Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR

Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 1 FACULTAD DE FARMACIA Programa de Doctorado en Farmacia TESIS DOCTORAL SEGUIMIENTO FARMACOTERAPÉUTICO EN LA COHORTE DE PACIENTES VIH+ PSITAR. MARÍA DE LAS AGUAS ROBUSTILLO CORTÉS SEVILLA 2022 Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 2 Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 3 Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 4 Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 5 Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 6 Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 7 Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 8 Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 9 AGRADECIMIENTOS Durante este largo camino, muchas son las personas que han estado apoyándome y dándome fuerzas para continuar a pesar de las adversidades. Gracias a las directoras de tesis, María Álvarez de Sotomayor y Elena Talero, por su ayuda inestimable y su paciencia durante todos estos años. Parecía que este momento nunca fuera a llegar y sin vuestro empuje esto no hubiera sido posible. A todos y cada uno de los compañeros que me he cruzado en el camino de la farmacia hospitalaria y han creído en mi. En especial al Servicio de Farmacia del Hospital Universitario de Valme, a donde llegué siendo residente y donde he podido formarme, a todos los niveles, hasta poder llegar a presentar esta Tesis Doctoral. Especialmente a ese grupo de resis que tantas ganas tenía de investigar, de formarse y de aprender y tanto me ayudaron en lo profesional y en lo personal, formando la farmacéutica de hospital que soy hoy y reforzando mi desarrollo personal, gracias chicas (Patri, Rocio, Yoli, Encarni, Elena, Angy, Rosa, Mer, Carmen, Marisilla, Reyes). A todos los resis de los que he podido aprender y a los que os haya podido enseñar alguna cosa valiosa desde mi puesto de técnico de investigación o como adjunta, no perdáis la ilusión por la farmacia hospitalaria. Mención especial al Dr Ramón Morillo, por adentrarme en el apasionante mundo de la investigación, por incluirme en este y en otros tantos proyectos que me han enriquecido como profesional y persona. Gracias por ser tan generoso conmigo todos estos años y gracias por confiar en mi y valorarme haciéndome crecer como persona y superar mis límites. A la Dra. Carmen Almeida, siempre rodeada de números al principio indescifrables, gracias por acercarme al mundo de la estadística y por colaborar en el desarrollo de esta Tesis doctoral y en otros tantos proyectos de investigación. A mis padres, gracias a vuestra educación, valores y cariño he podido llegar hasta aquí y conseguir finalizar la tesis de una vez por todas. Gracias a toda mi familia y en especial a mi abuela Aguita que tanta ilusión tenía por tener una nieta doctora y lo estará disfrutando desde el cielo. A Alfonso, mi pareja inseparable en estos 16 años que me ha acompañado y animado en todo momento, tanto en los buenos como en los malos. Gracias por tu apoyo, confianza y amor, sin ti no hubiera llegado al final. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 16 Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 17 ÍNDICE TABLAS Tabla 1. Evolución de la incidencia de infección por VIH por regiones (2005,2016). Tabla 2. Porcentaje de adultos, niños y mujeres embarazadas con VIH que recibieron tratamiento antirretroviral en 2016. Tabla 3. Evolución de la mortalidad por infección por el virus del VIH por regiones (2005,2016). Tabla 4. Tasa de Incidencia de infección por VIH de las regiones europeas (2016). Tabla 5. Tasa de SIDA en los países europeos 2016. Tabla 6. Distribución de nuevos diagnósticos de infección por VIH por CC. AA. de notificación y categorías de trasmisión (2016). Tabla 7. Resumen de las principales características de los fármacos antirretrovirales pertenecientes a la familia de los ITIAN. Tabla 8. Resumen de las principales características de tenofovir. Tabla 9. Resumen de las principales características de los fármacos antirretrovirales pertenecientes a los ITINN. Tabla 10. Resumen de las principales características de los fármacos pertenecientes a la familia de