Cribado del cáncer de cérvix en Canarias: estudio poblacional

CENTRO DE CIENCIAS MÉDICAS Y DE LA SALUD DEPARTAMENTO DE CIENCIAS MÉDICAS Y QUIRÚRGICAS Programa de Doctorado: “Patología quirúrgica, reproducción humana y factores psicológicos y el proceso de enfermar”. Título de la Tesis: “Cribado del cáncer de cérvix en Canarias. Estudio poblacional.” Tesis doctoral presentada por Doña Begoña Vega Guedes y dirigida por Don Miguel Andújar Sánchez, Don José Luis Trujillo Carrillo y por el Profesor Don José Ángel García Hernández. Fdo. Los Directores Fdo. La Doctoranda Las Palmas de Gran Canaria. Noviembre 2015. A Fernando Vega y Francisca Guedes A Iván y Nieves Agradecimientos: A todas las mujeres que accedieron a participar en nuestro estudio de manera desinteresada e hicieron posible el mismo. A todo el personal sanitario que colaboró desinteresadamente en la captación, recepción y atención a las pacientes en los distintos centros sanitarios de Tenerife. En especial al colectivo de matronas y de enfermería que pusieron paciencia, empeño y colaboración para que todo se desarrollara de la mejor manera posible. A la Dirección de Enfermería de Atención Primaria de Tenerife, D. José de Armas por su gran apoyo y máxima colaboración en la ejecución del proyecto de investigación que sustenta este trabajo. Su capacidad de convocatoria y de aglutinar voluntades hizo que todo fuera mucho más fácil. A la Dirección General de Programas Asistenciales del Servicio Canario de la Salud, en concreto a Dña. Juana María Reyes que en el momento de realizar este estudio ostentaba el cargo y a Dña. Mariola de la Vega, responsable del programa de detección precoz de cáncer de mama, por su gran ayuda en facilitarnos la participación de personal administrativo adscrito al proyecto sin la cual no hubiera sido posible su realización. A la Dirección Gerencia de Atención Primaria de Tenerife, en concreto al Dr. Roberto Ramírez y posteriormente la Dra. Ana Joyanes que en el momento de realizar este estudio ostentaban el cargo, por facilitar la ejecución del proyecto de investigación que sustenta este trabajo en todo lo que estuvo en su mano. A la Dirección Médica de Atención Primaria de Gran Canaria, en concreto a la Dra. Elena Fraga, que en el momento de realizar este estudio ostentaba el cargo, por facilitar la ejecución del proyecto de investigación que sustenta este trabajo en todo lo que estuvo en su mano. Al Servicio de Comunicación de Informática de la Secretaría General Técnica del Servicio Canario de la Salud que nos proporcionó con diligencia y profesionalidad la base de datos poblacional con la que pudimos diseñar y llevar a cabo este trabajo. A Dña. Catalina Mora Herrera, auxiliar administrativo, que fue adscrita a nuestro estudio, y que en los últimos años de su carrera profesional nos brindó un magnífico trabajo lleno de paciencia, cordialidad y buen hacer que siempre recordaremos. Su tarea de coordinación entre los colaboradores, atención a las pacientes y control del día a día fue una pieza clave en este proyecto. A los miembros del Servicio de Anatomía Patológica del Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil y en especial al Dr. Miguel Ángel Sánchez por haber desarrollado un conjunto de aplicaciones informáticas imprescindibles para la realización del estudio y a la Dra. Marta Pavcóvich por el estudio citopatológico de las muestras. A la Dra. Lucia Almeida, especialista en Obstetricia y Ginecología del Hospital Nuestra Señora de la Candelaria por su labor de atención a pacientes en uno de los centros más difíciles de cubrir, el centro de Arona. Al Dr. José Luis Trujillo del servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Universitario de Canarias y a la Dra. Lucía Almeida y al Dr. Alfonso Quesada del servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Universitario Nuestra Señora de la Candelaria, por realizar el seguimiento clínico de las pacientes derivadas a atención hospitalaria como consecuencia de los hallazgos moleculares y citopatológicos. A la Dra. Milagros Santana y a los técnicos de laboratorio Tenesoya Álamo y Tanausú de la Cruz por su gran labor al frente de las técnicas moleculares realizadas para este estudio en el laboratorio de Patología Molecular del Servicio de Anatomía Patológica del Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Al Dr. Jorge Doreste, profesor titular de la Universidad de Las Palmas de Gran Canaria en el área de conocimiento de Medicina Preventiva y Salud Pública, por el estudio del tamaño muestral sobre el que se basa este estudio. Al profesor D. José María Limiñana Cañal por su asesoramiento estadístico, su paciencia y sus ánimos con los que nos creemos merecedores de ser sus alumnos. Al profesor D. José Ángel García porque a él debo la profesional que soy…. y unos zapatos. Al Dr. Fran Cabrera Morales porque siempre puedo contar con él y por no saber decir que no y diseñar la portada de la presente tesis. A la Dra. Leonor Valle Morales por su comprensión, cariño, ánimo y disposición para que esta tesis salga adelante. A Alejandra Torres, amiga y compañera de fatigas, por todos los momentos compartidos. A Juan Carlos, por su inmensa paciencia en todo el proceso de elaboración de la tesis, sin su apoyo no habría sido capaz de continuar. A Saúl porque no se puede tener un hermano mejor ni un mejor amigo. Esta tesis no sería hoy una realidad sin el impulso, trabajo, dedicación y perseverancia del Dr. Miguel Andújar que ha sabido superar todos los obstáculos presentados en el camino. A Sanofi Pasteur MSD (Merck Sharp & Dome Corp.) por financiar la mayor parte de los kits de diagnóstico genotípico, y en particular a Dña. Marisol Gimeno Díaz. A Roche Diagnóstics® SL por facilitar kits de diagnóstico genotípico. A Fujirebio® Iberia SL por facilitar kits de diagnóstico genotípico. Este trabajo ha sido financiado parcialmente por los fondos obtenidos con el proyecto: FUNCIS 02/19. Estudio de prevalencia de la infección por el virus del papiloma humano (VPH) genital en el cribado del cáncer de cérvix de la población femenina de Tenerife. ÍNDICE 1. Introducción. 1 1.1.Cáncer de cérvix. 3 1.1.1. Epidemiología. 3 1.1.2. Terminología . 5 1.2.Virus del papiloma humano. 7 1.2.1. Historia natural. 12 1.2.2. Factores de riesgo. 16 1.2.3. Prevalencia. 18 1.2.4. Métodos de diagnóstico. 22 1.3.Prevención del cáncer de cérvix . 24 1.3.1. Cribado del cáncer de cérvix. 24 1.3.1.1.Métodos de cribado. 26 1.3.1.1.1. Citología. 27 1.3.1.1.2. Test VPH. 28 1.3.1.2.Recomendaciones de cribado. 33 1.3.2. Vacunas. 35 1.3.2.1.Recomendaciones de vacunación. 38 1.3.2.2.Cribado en mujeres vacunadas. 38 1.4.Situación en España 39 1.4.1. Situación en Canarias. 42 2. Justificación. 45 3. Objetivo. 49 4. Material y método. 53 4.1. Diseño del estudio. 55 4.1.1. Fuentes demográficas y tamaño muestral. 55 4.2. Captación y atención de las participantes. 58 4.2.1. Logística de invitación a las participantes. 58 4.2.2. Centros de recepción y atención a las participantes. 60 4.2.3. Atención a las participantes. 61 I 3 1. Introducción 1.1. Cáncer de cérvix. 1.1.1. Epidemiología: Según datos de la Agencia Internacional de Investigación del Cáncer, GLOBOCAN 2012,1,2 el cáncer de cérvix es el cuarto cáncer en frecuencia en el mundo con una estimación en el año 2012 de 527.600 nuevos casos al año; y la cuarta causa de muerte por cáncer con una estimación de 265.700 muertes al año. Sin embargo existen diferencias importantes en la incidencia y mortalidad según los distintos países, siendo el segundo cáncer en frecuencia en países en desarrollo y la tercera causa de muerte por cáncer en dichos países (Figura 1). Cerca del 90 % de muertes por cáncer de cérvix en el mundo ocurre en estos países. Figura 1. Número de nuevos casos y muertes estimadas en el mundo: Global Países desarrollados Países en desarrollo Introducción 4 La incidencia en los países en desarrollo es de 15,7/100.000 con una mortalidad de 8,3/100.000, mientras que en países desarrollados la incidencia es de 9,9/100.000 con una mortalidad de 3,3/100.000. (Tabla 1) Tabla 1. Incidencia y mortalidad por cáncer de cérvix. GLOBOCAN 2012 Incidencia Riesgo acumulado (hasta 74 años) Mortalidad Riesgo acumulado (hasta 74 años) Países desarrollados 9,9/100.000 0,9% 3,3/100.000 0,3% Países en desarrollo 15,7/100.000 1,6% 8,3/100.000 0,9% Las diferencias en incidencia y mortalidad entre las distintas áreas geográficas se reflejan en las figuras 2, 3 y 4. Siendo el área con mayor incidencia el este de África (42,7/100.000), y la de menor incidencia el oeste de Asia (4,4/100.000). La mortalidad se multiplica por 18 entre las de menor mortalidad como el oeste de Asia, oeste de Europa y Australia/Nueva Zelanda con cifras rondando al 2/100.000, y las de mayor mortalidad como el este de África con cifras mayores a 20/100.000. Figura 2. Incidencia y mortalidad por áreas en el mundo. Figura 3. Incidencia de cáncer de cérvix en el mundo. Figura 4. Mortalidad por cáncer de cérvix en el mundo. Introducción 5 Estas importantes variaciones reflejan las diferencias en la disponibilidad de programas de cribado que permiten la detección y tratamiento de lesiones precancerosas. Además la prevalencia del virus del papiloma humano (VPH) varía ampliamente entre las distintas áreas. 1.1.2. Terminología. El cáncer de cérvix afecta a mujeres jóvenes con una media de edad al diagnóstico de 48 años. Existen dos tipos principales de cáncer de cérvix: el cáncer de células escamosas que supone un 69% de todos los cánceres de cérvix y el adenocarcinoma que supone un 25%. El 6% restante es debido a otras histologías menos frecuentes. El cáncer de células escamosas casi siempre se origina en la unión escamocolumnar a partir de una lesión preinvasiva previa. Esta lesión precancerosa o neoplasia cervical intraepitelial preinvasiva progresa lentamente hacia el cáncer invasivo. En general esta progresión de lesión precancerosa a cáncer suele requerir varios años y la realización de pruebas de detección a mujeres asintomáticas mediante citología permite el diagnóstico en la fase preinvasiva fácilmente tratable. Históricamente estos cambios premalignos se describían como displasia leve, moderada o severa. En 1988 se introdujo una nueva terminología: el sistema Bethesda3 que ha sido posteriormente revisada en 1991 y en 2001. En este sistema se usa una terminología diferente para los hallazgos citológicos (en citología) e histológicos (en biopsias). Un informe citológico con este sistema tendría tres componentes (Anexo 1): a) una descripción de la adecuación del frotis, b) una categorización general (“dentro de límites normales” o “no dentro de límites normales”) y c) una descripción de la anomalía citológica, especificando escamosa o glandular. Los hallazgos citológicos son descritos con el término de lesión intraepitelial escamosa (SIL). Pudiendo ser lesiones de bajo grado (low) o LSIL, o de alto grado (high) o HSIL, existe otra categoría de lesiones en las que se objetivan atipias de significado incierto (ASC-US) que no llegan a ser una LSIL. Introducción 6 Y los hallazgos histológicos son descritos como neoplasia cervical intraepitelial (CIN). El término CIN tiene 3 grados de severidad: - CIN 1: Se refiere a cambios celulares leves en el tercio inferior del epitelio. Es considerada una lesión de bajo grado. - CIN2: Se refiere a cambios atípicos moderados confinados a los dos tercios basales del epitelio con preservación de la maduración epitelial. Es considerada una lesión de alto grado, aunque incluye un grupo heterogéneo de lesiones que tienen diferente potencial para progresar a cáncer. - CIN 3: Se refiere a cambios atípicos severos en más de dos tercios del grosor del epitelio. Es considerada una lesión de alto grado. Las mujeres con CIN de bajo grado tienen un mínimo potencial de desarrollar cáncer mientras que aquellas con lesiones de alto grado están en alto riesgo de progresión. La gradación del CIN es muy subjetiva ya que no existe una clara distinción citológica o histológica reproducible entre el proceso continuo lesión preinvasivacáncer. En al año 2012 el Colegio Americano de Patólogos y la Sociedad Americana de Colposcopia y Patología Cervical publicó la terminología LAST (Lower Anogenital Squamous Terminology),4,5 con cambios en la terminología usada para describir lesiones escamosas asociadas al VPH del tracto anogenital. En la figura 5 se aprecia la correlación entre la terminología LAST y el Sistema Bethesda. El CIN 2 tiene pobre reproducibilidad y es probablemente una mezcla heterogénea que incluye lesiones que podrían ser CIN 1 o CIN 3. Puede deberse a tipos del VPH no carcinógenos y es equívoca en cuanto a su potencial canceroso. Algunas representan una infección aguda por el VPH que están destinadas a experimentar una regresión. En otras ocasiones se trata de un precáncer incipiente que persistirá y evolucionará con un alto riesgo de invasión futura si no se trata a tiempo. El dilema clínico reside en la incapacidad de diferenciar de manera fiable estas lesiones menos graves que el CIN 3 pero que suponen un alto riesgo de progresión hacia el cáncer de aquellas que probablemente experimenten regresión. Introducción 7 Los nuevos marcadores moleculares son prometedores a este respecto. Según la terminología LAST el CIN 2 es estratificado en función de la tinción inmnohistoquímica p16 para identificar lesiones precancerosas. La sobreexpresión de p 16 ocurre en las células por la acción de la oncoproteína E7 del VPH de alto riesgo. Las muestras que son p16 negativas se denominan como bajo grado o LSIL y aquellas p 16 positivas como alto grado o HSIL. Figura 5. Terminología de los cambios citológicos e histológicos del cérvix.4-6 *CIN 2 p 16 positivo es clasificado como HSIL. CIN2 p-16 negativo es clasificado como LSIL 1.2 . Virus del Papiloma Humano. Hoy día está clara y bien establecida la relación causal entre la infección persistente por el virus del papiloma humano y el cáncer de cérvix.7-9 La evidencia científica acumulada de estudios virológicos, moleculares, clínicos y epidemiológicos ha demostrado inequívocamente que el cáncer de cérvix es de hecho una secuela de una infección a largo plazo no resuelta por ciertos genotipos del VPH.7 El VPH es un virus DNA pequeño de 8.000 pares de bases, de doble cadena, circular, con una cápside proteica. Este virus expresa un tropismo característico por el epitelio, algunos tipos son cutaneotropos y se encuentran frecuentemente en verrugas cutáneas y plantares y en lesiones cutáneas; y otros son mucosotropos y se identifican en lesiones benignas y malignas del tracto anogenital en ambos sexos. Introducción 8 De los más de 100 tipos identificados genéticamente diferentes, 40 son los que infectan el área anogenital y se clasifican en virus de alto o bajo riesgo en función de su potencial oncogénico basado en su prevalencia en el cáncer cervical y sus precursores.10,11 Son virus de alto riesgo el VPH 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 68. Son virus de bajo riesgo el VPH 6, 11, 40, 42, 43, 44, 53, 54, 61, 72, 73 y 81. Los tipos de bajo riesgo como el 6 y el 11 no se integran en el genoma del hospedador y sólo causan lesiones de bajo grado y verrugas genitales condilomatosas benignas. Suponen un 10% de las lesiones de bajo grado y un 90 % de las verrugas genitales. Por el contrario la infección persistente por un virus de alto riesgo es una condición necesaria para el desarrollo del cáncer de cérvix. Los tipos 16 y 18 son los más frecuentemente aislados. El VPH 16 se ha identificado como causante del 50% de los cánceres de cérvix. El 18 es el segundo en frecuencia y supone un 15-20%. Entre los dos causan aproximadamente el 70% de los cánceres en el mundo.11-15 Sin embargo no toda infección por un VPH de alto riesgo progresa a cáncer. Sólo una pequeña fracción de mujeres infectadas desarrollará anormalidad citológica significativa y cáncer. La infección por el VPH es conocida como causa necesaria pero no suficiente para el desarrollo del cáncer. La mayoría de infecciones son transitorias y el virus por sí sólo no es suficiente para causar neoplasia cervical. Los dos factores principalmente asociados con el riesgo de cáncer de cérvix son el subtipo de VPH y la persistencia del virus. a) Subtipo de VPH. Existen varios estudios que analizan los distintos tipos de VPH asociados al cáncer de cérvix, su variación en las distintas áreas geográficas y en los distintos tipos histológicos de carcinoma. Los diferentes tipos de VPH de alto riesgo difieren enormemente en su relativo potencial carcinógeno. Los subtipos de VPH asociados con el carcinoma de células escamosas son diferentes de aquellos que se asocian al adenocarcinoma. Introducción 9 Los tipos virales más frecuentes en casos de carcinoma invasivo se reflejan en la figura 6. La prevalencia de los 4 tipos 16, 18, 45 y 31 suponen aproximadamente el 80% de todos los casos.16 Figura 6. Porcentaje estimado de casos de cáncer de cérvix atribuido a los tipos más frecuentes de VPH en todas las regiones del mundo combinadas.16 En un meta-análisis sobre los tipos de VPH en cáncer de cérvix invasivo en el mundo11 se constató que los tipos más frecuentes de VPH en mujeres con cáncer eran en orden decreciente el VPH 16, 18, 45, 31, 33, 58, 52, 35, 59, 56 ,6 ,51, 68, 39, 82, 73, 66 y 70. Existe una variación considerable en la prevalencia de los distintos tipos entre el carcinoma de células escamosas y el adenocarcinoma (figura 7). En el carcinoma de células escamosas el VPH 16 fue el más predominante (46-63%) seguido del 18 (1014%), 45 (2-8%), 31 (2-7%) y 33 (3-5%) en todas las regiones salvo en Asia donde el 58 (6%) y 52 (4%) se identificaron con más frecuencia. En el adenocarcinoma el VPH 18 fue el más frecuente (37-41%), seguido del 16 (26-36%) y del 45 (5-7%). Figura 7. Prevalencia tipo-específica de VPH en 10058 casos en el mundo de cáncer de cérvix invasivo por tipo histológico.11 Introducción 10 En un estudio de muestras de cáncer de cérvix de distintas regiones del mundo13 los 8 tipos más frecuentes detectados fueron el VPH 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 y 58, que contribuyeron al 91% de todos los cánceres. Se observaron algunas diferencias por regiones con el 33 (tercero en Europa) y el 58 y 52 (cuarto y quinto en Asia). Los tipos 16, 18 y 45 fueron los tres más frecuentes en cada grupo histológico. Juntos supusieron el 75% de los casos de carcinoma de células escamosas y el 94% de los casos de adenocarcinoma. Los VPH 18 y 45 juntos fueron significativamente más frecuentes en los casos de adenocarcinoma que en