayoría, con una edad avanzada (≥ 65 años). El perfil analítico que presentan en el momento del diagnóstico se identifica con la presencia macrocitosis. La anemia se presenta de forma significativa en mujeres. No presentan déficit de ácido fólico, ni leucopenia. En cambio, los pacientes con déficit muy severo (mediana de vitamina B12 de 32,5 pg/mL) difieren en el perfil anterior en que presentan de forma significativa un mayor nivel de macrocitosis. También se observan niveles más bajos de hemoglobina sin ser significativos, siendo más acusado en los hombres. Son pacientes con una edad Resultados 123 media mayor sin ser significativo, respecto a los pacientes con déficit severo. Por último, la distribución de sexo muestra un predominio femenino en el déficit global de vitamina B12, tanto en el severo como en el muy severo. 1.4. Características del proceso de manejo del déficit de vitamina B12 Para analizar el proceso de diagnóstico que transcurre desde la aparición analítica del déficit hasta su manejo en la consulta del médico de AP a través de la instauración de un tratamiento, se recurre a la información contenida en HCEP. A través de revisión de HCEP se tuvieron en cuenta las siguientes variables: - Fecha de emisión de resultado. - Aceptación de resultado por médico de AP. - Fecha de la primera visita a su médico de AP. - Fecha en la que se prescribió el tratamiento y tipo de tratamiento prescrito. Una vez se emite el resultado desde el laboratorio, éste pasa por distintos “estados” hasta que se toma una decisión en consecuencia del mismo. El resultado puede considerarse como: Figura 12. Estados de los resultados emitidos por el laboratorio.  Resultado comunicado: cuando se encuentra validado y en el informe de laboratorio disponible para su consulta en la HCEP.  Resultado recibido por el médico: cuando el médico visualiza el informe analítico, lo que genera una señal automática en la HCEP.  Resultado revisado por el médico: cuando el médico toma una decisión y prescribe al paciente el tratamiento (suplemento de Vitamina B12) antes de los tres meses siguientes al informe del laboratorio o decide no tratar de forma explícita. Resultados 124 Por tanto, la HCEP muestra el registro y “estado” de los resultados analíticos que emite el laboratorio. Este registro en la HCEP requiere una acción manual por parte del médico de AP para aceptar incorporar los resultados a la historia. El número de historias clínicas revisadas fueron 196, ya que de los 228 iniciales se descartaron pacientes fallecidos o trasladados durante el estudio. En nuestro caso todos los resultados de déficit severo de vitamina B12 fueron comunicados por el laboratorio y recibidos por el médico. 1.4.1. Tiempo desde la emisión del informe del laboratorio hasta la primera consulta con el médico de AP La HCEP muestra el registro de los resultados analíticos que emite el laboratorio y la fecha de la primera consulta tras el envío de los resultados, es decir, momento de recepción de resultado. La Gráfica 1 describe el tiempo medio que había pasado desde la emisión del informe analítico, hasta que el paciente acude a la primera consulta médica, a lo largo de los años desde enero de 2008 hasta noviembre de 2014. Se ha representado en términos de porcentaje acumulado y frecuencia con la que se repitieron dichos tiempos entre los pacientes. Resultados 125 Gráfica 1. Tiempo medio desde la emisión del informe analítico hasta la primera consulta médica en AP. 0,00% 20,00% 40,00% 60,00% 80,00% 100,00% 120,00% 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 >40 días Tiempo hasta la primera consulta médica Frecuencia % acumulado El 100% de los resultados fueron comunicados y recibidos por el médico. La categorización muestra que en 104 casos de los 196 pacientes, la primera visita médica, y por tanto la recepción del informe analítico, se realizó como máximo una semana tras la emisión del dicho informe, mientras que en 61 casos la revisión del mismo se retrasó hasta un máximo de dos semanas. Así un total acumulado de 165 pacientes, tenían su informe revisado, como máximo, en dos semanas tras la aparición del déficit severo. Una pequeña proporción (7 pacientes) tenían la primera visita tras más de un mes del resultado, llegando hasta más de 40 días. Los pacientes acudían a la primera visita en una mediana que se sitúa en los 7 días, tras la realización de la analítica y por tanto, la detección del déficit. El análisis por año se muestra en la Tabla 26. Resultados 126 Tabla 26. Tiempo desde la emisión del informe hasta la recepción del resultado analítico por el médico. Tiempo hasta revisión de resultado (días) Mediana P25-P75 2008 10,5 6,25 – 17,25 2009 7 3,25 – 10,25 2010 7 5,25 - 13 2011 7 6 - 11 2012 8 7 – 13,5 2013 7 6,5 - 11 2014 7 7 - 10 Con el paso de los años los percentiles 25 y 75 se van estrechando, con lo que los datos están menos dispersos y son más representativos. No existieron diferencias significativas entre años. 1.4.2. Instauración del tratamiento de vitamina B12 La HCEP recoge el registro de los tratamientos prescritos al paciente por el facultativo. Se revisó todas las prescripciones relacionadas con vitamina B12 en la HCEP en el año siguiente al diagnóstico del déficit y se consideró que habían recibido tratamiento, cuando la prescripción sucedía dentro de los siguientes 3 meses (90 días). En nuestro trabajo 165 pacientes (84,2%) tenían prescritos un tratamiento de vitamina B12, pero se observó que a 2 pacientes se les prescribió el tratamiento después de tres meses tras varias repeticiones analíticas. Estos pacientes no se tuvieron en cuenta como con tratamiento prescrito puesto que se realizaron de forma posterior a los 90 días. Por lo que finalmente consideramos un total de 163 pacientes (83,2%) como los que recibieron tratamiento. Resultados 127 La HCEP muestra el registro de la fecha de instauración del tratamiento y la fecha de las consultas médicas. Se revisaron todos los casos que tenían prescrito algún tratamiento para el corregir el déficit y se calculó el tiempo de demora de la prescripción desde que se enviaron los resultados analíticos. En nuestro trabajo en 124 pacientes (76,1%) de los 163 que tenían prescritos un tratamiento de vitamina B12, la prescripción se realizó en la primera consulta en la que se evaluó el resultado. La Gráfica 2 muestra el tiempo medio que transcurrió desde la detección analítica del déficit severo hasta que se tomó una decisión que ayude a su normalización. Gráfica 2. Tiempo medio desde la emisión del informe analítico hasta la prescripción de tratamiento. La categorización mostró que, entre los años 2008 al 2014, en 60 casos al paciente se le instauró un tratamiento como máximo a la semana y en un periodo de dos semanas dicha cifra ascendió a un total acumulado de 125, un 75,7%. Así queda reflejado en la Gráfica 2, donde a casi el 80% de los pacientes se les prescribe tratamiento a las dos semanas de recibir el resultado de laboratorio. A partir del mes sólo queda una pequeña proporción (9%) de pacientes con déficit severo sin prescribir tratamiento.