los IP. Tabla 11. Resumen de las principales características de los fármacos antirretrovirales pertenecientes a la familia de los IP. Tabla 12. Resumen de las principales características de los fármacos antirretrovirales pertenecientes a la familia de los InIn. Tabla 13. Resumen de las principales características de los fármacos antirretrovirales pertenecientes a la familia de los Inhibidores de la entrada. Tabla 14. Evolución de las recomendaciones sobre el inicio del tratamiento antirretroviral. Tabla 15. Pautas Preferentes y alternativas del documento de consenso de GESIDA/PNS en 2011, 2015, y 2020. Tabla 16. Comparación de los terceros fármacos disponibles para la formación del TAR. Tabla 17. Interacciones entre el TAR y los fármacos para el tratamiento de la Hepatitis C. Tabla 18. Categoría FDA en el embarazo de los fármacos antirretrovirales. Tabla 19. Pruebas analíticas al inicio del TAR. Tabla 20. Principios activos incluidos en la resolución SC 0403/10 de 22 de diciembre 2010. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 18 Tabla 21. Características de los métodos de medida de la adherencia. Tabla 22. Metabolismo y eliminación de los fármacos antirretrovirales. Tabla 23. Características de las reacciones de hipersensibilidad provocadas por los fármacos antirretrovirales. Tabla 24. Efectos gastrointestinales del tratamiento antirretroviral y su manejo. Tabla 25. Conjunto de información de un indicador. Tabla 26. Relación de indicadores de calidad GESIDA considerados relevantes. Tabla 27. Estándares de calidad en la Atención Farmacéutica al paciente VIH. Tabla 28. Datos recogidos en la plataforma PSITAR. Tabla 29. Combinaciones preferentes y alternativas de inicio del tratamiento antirretroviral de los años 2011 y 2012 según los documentos de consenso de GESIDA/PNS. Tabla 30. Indicadores de calidad de la actividad asistencial de GESIDA para la atención de personas infectadas por el VIH/SIDA. Tabla 31. Características basales demográficas y analíticas Tabla 32. Características basales demográficas y analíticas según el centro de procedencia. Tabla 33. Resumen cumplimiento indicadores de calidad GESIDA en la cohorte estudiada. Tabla 34. Medias y medianas del tiempo de persistencia en función del sexo. Tabla 35. Medias y medianas del tiempo de persistencia en función de la edad. Tabla 36. Medias y medianas del tiempo de persistencia en función de la carga viral basal. Tabla 37. Medias y medianas del tiempo de persistencia en función de la cifra de linfocitos CD4. Tabla 38. Medias y medianas del tiempo de persistencia en función de la familia TAR. Tabla 39. Medias y medianas del tiempo de persistencia en función del régimen STR. Tabla 40. Medias y medianas del tiempo de persistencia en función de adherencia al TAR. Tabla 41. Medias y medianas del tiempo de persistencia en función de la complejidad del TAR. Tabla 42. Variables introducidas en el análisis multivariante y su codificación. Tabla 43. Variables introducidas en el análisis multivariante y su significación estadística. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 19 ÍNDICE FIGURAS Figura 1. Evolución de la prevalencia de infección por VIH a nivel mundial (2000-2016). Figura 2. Evolución de la incidencia de infección por VIH a nivel mundial (2000-2016). Figura 3. Evolución de la mortalidad debidas al VIH a nivel mundial (2000-2016). Figura 4. Evolución de las tasas de incidencias en las regiones europeas (2004-2016). Figura 5. Evolución de los casos de SIDA en las regiones europeas (2004-2016). Figura 6. Evolución de la mortalidad debidas al VIH en las regiones Europeas(2004-2016). Figura 7. Evolución de la tasa de incidencia de infección por VIH en España. (2003-2016). Figura 8. Casos de SIDA registrados por Comunidad Autónoma (1981-30 junio 2017). Figura 9. Tasa de Mortalidad por infección VIH por sexo y grupo de edad. Figura 10. Evolución de la tasa de Mortalidad por infección VIH por sexo. Figura 11. Clasificación cepas VIH-1. Figura 12. Distribución mundial de los subtipos y recombinantes de VIH-1. Figura 13. Distribución geográfica de los subtipos y recombinantes de HIV-1: 2004-2007. Figura 14. Esquema general de la estructura de la partícula