los de células escamosas (44% vs 14%). (Figura 8) La edad de las mujeres fue mucho menor para aquellas que eran positivas para el VPH 45 o 18 que para las mujeres con el VPH 16 o cualquier otro. La edad media de las mujeres con cáncer invasivo relacionado al tipo fue de 50 años para el 16; 48,2 años para el 18; y 46,8 años para el 45; mucho menor que para un cáncer relacionado con cualquier otro tipo (55,5 años). (Figura 9) En el meta-análisis de Li y colaboradores14 los 12 tipos más frecuentes identificados fueron el VPH 16 (56%), 18 (16%), 58 (4,7%), 33 (4,6%), 45 (4,5%), 31 (3,8%), 52 (3,4%), 35 (1,7%), 59 (1,3%), 39 (1,3%), 51 (1%) y 56 (0,8%). Con diferencias en la prevalencia en los distintos tipos histológicos: Figura 813. Contribución relativa de los 8 tipos más frecuentes por tipo histológico. SCC: Carcinoma de células escamosas. ADC adenocarcinoma. LE: Menor estimación. HE mayor estimación Figura 913. Edad media al diagnóstico de cáncer de cérvix invasivo según tipo de VPH. Introducción 11 En el carcinoma de células escamosas los más frecuentes fueron el VPH 16 (59%), 18 (13%), 58 (5%), 33 (5%) y 45 (4%). En el adenocarcinoma los más frecuentes fueron el VPH 18 (37%), 16 (36%), 45 (5%), 31 (2%) y 33 (2%). En cuanto a las distintas áreas geográficas la diferencia más importante está representada por el VPH 58 que es más frecuente en el este de Asia. En el meta-análisis de Guan y colaboradores15 estudian la distribución de los distintos tipos de alto riesgo entre los diferentes diagnósticos citopatológicos e histológicos. Los distintos tipos de alto riesgo difieren enormemente en su relativo potencial carcinógeno. Los tres tipos más frecuentes fueron el 16, 18 y 45. En el mundo los tipos más frecuentes en el cáncer cervical fueron el 16 (57%), 18 (16%), 58 (5%), 33 (5%), 45 (5%), 31 (4%), 52 (3%) y 35 (2%). El VPH 16 fue el más frecuentemente encontrado en todos los grados citológicos con pequeñas variaciones entre la citología normal y el bajo grado pero con un incremento sustancial en el alto grado. El VPH 18 varía poco entre la citología normal y el CIN 3 pero se incrementa sustancialmente en los casos de cáncer. El VPH 45 fue el tercero en frecuencia con poca variación en el rango entre la citología normal y el cáncer de cérvix. Siendo estos tres tipos (16, 18 y 45) los únicos encontrados con más frecuencia en las muestras de cáncer que en las de citología normal. (Figura 10a) En cuanto a los siguientes 5 tipos más frecuentes (figura 10b), el VPH 31, 33, 35, 52 y 58 se encontraron con más frecuencia en el HSIL y en CIN 2 respecto a la citología normal, pero con menos frecuencia en el carcinoma que en CIN 3. En la figura 10c se aprecian los siguientes 5 tipos en frecuencia; el VPH 39, 51, 56, 59 y 68, que fueron menos frecuentes en carcinomas que en citologías normales. Figura 10. Proporción de VPH positivo según enfermedad cervical.15 Figura 10a. VPH 16 VPH 18 VPH 45 Introducción 18 1.2.3. Prevalencia Globalmente la infección por el VPH es la infección de transmisión sexual más frecuente en el mundo. Se ha estimado que al menos el 70% de las mujeres sexualmente activas han estado expuestas una vez en sus vidas. Aunque muchos expertos creen que virtualmente todos los adultos sexualmente activos adquirirán la infección en algún momento de sus vidas. Existen varios estudios y meta-análisis de prevalencia que incluyen las distintas regiones en el mundo, objetivando diferencias de prevalencia según la edad de las mujeres y diferencias de prevalencia en las distintas regiones del mundo con diferencias también en la distribución de los distintos tipos. El pico de prevalencia típicamente ocurre en la primera década tras el debut sexual entre los 15 y 25 años y disminuye tras los 35 años de edad. En algunas poblaciones se ha observado un segundo pico de prevalencia en mujeres mayores de 55 años aunque ni su causa (nueva infección o reactivación) ni su importancia clínica aún están entendidas. En China la prevalencia permanece uniformemente alta en todas las edades.35 El pico de distribución varía en las distintas regiones geográficas y refleja la media local de inicio sexual. En Estados Unidos la prevalencia global de infección en mujeres de 14 a 59 años por el VPH es del 26,8%, siendo mayor entre las mujeres de 20 a 24 años (44,8%).36 En un estudio de 13 áreas del mundo en 11 países de 15.613 mujeres sexualmente activas entre 15 y 74 años con citología normal37 la prevalencia varió casi 20 veces entre las distintas poblaciones, desde un 1,4% en España hasta un 25,6% en Nigeria. Por regiones la prevalencia fue 5 veces mayor en África Subsahariana que en Europa con una prevalencia intermedia en Sudamérica y Asia. La proporción de mujeres con infección múltiple varía desde el 11,5% en Italia al 42,4% en Vietnam. Los tipos más comunes fueron el 16 seguido del 42, 58, 31, 18, 56, 81, 35, 33 y 45. El VPH 16 fue mucho más frecuente que cualquier otro tipo en todas las regiones excepto en África Subsahariana donde el VPH 35 fue igual de frecuente. Los siguientes tipos más frecuentes fueron el 33 y 31 en Asia, el 3l y 58 en Sudamérica y el 31 en Europa. Introducción 19 África Subsahariana tuvo la mayor prevalencia de VPH y Europa la menor pero la variación en prevalencia entre las regiones fue menor para el VPH 16 que para otros tipos (figura 14). Las mujeres VPH positiva en Europa tienen significativamente mayor probabilidad de infección por el VPH 16 que aquellas en África Subsahariana. La prevalencia del VPH 18 fue similar entre las distintas regiones. Figura 14. Prevalencia de los distintos tipos de VPH en las distintas regiones.37 En la figura 15 se aprecia la prevalencia de los distintos tipos de VPH en las distintas áreas.24, 35 Figura 15. Prevalencia de VPH (%) En un meta-análisis de 157.879 mujeres con citología normal,38 se objetivó que la prevalencia en el mundo de VPH es de 10.4%, aunque es mayor en mujeres menores de 25 años (16,9%). Para todas las regiones la prevalencia fue mayor en mujeres menores de 34 años y disminuye en el grupo de 35-44 años, observándose un aumento en las mayores de 45-55 años en todas las regiones con la excepción de Asia donde continúa el descenso. Introducción 20 En cuanto a las distintas áreas la prevalencia es mayor en países en desarrollo (15,5%) que en países desarrollados (10,0%). Figura 16. Figura 16. Diferencias de prevalencia entre países desarrollados y en desarrollo.38 Los cinco tipos más frecuentes fueron el VPH 16 (2,5%), 18 (0,9%), 31 (0,7%), 58 (0,6%), y 52 (0,6%) que representan el 50% de todas las infecciones. El VPH 16 fue el más frecuente en todas las regiones con la excepción del este de África, Japón y Taiwán donde el tipo más frecuente fue el 52. El segundo tipo más frecuente fue el 18 y el tercero el 31. Se observó una amplia variación entre las distintas áreas del mundo, no sólo en cuanto a la prevalencia sino también en la distribución de los distintos genotipos de VPH (figuras 17 y 18). La región con mayor prevalencia es el este de África donde el 31,6% de las mujeres tienen evidencia de infección por el VPH. Las regiones con menor prevalencia fueron el sur de Asia (6,2%) seguido por el sur de Europa (6,8%). Figura 17. Prevalencia de VPH en las distintas regiones del mundo.38 Introducción 21 Figura 18. Distribución de los 5 tipos más frecuentes de VPH en las distintas regiones del mundo.38 En un meta-análisis de un millón de mujeres con citología normal.39 La prevalencia en el mundo fue del 11,7%. Las regiones Sub-Sahariana (24%), Latinoamérica y Caribe (16,1%), Este de Europa (14,2%) y Sudeste de Asia (14%) son las regiones con mayor prevalencia. En todas las regiones se encontró un pico de prevalencia en mujeres jóvenes menores de 25 años, declinando a una meseta en la edad media. En algunas regiones se observó un segundo pico menos pronunciado por encima de los 40 años. Figura 19. Prevalencia de VPH tipo específica por regiones en el mundo.39 Los tipos de VPH más comunes fueron el 16, 18, 52, 31, 58, 39, 51 y 56 (figura 19). De la carga total el 22,5% de las infecciones fueron debidas al VPH 16. Introducción 22 Aproximadamente el 3,2% de las mujeres tenían una infección múltiple (20% de las mujeres infectadas). Los datos de los distintos estudios reflejan la prevalencia global de VPH. Sin embargo muchas mujeres sexualmente activas tienen infecciones secuenciales con diferentes tipos oncogénicos. Estas infecciones son con frecuencia detectadas transitoriamente aunque pueden producir cambios citológicos reversibles. 1.2.4. Métodos de diagnóstico. El diagnóstico de infección por el VPH se podrá hacer por la detección directa del DNA del virus, que se realiza por técnicas histológicas como la hibridación in situ, o por estudios de amplificación de ácido nucleico usando la reacción en cadena de la polimerasa. Para realizar todos los estudios se reúnen células en un medio líquido para estudios citológicos. Los test utilizados se incluyen en tres categorías principales.19 Tabla 2 - Test DNA: son los primeros desarrollados para test clínico rutinario. Hay varios aprobados por la FDA (Food and Drug Administration) para su uso clínico: Hybrid Capture 2 (HC2, Digene H2), Cervista y el test PCR Cobas 4800. HC2 detecta un cocktail de 13 tipos diferentes de alto riesgo e informa como positivo para uno o más de estos tipos o negativos para todos. Cervista y Cobas detectan además el VPH 66. El Cervista indica positividad para uno o más de los 14 tipos pero también ofrece la opción de testar específicamente el VPH 16 y 18. El Cobas identifica positividad para el 16 o el 18 o para los 12 restantes. La ventaja de estos tests es su alta sensibilidad pero tienen baja especificidad. - Test RNA: busca la expresión de RNA E6 y/o E7. La expresión de oncogenes es un prerrequisito para la progresión y el mantenimiento de la malignidad. Por lo tanto la detección de RNA que transcribe los genes envueltos en oncogénesis permite diferenciar entre infección asintomática de la infección asociada con lesión de alto riesgo y podría por lo tanto ser considerado un mejor factor de Introducción 23 riesgo que la mera detección del DNA del virus. Mejora significativamente la especificidad de detección de CIN2 o peor, disminuyendo por lo tanto el número de falsos positivos comparados con los tests DNA. - Detección de marcadores celulares. La proteína E6 detiene el ciclo celular dando lugar a un incremento en la expresión de la proteína p16 celular. Los CIN de alto grado contienen altos niveles de p 16 permitiendo así distinguir entre un CIN de alto grado y una metaplasia escamosa inmadura. Aún no está aprobado por la FDA, un estudio que analiza la combinación de p16/Ki67 ha demostrado una sensibilidad superior y una especificidad no inferior sobre la citología para detectar HSIL,40 lo que sugiere su potencial uso en screening, especialmente en mujeres jóvenes. Tabla 2. Tests VPH aprobados por la FDA.41 Test Número de VPH identificados Tipos de VPH identificados Resultados Captura híbridos 2 13 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45,51, 52, 56, 57, 58, 68 Positivo/Negativo No especifica el tipo Cervista 14 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45,51, 52, 56, 57, 58, 66, 68 Positivo/Negativo No especifica el tipo Cobas 14 16, 18 Especifica 16/18 31, 33, 35, 39, 45,51, 52, 56, 57, 58, 66, 68 Positivo/negativo para el resto Aptima mRNA 14 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45,51, 52, 56, 57, 58, 66, 68 Positivo/Negativo No especifica el tipo El Cervista 16/18 detecta específicamente el 16 y 18. El Aptima 16 18/45 detecta específicamente 16,18 y/o 45. Introducción 24 1.3. Prevención La prevención es una estrategia de salud pública para disminuir la incidencia o las consecuencias de una enfermedad. Existen tres niveles de prevención: Prevención primaria: evita que se produzca la enfermedad eliminando su causa. Las medidas de prevención primaria más frecuentes son las medidas higiénico-dietéticas, consejos conductuales y las vacunas. Prevención secundaria: Detecta la enfermedad en estadio precoz cuando es asintomática y cuando el tratamiento puede detener su progresión. Conlleva la realización de una prueba de cribado y posterior seguimiento y tratamiento. Una prueba de cribado es aquella que permite la identificación de una enfermedad no reconocida o factor de riesgo mediante la historia clínica, examen físico, prueba de laboratorio u otro procedimiento que puede ser aplicado a personas asintomáticas. No pretende ser diagnóstico sino que detecta aquellas personas con una probabilidad mayor de enfermedad o un factor de riesgo Prevención terciaria. Describe las actividades clínicas para prevenir o reducir las complicaciones una vez se ha diagnosticado la enfermedad. Para la prevención del cáncer de cérvix se describen los métodos de prevención secundaria (cribado) y primaria (vacunas). 1.3.1. Cribado del Cáncer de Cérvix. El objetivo del cribado es disminuir la incidencia y la mortalidad por cáncer de cérvix invasivo. El tiempo prolongado requerido de transición desde la infección por el VPH hasta el cáncer invasivo permite la realización de métodos de cribado para detectar lesiones precursoras. La realización del cribado nos va a permitir detectar aquellas lesiones precancerosas y la enfermedad en estadio precoz cuyo tratamiento permitiría disminuir la incidencia y la mortalidad del cáncer de cérvix. Introducción 25 Aunque el cribado mediante la realización de citología no ha sido evaluado en ensayos randomizados, las revisiones sistemáticas y meta-análisis de los distintos estudios observacionales en varios países proveen evidencia consistente de que el cribado con programas organizados u oportunistas con alta participación conlleva una disminución de la incidencia y mortalidad.42-45 En un estudio realizado en Finlandia42 para valorar la eficacia del cribado se objetivó una disminución de la incidencia del 15,4/10000 al inicio de los 1960s al 2,7/10000 en 1991. Con una disminución también de la mortalidad del 6,6/10000 al 1,5/10000 en el mismo periodo. Sin embargo no hay evidencia concluyente en cuanto a la edad óptima para iniciar o finalizar el cribado ni con cuánta frecuencia. Aunque los datos disponibles sugieren efectos protectores sustanciales para el cribado de mujeres de 30 años o más y por intervalos de hasta 5 años.43 Todo ello ha conllevado a la adopción de distintos programas de cribado en todos los países desarrollados y muchos en desarrollo en el mundo. De hecho las diferencias entre incidencia y mortalidad entre los distintos países del mundo están relacionadas con la presencia de programas de cribado y vacunación. El diagnóstico de cáncer de cérvix está relacionado con la participación o no en programas de cribado. En un estudio en el que se analizó la historia de realización de cribado en mujeres con diagnóstico de cáncer de cérvix46 se observó que más de la mitad de las mujeres no se lo habían realizado de manera adecuada (un 28,5% de las mujeres nunca se había realizado cribado y un 32,8% se lo había realizado hacía 5 años o más). Así se aprecia una disminución de la incidencia de cáncer de cérvix cuando se implantan programas de cribado organizados, frente a los oportunistas. En un estudio realizado en Italia47 se observó una diminución de la incidencia tras 6-8 años de la implantación del cribado organizado frente al oportunista que se realizaba previamente del 25%. Este estudio provee evidencia del potencial impacto de la introducción de programas organizados en aquellas áreas desarrolladas donde los sistemas públicos de salud aún dependen de la iniciativa de la mujer para la prevención del cáncer de cérvix. Introducción 26 Por otra parte los beneficios de la realización del cribado se tienen que sopesar con los riesgos del sobrediagnóstico. El cribado puede detectar anormalidades que podrían aclararse de manera espontánea sin intervención, lo que conllevaría a procedimientos diagnósticos y tratamientos innecesarios. Particularmente en mujeres jóvenes, la infección puede ser transitoria y la lesión cervical puede regresar espontáneamente. Efectos reproductivos adversos como estenosis cervical, riesgo incrementado de pérdida gestacional en el segundo trimestre, rotura prematura de membranas pretérmino, parto pretérmino y aumento de la mortalidad perinatal se han asociado al tratamiento de estas lesiones. Otros efectos adversos incluyen consecuencias psicosociales y costes. Mujeres con diferentes edades pueden tener diferentes puntos de corte en daños y beneficios del cribado. Estas diferencias deben ser valoradas para el desarrollo de recomendaciones específicas por edad. Idealmente el cribado debe identificar a las mujeres con lesiones precursoras con mayor riesgo de progresión a cáncer invasor y evitar la detección y tratamiento innecesario de lesiones intraepiteliales no progresivas o lesiones benignas asociadas a infecciones transitorias por el VPH minimizando así el potencial daño asociado al cribado. En mujeres jóvenes, debido a la extremadamente rara mortalidad por cáncer y la no evidencia de disminución significativa de la mortalidad desde la implementación de programas de cribado, la alta prevalencia de infección por VPH transitoria y la sustancial morbilidad del sobretratamiento específicamente en esta población, los daños de realizar cribado sobrepasan los beneficios.45 El actual acercamiento oportunista falla en llegar a toda la población. Las mejoras tecnológicas en el cribado es poco probable que tengan un impacto sustancial en la mortalidad si no llegan a toda la población. Son medidas más eficaces el incremento del acceso al cribado independientemente del test usado. 1.3.1.1 Métodos de cribado: El cribado se puede realizar mediante citología, test de VPH o una combinación de ambos. Introducción 27 1.3.1.1.1. Citología: La citología cervical se convirtió en la prueba de cribado estándar para el cáncer cervical y lesiones premalignas con la introducción del frotis de Papanicolaou en 1941. Para informar los resultados se usa una terminología estandarizada que fue introducida por el Sistema Bethesda3 en 1988 y se revisó por última vez en 2001. Los resultados de la citología no pueden usarse para hacer un diagnóstico definitivo o iniciar un tratamiento, más bien informa sobre la presencia de anormalidades celulares que se asocian con un riesgo incrementado de desarrollar cáncer de cérvix. Estos resultados se usan para guiar la evaluación posterior como realización de colposcopia y/o biopsia cervical. La decisión de tratamiento se basa entonces en el resultado diagnóstico del examen histológico de dichas biopsias. El primer cambio importante en la práctica de la citología desde su introducción fue el desarrollo de la citología en medio líquido, aprobada por la FDA para su uso en el cribado (ThinPrep® aprobada en 1996 y SurePath® aprobada en 1999). Las células se obtienen de la superficie externa del cérvix (ectocervix) y del canal cervical (endocérvix) para evaluar la zona de transformación (unión escamocolumnar), que es el área de mayor riesgo de neoplasia. En la citología convencional el frotis se fija en un porta, con la citología en medio líquido la muestra se coloca en una solución líquida fijadora. La citología en medio líquido genera una monocapa uniforme de células que abarca un área más pequeña de la laminilla. El número de células presentes por lo común es menor pero quedan eliminadas en gran medida sustancias como sangre, moco o restos estando más visibles para ser detectadas las células anormales. La especificidad de la citología es alta, del 86-100%,48 sin embargo su sensibilidad es baja y más variable, lo que conlleva a la necesidad de practicarla periódicamente. La interpretación está sujeta a considerable variabilidad interobservador, particularmente en casos de atipia de células escamosas y glandulares de significado incierto. La sensibilidad estimada de una única citología varía del 30 al 87%. A pesar de las ventajas teóricas de la citología en medio líquido (mayor sensibilidad y facilidad de la práctica, menor número de muestras insatisfactorias por sangrado o inflamación), no se ha demostrado de forma concluyente su superioridad en relación Introducción 34 En estas mujeres la prevalencia de infección por VPH y lesiones asociadas es mayor, pero aclaran espontáneamente con más probabilidad y regresan las lesiones asociadas. El 90 al 95% de las lesiones de bajo grado en adolescentes así como muchas de alto grado regresan espontáneamente.71 Por lo tanto el diagnóstico y el tratamiento de dichas lesiones pueden dar lugar a más daño que beneficio. Además la incidencia de cáncer de cérvix en esta población es muy baja y no existen datos que apoyen la efectividad del cribado en este grupo de edad. Mujeres de 21 a 29 años. Se recomienda realización de citología cada tres años. Estas mujeres tienen infecciones transitorias por VPH con más probabilidad. La pobre especificad y el correspondiente pobre valor predictivo positivo del test VPH limita su utilidad como test de cribado en estas mujeres.53 Ensayos randomizados han demostrado que el test de VPH primario en mujeres menores de 30 años resulta en una importante detección de infecciones transitorias y colposcopias innecesarias.72,73 Por lo que la realización de test VPH no es recomendable debido a la alta prevalencia de infecciones lo que detectaría infecciones transitorias sin potencial carcinógeno. Realizar cribado anual conlleva un muy pequeño incremento de casos de cáncer prevenidos a costa de un muy gran exceso en procedimientos y tratamientos por lo que no debe ser realizado. Dado que realizar cribado a los 2 o 3 años parece estar asociado con reducciones similares de riesgo de cáncer, y el cribado a los 3 años requiere menos test adicionales, el cribado se debe realizar cada 3 años en el grupo de 21 a 29 años.52 Mujeres mayores de 30 años. Se puede realizar cribado tanto con: - Continuar con realización de citología cada 3 años. Opción aceptable. - Co-test (citología y test VPH) cada 5 años. Opción preferente. Introducción 35 La infección por el VPH en estas mujeres es con más probabilidad una infección persistente y por lo tanto tiene una mayor probabilidad de significación clínica. La mayor sensibilidad del cotest comparado con la citología sola permite una mayor detección de CIN 3. El cotest tiene la ventaja adicional de detectar mejor el adenocarcinoma de cérvix que la citología sola. Mujeres mayores de 65 años La finalización del cribado depende de si previamente se ha realizado adecuadamente o no. Se define como adecuado cuando no hay historia de lesión de alto grado o peor en los últimos 20 años, con dos cotest consecutivos negativos en los últimos 10 años, el último de ellos en los últimos 5 años y sin factores de riesgo adicional (inmunocomprometidas). En estas mujeres se finalizará el cribado a los 65 años. Dado el bajo riesgo de progresión a cáncer en mujeres en este grupo de edad con infección adquirida nuevamente no hay necesidad de cribado incluso si tienen una nueva pareja Si el cribado ha sido inadecuado debe realizarse hasta los 70-75 años puesto que las mujeres mayores que no han sido nunca cribadas tienen la más alta incidencia y mortalidad y las que más se benefician del cribado. 1.3.2. Vacunas: A pesar del éxito en disminuir la mortalidad del cribado de cáncer de cérvix, el fallo en alcanzar a toda la población y las pérdidas de seguimiento continúan siendo un importante factor en la incidencia de cáncer de cérvix. El conocimiento del VPH como causa del cáncer ha llevado al desarrollo de vacunas para su prevención. Los tipos 16 y 18 causan aproximadamente el 70% de todos los cánceres de cérvix y el 50% de las lesiones precancerosas. Los tipos 31, 33, 45, 52 y 58 se estima que causan un 19% adicional.11-15 Y los tipos 6 y 11 causan el 90% de las verrugas genitales. Introducción 36 La proteína de la cápside L1 del virus puede autoensamblarse en una partícula similar al virus para cada tipo de VPH. Esta partícula no contiene el genoma viral o cualquier otro material genético y por lo tanto no es infectiva ni carcinógena, pero sí altamente inmunógena.74 Se han desarrollado tres vacunas contra la infección por VPH: Una vacuna bivalente contra los tipos 16 y 18 (Cervarix®), una vacuna tetravalente contra los tipos 6, 11, 16 y 18 (Gardasil®) y una vacuna nonavalente que además del 6, 11, 16 y 18 ofrece protección contra el 31, 33, 45, 52 y 58 (Gardasil 9®). La eficacia de las vacunas ha sido demostrada en grandes ensayos clínicos (Tabla475): En el estudio PATRICIA74, 76 la eficacia de la vacuna bivalente para CIN3 o peor asociado al VPH 16/18 en mujeres sin contacto previo fue del 100%. Para el total de mujeres randomizadas (con o sin contacto previo con el virus) la eficacia fue del 44,7%. El grupo de estudio FUTURE II77 analiza la eficacia de la vacuna tetravalente. En un análisis de cuatro ensayos randomizados la eficacia fue del 99% para prevenir CIN2/3, Adenocarcinoma in situ o cáncer de cérvix en mujeres sin contacto previo con los virus incluidos en la vacuna (VPH 16 o 18 negativas). Para el total de mujeres randomizadas (con o sin contacto previo con el virus) la eficacia fue del 44%. La vacuna es además altamente efectiva en prevenir la aparición de verrugas anogenitales y neoplasia vaginal intraepitelial.78 La efectividad de la vacuna nonavalente se pone de manifiesto en un estudio internacional79 que compara la eficacia de la vacuna nonavalente con la tetravalente. La vacuna nonavalente demostró una alta eficacia frente a infección y lesiones relacionadas con los VPH 31, 33, 45, 52 y 58, no incluidos en el resto de las vacunas. Además demostró que la respuesta frente a VPH 6, 11, 16 y 18 era equivalente a la vacuna tetravalente. La incidencia de lesión de alto grado independientemente del tipo de VPH fue de 14.0/1000 personas/año en ambos grupos. La incidencia de lesiones de alto grado relacionados con los VPH 31, 33, 45, 52 y 58 fue de 0,1/1000 personas-año en el grupo de vacuna nonavalente y 1.6/1000 personas-año en el grupo de tetravalente. Apreciando una eficacia de la vacuna nonavalente del 96,7%. La vacuna nonavalente previene enfermedad cervical, vulvar y vaginal e infección persistente asociada a VPH 31, 33, Introducción 37 45, 52 y 58. La incidencia de enfermedad relacionada con VPH 6, 11, 16 y 18 fue similar también entre los dos grupos. ATP % eficacia (IC95%) MITT-naïve % eficacia (IC95%) ITT % eficacia (IC95%) Vacuna tetravalente Future I/II 1. Enfermedad asociada a VPH 6,11,16,18. CIN2 CIN3 AIS VIN2/3 o VaIn 2/3+ Verrugas genitales 2. Enfermedad independiente del tipo VPH CIN 2 CIN3 AIS VIN2/3 VaIN 2/3+ Verrugas genitales 100 (94,7-100) 96,8 (88,1-99,6) 100 (30,9-100) 100 (82,6-100) - - - - - - 100 (88,4-100) 100 (90,5-100) 100 (<0-100) 95,4 (71,5-99,9) 96,4 (91,4-98,9) 42,9 (20,2-59,5) 43,0 (13,0-63,2) 100 (<1-100) 77,1 (47,1-91,5) 82,8 (74,3-88,8) 54,8 (40,8-65,7) 45,1 (29,8-57,3) 60,0 (<0-87,3) 78,5 (55,2-90,8) 79,5 (73,0-84,6) 19,3 (5,7-31,0) 16,4 (0,4-30,0) 62,5 (<0-88,0) 50,7 (22,5-69,3) 62,0 (53,5-69,1) Vacuna bivalente PATRICIA 1. Enfermedad asociada a VPH 16, 18. CIN2+ CIN3+ AIS 2. Enfermedad independiente del tipo VPH CIN 2+ CIN3+ AIS 94,9 (87,7-98,4) 91,7 (66,6-99,1) 100 (-8,2-100) - - - 99,0 (94,2-100) 100 (85,5-100) 100 (15,5-100) 64,9 (52,7-74,2) 93,2 (78,9-98,7) 100 (31,0-100) 60,7 (49,6-69,5) 45,7 (22,9-62,2) 70 (-16,6-94,7) 33,1 (22,2-42,6) 45,6 (28,8-58,7) 76,9 (16,0-95,8) Tabla 4. Eficacia profiláctica de las vacunas VPH frente a lesiones anogenitales.75 AIS: adenocarcinoma in situ. ATP: análisis por protocolo: evalúa la eficacia de la vacuna cuando se administra en condiciones idóneas. MITT-naïve: análisis por intención de tratar modificada, se incluyen solamente las mujeres negativas para VOH al inicio del estudio. Evalúa la efectividad real en distintos subgrupos de la población. ITT: análisis por intención de tratar: incluye a todos los participantes del ensayo independientemente de la existencia de infección prevalente o lesiones. Es una aproximación a la efectividad en la población general. Los estudios demuestran la alta eficacia y seguridad de las vacunas. En estos estudios se aprecia que la efectividad es mayor en mujeres que no han tenido infección previa. Por lo que el momento óptimo para la vacunación es antes del debut de la actividad sexual. Cuando la mujer ya ha sido infectada la vacuna ni trata ni acelera el aclaramiento de una infección preexistente. No hay una correlación establecida entre el título de anticuerpos y la protección contra la infección o el desarrollo de neoplasia cervical intraepitelial o cáncer. Tanto la vacuna tetravalente como la bivalente han demostrado evidencia de diversos grados de protección cruzada frente a genotipos de VPH no vacunales (31, 33, 45 y 52).80 La protección cruzada es de especial importancia puesto que los tipos de Introducción 38 VPH no incluidos en estas vacunas se asocian aproximadamente con el 30% de los cánceres cervicales a nivel mundial. 1.3.2.1. Recomendaciones para la vacunación. Las recomendaciones de las distintas sociedades son las siguientes: - La Sociedad Americana de Cáncer81 recomienda vacunar a las mujeres de 11 a 12 años. La vacuna puede ser administrada a niñas desde los 9 años y a mujeres entre los 13 a 18 que no han sido previamente vacunadas o no han completado la vacunación. Hay insuficientes datos para recomendar la vacuna a mujeres entre los 19 y 26 años. La vacuna no se recomienda a mujeres mayores de 26 años. - Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP):82 recomienda cualquiera de las tres vacunas disponibles para mujeres de 11 a 12 años. También recomienda gardasil® y gardasil 9® para prevenir cáncer anal y verrugas genitales. Estas vacunas pueden ser administradas a niñas desde los 9 años. Y también a mujeres entre los 13 y 26 años que no han sido previamente vacunadas o que no han completado la serie de vacunas. Recomienda la Gardasil 9® dada su mayor cobertura de VPH.83 1.3.2.2. Cribado en mujeres vacunadas: El manejo óptimo de las mujeres vacunadas permanece incierto. Incluso en las mejores condiciones de cobertura, deben pasar muchas décadas antes de poder ver reducción en la mortalidad. La vacunación en mujeres jóvenes no tendrá un impacto sustancial en la incidencia de cáncer de cérvix hasta que estas mujeres lleguen a la edad media del diagnóstico de cáncer, 48 años. El cribado continúa siendo de gran importancia dado que la vacuna no provee inmunidad contra todos los tipos de VPH responsables de cáncer y algunas mujeres pueden haber sido ya infectadas con un virus de alto riesgo previo a la vacunación. El porcentaje de vacunación actual está lejos del 100% y la eficacia a largo plazo permanece aún incompletamente establecida. Aunque la vacunación es un importante paso hacia la prevención del cáncer de cérvix, no quita la necesidad de un cribado rutinario. Por tanto las mujeres vacunadas deben realizarse cribado de acuerdo con las mismas indicaciones que las no vacunadas.52, 53,70, 81 Introducción 39 1.4. Situación en España. La incidencia y mortalidad por cáncer de cérvix en España es una de las menores de Europa y del mundo. Según datos de GLOBOCAN2 la incidencia estimada de cáncer de cérvix en 2015 en España es de 2587 nuevos casos con 886 casos de muerte por cáncer de cérvix. Sin embargo a pesar de la realización de cribado es uno de los pocos países europeos donde se ha apreciado un incremento en la incidencia del cáncer de cérvix de alrededor del 1%.84 Probablemente esto es debido a cambios socioculturales que han modificado la probabilidad de exposición al virus en las sucesivas generaciones de mujeres, y a la ausencia de un programa de cribado poblacional bien organizado. En España se realiza un cribado oportunista con importantes diferencias en cobertura entre las distintas regiones. Según el estudio AFRODITA85 la cobertura del cribado para cáncer de cérvix en España es del 75,6% en mujeres entre 18 y 65 años, con deficiencias en la cobertura en mujeres mayores de 55 años (66%), mujeres que viven en áreas rurales (66%) y mujeres con bajo nivel socioeconómico (65%). Además existen diferencias estadísticamente significativas entre las distintas regiones (figura 22), con la mayor cobertura en Canarias (86%) y la menor en Extremadura (61%). Figura 22. Porcentaje de mujeres que han recibido cribado en los últimos 3 años por comunidad autónoma.82 61 66 66 66 70 71 75 76 77 77 77 78 82 82 83 85 86 020 40 60 80 100 Extremadrua Castilla-La Mancha Andalucía Cantabria Aragón Navarra Castilla-León Valencia Galicia Murcia Asturias País Basco Madrid Baleares Cataluña La Rioja Canarias España 75,6 Introducción 40 El 14% de las mujeres nunca se habían realizado una citología, el 46,7% se la había realizado en el último año, el 75,6% en los últimos tres años, el 80,4% en los últimos 5 años y el 5,6% hace más de 5 años. En un estudio reciente sobre las diferencias sociales en el acceso al cribado86 se observó que el 70% de las mujeres entre 25 y 65 años se habían realizado una citología en los últimos 3 años con diferencias sociales, siendo las de mayor nivel educacional las que con más probabilidad habían realizado cribado y las obesas y aquellas que vivían en áreas rurales las que menos. Prevalencia del VPH en España. Se han desarrollado varios estudios de prevalencia de VPH en España. En el estudio CLEOPATRA87 El objetivo fue estimar la prevalencia de infección cervical por VPH en España. La prevalencia global fue del 14,3%. La prevalencia de los tipos de alto riesgo fue del 12,2%. La prevalencia fue mayor entre mujeres de 18 a 25 años (28,8%) y disminuyó a medida que aumentó la edad. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la prevalencia o distribución de los distintos genotipos entre las distintas áreas geográficas. Los tipos más comunes de alto riesgo fueron el 16 (2,9%), 52 (1,8%), 51 (1,6%) 31 (1,3%) y 66 (1,2%). El VPH 16 estaba presente en 16,9% de las muestras positivas. El 97,9% tuvo una citología normal, y el 2,1% anormal. La prevalencia global de citología normal fue del 1,6%. La distribución de anormalidad citológica fue 1,2% de ASCUS, ASC-H, AGC o AGC-N, 0,8% de LSIL y 0,1% de HSIL. La prevalencia del VPH fue mayor cuanto mayor es la severidad de la anomalía en la citología: 13% de VPH en citologías normales, 80,9% en ASCUS, 93% en LSIL, y 100% en HSIL. Cuando se valoran específicamente los casos de cáncer de cérvix88 la prevalencia de infección por VPH es del 89,1%. Los 8 tipos más frecuentes fueron el 16, 18, 33, 31, 45, 35, 52 y 56. El 72,4% de todos los cánceres de cérvix invasivo y el 94% de los Introducción 41 adenocarcinomas se pueden atribuir al VPH 16 y 18. Con cifras similares en las distintas regiones de España. La distribución de los tipos de VPH es similar a la observada en series internacionales,13 los 8 tipos más comunes son los mismos con la excepción del 56 que fue más común en España que el 58. Además se aprecia una mayor proporción de casos por VPH 16 y menor por el 18. Recomendaciones de cribado: Las recomendaciones de cribado en España están recogidas en la Oncoguía de la SEGO 2014.89 Figura 23 No se recomienda cribado a mujeres menores de 25 años. Se realizará cribado a mujeres entre 25 y 30 años con citología cervical cada 3 años. Entre los 30 y los 65 años el cribado puede realizarse de manera preferente con test VPH cada cinco años, también es aceptable realizar cotest cada cinco años o continuar con citología cada tres años. Por encima de los 65 años si el cribado previo ha sido adecuado y negativo no se recomienda continuar con el cribado. Figura 23. Recomendaciones de cribado en España.89 Actualmente en España no existe una política común de cribado del cáncer de cérvix sino que existen estrategias de Salud Pública diferentes en cada una de las 17 comunidades autónomas. Mayoritariamente los programas de cribado son oportunistas, con coberturas subóptimas y con déficits en la equidad y en la eficiencia. Establecer una política de cribado poblacional debería ser una prioridad. Introducción 42 Vacuna. La Ponencia de Programa y Registro de vacunaciones, en febrero de 2007, acordó proponer la recomendación de iniciar la vacunación sistemática de las niñas de una cohorte, a elegir entre los 11-14 años de edad por cada Comunidad Autónoma. Esta recomendación se aprobó por la Comisión de Salud Pública en Septiembre y por el Consejo Interterritorial en octubre de ese año 2007. Una vez alcanzado dicho acuerdo las distintas Comunidades Autónomas comenzaron a trabajar en la implantación del programa iniciándose progresivamente entre el 2007 y 2008. 1.4.1 Situación en Canarias. En la Comunidad Canaria los datos disponibles de incidencia de cáncer de cérvix son de hace más de 10 años, las estimaciones realizadas por el Registro Poblacional de Cáncer de Canarias para el periodo 2003-2004 son de una incidencia de 168 casos, con una tasa específica por edad de 9,97 casos. Entre las localizaciones tumorales más frecuentes en la mujer el cáncer de cérvix tiene una frecuencia relativa de 3,7%. Figura 24 Figura 24. Tumores más frecuentes en las mujeres en Canarias. Periodo 2003-2004. En la figura 25 se aprecia la tendencia de la incidencia de cáncer de cérvix hasta el 2004 en las islas de Gran Canaria y Tenerife. Introducción 43 Figura 25. Tendencia de la incidencia de cáncer de cuello de útero. Islas de Gran Canaria y Tenerife. El sistema actual de cribado no demuestra eficacia en disminuir la incidencia del cáncer de cérvix. Según datos de la memoria del año 2014 de la unidad de Oncología Ginecológica del Hospital Materno Infantil de Canarias, el número de casos de cáncer de cérvix se ha ido incrementando a los largo de los años. Figura 26. Figura 26. Evolución del número de casos de cáncer de cérvix. Unidad de Ginecología Oncológica. Memoria 2014. Prevalencia VPH. No existen estudios de prevalencia de VPH específicamente en la población canaria. En el estudio CLEOPATRA87 no se apreciaron diferencias estadísticamente significativas en la prevalencia o distribución de VPH entre las distintas áreas geográficas. Figura 27. Introducción 51 1. Objetivos. Los objetivos del estudio son: 1.- Determinar la prevalencia de la infección por el virus del papiloma humano en la población femenina de Tenerife mediante el estudio citológico y molecular. 2.- Conocer la relación de este tipo de infección con las características clínicoepidemiológicas de la población de Tenerife y detectar los factores de riesgo asociada a la misma. 3.- Comprobar si existen diferencias en las características clínicas y epidemiológicas entre la población de Tenerife y de Gran Canaria. 4.- Comprobar si existen diferencias en la prevalencia de las alteraciones citológicas y de la infección por el virus del papiloma humano entre la población de Tenerife y de Gran Canaria y realizar una determinación conjunta para ambas islas. 5.- Conocer la relación de este tipo de infección con las características clínicoepidemiológicas de la población de Tenerife y de Gran Canaria en conjunto y detectar los factores de riesgo asociada a la misma. Objetivos Material y método Cribado del cáncer de cérvix en Canarias. Estudio poblacional. 55 2. Material y método. 4.1. Diseño del estudio Se trata de un estudio transversal de base poblacional, para estudiar la prevalencia de alteraciones citológicas y de la infección por el VPH en la población femenina mayor de edad de la isla de Tenerife. Los criterios de inclusión son las mujeres entre 18 y 65 años con cartilla sanitaria en Tenerife que accedieron a participar firmando consentimiento informado. Se excluyeron todas aquellas mujeres que no habían mantenido relaciones sexuales y aquellas que habían sido histerectomizadas. 4.1.1. Fuentes demográficas y tamaño muestral: El estudio y cálculo del tamaño muestral fue realizado por el Dr. Jorge Luis Doreste Alonso del Departamento de Ciencias Clínicas de la Universidad de Las Palmas de Gran Canaria. A partir de los datos de la población femenina de la isla de Tenerife en el momento del diseño del estudio (año 2000) de un total de 339.219 mujeres de 1 a 100 o más años, se extrajo el grupo de edad de entre 18 y 64 años que sumaron 219.936 mujeres que se distribuyeron en nueve grupos etarios. Tabla 5. Material y método 56 Edad Mujeres 18-24 años 41.834 25-29 años 30.267 30-34 años 29.782 35-39 años 25.708 40-44 años 22.035 45-49 años 19.324 50-54 años 18.405 55-59 años 15.699 60-64 años 16.878 219.936 Tabla 5. Población femenina de la isla de Tenerife por grupos de edad. 1996. Tras la realización de las gestiones administrativas oportunas y a través del Servicio de Comunicaciones e Informática de la Secretaría General Técnica del Servicio Canario de la Salud se obtuvo acceso a los datos solicitados. Para el cálculo del tamaño muestral se asumieron las siguientes condiciones: 1. La población femenina con tarjeta sanitaria es idéntica a su proporción en el conjunto de mujeres de la isla de Tenerife. 2. Aunque determinados grupos con menor, o mayor prevalencia, pudieran estar fuera de la población con tarjeta sanitaria, sólo ésta es accesible. 3. Interesa por tanto seleccionar, por grupos de edad, a las mujeres en la muestra en la misma proporción que estos grupos representan en la población femenina de Tenerife, y no en proporción al peso de cada grupo de edad en la población con tarjeta, en previsión de que algún grupo (previsiblemente mujeres de edades entre 18-24 o 55-64) esté infraMaterial y método 57 representado, por ejemplo por tener mayor número de inactivas sin cobertura. 4. La pirámide poblacional de 1996 empleada en este estudio coincide con la del momento de realizar el estudio. 5. Asumiendo que la situación de máxima indeterminación, equivaldría al empleo de la prevalencia más elevada entre las de los diversos grupos de edad, que podría estimarse en torno a un 16%. 6. Considerando que la carga de trabajo asumible estaría en torno a 2.000 mujeres, la diferencia máxima admisible, en todos los grupos de edad, debería ser del 1,5% con un error alfa del 5% (nivel de confianza del 95%). El tamaño muestral final fue de 2276 mujeres, su distribución etaria se presenta en la tabla 6. Tabla 6 Tamaño muestral por grupos de edad. % LA MUESTRA N POR GRUPO N SOLICITADO POR GRUPO 18-24 años 19,02 432 2.160 25-29 años 13,76 313 1.565 30-34 años 13,54 308 1.540 35-39 años 11,69 266 1.330 40-44 años 10,02 228 1.140 45-49 años 8,79 200 1.000 50-54 años 8,37 191 955 55-59 años 7,14 163 815 60-64 años 7,67 175 875 Total 100,00 2.276 11.380 Material y método 58 La selección se hizo de forma aleatoria, proporcional y estratificada a la población femenina registrada en el censo poblacional en cada grupo de edad y en cada una de las zonas básicas de salud. Por cada grupo etario se solicitaron cinco grupos de mujeres de manera que se contaron con cuatro grupos de reserva para cada una de las mujeres inicialmente seleccionadas, es decir, por cada mujer seleccionada de la primera selección, se obtuvieron nueve más, en el caso de que la primera de ellas no cumpliera los criterios de inclusión, no accediera a participar o no fuera localizable con la información disponible en ese momento. Se recibieron por tanto dichos grupos con un total 13.682 mujeres distribuidas entre los distintos centros de salud en formato electrónico. En esta base de datos se incluyeron las siguientes variables: nombre, apellidos, tarjeta de identificación sanitaria, documento nacional de identidad, grupo de edad, teléfono, dirección postal, localidad y centro de salud. Para valorar las diferencias de prevalencia de la infección VPH con la población de Gran Canaria y obtener una determinación conjunta de las dos islas, se realizó el estudio conjunto de los datos de la población de Tenerife junto con los obtenidos en otro trabajo de tesis doctoral de nuestro grupo, presentada por la Dra. Alejandra Torres (“Prevalencia de la infección genital por el virus del papiloma humano en la población femenina de Gran Canaria”) referentes a la isla de Gran Canaria que se ha realizado con la misma metodología y procedimientos diagnósticos, analíticos y estadísticos. 4.2. Captación y atención de las participantes. La captación de mujeres se realizó durante el periodo 20052007. Se diseñó un cartel para informar a la población. (Figura 29) . 4.2.1. Logística de invitación a las participantes. Para el control administrativo de las participantes se contó con la ayuda de la Dirección del Servicio Canario de la Salud que posibilitó, a través de la Dirección General de Programas Asistenciales, contar con una administrativa que fue ubicada en las dependencias de la Gerencia de Atención Primaria en Santa Cruz de Tenerife, que Material y método 59 realizó una extraordinaria labor y que se coordinó con el personal administrativo de nuestro centro y con el Laboratorio de Patología Molecular en Las Palmas de Gran Canaria. Las mujeres seleccionadas fueron invitadas a participar en el estudio, siguiendo las recomendaciones de Forbes et al.90 Se elaboró un dossier de procesos administrativos (Anexo 2 pág. 231) y de protocolos administrativos (Anexo 3 pág. 247) que se siguieron durante el estudio. En primer lugar se realizó el envío de carta postal personalizada a todas las posibles participantes seleccionadas del primer grupo. En esta carta se les describía el estudio a realizar, lo que se le solicitaba (consentimiento informado, encuesta clínicoepidemiológica y toma de muestras), sus objetivos y beneficios; y se les invitaba a participar, añadiendo unos números de teléfono para que pudieran ponerse en contacto con el personal administrativo del proyecto. Este personal, pasadas unas dos semanas desde el envío postal, realizaba una llamada telefónica para: en primer lugar asegurarse de que la carta había llegado correctamente, en segundo lugar para resolver alguna duda sobre ella y por último para invitarles a participar. Si la paciente llamaba voluntariamente o aceptaba la invitación en la llamada telefónica de nuestro personal, se concertaba una cita (fecha, hora y personal facultativo o de enfermería que le atendería). Entre veinticuatro y cuarenta y ocho horas antes de esta cita se realizaba otra llamada recordatorio. Para el grupo de voluntarias, en el Figura 29. Cartel informativo del estudio. Material y método 66 Figura 32. Electroforesis en agarosa de las reacciones en PCR empleadas. Genotipado del VPH de los casos positivos: a) Se utilizó en primer lugar el sistema Linear Array® HPV Genotyping Test (LA) (CE-IVD; Roche Diagnostics®)95-98 (figura 33) que es capaz de detectar 37 tipos virales de VPH de bajo riesgo (6, 11, 26, 40, 42, 53, 54, 55, 61, 62, 64, 67, 69, 70, 71, 72, 73, 81, 82v (IS39), 83, 84 y 89) y alto riesgo (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 82). Mediante el empleo de cinco cebadores no degenerados denominados PGMY11 (A,B,C,D y E) y trece cebadores no degenerados denominados PGMY09 (F a R), todos ellos de 18 pb y biotinilados en el extremo 5’, se realiza una amplificación de un segmento de 450 pares de bases (pb) de la región L1 del ADN del VPH. Como control de calidad del ADN se incluye además una coamplificación de dos segmentos de alto y bajo peso molecular del ADN del gen de β-globina mediante los cebadores también biotinilados. La PCR se realiza en un GeneAmp® PCR System 9700 (Applied Biosystems®) con el siguiente programa: - 50˚C durante 2 minutos (activación de AmpErase) - 95˚C for 9 minutos (activación de la AmpliTaq GOLD) - 40 ciclos: 95˚C durante 30 segundos (desnaturalización), 55˚C durante 1 minuto (alineamiento), 72˚C durante 1 minuto (extensión); - 72˚C durante 5 minutos (extensión final). Material y método 67 El volumen final de la reacción es de 100 µl, la mitad corresponde a ADN y la otra mitad a la mezcla (mix) de la reacción en la que se incluyen junto al tampón de reacción, nucleótidos (entre los que se ha incluido por Uracilo-dUTP), cebadores, AmpliTaq gold y magnesio, un componente, el enzima AmpErase (uracil-N-glicosilasa, UNG) que elimina restos de Uracilo de los productos amplificados y reduce el riesgo de contaminaciones. En nuestro protocolo la única modificación que se ha realizado ha sido en lo referente a la cantidad de ADN aportado, de manera que se han reducido los 50 µl de ADN recomendados por el fabricante y sólo se han aportado 10 µl de ADN diluyendo la muestra inicial diez veces.99-102 Se termina el análisis, tras la amplificación y desnaturalización del producto, con el análisis de hibridación en formato de tiras sobre membranas que incluye sendas sondas complementarias a los 37 tipos virales anteriormente reseñados. Este proceso se realiza de forma automatizada con el empleo del hibridizador ProfiBlot™ T48 (Tecan Group Ltd., Männedorf, Suiza) que hace posible el estudio de hasta 48 muestras en un ensayo. El kit LINEAR ARRAY® Detection Kit (Roche Diagnostics®) ha proporcionado los reactivos de este procedimiento. El genotipado lo marca una señal coloreada en forma de banda sobre las tiras hibridadas. Figura 33. Linear Array HPV. b) El segundo de los test utilizados es INNO-LIPA HPV Genotyping Extra Amp kit (LIPA) (Immnogenetics®, Bélgica - INNOGENETICS Diagnóstica Iberia, S.L.U.®, Barcelona; actualmente FUJIREBIO Europe, Bélgica) (figura 34). Este test es capaz de detectar 28 tipos virales: quince de alto riesgo (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82), nueve de bajo riesgo (6, 11, 26, 40, 43, 44, 53, 54, 70) y tres tipos Material y método 68 adicionales (69, 71, 74). Al igual que el anterior se obtiene un segmento amplificado de 65 pb del gen L1 con una mezcla de cuatro cebadores de 20 pb denominados SPF1 (A, B, C y D) y dos cebadores de 23 pb SPF2 (B y D), todos ellos biotinilados que incluyen en su secuencia Inosina.103-105 El volumen final de la reacción es de 50 µl, 40 µl corresponden a la mezcla (mix) de reacción (37,7 µl de la mezcla de amplificación y 2,3 µl de AmpliTaq Gold) en la que se incluyen junto al tampón de reacción, nucleótidos (entre los que se ha incluido por Uracilo-dUTP e Inosina), cebadores, AmpliTaq gold y magnesio, un componente, el enzima AmpErase (uracil-N-glicosilasa, UNG) que elimina restos de Uracilo de los productos amplificados y reduce el riesgo de contaminaciones. La cantidad de ADN aportado es de 10 µl y siguiendo las recomendaciones se ha utilizado ADN diluido diez veces. Como control de calidad del ADN a estudiar incluye una coamplificación como control interno de calidad de la muestra de un segmento del ADN del gen de β-globina, dos controles positivos de VPH (VPH1 y VPH2) mediante los cebadores también biotinilados y un control de tinción de las bandas. La PCR se realiza en un GeneAmp® PCR System 9700 (Applied Biosystems®) con el siguiente programa: - 37˚C durante 10 minutos (activación de AmpErase) - 94˚C for 9 minutes (activación de la AmpliTaq GOLD) - 40 ciclos: 94˚C durante 30 segundos (desnaturalización), 52˚C durante 45 segundos (alineamiento), 72˚C durante 45 segundos (extensión); - 72˚C durante 5 minutos (extensión final). Se termina, tras la amplificación y desnaturalización del producto de PCR, con el análisis de hibridación en formato de tiras sobre membranas que incluye sendas sondas complementarias a los 25 tipos virales anteriormente reseñados. Este proceso se ha realizado de forma automatizada con el empleo del hibridizador ProfiBlot™ T48 (Tecan Group Ltd., Männedorf, Suiza) que hace posible el estudio de hasta 48 muestras en un ensayo. Para la hibridación se utilizaron los componentes del propio kit. La lectura de las bandas específicas teñidas de color en cada una de las tiras se analizaron con el software Line Reader and Analysis Sofware (LiRAS) proporcionando el genotipado de cada muestra. Material y método 69 Figura 34. INNO-LIPA HPV Genotyping Extra. Este test se ha empleado en aquellas muestras que por sus condiciones aportaban una calidad de ADN que no rendía resultados convincentes con el primero de los kits señalado (LA). 4.4. Envío de informes y derivaciones de pacientes. Tras finalizar el estudio citológico y molecular para la presencia del VPH, se remitían sendos resultados por correo postal ordinario. De estos resultados se pueden derivar tres situaciones distintas que implican seguimientos clínicos diferentes (Figura 27). Pacientes con resultados citológico y molecular negativo: estas pacientes únicamente se les invitaba a que siguieran sus revisiones ginecológicas establecidas con el cribado citológico en su centro sanitario correspondiente. Pacientes con resultado molecular negativo y resultado citológico de infección específica por cándida, aspergillus, trichomonas o virus herpes. Se derivaron a su médico de familia en atención primaria para su tratamiento. Pacientes con resultado citológico positivo: considerando positivo un hallazgo de alteración citológica de significado incierto (ASCUS) o mayor. Independientemente Material y método 70 del resultado del estudio molecular, estas pacientes fueron derivadas a las unidades de patología cervical del Servicio de Ginecología del Hospital de referencia de zona que le correspondía a la paciente para ser atendidas con la realización de colposcopia y toma de biopsia si procede. Pacientes con resultado molecular positivo: estas pacientes independientemente del resultado citológico eran derivadas también a la unidad de patología cervical que le correspondía con el mismo propósito y procedimientos. 4.5. Recogida y gestión de datos. Se utilizaron tres plataformas para el registro de la información en todos y cada uno de los pasos que se comentan a continuación. 4.5.1. Base de datos de tarjeta sanitaria y de la encuesta clínico-patológica (cuestionarios). Software y hardware. Bajo el diseño y mantenimiento del Servicio de Informática de nuestro centro, las tablas de datos y la aplicación que se manejó se desarrollaron en Multibase© Versión 3.0, que fue instalado en un ordenador Digital Compaq AlphaServer - ES20 mainframe bajo Sistema Operativo Unix de HP-DIGITAL. Esta base de datos estuvo situada en un servidor de dicho servicio con conexión remota en el entorno de la intranet hospitalaria con claves individualizadas de usuario y contraseña. Se aseguró total confidencialidad durante todo el tiempo de duración del estudio y posterior a él. Estructura. La base de datos original se realizó sin incluir el nombre y apellidos de las pacientes a quién se le realizó el estudio. Otros datos tales como número de historia clínica (HC) del Hospital o del Centro de Atención Especializada correspondiente y el número de informe del Servicio de Anatomía Patológica (INFAP/AÑO) que realizó los estudios Material y método 71 citopatológicos y moleculares se recogieron, para poder consultar los archivos respectivos si fuera necesario. Para salvaguardar la confidencialidad de estas dos variables, HC e INFAP/AÑO se creó una variable de identificación (ID) y una nueva tabla de datos. La tabla de datos denominada Patologia1 constaba de todas las variables, incluida la ID, salvo la HC y INFAP/AÑO; la tabla de datos denominada Patologia2, constaba de las variables ID, HC y INFAP/AÑO. Los archivos que constituyen estas tablas de datos se ubicaron en dos directorios diferentes del mismo ordenador. Acceso a los datos. Los datos fueron manipulados con una aplicación realizada de forma expresa para este proyecto. El personal administrativo solicitado para cumplimentar esta labor se ubicó en las dependencias del Servicio de Anatomía Patológica de nuestro centro. Las funciones básicas de dicha aplicación son: a) sobre la tabla Patologia1: altas, bajas, modificaciones, consultas, listados totales o parciales y exportación de datos a fichero electrónico en formato compatible para ser usado por el programa de tratamiento estadístico; b) sobre la tabla Patologia2: altas, bajas, modificaciones y consultas. La aplicación permitió realizar un adecuado control de calidad en la entrada de datos como se describe en el apartado siguiente. Las tablas están relacionadas mediante un sistema que garantizará la integridad referencial de las mismas. Para poder acceder a dicha aplicación, los usuarios autorizados debieron identificarse primero ante el sistema informático, quedando registrado entre otros datos: usuario, fecha de acceso y duración del mismo. Al acceder a la aplicación, ambas tablas quedaron, además, protegidas en un sistema de ficheros de seguridad, sin el cual no se permite: lectura, modificación, exportación en otros formatos electrónicos, listados, ni ningún otro tipo de acceso directo o indirecto. Ambas tablas de datos estuvieron sometidas a mecanismos de integridad de información. Se estableció un sistema de acceso diferenciado, a través del cual, en función de la clave ingresada por el usuario fue posible realizar distintas acciones sobre la tabla de datos. No se pudieron generar listados ni exportaciones de la tabla de datos Patologia2, salvo por los investigadores principales del estudio. Copia de Seguridad. Para realizar la copia de seguridad se emplea la metodología habitual empleada en el Servicio de Informática de nuestro centro, lugar donde residirán las tablas de datos y cuyas dependencias están protegidas por sistemas de seguridad antirrobo e incendio. Material y método 72 Esta metodología consiste, entre otras actuaciones, en la generación de una copia de seguridad diaria en cinta de datos, que se mantiene guardada en armario ignífugo bajo llave. Encuestas clínico-patológicas. Cuestionarios. Estas encuestas fueron almacenadas en un armario bajo llave a la cual sólo tienen acceso los investigadores. Control de Calidad (CQ). El CQ se lleva a cabo en varios niveles de la recogida, entrada y análisis de la información:  Primera etapa, recogida de la información: todos los cuestionarios cumplimentados fueron revisados para detectar posibles variables que aparezcan en blanco y para revisar la codificación de las mismas; si al revisar los cuestionarios se detectó un error o una casilla de una variable en blanco, ésta fue marcada con un bolígrafo de tinta roja y el cuestionario fue devuelto al recolector de información para que se corrigiera la falta de la información o para que corrija el error cometido. Una vez el cuestionario haya pasado esta primera etapa, pudo ser introducido en la base de datos creada.  Segunda etapa, introducción de la información: para mantener la calidad en la entrada de datos, las variables están codificadas y la codificación disponible en pantalla durante la introducción de las mismas. Las variables cuantitativas se crearon con limites inferiores y superiores de valores, de esta forma se evitó introducir valores no correctos. Las variables que se consideraron prioritarias en el estudio, se definieron como obligatorias en la tabla Patologia1, y se habilitó al programa informático para que impidiera el registro de cuestionarios que no incluyan todas las variables obligatorias.  Tercera etapa, previa al análisis de la información: para determinar si los datos introducidos en la base de datos son los correctos, se escogieron un 20% de los cuestionarios introducidos por medio de un muestreo sistemático, y se fue confrontando cada variable del cuestionario escrito con el dato registrado en el ordenador, de esta forma se detectan los errores de entrada cometidos. Material y método 73  Cuarta etapa, análisis de la información: antes de analizar los cuestionarios, se realizó la prueba de máximos y mínimos para las variables cuantitativas. 4.5.2. Portal en entorno web para la gestión de captación y citación de participantes. El Dr. Miguel Ángel Sánchez Ramos, del servicio de Anatomía Patológica del Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil, desarrolló una aplicación web con este objetivo. Todo el desarrollo se implementó sobre el “framework” Zope en su versión 2.11.4. Se realizaron desarrollos adicionales para facilitar la obtención de datos y el impreso de formularios usando el lenguaje de programación Python 2.4.4. Como base de datos para persistencia de los datos se empleó MySQL versión 4.1.11-nt. Todo ello se instaló sobre un servidor Windows Server 2003. El servidor se encontraba en el CPD del Servicio de Informática del Complejo realizándose copias de seguridad de los datos y del “framework” siguiendo la política de copias de seguridad de dicho servicio. 4.5.3. Base de datos del Laboratorio de Patológica Molecular. En entorno Windows y con el programa File Maker® 5.0 se desarrolló una base de datos para incluir en ella los datos de las participantes, procedencia, identificadores de las muestras citológicas y moleculares así como sus resultados. A esta base de datos tuvieron acceso los técnicos-becarios del proyecto así como los investigadores principales mediante claves de usuario y contraseña. 4.6. Análisis estadístico. La fusión de datos de las tres bases de datos se realizó con las utilidades de Microsoft Acces® y se generaron posteriormente tablas de datos en Microsoft Excel® exportables al programa de análisis estadístico IBM-SPSS 19.0 en entorno Windows. Material y método 74 Para el estudio de variables cuantitativas se utilizaron: medidas de tendencia central: media, mediana; medidas de dispersión: error estándar de la media, desviación típica, rango; test de normalidad (test de Kolmogorov-Smirnov). En el caso de necesitar pruebas no paramétricas por falta de normalidad de la muestra, se emplearon el test de Kruskal-Wallis y el de Mann-Whitney. Los estudios de correlación entre variables cuantitativas se realizaron con el test de Spearman y el de cualitativas con el análisis de regresión de Cox, la prueba de Chi-cuadrado y el test exacto de Fisher. El nivel de significación fue para p<0.05. Material y método Resultados Cribado del cáncer de cérvix en Canarias. Estudio poblacional. 82 n % Nacionalidad España 1.854 83,9 Europa 85 3,8 América 236 10,7 África 14 0,6 Asia 20 0,9 Total 2.209 100,0 Estudios Ninguno 69 3,1 Preescolar 103 4,7 Primaria 777 35,2 Secundaria 526 23,8 Diplomatura 312 14,1 Licenciatura 352 15,9 Otras 70 3,2 Estado Civil Total 2.209 100,0 Soltera 487 22,1 Casada 1.401 63,5 Divorciada 232 10,5 Viuda 88 4,0 Total 2.208 100,0 Tabla 11. Características sociales del grupo “Estudio Tenerife”. n % Embarazo Sí 1.648 76,7 No 502 23,3 Total 2.150 100,0 Lactancia Sí, a todos 1.039 72,2 Sí, a algunos 172 11,9 A ninguno 229 15,9 Total 1.440 100,0 Tabla 12. Antecedentes obstétricos del grupo “Estudio Tenerife”. De los antecedentes ginecológicos (tabla 13) cabe destacar que la menarquia se da a una edad media de 12,69 años (IC 95%: 12,61-12,78 años) con rango entre los 9 y 26 años; la edad al primer matrimonio tiene una media de 23,25 años (IC 95%: 23,00-23,50 años) con un rango entre 13 y 76 años. No utilizan ningún método anticonceptivo un 39% de las participantes, un 20,2% usan anticonceptivos orales (ACO). Salvo el antecedente de Condilomas-VPH que se ha registrado en 44 casos (2%), el resto de infecciones de transmisión sexual (ITS) Resultados 83 aparecen con porcentajes menores al 1%, siendo el herpes genital con 17 casos (0,8%) la más prevalente; cabe destacar siete casos de VIH (0,3%). Dentro del grupo de otras ITS aparecen infecciones por Trichomonas, Molluscum contagiosum, hepatitis B y otras. n % Anticonceptivo actual ACO 447 20,2 DIU 89 4,0 Barrera bien utilizada 317 14,4 Barrera mal utilizada 99 4,5 Otros 326 14,8 Ninguno 861 39,0 NS/NC 70 3,2 Sífilis Sí 14 0,6 No 2.195 99,4 Herpes genital Sí 17 0,8 No 2.192 99,2 Gonorrea Sí 15 0,7 No 2.194 99,3 VIH Sí 7 0,3 No 2.202 99,7 Condilomas-VPH Sí 44 2,0 No 2.165 98,0 Chlamydia Sí 10 0,5 No 2.199 99,5 Ulceras genitales Sí 9 0,4 No 2.200 99,6 Otras ITS Sí 12 0,6 No 2.119 99,6 Total 2.133 100,0 Tabla 13. Antecedentes ginecológicos del grupo “Estudio Tenerife”. En cuanto a los hábitos tóxicos (tabla 14) el 31,6% de las participantes son fumadoras habituales con un consumo medio de casi 14 cigarrillos al día con un rango entre 1 y 80. Un 15% responden ser exfumadoras y el 53,4% no ha fumado nunca. El uso de drogas intravenosas se ha registrado como usuarias en el momento del estudio de tan solo un 0,2% (cinco casos) y ex usuarias en un 0,4% (catorce casos). Resultados 84 n % Tabaquismo Nunca 1.180 53,4 Exfumadora 331 15,0 Fumadora 698 31,6 Total 2.209 100,0 Drogas IV Nunca 2.196 99,4 Ex-usuaria 8 0,4 Usuaria 5 0,2 Total 2.209 100,0 Tabla 14. Consumo tabáquico y de drogas por vía intravenosa del grupo “Estudio Tenerife” Uno de los aspectos más importante incorporado a la encuesta clinicopatológica es el conocimiento y antecedentes de patología cervical de la participante. (tabla 15) Cuando se pregunta si sabe qué es una citología cervicovaginal, respondieron afirmativamente casi el 85,8% de las encuestadas; preguntadas sobre la utilidad de la citología cervicovaginal un 76,4% afirmaron saberla. La edad a la que se hizo la primera citología fue de 25,66 años (IC95%: 25,28-26,04) con un rango de entre 14 y 63 años. En cuanto a la realización de citologías previas un 53,8% de las participantes afirman haberse realizado más de cinco citologías en su vida, un 13,1% entre cuatro y cinco citologías, un 16,7% entre dos y tres, el 8,1% sólo una y el 5,0% no se ha hecho ninguna. El porcentaje de participantes que ha tenido citologías patológicas anteriores es de un 7,5% de las pacientes y los resultados de éstas fueron en un 45,2% de lesión de bajo grado, un 32,9% de ASCUS, un 20,5% de lesión de alto grado y un 1,4% (un caso) de carcinoma no pudiendo asegurar que se tratase de un carcinoma de células escamosas de cérvix. De las 99 mujeres que contestaron a la pregunta de si se habían realizado biopsia anterior, 70 informan haber tenido biopsias cervicales anteriores, aunque la mayoría de ellas (42,6%) resultaron ser negativas, un 22,2% detectaron lesiones de bajo grado y un 35,2% lesiones de alto grado. Resultados 85 n % Sabe qué es la citología Sí 1.896 85,8 No 313 14,2 Total 2.209 100,0 Sabe la utilidad de la citología Sí 1.687 76,4 No 522 23,6 Total 2.209 100,0 Citologías anteriores 0 110 5,0 1 179 8,1 2-3 370 16,7 4-5 290 13,1 >5 1.188 53,8 Total 2.137 100,0 Citologías patológicas previas Sí 142 7,5 No 1.752 92,5 Total 1.894 100,0 Resultado citología patológica previa ASCUS 24 32,9 LIP BG 33 45,2 LIP AG 15 20,5 AGUS 0 0,0 Adenocarcinoma 0 0,0 Carcinoma 1 1,4 Total 73 100,0 Biopsias anteriores Sí 70 70,7 No 29 29,3 Total 99 100,0 Resultados biopsias anteriores Negativa 23 42,6 CIN I 12 22,2 CIN II 10 18,5 CIN III 9 16,7 Cáncer 0 0,0 Total 54 100,0 Tabla 15. Antecedentes y conocimiento de patología cervical del grupo “Estudio Tenerife”. Otro de los aspectos a los que se prestó mayor atención, por la estrecha relación que tiene con la patología cervical y los objetivos de este estudio, fue la actividad sexual de las participantes. Así la edad al primer coito tiene una media de 19,41 años (IC 95%: 19,25-19,65) con un rango de 10 a 40 años (Figura 37). Resultados 86 Fig. 37. Distribución de la edad del primer coito. La edad del primer compañero de la primera relación está en el grupo de 19-25 años casi en un 55,1% de las participantes (figura 38). Figura 38. Edad del varón del primer coito. Edad primer coito 403938363534333231302928272625242322212019181716151413121110 Porcentaje 25% 20% 15% 10% 5% 0% Edad varon primer coito >40 años26-40 años19-25 años15-18 años<15 años Porcentaje 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Resultados 87 En lo que respecta al número de compañeros sexuales antes de los 20 años el 2,7% de las mujeres no tuvo compañeros, el 72,8% sólo uno; el 13,9 % dos compañeros, el 5,9% tres compañeros y el resto (aproximadamente un 4,7%) tuvieron cuatro o más (Figura 39). Figura 39. Compañeros sexuales antes de los veinte años. Sobre el número de compañeros sexuales en toda su vida, las mujeres manifiestan haber tenido sólo uno en el 43,5% (figura 40). Figura 40. Compañeros sexuales en toda su vida. Nº compañeros antes de los 20 años 1210876543210 Porcentaje 80% 60% 40% 20% 0% Nº compañeros sexuales en toda su vida >2011-206-104-52-31 Porcentaje 50% 40% 30% 20% 10% 0% 43,5% 1,2% 2,8% 8,8% 13,4% 30,4% Resultados 88 Por último el cuestionario recogía información sobre métodos anticonceptivos utilizados a lo largo de la vida. Los anticonceptivos orales (ACO) habían sido utilizados por el 75,1% de las mujeres; el preservativo por el 77%, el método Ogino por el 51,4%, el DIU por el 17%, la ligadura de trompa en un 12,4% a la mediana de edad de 34 años y la vasectomía del compañero en un 6% a una mediana de edad de 36 años. De los antecedentes de enfermedades de transmisión sexual en los compañeros sexuales podemos resaltar que la existencia de condilomas es la patología más prevalente con 30 casos (1,4%). Le siguen los antecedentes de gonorrea con 19 casos, herpes genital y secreción por el pene ambos con 17 casos, 14 casos de úlceras genitales, 13 de VIH, y 11 casos de sífilis. (Tabla 16). n % Compañero úlceras genitales Sí 14 0,6 No 2.186 99,0 NS/NC 9 0,4 Compañero secreción del pene Sí 17 0,8 No 2.183 98,8 NS/NC 9 0,4 Total 2.209 100,0 Compañero sífilis Sí 11 0,5 No 2.189 99,1 NS/NC 9 0,4 Total 2.209 100,0 Compañero gonorrea Sí 19 0,9 No 2.177 98,7 NS/NC 9 0,4 Total 2.205 100,0 Compañero condilomas Sí 30 1,4 No 2.170 98,2 NS/NC 9 0,4 Total 2.209 100,0 Compañero herpes Sí 17 0,8 No 2.183 98,8 NS/NC 9 0,4 Total 2.209 100,0 Compañero VIH Sí 13 0,6 No 2.187 99,0 NS/NC 9 0,4 Total 2.209 100,0 Tabla 16. Antecedentes de ITS en compañeros sexuales. Resultados 89 Objetivo nº1. Determinar la prevalencia de la infección por el virus del papiloma humano en la población femenina de Tenerife mediante el estudio citológico y molecular. 5.2. Hallazgos citopatológicos del grupo “Estudio Tenerife”. En el examen citopatológico se han encontrado 1.994 casos (90,3%) de citologías dentro de los límites de la normalidad, sin evidencia de lesión intraepitelial. Dentro del grupo de inflamatorias, se encontraron 45 casos (2,0%) de tipo inespecífico, 49 casos (2,2%) de infección por Candida sp., 6 casos por Actinomyces y 2 casos por Trichomonas. Del resto de estudios 113 casos (5,12%; IC95%: 4%-6%) se han catalogado como patológicas (positivas). Figura 41. De ellas 2,99% (66 casos) corresponde a ASCUS. En las lesiones de bajo grado se engloban tanto los signos de infección por el VPH (38 casos, 1,7%), como las lesiones leves o CIN I de las que no se ha encontrado ningún caso. Lesiones de alto y bajo grado no superan el 2%. Se detectó un adenocarcinoma que correspondió a un caso de patología endometrial. Figura 41. Citologías patológicas. CITOLOGIAS AdenocarcinomaHSILLSILAGUSASCUSInflamatoria Porcentaje 6% 5% 4% 3% 2% 1% 0% 0,18% 0,05% 1,72% 0,18% 2,99% 4,62% Resultados 90 En la figura 42 y la tabla 17 se muestran la distribución de las alteraciones citológicas en los distintos grupos de edad. Figura 42. Distribución de las alteraciones citológicas por grupos de edad. CITOLOGÍA Normal Inflam ASCUS AGUS LSIL HSIL Adenoc Total 18-24 años n 293 13 19 0 12 0 0 337 % 86,9% 3,9% 5,6% 0,0% 3,6% 0,0% 0,0% 100,0% 25-29 años n 228 15 12 0 6 0 0 261 % 87,4% 5,7% 4,6% 0,0% 2,3% 0,0% 0,0% 100,0% 30-34 años n 288 20 11 0 9 2 0 330 % 87,3% 6,1% 3,3% 0,0% 2,7% 0,6% 0,0% 100,0% 35-39 años n 257 16 3 0 4 1 0 281 % 91,5% 5,7% 1,1% 0,0% 1,4% 0,4% 0,0% 100,0% 40-44 años n 211 15 7 2 4 0 0 239 % 88,3% 6,3% 2,9% 0,8% 1,7% 0,0% 0,0% 100,0% 45-49 años n 204 9 5 0 1 1 0 220 % 92,7% 4,1% 2,3% 0,0% 0,5% 0,5% 0,0% 100,0% 50-54 años n 207 8 4 1 2 0 0 222 % 93,2% 3,6% 1,8% 0,5% 0,9% 0,0% 0,0% 100,0% 55-59 años n 146 4 4 0 0 0 0 154 % 94,8% 2,6% 2,6% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 100,0% 60-64 años n 160 2 1 1 0 0 1 165 % 97,0% 1,2% ,6% 0,6% 0,0% 0,0% 0,6% 100,0% Total n 1.994 102 66 4 38 4 1 2.209 % 90,3% 4,6% 3,0% 0,2% 1,7% 0,2% 0,0% 100,0% Tabla 17. Distribución de alteraciones citológicas por grupo de edad. Grupo de edad 60-64 años 55-59 años 50-54 años 45-49 años 40-44 años 35-39 años 30-34 años 25-29 años 18-24 años Porcentaje 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% HSIL LSIL AGUS ASCUS Inflamatoria Normal CITOLOGÍA Resultados 91 En la distribución por edad se aprecian diferencias estadísticamente significativas (X2=80,26; p=0,002), objetivando que las citologías inflamatorias tienen su máxima expresión en el grupo de 30-34 años para luego descender conforme avanzamos en el grupo de edad. Algo parecido ocurre con el número de ASCUS y de LSIL que presentan una distribución decreciente desde el primer grupo de edad en adelante. Los AGUS se dan en pacientes de 40 o más años en adelante, teniendo verdadera significación patológica en los últimos grupos etarios. Si agrupamos los intervalos etarios en sólo dos categorías (figura 43), la primera de 18 a 39 años, frente a la segunda, de 40 a 64 años encontramos diferencias estadísticamente significativas (X2= 26,53; p<0,001), encontrando en el análisis de las comparaciones de proporciones significación para ASCUS y LSIL que son más frecuentes en mujeres jóvenes. Figura 43. Alteraciones citológicas en los grupos 18-39 años y 40-64 años. Grupos de Edad 40-64 años18-39 años Porcentaje 100% 80% 60% 40% 20% 0% Adenocarcinoma HSIL LSIL AGUS ASCUS Inflamatoria Normal CITOLOGÍA Resultados 98 Gp5/Gp6+ Total Negativo Positivo My09/11 Negativo n 1916 115 2.031 % de My09/11 94,3 5,7 100,0 % de Gp5/Gp6+ 98,0 45,3 91,9 Positivo n 39 139 178 % de My09/11 21,9 78,1 100,0 % de Gp5/Gp6+ 2,0 54,7 8,1 Tabla 23. Tabla de contingencia My09/11 y Gp5/Gp6+. En la figura 46 y la tabla 23 se observa que hay un porcentaje de un 45,3% de muestras positivas para Gp5/Gp6+, falsamente negativas cuando utilizamos sólo My09/11, siendo estas diferencias estadísticamente significativas (X2= 1554,37; p< 0,001). Como se describe en el apartado de Material y Métodos, se han utilizado dos sistemas de diagnóstico y tipificación del VPH basados en reacciones de PCR e hibridación sobre tiras con sondas tipo-específicas de aquellos casos que fueron previamente positivos para los métodos de PCR. Los dos sistemas son Linnear Array (Roche Diagnostics®) y InnoLIPA (Fujirebio®). Los resultados de ambos test se han agrupado en una única categoría para simplificar el estudio bajo el epígrafe PAN VPH ROCHE. El porcentaje de positividad para todo el grupo según PAN VPH ROCHE es de 14,44% (IC 95%: 13%-15%). Al comparar los resultados de nuestras detecciones del VPH mediante técnicas propias (PAN VPH PCR) (tabla 24) encontramos que hay 26 casos (8,4%) falsos negativos con PAN VPH PCR, que fueron positivos con PAN VPH ROCHE (X2= 1915,56; p<0,0001) frente a 10 casos (0,5%) en la situación inversa. Es con esta variable con la que vamos a estudiar la relación del resto de variables con el VPH. Resultados 99 PAN VPH PCR NEGATIVO POSITIVO n % n % n % PAN VPH ROCHE Negativo 1.890 100 0 0,00 1.890 100,0 Positivo 26 8,2 293 91,8 319 100,0 Total 1.916 86,7 293 13,3 2.209 100,0 Tabla 24. Comparación de métodos para la detección del VPH. El estudio de la curva ROC entre ambas variables nos da un área por debajo de la curva de 0,955 (IC: 0,937-0,973), que podemos catalogar como muy buena, con lo que la eficiencia en la detección del VPH con los métodos de PCR como primer método y herramienta de selección de los casos a tipificar ha funcionado bien. Área bajo la curva Área Error típ (a) Sig asintótica (b) Intervalo de confianza asintótico al 95% Límite inferior Límite superior Límite inferior Límite superior Límite inferior 0,959 0,009 0,000 0,942 0,977 Figura 47. Curva ROC métodos de detección VPH 1 - Especificidad 1,00,80,60,40,20,0 Sensibilidad 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Resultados 100 La relación entre PAN VPH ROCHE y el tipo de alteraciones citológicas se muestra en la tabla 25 y la figura 48. Tanto las citologías negativas como las inflamatorias presentan un porcentaje de positividad parecido. Sin embargo la positividad del PAN VPH ROCHE aumenta conforme lo hace la severidad de las lesiones. En nuestra serie el porcentaje de ASCUS positivos para VPH, según esta técnica, es de un 68,2%, alcanzando el 84,2% en LSIL con significación estadística (X2= 345,25; p< 0,001). PAN VPH ROCHE Negativo Positivo CITOLOGIA n % n % X2 p Normal 1.768 88,7 226 11,3 350,35 <0,001 Inflamatoria 92 90,2 10 9,8 ASCUS 21 31,8 45 68,2 AGUS 1 25,0 3 75,0 LSIL 6 15,8 32 84,2 HSIL 1 25,0 3 75,0 Adenocarcinoma 1 100,0 0 0,0 Total 1.890 85,6 319 14,4 Tabla 25. Distribución de infección por el VPH según alteraciones citológicas. Figura 48. Distribución de alteraciones citológicas y VPH. PAN VPH ROCHE PositivoNegativo Porcentaje 100% 80% 60% 40% 20% 0% 75,0% 25,0% 84,2% 15,8% 75,0% 25,0% 68,2% 31,8% 9,8% 90,2% 11,3% 88,7% HSIL LSIL AGUS ASCUS Inflamatoria Normal CITOLOGÍA Resultados 101 Considerando las citologías positivas frente a las negativas el porcentaje de positividad para el VPH (según variable PAN VPH PCR) es de un 11,3% para las citologías negativas y de un 73,5% para las citologías positivas; el porcentaje para toda la población es de un 14,4% (X2= 335,64; p< 0,001). Tabla 26. Figura 49. PAN VPH ROCHE Negativo Positivo n % n % X2 p CITOLOGIA NEGATIVA 1.860 88,7 236 11,3 335,64 <0,001 POSITIVA 30 26,5 83 73,5 Total 1.890 85,6 319 14,4 Tabla 26. Distribución agrupada de infección por PAN VPH PCR y citología. Figura 49. Distribución agrupada de infección por PAN VPH PCR y citología. La distribución en función de los grupos de edad presenta una clara y significativa tendencia decreciente con el aumento de la edad para los casos positivos para VPH PAN VPH ROCHE PositivoNegativo Porcentaje 100% 80% 60% 40% 20% 0% 73,5% 26,5% 11,3% 88,7% POSITIVA NEGATIVA CITOLOGIA Resultados 102 (X2= 103,17; p< 0,001), las comparaciones entre grupos se hace más evidente entre los dos primeros frente al resto. Tabla 27 y figura 50. PAN VPH ROCHE Negativo Positivo Total n % n % X2 p Grupo de edad 18-24 años 240 71,2 97 28,8 103,17 <0,001 25-29 años 203 77,8 58 22,2 30-34 años 280 84,8 50 15,2 35-39 años 256 91,1 25 8,9 40-44 años 217 90,8 22 9,2 45-49 años 205 93,2 15 6,8 50-54 años 205 92,3 17 7,7 55-59 años 136 88,3 18 11,7 60-64 años 148 89,7 17 10,3 Total 1.890 85,6 319 14,4 Tabla 27. Distribución de PAN VPH PCR según grupos de edad. Fig. 50. Distribución de PAN VPH PCR según grupos de edad. PAN VPH ROCHE Porcentaje 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 10,3% 11,7% 7,7% 6,8% 9,2% 8,9% 15,2% 22,2% 28,8% 60-64 años 55-59 años 50-54 años 45-49 años 40-44 años 35-39 años 30-34 años 25-29 años 18-24 años Grupo de edad Resultados 103 La distribución por zonas de salud no presenta diferencias significativas (X2=32,06; p=0,414). Tablas 28 y 29. Figura 51. ZONA DE SALUD PAN VPH ROCHE Negativo Positivo Total n % n % n % ADEJE 23 92,0 2 8,0 25 100,0 AMB. PUERTO CRUZ 26 76,5 8 23,5 34 100,0 ANAGA 49 90,7 5 9,3 54 100,0 AÑAZA 42 80,8 10 19,2 52 100,0 ARONA COSTA I 26 78,8 7 21,2 33 100,0 ARONA COSTA II 28 93,3 2 6,7 30 100,0 ARONA VILAFLOR 22 75,9 7 24,1 29 100,0 BARRANCO GRANDE 117 88,6 15 11,4 132 100,0 BARRIO DE LA SALUD 57 85,1 10 14,9 67 100,0 CABO LLANOS-MERCADO 53 80,3 13 19,7 66 100,0 CANDELARIA 86 84,3 16 15,7 102 100,0 GRANADILLA 17 89,5 2 10,5 19 100,0 GUIMAR 18 81,8 4 18,2 22 100,0 LA CUESTA 105 88,2 14 11,8 119 100,0 LA MATANZA 16 80,0 4 20,0 20 100,0 LA VERA 28 82,4 6 17,6 34 100,0 LA VICTORIA 26 100,0 0 0,0 26 100,0 LAGUNA-GENETO 191 84,5 35 15,5 226 100,0 LAGUNA-MERCEDES 63 90,0 7 10,0 70 100,0 LOS GLADIOLOS 81 84,4 15 15,6 96 100,0 LOS REALEJOS 81 83,5 16 16,5 97 100,0 OFRA-DELICIAS 75 82,4 16 17,6 91 100,0 OFRA-MIRAMAR 46 85,2 8 14,8 54 100,0 OROTAVA DEHESA 76 88,4 10 11,6 86 100,0 PARQUE MARITIMO 36 83,7 7 16,3 43 100,0 SALAMANCA DUGGI 36 87,8 5 12,2 41 100,0 SAN ANTONIO 27 96,4 1 3,6 28 100,0 SANTA URSULA 24 70,6 10 29,4 34 100,0 TACO 78 86,7 12 13,3 90 100,0 TACORONTE 141 86,0 23 14,0 164 100,0 TEJINA 150 87,7 21 12,3 171 100,0 TOSCAL CENTRO 46 85,2 8 14,8 54 100,0 TOTAL 1.890 85,6 319 14,4 2.209 100,0 Tabla 28. Distribución de positividad en los centros de salud. Resultados 104 PAN VPH ROCHE Negativo Positivo n % n % X2 p Área Geográfica SANTA CRUZ 743 85,6 125 14,4 1,489 0,685 LA LAGUNA 509 86,9 77 13,1 PUERTO DE LA CRUZ 418 84,4 77 15,6 SUR TF 220 84,6 40 15,4 Total 1.890 85,6% 319 14,4% Tabla 29. Distribución de PAN VPH PCR según área geográfica. Figura 51. Distribución de PAN VPH PCR según área geográfica. Los porcentajes de positividad son del 15,56% para el Puerto de la Cruz, 15,38% para el área Sur, 14,4% para el área de Santa Cruz y 13,4% para el área de La Laguna. Al considerar la nacionalidad (agrupada por continentes y España) de las participantes (tabla 30) encontramos diferencias estadísticamente significativas (X2=11,50; p=0,042) donde el grupo de africanas presenta un 42,9% de positividad, cifra superior al resto de grupos, aunque el tamaño muestral es pequeño (n=14). PAN VPH ROCHE Porcentaje 20% 15% 10% 15,56%15,38%14,4%13,14% PUERTO DE LA CRUZ SUR TF SANTA CRUZ LA LAGUNA Área Geográfica Resultados 105 Nacionalidad PAN VPH ROCHE Negativo Positivo n % n % X2 p España 1.583 85,4 271 14,6 11,37 0,023 Europa 74 87,1 11 12,9 América 206 87,3 30 12,7 África 8 57,1 6 42,9 Asia 19 95,0 1 5,0 Total 1.890 85,6 319 14,4 Tabla 30. Distribución de PAN VPH PCR según nacionalidad (agrupada por continente). El nivel de estudio académico alcanzado presenta una relación estadísticamente significativa relacionado con la positividad para el VPH cuando agrupamos en dos categorías (ninguno-preescolar-primaria vs secundaria-diplomatura-licenciatura) (X2=6,77; p=0,009). De manera que a mayor nivel académico mayor porcentaje de positividad para la infección. Tabla 31. PAN VPH ROCHE Negativo Positivo ESTUDIOS n % n % X2 p Ninguno-Primaria 835 88,0 114 12,0 6,77 0,009 Secundaria-Licenciatura 1.000 84,0 190 16,0 Total 1.835 85,8 304 14,2 Tabla 31. Distribución de PAN VPH PCR según nivel académico. Abordando aspectos epidemiológicos de la historia ginecológica y obstétrica (Tabla 32), se aprecian diferencias estadísticamente significativas en cuanto al estado civil (X2=100,81; p<0,001). De esta manera las mujeres casadas tienen un porcentaje de positividad (9,1%) menor que las divorciadas (21,6%) y solteras (26,7%); las viudas (12,5%) tienen un porcentaje más cercano a las casadas. No hay diferencias con la edad del primer matrimonio. Se encuentran también diferencias estadísticamente significativas en la presencia o no de embarazos previos (X2=39,62; p<0,001). Las mujeres que han tenido embarazos tienen un porcentaje menor de positividad (11,5%) frente a las que nunca han estado embarazadas (22,7%). Resultados 106 Un aspecto relacionado con la historia obstétrica son el número de nacidos vivos y muertos así como el número de abortos espontáneos o inducidos. De éstos encontramos únicamente que el número medio de nacidos vivos de las pacientes VPH negativas (1,70±0,03) es significativamente superior al de las VPH positivas (1,15±0,08) (t=6,20; p<0,001). La lactancia por el contrario no presenta diferencias estadísticamente significativas (X2=2,09; p=0,352). PAN VPH ROCHE Negativo Positivo n % n % X2 p Estado Civil Casada 1.273 90,9 128 9,1 100,81 <0,001 Soltera 357 73,3 130 26,7 Divorciada 182 78,4 50 21,6 Viuda 77 87,5 11 12,5 Embarazo Sí 1.458 88,5 190 11,5 39,62 <0,001 No 388 77,3 114 22,7 lactancia Sí, a todos 928 89,3 111 10,7 NS Sí, a algunos 159 92,4 13 7,6 A ninguno 209 91,3 20 8,7 Tabla 32. Estado civil, embarazos, lactancia y positividad para VPH. En cuanto a antecedentes ginecológicos, se encuentran diferencias significativas ante la presencia de ITS. Las mujeres con antecedente de herpes genital, la infección previa por VPH (condilomas) y las pacientes VIH presentan porcentajes significativamente superiores a las mujeres sin estos antecedentes. (Tabla 33) PAN VPH ROCHE Negativo Positivo n % n % X2 p Herpes genital Sí 11 64,7 6 35,3 6,03 0,014 No 1.879 85,7 313 14,3 VIH Sí 4 57,1 3 42,9 4,59 0,032 No 1.886 85,6 316 14,4 Condilomas-VPH Sí 31 70,5 13 29,5 8,29 0,004 No 1.859 85,9 306 14,1 Tabla 33. ITS e infección por VPH. El método anticonceptivos en el momento del estudio y su relación con la infección por VPH también encuentra relación estadísticamente significativa (X2=18,55; p=0,002) destacando sobre los demás el grupo de mujeres que toma anticonceptivos orales. (Figura 52). Resultados 107 Figura 52. Métodos anticonceptivos e infección por VPH. Junto a los ACO se ha estudiado el uso de otros métodos anticonceptivos durante toda la vida de la paciente y se exponen en la tabla 34. PAN VPH ROCHE Negativo Positivo Total n % n % n % ¿Ha usado alguna vez en su vida ACO? Sí 1.416 85,4 243 14,6 NS No 474 86,2 76 13,8 ¿Ha usado alguna vez en su vida DIU? Sí 335 89,3 40 10,7 5,22 0,022 No 1.554 84,8 279 15,2 ¿Ha usado alguna vez en su vida preservativo? Sí 1.438 84,5 263 15,5 6,24 0,013 No 452 89,0 56 11,0 ¿Ha usado alguna vez en su vida Ogino? Sí 953 83,9 183 16,1 5,27 0,022 No 937 87,3 136 12,7 ¿Ha usado alguna vez en su vida diafragma? Sí 68 91,9 6 8,1 NS No 1.822 85,3 313 14,7 ¿Ha usado alguna vez en su vida implante? Sí 59 88,1 8 11,9 NS No 1.831 85,5 311 14,5 ¿Ha usado alguna vez en su vida ligadura de trompa? Sí 246 90,1 27 9,9 5,22 0,022 No 1.644 84,9 292 15,1 Vasectomía del último marido Sí 120 90,9 12 9,1 NS No 1.770 85,2 307 14,8 Uso del condón con compañeros regulares Siempre 291 83,9 56 16,1 NS A veces 455 80,5 110 19,5 Nunca 908 87,4 131 12,6 Uso del condón con compañeros ocasionales Siempre 253 73,5 91 26,5 NS A veces 138 69,0 62 31,0 Nunca 10 90,9 1 9,1 Tabla 34. Distribución de PAN VPH PCR según métodos anticonceptivos. PAN VPH ROCHE Porcentaje 30% 25% 20% 15% 10% 5% 11,5% 12,36% 16,09% 18,18% 19,46% Ninguno DIU Barrera bien utilizada Barrera mal utilizada ACO Anticonceptivo actual Resultados 114 Cuando se analiza la distribución de estas infecciones entre citologías positivas y negativas se obtienen diferencias estadísticamente significativas (X2=377,66; p< 0,001). Tabla 39. De manera que a mayor número de tipos mayor es la probabilidad de positividad. CITOLOGÍA NEGATIVA POSITIVA n % n % X2 p Nº TIPOS VPH 0 1.865 98,4 30 1,6 337,66 <0,001 1 112 76,7 34 23,3 2 58 70,7 24 29,3 3 33 71,7 13 28,3 4 18 78,3 5 21,7 5 6 60,0 4 40,0 6 2 100,0 0 0,0 7 0 0,0 2 100,0 8 2 66,7 1 33,3 Total 2.096 94,9 113 5,1 Tabla 39. Distribución del número de tipos virales en función de citopatología. Al agrupar los tipos virales en Alto Riesgo (AR) y Bajo Riesgo (BR) se han encontrado 379 tipos de AR (58,8%) y 256 de BR (39,7%). En la figura 57 se muestra la distribución por grupos de edad sin objetivarse diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. Por comparaciones por parejas únicamente se detecta significación estadística en el grupo de 25-29 años que presenta mayor proporción de alto riesgo (20,8% AR frente a 12,9% BR). Figura 57. Distribución de tipos de Bajo Riesgo (BR) y Alto Riesgo (AR) por grupos de edad. GRUPOS de EDAD 60-64 años 55-59 años 50-54 años 45-49 años 40-44 años 35-39 años 30-34 años 25-29 años 18-24 años Porcentaje 50% 40% 30% 20% 10% 0% AR BR Resultados 115 Tampoco se encuentran diferencias estadísticamente significativas en la distribución de tipos de AR y BR en las cuatro áreas geográficas consideradas (Tabla 40). BR AR n % n % X2 p AREA LA LAGUNA 59 39,1 92 60,9 NS PUERTO DE LA CRUZ 58 40,0 87 60,0 SANTA CRUZ 114 41,2 163 58,8 SUR TF 25 40,3 37 59,7 Total 256 40,3 379 59,7 Tabla 40. Distribución de tipos BR y AR por áreas geográficas. Si clasificamos a las pacientes atendiendo a si están infectadas sólo por tipos de BR, AR o mixtos (BR-AR) tenemos la siguiente distribución (tabla 41 y figura 58): sólo BR 19,1%, sólo AR el 45,8% y mixtos BR-AR 35,1% y no encontramos significación en su distribución en los nueve grupos de edad en conjunto. Cuando éstos los categorizamos en dos (18-34 años vs 35-64) sí se obtienen diferencias estadísticamente significativas, observándose que en el grupo de menor edad el porcentaje de BR es significativamente menor que AR y BR-AR. Por el contrario el grupo de mayor edad presenta un porcentaje significativamente superior de BR al del grupo de edad más joven. Hay una especie de desplazamiento de los BR hacia las edades más avanzadas. BR_AR BR BR-AR AR n % n % n % X2 p 18-34 años 28 13,7 82 40,0 95 46,3 12,90 0,002 35-64 años 33 28,9 30 26,3 51 44,7 Total 61 19,1 112 35,1 146 45,8 Tabla 41. Distribución de mujeres según tipo viral de riesgo y grupo de edad. Resultados 116 Figura 58. Distribución de mujeres según tipo viral de riesgo y grupo de edad. El porcentaje de genotipos que concuerdan con los actualmente cubiertos con las vacunas de VPH (tipos 6, 11, 16 y 18) es de 20,4%. Si consideramos los genotipos de las nuevas vacunas frente al VPH, con nueve de ellos (tipos 6,11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58), el porcentaje llega al 37,4%. La distribución de los tipos virales en los distintos grupos de edad, agrupando éstos en dos grupos: 18-34 años frente a 35-64 años, se muestran en la tabla 42. Esta distribución no presenta diferencias estadísticamente significativas. Los tipos virales que predominan en el grupo de menos edad (18-34 años) son el 16, 18, 31, 39, 51, 59 y 68. Por el contrario el grupo de más edad lo hace para los tipos 33, 35, 56 y 66. Las distribuciones como infección única o múltiple para los cinco tipos más prevalentes (16, 51, 59, 31 y 56) en la población de Tenerife se muestran en las figuras 59 a 63. ARBR-ARBR Porcentaje 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 44,7% 26,3% 28,9% 46,3% 40,0% 13,7% 35-64 18-34 Grupos de Edad Resultados 117 18-34 años 35-64 años n % n % VPH16 Monotipo VPH16 18 54,5 15 45,5 Multitipo con VPH16 45 75,0 15 25,0 VPH51 Monotipo VPH51 9 56,3 7 43,8 Multitipo con VPH51 23 76,7 7 23,3 VPH59 Monotipo VPH59 4 100,0 0 0,0 Multitipo con VPH59 23 69,7 10 30,3 VPH31 Monotipo VPH31 6 85,7 1 14,3 Multitipo con VPH31 20 80,0 5 20,0 VPH56 Monotipo VPH56 0 0,0 2 100,0 Multitipo con VPH56 7 58,3 5 41,7 VPH68 Monotipo VPH68 2 100,0 0 0,0 Multitipo con VPH68 5 83,3 1 16,7 VPH66 Monotipo VPH66 2 40,0 3 60,0 Multitipo con VPH66 10 66,7 5 33,3 VPH52 Monotipo VPH52 0 0,0 1 100,0 Multitipo con VPH52 23 85,2 4 14,8 VPH18 Monotipo VPH18 5 83,3 1 16,7 Multitipo con VPH18 12 80,0 3 20,0 VPH33 Monotipo VPH33 3 50,0 3 50,0 Multitipo con VPH33 3 37,5 5 62,5 VPH35 Monotipo VPH35 1 33,3 2 66,7 Multitipo con VPH35 6 50,0 6 50,0 VPH39 Monotipo VPH39 2 100,0 0 0,0 Multitipo VPH39 11 84,6 2 15,4 VPH45 Monotipo VPH45 0 0,0 1 100,0 Multitipo con VPH45 7 87,5 1 12,5 Tabla 42. Distribución de tipos monotipo y multitipos según grupos de edad. Resultados 118 Figura 59. Distribución de infecciones únicas y múltiples que contienen al VPH16. Figura 60. Distribución de infecciones únicas y múltiples que contienen al VPH51. VPH16 Multitipo con VPH16Monotipo VPH16 Porcentaje 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% 0% 1,17%1,17% 4,85% 1,94% 35-64 18-34 Grupos de Edad VPH51 Multitipo con VPH51Monotipo VPH51 Porcentaje 3,5% 3,0% 2,5% 2,0% 1,5% 1,0% 0,5% 0,0% 0,546%0,546% 2,478%0,97% 35-64 18-34 Grupos de Edad Resultados 119 Figura 61. Distribución de infecciones únicas y múltiples que contienen al VPH59. Figura 62. Distribución de infecciones únicas y múltiples que contienen al VPH31. VPH59 Multitipo con VPH59Monotipo VPH59 Porcentaje 3,5% 3,0% 2,5% 2,0% 1,5% 1,0% 0,5% 0,0% 0,78% … 2,48% 0,43% 35-64 18-34 Grupos de Edad VPH31 Multitipo con VPH31Monotipo VPH31 Porcentaje 3,5% 3,0% 2,5% 2,0% 1,5% 1,0% 0,5% 0,0% 0,39% 0,08% 2,16% 0,65% 35-64 18-34 Grupos de Edad Resultados 120 Figura 63. Distribución de infecciones únicas y múltiples que contienen al VPH56. 5.3.2. Genotipado de la infección por VPH en citología normal. Un aspecto muy interesante del genotipado es el de los tipos virales que se dan en las citologías negativas (donde se agrupan las citologías sin alteraciones y las inflamatorias). En nuestra serie hay 236 citologías negativas que son positivas para PAN VPH ROCHE lo que supone el 11,3% de todas las citologías negativas estudiadas. En estas citologías se han detectado 462 tipos virales, su distribución se muestra en la figura 64. Vuelve a aparecer el VPH16 como el más prevalente con 14,3%, al que le siguen el VPH51 con un 8,0%, el VPH59 con un 5,8%, el VPH31 con un 5,6%, el VPH42, VPH52 y VPH53 con un 4,5%, el VPH58 y VPH62 con un 3,9% y el VPH 66 con un 3,7%. VPH56 Multitipo con VPH56Monotipo VPH56 Porcentaje 1,5% 1,0% 0,5% 0,0% 0,39% 0,156% 0,754% … 35-64 18-34 Grupos de Edad Resultados 121 Figura 64. Distribución de tipos virales en citología negativa. Agrupándolos en bajo riesgo (BR) y alto riesgo (AR) tenemos un 60,5% de alto riesgo y un 39,5% de bajo riesgo. Figura 65. Figura 65. Distribución de tipos de bajo (BR) y alto riesgo (AR) en citologías negativas. TIPO 716972118374706782685645554054733968935338481611866625853524231595116 Porcentaje 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% 60,49% 39,51% AR BR Resultados 122 Objetivo nº2. Conocer la relación de este tipo de infección con las características clínico-epidemiológicas de la población de Tenerife y detectar los factores de riesgo asociada a la misma. 5.4. Relación de la infección con las características clínico-epidemiológicas. En los apartados de hallazgos citopatológicos y hallazgos moleculares de infección se han ido relacionando los resultados con las características clínico-epidemiológicas. En este apartado se aplica el test de Regresión Logística Binaria en el que se han introducido todas aquellas variables epidemiológicas y clínicas recogidas en la encuesta y que con los resultados anteriormente expuestos están de alguna manera asociados estadísticamente con la positividad para VPH (variable PAN VPH ROCHE). El modelo aporta las siguientes variables significativas expuestas en la tabla 43. Tabla 43. Análisis multivariante de la asociación entre infección por VPH y características clínicas y epidemiológicas. Variable b E.E. OR (IC 95%) p EDAD 18-34 años 0,797 0,187 2,219 (1,5373,204) <0,001 ESTADO CIVIL Casada 1 (ref.) Soltera 0,711 0,179 2,036 (1,434-2,890) <0,001 Divorciada 0,595 0,236 1,813 (1,142-2,879) 0,012 Viuda 0,561 0,518 1,753 (0,635-4,836) 0,287 TABAQUISMO No fumadora 1 (ref.) Fumadora 0,372 0,165 1,451 (1,05-2,004) 0,024 Exfumadora -0,527 0,264 ,591 (0,352-0,991) 0,046 Nº COMPAÑEROS SEXUALES DURANTE TODA LA VIDA 1 1 (ref.) > 20 2,085 0,524 8,047 (2,880-22,488) <0,001 11-20 2,187 0,382 8,910 (4,212-18,847) <0,001 6-10 1,653 0,296 5,225 (2,923-9,338) <0,001 4-5 1,525 0,268 4,596 (2,717-7,776) <0,001 2-3 1,168 0,242 3,214 (1,999-5,169) <0,001 Nº COMPAÑEROS ANTES DE LOS 20 AÑOS -0,113 0,069 0,893 (0,781-1,021) 0,099 Constante -3,476 0,252 Resultados 123 La primera de las variables es la edad y sobre todo el grupo de 18-34 años que presenta la mayor probabilidad de estar asociadas a la infección con una OR > 1,54. Tomando como referencia la categoría de “Casada”, la variable “Estado Civil” nos aporta al análisis una importante información ya que las solteras y divorciadas tienen una OR de estar infectadas > 1,43 y 1,14 respectivamente. En la categoría viudas se pierde la significación estadística. Las fumadoras tiene una OR significativa >1,45 lo que les aporta un ligero incremento de probabilidad de infección que de forma significativa desaparece en las exfumadoras. Es muy significativo las OR del número de compañeros sexuales durante toda la vida; la categoría que mayor OR tiene es el grupo de 11-20 compañeros (OR>4,21), por encima de 20 la OR es >2,88; el resto de categorías siguen teniendo una OR significativa que se mantiene incluso con el último de los grupos. No se ha encontrado relación significativa con el número de compañeros sexuales antes de los 20 años. Al aplicar las probabilidades de cada paciente al modelo antes descrito se obtiene que éste consigue clasificar adecuadamente al 85% de los casos de los inicialmente considerados que alcanzan el número de 1.428. Área E. T. p IC asintótico al 95% 0,758 0,018 < 0,001 0,723 - 0,792 Figura 66. Curva ROC entre la probabilidad de clasificación de los pacientes según el modelo antes citado y los valores de VPH PAN ROCHE. 1 - Especificidad 1,00,80,60,40,20,0 Sensibilidad 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Resultados 130 0 1 2-3 4-5 >5 18-24 años 13,9% 22,6% 36,0% 15,2% 12,3% 25-29 años 3,1% 13,0% 27,2% 18,8% 37,8% 30-34 años 1,6% 6,0% 19,2% 16,3% 56,8% 35-39 años 1,8% 5,2% 14,4% 13,0% 65,6% 40-44 años 2,4% 4,4% 10,6% 9,7% 72,8% 45-49 años 0,8% 4,2% 9,1% 9,5% 76,5% 50-54 años 2,0% 7,1% 12,1% 7,9% 70,9% 55-59 años 2,3% 7,1% 13,9% 13,7% 63,0% 60-64 años 4,5% 5,6% 16,2% 13,6% 60,2% Tabla 51. Número de citologías previas según grupo de edad. 0 1 2-3 4-5 >5 GC TF GC TF GC TF GC TF GC TF 18-24 11,1% 17,3% 25,4% 19,2% 33,9% 38,5% 15,8% 14,4% 13,7% 10,6% 25-29 2,9% 3,6% 12,7% 13,5% 30,1% 22,6% 17,9% 20,2% 36,4% 40,1% 30-34 0,8% 2,8% 6,1% 5,9% 21,4% 15,9% 15,5% 17,5% 56,1% 57,8% 35-39 1,3% 2,6% 5,5% 4,7% 15,1% 13,1% 12,1% 14,6% 66,0% 65,0% 40-44 2,0% 3,0% 5,2% 3,4% 12,4% 8,0% 9,5% 10,1% 71,0% 75,5% 45-49 0,6% 0,9% 4,2% 4,2% 10,9% 6,5% 11,5% 6,5% 72,8% 81,9% 50-54 1,4% 2,8% 6,5% 7,9% 12,0% 12,1% 6,9% 9,3% 73,2% 67,9% 55-59 1,2% 3,9% 7,8% 5,9% 14,8% 12,5% 15,6% 10,5% 60,5% 67,1% 60-64 3,0% 6,3% 5,0% 6,3% 15,1% 17,5% 12,6% 15,0% 64,3% 55,0% Tabla 52. Número de citologías previas según grupo de edad y población. edad Citología patológicas anteriores SI NO n % n % 18-24 años 30 5,2 552 94,8 25-29 años 37 6,3 550 93,7 30-34 años 50 6,8 681 93,2 35-39 años 51 7,4 636 92,6 40-44 años 44 8,0 503 92,0 45-49 años 54 10,7 449 89,3 50-54 años 29 6,2 442 93,8 55-59 años 21 5,8 343 94,2 60-64 años 14 4,4 307 95,6 Total 330 6,9 4.463 93,1 Tabla 53. Número de citologías patológicas previas según grupo de edad. La edad del primer coito es inferior (t=3,48; p=0,001) en TF (19,41±0,8) que en GC (19,78±0,7). Resultados 131 Las características de los compañeros sexuales de las pacientes presentan diferencias entre grupos. Para la edad del compañero de la primera relación coital el grupo de TF tiene un porcentaje superior al de GC para el intervalo de edad de 15-18 años, mientras que para el intervalo 19-25 años el porcentaje es mayor en el grupo de GC. De forma muy significativa y para todos los intervalos considerados, excepto al referido a un solo compañero, el número de compañeros sexuales durante toda la vida de las mujeres del grupo de TF es significativamente mayor al del grupo GC. (Tabla 54 y figura 70). Grupo GC Estudio TF Estudio n % n % X2 p Edad varón primer coito <15 años 25 0,8 18 0,8 16,70 0,002 15-18 años 513 16,0 445 20,3 19-25 años 1.880 58,8 1.217 55,6 26-40 años 739 23,1 484 22,1 >40 años 41 1,3 24 1,1 Nº compañeros sexuales en toda su vida 1 1.984 61,3 942 43,5 180,03 <0,001 2-3 758 23,4 659 30,4 4-5 251 7,8 290 13,4 6-10 174 5,4 191 8,8 11-20 49 1,5 61 2,8 >20 19 0,6 25 1,2 Tabla 54. Características de compañeros sexuales por grupos. Figura 70. Compañeros sexuales por grupos. Nº compañeros sexuales en toda su vida >2011-206-104-52-31 Porcentaje 60% 40% 20% 0% TF Estudio GC Estudio Grupo Resultados 132 También, como se aprecia en la figura 71, el número de compañeros sexuales antes de los veinte años es superior (t=3,45; p=0,001) en TF (1,44±0,03) que en GC (0,77±0,02). Figura 71. Número de compañeros sexuales antes de los 20 años de edad. Nº compañeros antes de los 20 años 543210 Porcentaje 80% 60% 40% 20% 0% TF Estudio GC Estudio Grupo Resultados 133 Objetivo nº 4. Comprobar si existen diferencias en la prevalencia de las alteraciones citológicas y de la infección por el virus del papiloma humano entre la población de Tenerife y de Gran Canaria y realizar una determinación conjunta para ambas islas. 5.5.2. Diferencias en la prevalencia de alteraciones citológicas y de la infección por VPH. Determinación conjunta. 5.5.2.1.- Hallazgos citopatológicos. No se detectan diferencias estadísticamente significativas en cuanto a alteraciones citológicas entre ambos grupos. Tabla 55. Grupo GC Estudio TF Estudio Total n % n % n % CITOLOGIA Normal 2.930 90,40 1.994 90,27 4.924 90,35 Inflamatoria 152 4,69 102 4,62 254 4,66 ASCUS 113 3,49 66 2,99 179 3,28 AGUS 0 0,00 4 0,18 4 0,07 LSIL 42 1,30 38 1,72 80 1,47 HSIL 2 0,06 4 0,18 6 0,11 Carcinoma 0 0,00 0 0,00 0 0,00 Adenocarcinoma 2 0,06 1 0,05 3 0,06 Total 3.241 59,5 2.209 40,5 5.450 100 Tabla 55. Alteraciones citológicas por grupo. Podemos por tanto establecer la tasa de hallazgos citopatológicos en un 90,35% de citologías negativas, 4,66% de inflamatorias, 3,28% de ASCUS, 0,07% de AGUS, 1,47% de LSIL y un 0,11% de HSIL. Es decir citología positiva 4,99% (IC: 4,55,5%). Figura 72. Resultados 134 Figura 72. Distribución de alteraciones citológicas en conjunto. La distribución por grupos de edad se muestra en la figura 73. La mitad de las lesiones de alto grado (HSIL) se dan en el intervalo de 30-34años. Las de bajo grado se reparten por todos los grupos de edad a excepción de los dos últimos de forma decreciente, al igual que lo hacen los ASCUS. Figura 73. Distribución de hallazgos citopatológicos por grupos de edad en conjunto. Si consideramos dos grupos de edad (18-34 años vs 35-64 años) las frecuencias de citologías positivas y negativas adoptan un patrón casi especular. Figura 74. Grupo de edad 60-64 años 55-59 años 50-54 años 45-49 años 40-44 años 35-39 años 30-34 años 25-29 años 18-24 años Porcentaje 50% 40% 30% 20% 10% 0% HSIL LSIL ASCUS Inflamatoria Normal CITOLOGÍA CITOLOGÍA Adenocarcinoma HSIL LSIL AGUS ASCUS Inflamatoria Porcentaje 5% 4% 3% 2% 1% 0% 0,11% 0,06% 1,47% 0,07% 3,28% 4,66% Resultados 135 Figura 74. Alteraciones citológicas y grupos de edad en conjunto. Las alteraciones citológicas presentan diferencias estadísticamente significativas cuando se estudian en función del estado civil (tabla 56), así las mujeres casadas tienen porcentajes significativamente menores de alteraciones citológicas que las solteras y separadas (X2=50,37; p<0,001). CITOLOGIA NEGATIVA POSITIVA n % n % X2 p Estado Civil Soltera 1.148 92,2 97 7,8 50,73 <0,001 Casada 3.403 96,5 123 3,5 Divorciada 438 91,4 41 8,6 Viuda 184 94,8 10 5,2 Tabla 56. Alteraciones citológicas y estado civil. No encontramos diferencias en relación con el nivel educativo alcanzado ni para las distintas áreas geográficas consideradas. Para la nacionalidad de origen sí encontramos diferencias significativas (X2=10,14; p=0,038) de forma que el porcentaje de positividad para las pacientes de origen europeo es mayor que para las españolas. Aunque el porcentaje en americanas y africanas es superior al de las españolas, no se alcanza significación debido a los amplios intervalos de confianza. Figura 75. Grupos de Edad 35-6418-34 Porcentaje 60% 40% 20% 0% 38,2% 61,8% 59,6% 40,4% POSITIVA NEGATIVA CITOLOGÍA Resultados 136 Figura 75. Distribución de citologías positivas entre nacionalidades. En relación con los antecedentes obstétricos como embarazos y lactancia (tabla 57) encontramos diferencias para los embarazos donde el haber estado embarazada tiene un porcentaje significativamente menor que el no haber estado embarazada. CITOLOGIA NEGATIVA POSITIVA n % N % X2 p Embarazo Sí 3.904 95,7 177 4,3 13,52 <0,001 No 1.220 93,1 90 6,9 Lactancia Sí, a todos 2.144 95,8 93 4,2 NS Sí, a algunos 537 95,9 23 4,1 A ninguno 837 96,4 31 3,6 Tabla 57. Alteraciones citológicas y antecedentes obstétricos. La edad del primer matrimonio sí está relacionada con la positividad citológica ya que aquellas mujeres con citología positiva tienen una edad menor (22,17±0,36) frente a las que tienen citología negativa (23,05±0,1) (t=2,19; p=0,028). Lo mismo podemos decir del número de hijos nacidos vivos (t=2,83; p=0,005) donde las pacientes con citología positiva tienen una media menor (1,36±0,09) que las que tienen citología negativa (1,61±0,02). Tabla 58. CITOLOGÍAS POSITIVAS Porcentaje 25,0% 20,0% 15,0% 10,0% 5,0% 0,0% África América Europa España Nacionalidad Resultados 4,77% 9,43% 7,33% 7,14% 137 CITOLOGIA n Media Des. típ. ET media Edad al primer matrimonio Negativa 3.810 23,05 4,942 ,080 Positiva 159 22,17 4,580 ,363 nacidos vivos Negativa 5.026 1,61 1,397 ,020 Positiva 256 1,36 1,421 ,089 Tabla 58. Variables obstétricas y citología en conjunto. De los antecedentes ginecológicos destacaremos que el uso de anticonceptivos orales (ACO) presenta un mayor porcentaje de citologías positivas entre los grupos de métodos anticonceptivos utilizados en el momento del estudio y establece diferencias significativas con el empleo del DIU que es el que menos frecuencia de citologías positivas presenta (X2=10,94; p=0,002). Figura 76. Figura 76. Anticonceptivos en el momento del estudio y citologías en conjunto. Al considerar el uso de métodos anticonceptivos durante toda la vida el uso del DIU vuelve a darnos porcentajes menores y de manera inversa el uso del preservativo aumenta el número de alteraciones citológicas. Tabla 59. Anticonceptivo actual OtrosBarrera mal utilizada Barrera bien utilizada DIUACO Porcentaje 30% 20% 10% 0% POSITIVA NEGATIVA CITOLOGÍA * * Resultados 138 CITOLOGIA NEGATIVA POSITIVA Total n % n % X2 p ¿Ha usado alguna vez en su vida ACO? Sí 3.931 94,7 218 5,3 NS No 1.218 95,8 54 4,2 ¿Ha usado alguna vez en su vida DIU? Sí 944 97,0 29 3,0 10,10 0,001 No 4.233 94,6 243 5,4 ¿Ha usado alguna vez en su vida preservativo? Sí 3.801 94,6 219 5,4 6,75 0,009 No 1.377 96,3 53 3,7 ¿Ha usado alguna vez en su vida Ogino? Sí 2.570 94,8 142 5,2 NS No 2.608 95,3 130 4,7 ¿Ha usado alguna vez en su vida diafragma? Sí 203 96,2 8 3,8 NS No 4.975 95,0 264 5,0 ¿Ha usado alguna vez en su vida implante? Sí 219 96,5 8 3,5 NS No 4.959 94,9 264 5,1 ¿Ha usado alguna vez en su vida ligadura de trompa? Sí 681 96,5 25 3,5 NS No 4.497 94,8 247 5,2 Vasectomía del último marido Sí 442 95,3 22 4,7 NS No 4.736 95,0 250 5,0 Uso del condón con compañeros regulares Siempre 802 94,0 51 6,0 NS A veces 1.467 93,7 99 6,3 Nunca 2.655 95,7 118 4,3 Uso del condón con compañeros ocasionales Siempre 667 90,3 72 9,7 40,61 <0,001 A veces 352 92,4 29 7,6 Nunca 2.569 96,0 107 4,0 Tabla 59. Métodos anticonceptivos y citologías en conjunto. De las ITS de las pacientes que se asocian con alteraciones citológicas únicamente aparece significativo la infección por Chlamydia (X2=6,42; p=0,011) donde el porcentaje de citología patológica (14,0%) para aquellas pacientes infectadas por ella es significativamente mayor que el de aquellas que no lo están (4,9%). Las ITS de los compañeros sexuales que se relacionan con los resultados citológicos son los antecedentes de condilomas o infección por VPH (X2=7,68; p=0,006) donde las mujeres con compañeros que sí lo presentan tienen un porcentaje superior (12,3%) a aquellas que no (4,8%). De forma similar ocurre con la infección por herpes (X2=5,87; p=0,015) con porcentajes de 13,5% frente a 4,9%. En relación con los compañeros sexuales, tanto la edad del primer compañero Resultados 139 sexual (X2= 17,31; p=0,002) como con el número de compañeros sexuales durante toda la vida (X2=63,30; p<0,001), y con el número de compañeros sexuales antes de los 20 años (t=2,62; p=,009), presenta significación estadística donde las pacientes con citología positiva tienen una media de 1,55±0,07 compañeros frente a las pacientes con citología negativa que tienen una media menor, de 1,36±0,02). Tabla 60. CITOLOGIA NEGATIVA POSITIVA n % n % X2 p Edad varón primer coito <15 años 42 97,7 1 2,3 17,31 0,002 15-18 años 891 93,0 67 7,0 19-25 años 2.939 94,9 158 5,1 26-40 años 1.183 96,7 40 3,3 >40 años 60 92,3 5 7,7 Total 5.115 95,0 271 5,0 Nº compañeros sexuales en toda su vida 1 2.839 97,0 87 3,0 63,30 <0,001 2-3 1.330 93,9 87 6,1 4-5 494 91,3 47 8,7 6-10 333 91,2 32 8,8 11-20 99 90,0 11 10,0 >20 38 86,4 6 13,6 Total 5.133 95,0 270 5,0 Tabla 60. Compañeros sexuales y citologías en conjunto. Resultados 242 PROCESO DE ENVIO DE RESULTADOS A.- RESULTADOS NEGATIVOS (CITO=NEGATIVA; PCR=NEGATIVA) - Se enviará carta personalizada a cada paciente (ver carta de resultados negativos) adjuntado los dos informes (citología y estudio molecular). - Una copia de estos mismos informes se enviarán (periódicamente) a las matronas de los centros de salud para que las incluyan en sus historiales. B.- RESULTADOS NEGATIVOS (CITO = INFECCIÓN ESPECÍFICA (Cándidas, Trichomonas, Actinomices) PCR=NEGATIVA) - Se enviará carta personalizada a cada paciente (ver carta de resultados negativos) adjuntado los dos informes (citología y estudio molecular). - Se enviarán informes a la matrona del centro de salud para que se los pase a su médico de cabecera el cual se dará tratamiento. Se adjuntará una carta para el médico de cabecera explicándole la situación y sugiriéndole un tratamiento según recomendaciones de los ginecólogos. - Las matronas pasarán esta información a los administrativos del centro para que le den cita a las pacientes. C.- RESULTADOS POSITIVOS. Se entiende por resultado positivo cuando al menos uno de los dos es positivo. (CITO=POSITIVA ≥ ASCUS) - Se enviarán de forma preferente a la oficina del estudio para que desde allí se les derive a los hospitales (Proceso de derivación hospitalaria) 243 PROCESO DE DERIVACIÓN HOSPITALARIA 1.- Una vez recibidos los informes positivos, se enviará una copia de los mismos a los servicios de admisión de los hospitales (según la zona) solicitando una cita. Cuando se conozca ésta, se anota en la base de datos e inmediatamente llamamos a la señora para darle la cita (día, hora, planta, consulta, Dr./Dra) Le damos la información  Fin No contactamos: Proceso de Pendientes de Derivación Hospitalaria (igual que el proceso de teléfono, paro tras la tercera llamada se le envía una carta certificada con la copia de los informes y una carta explicando la situación donde además se indica la cita, anotando el envío de ésta y el número del certificado de correos) 2.- Puede ocurrir que las señoras a las que les hemos enviado la carta la lean pasada la fecha de la cita o que se le ha pasado, quedarán en el Proceso de Repesca Hospitalaria: es lo mismo que el de derivación hospitalaria, volvemos a llamar a admisión y seguimos lo de antes, así hasta que le perdamos la pista o hasta que acuda. 3.- Tras el control de asistencia hospitalaria (ver Proceso de Control de Asistencia Hospitalaria) las que no hayan asistido pasarán a la situación del Proceso de Repesca Hospitalaria. 244 PROCESO DE CONTROL DE ASISTENCIA HOSPITALARIA Las notificaciones de la asistencia o no de las señoras se realizarán mediante la cumplimentación parcial o total del Protocolo de Asistencia Hospitalaria (ver más adelante) A.- PRIMERA VISITA - ACUDE: Se cumplimenta en el Protocolo de Asistencia Hospitalaria los puntos 1, 2 y 3. Campo: ACUDE SI  FIN - NO ACUDE: Se cumplimenta en el Protocolo de Asistencia Hospitalaria el punto 1. Campo: ACUDE NO  Iniciar Proceso de Pendientes de Derivación Hospitalaria ¿?? O depende de la consulta de cada hospital???? B.- SEGUNDA VISITA: o la visita en la que se recogen los resultados de las citologías y/o biopsias. Se cumplimenta el Protocolo de Asistencia Hospitalaria al completo y se envía por fax al Laboratorio del Materno C.- SIGUIENTES VISITAS: Si la paciente requiere seguimiento o intervenciones que arrojen resultados posteriores se cumplimentará el protocolo y se enviará al Laboratorio. D.- SITUACION DE ALTA HOSPITALARIA: en el momento en el que se considere que debe seguir sus controles de forma extrahospitalaria se nos notificará. 245 PROTOCOLO DE ASISTENCIA HOSPITALARIA ESTUDIO FUNCIS TF 1.- DATOS DE FILIACIÓN NOMBRE: HOSPITAL: APELLIDO 1: Nº de H.C.: APELLIDO 2: ID Nº TARJETA SANITARIA/DNI FECHA DE CONSULTA: ___/___/___ ACUDE: SI/NO Dr. /Dra. VISITA Nº 2.- COLPOSCOPIA: - Inespecífica - Negativa - Insatisfactoria - cambios menores - Otras: - cambios mayores 3. TOMA DE HISOPO ESTERIL: SI/NO 4. CITOLOGÍA: - CIN I - Negativa - CIN II - Inflamatoria inespecífica - CIN III - Inflamatoria específica - CARCINOMA - ASCUS - DISPLASIA GLANDULAR - ASCUS-HPV - ADENOCARCINOMA - ASCUSALTO GRADO - HPV 5. BIOPSIA: (Anotar la lesión de mayor entidad si se tomaron varias biopsias). - Negativa - CIN III - Inflamatoria inespecífica - CARCINOMA - HPV - DISPLASIA GLANDULAR - CIN I - ADENOCARCINOMA - CIN II 6. OBSERVACIONES: Fdo. Dr. 247 Protocolo de atención administrativa ESTUDIO DE PREVALENCIA DEL VPH EN TENERIFE. FUNCIS TF. 2005 Anexo 3 248 PROTOCOLO DE ATENCIÓN ADMINISTRATIVA AL ESTUDIO FUNCIS TENERIFE 1. INTRODUCCIÓN El estudio en el que va a usted a ejercer las funciones administrativas que se detallan más abajo, quiere saber y detectar las señoras de la isla de Tenerife que tienen alteraciones en la citología del cuello del útero (también llamada Papanicolau) o que son positivas con un test molecular (PCR) para el virus del papiloma humano. Para ellos se han seleccionado a 2276 mujeres entre 18 y 65 años de la base de datos de Tarjeta Sanitaria, de todas las zonas básicas de salud y de forma proporcionada al conjunto de mujeres de estas edades que hay en cada uno de ellos. Junto al primer grupo de señoras, se disponen de otros cinco grupos de otras 2276 cada uno que sirven como grupos de reserva. En el momento en el que una señora del primer grupo causa baja del estudio, es sustituida automáticamente por otra de su mismo grupo de edad y su misma zona básica de salud; y si esta fallara contamos con otras cuatro más, de los cuatro grupos que nos quedan y así sucesivamente hasta agotarlos todos. Esto se hace para asegurar la participación de la población suponiendo que la respuesta positiva no supera el 20% de las iniciales. Cada señora en esta selección tiene un código alfanumérico que se establecerá cuando fijemos la selección (debe ser del estilo de TF12345. Una vez contactada y citada una señora (ver más adelante) una matrona de Atención Primaria le hará dos tomas del cuello del útero: una que es para la citología (en portaobjetos de cristal que vienen en carpeta de plástico para transporte, y otra para el estudio molecular que se hace con un hisopo estéril (tubo de plástico vació con un palito 249 que tiene un algodón en el extremo). Además se les pasa una encuesta clinicoepidemiológica. La matrona dirigirá en sobre específico del estudio (esta en proceso de impresión) tamaño cuartilla los siguientes elementos: encuesta, carpeta de plástico con un cristal de la citología en su interior, un hisopo y un vale de petición de estudio citológico tamaño cuartilla. El sobre con todo este material llegará a la Gerencia de Atención Primaria, donde se centralizarán, y de allí se enviaran a su puesto de trabajo. 2. LA CAPTACIÓN DE PACIENTES. Para captar a las participantes se hacen los siguientes pasos: Se envía, desde Las Palmas de G.C. una carta al domicilio que reza en la base de datos de tarjeta sanitaria; en esa carta (se adjunta) se dice lo que se está estudiando, se le invita a participar y a que llame a los teléfonos que se designen para pedir cita. La secuencia de envíos lo hacemos por los grupos seleccionados: primero enviamos todas las del primer grupo de 2276 mujeres, más adelante decidiremos en función de la respuesta cuando enviar las reservas del segundo grupo Pasados unos quince días desde que se ponen en el correo las cartas, empezaremos a recibir llamadas para dar citas (ver adelante). En esos días comenzaremos a llamar a los teléfonos con los que contamos para: en primer lugar preguntar si ha recibido una carta desde Atención Primaria de Tenerife, y aquí se pueden dar tres situaciones: - 1ª: se pone al teléfono y no le ha llegado la carta, con lo que debemos explicarle para qué nos ponemos en contacto con ella (ver documento de preguntas más frecuentes) e invitarle a participar; si acepta le damos 250 una cita sobre la marcha, si no la excluimos del estudio definitivamente. - 2ª: se pone al teléfono y sí le ha llegado la carta y quiere participar con lo que le damos la cita en ese mismo momento; que no quiere participar tras algún intento de convencer, la excluimos del estudio definitivamente. - 3ª: no se pone al teléfono; en este caso dejamos un recado a algún familiar o al contestador y pasa al estado de pendiente de 2ª llamada. Es muy importante en el contacto con las pacientes grandes dosis de paciencia, amabilidad y un poco de habilidad para intentar convencerlas de que participen. 3. SITUACIONES DE LAS PACIENTES EN LA BASE DE DATOS Según los campos a utilizar en la base de datos del estudio una señora puede estar en los siguientes “estados” o situaciones: Incluida en el estudio: se dice que una señora está incluida en el estudio cuando le hemos enviado la carta de invitación. Por defecto y sólo al principio del estudio daremos por incluidas a todas las señoras del grupo inicial o grupo 1. De ello se deriva la primera interacción con el programa: INTRODUCIR LOS CODIGOS DE LAS SEÑORAS A LAS QUE SE LES ENVIA CARTA. Esta labor se realizará en Las Palmas de G.C. Pendiente de 1ª llamada: son las mismas señoras a las que se les ha enviado carta pero todavía no nos ha llamado ni la hemos llamado. Esta es la población a la que nos dirigiremos por teléfono para captarlas. Contactada: señora que nos ha llamado (independientemente de si quiere una cita o no quiere 251 participar), le hemos dejado un recado a sus familiares o al contestador automático Pendiente de 2ª llamada: aquellas señoras que tras dejar recado a familiares o al contestador no se pone en contacto con nosotros. Si no se consigue hablar con ella o dejamos nuevo recado a familiares o nuevo mensaje al contestador y pasa entonces a Pendiente de 3ª llamada: tras la cual si no podemos hablar directamente con ella, ni dejamos más recados ni dejamos mensaje en el contestador y pasa a ser Excluida: aquí deberemos elegir en la base de datos la opción más adecuada al caso según sea: imposible de contactar, no quiere participar (una vez conseguido hablar con ella) o no procede (error de la base de datos p.ej. un varón, edad fuera de rango, histerectomizadas (se les ha quitado el útero por algún motivo), embarazadas, que no hayan tenido relaciones sexuales, u otros errores de la base de datos como teléfonos, direcciones,…) 4. CITACION DE PACIENTES Una vez que la señora quiere una cita se le asignará utilizando el programa de cita previa que Atención Primaria nos proporcionará. Con él podremos buscar, según el número de tarjeta sanitaria que está en la base de datos y que adjuntaremos en la carta de la señora, su centro de salud y la agenda de su matrona. Cada matrona nos proporcionará al comienzo del estudio en número de señoras que quiere ver por cada día de consulta y cuántos días a la semana quiere hacer. Ya tenemos estos datos de muchas de ellas y faltan por concretar bastantes más. Una vez asignado el día y el centro se debe anotar este día en la base de datos del estudio (web) seleccionando 258 RESUMEN PROTOCOLO DE ESTUDIO HPV 1. Dar a leer el consentimiento informado 2. Asegurarse de la firma y DNI de la paciente en el consentimiento. ESTO ES MUY IMPORTANTE 3. Cumplimentar la encuesta 4. Rotular en la parte deslustrada del portaobjetos el nombre y apellidos de la paciente con lápiz 5. Toma citológica que constará de Toma endocervical con el cepillo cervical y extensión del material obtenido en la mitad del portaobjetos Toma exocervical con la espátula de madera y extendiéndola en la otra mitad del portaobjetos Fijar rápidamente con el “cytospray”, dejar secar Introducir en sobre pequeño 6. Toma de material para estudio molecular: con el cepillo cervical se hace nueva toma de endocérvix, se corta el mango de plástico para introducirlo en el tubo del hisopo estéril; con este último de hace toma de exocervix y del orificio cervical externo y se mete en el tubo. 7. Cumplimentar la hoja de petición de estudio citológico escribiendo lo más claramente posible (se recomienda con letra mayúscula de imprenta) el nombre y apellidos de la paciente, edad, fecha de la toma, fecha de última regla (FUR), nombre de la persona que hace la toma y el centro 259 de salud; como datos clínicos poner “control estudio hpv” (no grapar y adjuntar las tres hojas de cada juego) 8. Introducir en sobre mediano los siguientes elementos: el consentimiento, la encuesta, el sobre pequeño con el portaobjetos, la hoja de petición y el tubo con el hisopo estéril y el cepillo cortado en su interior. Este sobre se identifica por el anverso con el nombre y apellidos de la paciente y centro de salud. Cerrado se puede mantener en frigorífico hasta su envío por correo interno. 9. Enviar en sobre grande aquellos sobres medianos coleccionados durante la semana, a la atención de: ¿?????? Teléfonos/e-mail : Citas y Administración: Tlf: 922 ¿? ¿? ¿? Anatomía Patológica (Dr. Andújar)928 44 48 10/629 05 10 38 e-mail: mandsa[email protected] CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DEL ESTUDIO PACIENTE QUE SE NIEGA A FIRMAR EL CONSENTIMIENTO PACIENTE HISTERECTOMIZADA PACIENTE SIN RELACIONES SEXUALES 261 Anexo 6. DOCUMENTO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO El estudio ESTUDIO DE PREVALENCIA DE LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (VPH) GENITAL EN EL CRIBADO DEL CANCER DE CÉRVIX DE LA POBLACIÓN FEMENINA DE TENERIFE”, cuyo investigador principal es el Dr. Miguel Andújar Sánchez del Hospital Universitario Materno Infantil de Canarias, está destinado al estudio de la relación del virus del papiloma humano (HPV) y algunos determinantes genéticos con las enfermedades del cuello del útero conocidas como displasias y con el cáncer. Al solicitarle su participación únicamente se le pide: A) Que responda a un cuestionario epidemiológico B) Que permita, en el mismo acto médico de toma citológica habitual, le sea realizada una segunda toma citológica para realizar los estudios que se incluyen en el proyecto de investigación. C) Que acceda a la realización de controles clínicos anuales en esta misma consulta en el año 2002 y 2003 para lo cual nos pondremos en contacto con usted con anterioridad. Los responsables de los estudios garantizan en todo momento la confidencialidad de los datos que usted nos aporte así como de los resultados de dichos estudios. En todo momento podrá solicitar cumplida información de dichos resultados y será remitida a los centros de referencia en el supuesto de que se detecte la presencia de cualquier alteración patológica. Para satisfacción de los Derechos del Paciente, como instrumento favorecedor del correcto uso de los Procedimientos Diagnósticos y Terapéuticos, y en cumplimiento de la Ley General de Sanidad: Yo, Dña______________________________________________________________ como paciente, mayor de edad y en uso de mis facultades, libre y voluntariamente. EXPONGO: Que he sido debidamente INFORMADA verbalmente y por escrito, por el/la Dra/Dr./Enferemera/Enfermero.:________________________________ en entrevista personal realizada el día __ de ______________ de 200_, del estudio de investigación para el que se me propone mi participación como paciente y que he recibido las aclaraciones y explicaciones verbales pertinentes sobre la naturaleza, propósitos, beneficios, riesgos y efectos secundarios de los procedimientos a realizar. Por tanto, MANIFIESTO: Que he entendido y estoy satisfecha de todas las explicaciones y aclaraciones recibidas sobre el estudio antes citado y su metodología Y OTORGO MI CONSENTIMIENTO para que se me realicen los procedimientos y toma de muestras solicitados para el citado estudio. Entiendo que este consentimiento puede ser revocado por mí en cualquier momento antes de la realización del procedimiento y que esto no supondrá ningún menoscabo en mi asistencia médica. Y, para que así conste, firmo el presente documento en ______________________________________ a ____________ de __________ de ________ Firma de la paciente y nº DNI Firma del personal sanitario informante y nº de colegiado 263 ENCUESTA CLÍNICOEPIDEMIOLÓGICA 2005 ESTUDIO DE PREVALENCIA DEL VPH EN TENERIFE. FUNCIS TF. Anexo 7 DATOS DE IDENTIFICACIÓN 1.- Entrevistador......................................................................................................................Código_ _ 2.- Fecha de la entrevista.-.......................................................................................__/____/____/__ dd mm aa 3.- C.A.E. ............................................. Nº H.C. CAE .....-............................ Nº S.S. __ / ____________ 4.- Número identificador: 2002 HPV-____-________ Código Centro Número Individual 5.- Motivo de consulta: (1) Revisión periódica (5) Otras patologías ginecológicas (2) Control embarazo (6) Control Resultados (3) Patología cervical (7) Otros (4) Patología infecciosa DATOS DE FILIACIÓN 6.- Apellidos............................................................................. Nombre .................................................... 7.- Dirección ................................................................................Número ........... Piso .........Puerta ........ Población.................................................. CP: ............... Província: ............... Teléfono .................... 8.- Edad _ _ 9.- Lugar de nacimiento ............................................................................................................................ 10.-¿Cuál es el grado de estudios más alto alcanzado? (1) Ninguno (5) Diplomaturas y técnicos (2) Preescolar, parvulario (6) Licenciatura universitaria (3) Primaria, EGB, Bachiller Elemental (7) Otras. Especificar (4) Secundaria, BUP/COU, Bachiller Superior 11.- ¿Cuál es su estado civil en este momento? (1) Soltera (3) Divorciada/Separada (2) Casada/Pareja de hecho (4) Viuda 12.- Si alguna vez se ha casado, ¿qué edad tenía cuando se casó por primera vez? _ _ 13.- Edad de la pareja actual _ _ 14.- ¿Cuál fue o ha sido su ocupación habitual? .................................................................................. HISTORIA OBSTÉTRICA Y GINECOLÓGICA 15.- ¿Qué edad tenia Usted cuando tuvo su primera menstruación? _ _ 16.- ¿Ha estado alguna vez embarazada? _ _ (1 = Si; 2 = No) 17.- ¿Cuántos nacidos vivos? _ _ 18.- ¿Cuántos nacidos muertos? _ _ 19.- ¿Cuántos abortos espontáneos? _ _ 20.- ¿Cuántos abortos inducidos? _ _ 21.- ¿Alguna vez ha amamantado a sus hijos? _ _ (1 = Sí, a todos; 2 = Sí, a algunos; 3 = A ninguno) 22.- ¿Fecha de su última regla? __/____/__ dd mm 23.- Si usa en la actualidad algún método anticonceptivo indique cual: (1) Anticonceptivos orales (98) Ninguno (2) DIU (99) No sabe (3) Barrera bien utilizada (5) Otros. Especificar (4) Barrera mal utilizada ¿Ha tenido Usted alguna enfermedad de transmisión sexual ? (1 = Si; 2 = No) 24.- - Sífilis 28.- - Condiloma/verrugas genitales 25.- - Herpes genital 29.- - Clamidia 26.- - Gonorrea 30.- - Ulceras genitales 27.- - HIV (test positivo) 31.- - Otras HÁBITOS 32.- Tabaquismo: (1) Nunca (2) Exfumadora (3) Fumadora actual ¿Cuántos cigarrillos día? 33.- Drogas intravenosas: (1) Nunca (2) Exusuaria (3) Usuaria actual ESTUDIO CERVICAL 34.- ¿Sabe usted lo que es una citología del cuello uterino? (1) Sí (99) No sabe (2) No 35.- ¿Sabe usted para qué sirve el estudio de la citología del cuello uterino? (1) Sí (99) No sabe (2) No 36.- Citologías realizadas anteriormente: (1) Una (4) >5 (2) 2-3 (98) Ninguna (Si sí, marcar (4) en nº 38) (3) 4-5 (99) No sabe 37.- ¿Qué edad tenia Usted cuando se realizó la priméra citológia? ............................... _ _ 38.- Tiempo desde la última citología normal: (1) <2 años (4) No procede (2) De 2 a 3 años (99) No sabe (3) Más de 3 años 39.- ¿Ha tenido alguna citología patológica? (1) Sí (99) No sabe (2) No 40.- Resultado de citología patológica: (1) ASCUS (5) Adenocarcinoma (2) Lesión (SIL) de bajo grado (6) Carcinoma epidermoide (3) Lesión (SIL) de alto grado (99) No sabe (4) AGUS 41.- Tiempo de la 1ª citología patológica (1) <2 años (3) Más de 3 años (2) De 2 a 3 años (99) No sabe 42.- Biopsias anteriores: (1) Sí (99) No sabe (2) No 43.- Resultado de las biopsias anteriores: (1) Negativa (4) CIN III (2) CIN I (5) Cáncer (3) CIN II (99) No sabe 44.- Tiempo de la 1ª biopsia patológica: (1) <2 años (4) No procede (2) De 2 a 3 años (99) No sabe (3) Más de 3 años 45.- Tratamientos previos: (1) Crioterapia (6) Radioterapia (2) Asa diatérmica (7) Otras (3) Conización (8) No tratamiento (4) Láser (99) No sabe (5) Histerectomía 46.- Hospital donde se realizaron las biopsias y el tratamiento anterior: ACTIVIDAD SEXUAL 47.- ¿Qué edad tenia Usted cuando tuvo su primer coito ? _ _ Si la mujer responde claramente que nunca ha mantenido relaciones sexuales codificar años como 98 e ir al final del test 48.- Edad del varón con el que tuvo el primer coito: (1) <15 años (4) 26-40 años (2) 15-18 años (5) >40 años (3) 19-25 años (99) Desconoce 49.- Si su primer coito fue antes de los 20 años: ¿Cuántos compañeros sexuales tuvo Usted antes de los 20 años? _ _ 50.- Con cuántos hombres ha mantenido relaciones sexuales? (1) 1 (5) 11-20 (2) 2-3 (6) >20 (3) 4-5 (99) No sabe (4) 6-10 51.- ¿Cuánto tiempo ha pasado desde su última relación sexual? (Días aproximados) _ _ _ _ De lo que Usted sabe, ¿alguno de sus compañeros ha sufrido alguna de las siguientes Enfermedades [Utilizar términos locales] 1 = Si; 2 = No; 99 = No sabe 52.- - Ulceras genitales 53.- - Secreción en el pene 54.- - Sífilis 55.- - Gonorrea 56.- - Condilomas/verrugas genitales 57.- - Herpes genital/úlceras 58.- - HIV (test positivo) A lo largo de su vida, ¿Ha utilizado usted alguno de los siguientes métodos contraceptivos? (Excluir eventos muy ocasionales). 1 = Si; 2 = No; 99 = No sabe 59.- Anticonceptivo Oral 60.- DIU 61.- Preservativo 62.- Ritmo/ogino/coitus interruptus 63.- Diafragma-esponja/espermicida 64.- Inyectable o implante 65.- Ligadura de trompas edad 66.- Vasectomía último marido edad 67.- Con sus compañeros regulares, usa el preservativo/condón? (1) Siempre (3) Nunca (2) A veces. (incluya el uso con unos compañeros pero no con otros) 69.- Con sus compañeros ocasionales, usa el preservativo/condón? (1) Siempre (3) Nunca (2) A veces. (incluya el uso con unos compañeros pero no con otros) Nombre y firma entrevistador TOMA DE MUESTRAS CITOLOGÍAS .............................. FECHA: NÚMERO DE INFORME TOMAS CERVICALES PARA ESTUDIO MOLECULAR...................... FECHA: NÚMERO DE INFORME NÚMERO DE LABORATORIO NOTA: CONSERVEN LAS MUESTRAS EN FRIGOÍFICO HASTA SU TRASLADO AL HOSPITAL OBSERVACIONES Y COMENTARIOS