de VIH-1. Figura 15. Ciclo biológico del virus de la inmunodeficiencia humana. Figura 16. Mecanismos responsables de la linfocitopenia de células CD4. Figura 17. Mecanismos de destrucción de CD4. Figura 18 Evolución de carga viral, CD4 y respuesta inmunitaria en la infección por el VIH-1. Figura 19. Curso clínico de los marcadores CD4 y CVP durante la infección por VIH. Figura 20. Fecha de aprobación de los fármacos antirretrovirales por la FDA. Figura 21. Incremento número de pacientes externos en Hospital de Valme (2005-2014). Figura 22. Evolución del consumo destinado a pacientes externos en un Hospital de Especialidades y del porcentaje respecto al consumo total destinado a Farmacia (2005-2014). Figura 23(a/b/c). Modelo predictor de la edad y comorbilidades de los pacientes VIH en los próximos años. Figura 24. Distribución por edad y sexo de los nuevos diagnósticos de pacientes VIH (Año 2017). Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 20 Figura 25. Tasas de nuevos diagnósticos de VIH en HSH anuales por grupos de edad (2009-2016). Figura 26. Definición de adherencia y persistencia. Figura 27. Distribución de indicadores de calidad GESIDA. Figura 28. Hospitales pertenecientes a la cohorte PSITAR. Figura 29. Imagen de la pantalla inicial de acceso a la plataforma de recogida de datos de la cohorte PSITAR. Figura 30. Vista de una de las pantallas de la plataforma PSITAR. Figura 31. Ejemplos de informes y gráficos que se pueden obtener con la plataforma. Figura 32. Cuestionario SMAQ. Figura 33. Distribución de pacientes según el centro al que pertenecen. Figura 34. Distribución de pacientes según la familia de TAR prescrito. Figura 35. Distribución de pacientes según la combinación de fármacos que componen el TAR. Figura 36. Distribución del Índice de complejidad del TAR en los diferentes apartados. Figura 37. Causas de discontinuación del TAR en la población estudiada (Cohorte A+B). Figura 38. Cumplimiento de los indicadores de calidad de GESIDA. Figura 39. Adecuación del TAR prescrito a las guías vigentes (2011). Figura 40. Causas de discontinuación del TAR en la población estudiada. Figura 41. Coste TAR por paciente de la cohorte estudiada. Figura 42. Comparativa de los indicadores de calidad en los centros pertenecientes a la cohorte. Figura 43. Comparativa de indicador de coste en los diferentes centros de la cohorte. Figura 44. Curva de persistencia al TAR en función del sexo. Figura 45. Curva de persistencia al TAR en función de la edad. Figura 46. Curva de persistencia al TAR en función de la carga viral basal. Figura 47. Curva de persistencia al TAR en función de la cifra de Linfocitos CD4. Figura 48. Curva de persistencia al TAR en función de la familia TAR. Figura 49. Curva de persistencia al TAR en función de regimen STR/no STR. Figura 50. Curva de persistencia al TAR en función de la adherencia al TAR. Figura 51. Curva de persistencia al TAR en función de la complejidad del TAR. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 21 ÍNDICE ANEXOS ANEXO 1. CRITERIOS DE SEGURIDAD PLATAFORMA PSITAR. ANEXO 2. HERRAMIENTAS DE CÁLCULO DE COMPLEJIDAD DEL TAR. ANEXO 3. CERTIFICADO APROBACIÓN DEL COMITÉ DE ÉTICA DE LA INVESTIGACIÓN. ANEXO 4. CÁLCULO DEL TAMAÑO MUESTRAL. ANEXO 5. CÁLCULO DE INDICADOR GASTO MEDIO POR PACIENTE PRIMER TRATAMIENTO. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 22 Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 23 LISTADO DE ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS DE FÁRMACOS 3TC: Lamivudina AAD: Antivirales de acción directa ABC: Abacavir ARV: Antirretroviral (fármaco) ATV: Atazanavir AZT: Zidovudina BIC: Bictegravir COBI: Cobicistat d4T: Estavudina ddC: Zalcitabina ddI: Didanosina DRV: Darunavir DTG: Dolutegravir EFV: Efavirenz ETV: Etravirina EVG: Elvitegravir FPV: Fosamprenavir FTC: Emtricitabina GLE/PIB: Glecaprevir/pibrentasvir GZR/EBR: Gazoprevir/elbasvir IDV: Indivinar InIn: Inhibidores de la integrasa IP: Inhibidores de la proteasa Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 24 ITIAN: Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos ITINN: Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos LPV: Lopinavir MVC: Maraviroc NVP: Nevirapina OBV/PTV/r +DSV: ombitasvir/ paritaprevir+ ritonavir +dasabuvir r: Ritonavir RAL: Raltegravir RPV: Rilpivirina SOF: Sofosbuvir SOF/LDV: Sofosbuvir/ Ledipasvir SOF/VEL: Sofosbuvir/velpatasvir SOF/VEL/VOX: Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir SQV: Saquinavir T-20: Enfuvirtida TAF: Tenofovir alafenamida TAR: Tratamiento antirretroviral TARGA: Tratamiento antirretroviral de gran actividad TDF: Tenofovir diproxil fumarato TPV: Tipranavir Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 25 LISTADO DE OTRAS ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS ACTG: AIDS Clinical Trials Group ALDH: Aldehído deshidrogenasa ALT: Alanina Aminotransferasa AST: Aspartato Aminotransferasa ATP: Adenosina trifosfato BCRP: Breast cancer resistance protein BID: Dos tomas al día CC. AA: Comunidades Autónomas CD4: Linfocito T portador de receptores CD4 CD8: Linfocitos T portadores de receptores CD8 CDF: Combinación de dosis fijas (Combo) CVP: Carga viral Plasmática CYP: Citocromo P450 DHHS: Department of Health and Human Services de EE.UU DRESS: Drug rash with eosinophilia a sistemic symptoms EE. UU: Estados Unidos ELISA: Enzyme-linked immunosorbent assay (ensayo por inmunoadsorción ligado a enzimas) ETS: Enfermedad de Transmisión Sexual FGe: Filtración glomerular estimada GALT: Gut-Associated Lymphoid Tissue (Tejido linfoide asociado al intestino) GESIDA: Grupo Español para el estudio del SIDA de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica GGT: Gamma-glutamil transpeptidasa Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 32 1.2.1 ESCENARIO GLOBAL Según el informe del Programa Conjunto de las Naciones Unidas sobre el VIH/SIDA (ONUSIDA), el número estimado de personas infectadas en el mundo en 2016 era de 36,7 millones (RIC 30.8–42.9 millones) (ONUSIDA, 2017a). Desde el año 2000, la prevalencia se ha incrementado en aproximadamente ocho puntos pasando de 28.6 millones (RIC 26.4-31.2) a las cifras actuales (Figura 1). Figura 1. Evolución de la prevalencia de infección por VIH a nivel mundial (2000-2016) (ONUSIDA 2017a). Este incremento se debe fundamentalmente a dos factores: por un lado, al aumento de la incidencia de nuevos casos en algunas regiones de áreas poco desarrolladas, a pesar de las estrategias mundiales. Por el otro, el acceso a los fármacos antirretrovirales de más personas implica una disminución de la mortalidad y una cronificación de la patología, contribuyendo al aumento de la prevalencia. No obstante, a pesar del aumento de la prevalencia, la incidencia de nuevas infecciones por VIH, de forma general, presenta una tendencia descendente que se ha estabilizado en los últimos años (Figura 2). Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 33 Figura 2. Evolución de la incidencia de infección por VIH a nivel mundial (2000-2016) (ONUSIDA 2017a). Las nuevas infecciones por el VIH han descendido más de un 50% desde el año 2000. A escala mundial, 1.8 millones (RIC: 1.6–2.1 millones) de personas se infectaron con el VIH en 2016, un importante descenso respecto a los 3.1 millones (RIC: 3.0–3.3 millones) del año 2000. Es necesario tener en cuenta que la distribución de las nuevas infecciones no responde a un patrón homogéneo. De hecho, el 43% de las nuevas infecciones se producen en África Oriental y Meridional. Además, el descenso de la incidencia tampoco es homogéneo y en algunas zonas se ha producido incluso un aumento (Tabla 1). Tabla 1. Evolución de la incidencia de infección por VIH por regiones (2005,2016). ÁREA CASOS 2005 CASOS 2016 CAMBIO PORCENTUAL Asia y Pacífico 370.000 270.000 ↓27.0% Oriente Medio y África Septentrional 23.000 18.000 ↓21.7% América Latina 97.000 97.000 0% Caribe 19.000 18.000 ↓5.26% Europa Oriental y Asia Central 100.000 190.000 ↑90.0% África Oriental y Meridional * 2.200.000 790.000 ↓47.3% África Occidental y Central * 370.000 Europa Occidental y Central y América del Norte 95.000 73.000 ↓23.1% Global 2.900.000 1.800.000 ↓37.9% *Antigua África Subsahariana Como se observa en la tabla, los cambios producidos en las diversas regiones son variables. Los mayores descensos en el número de nuevas infecciones se produjeron en África Subsahariana (África Oriental y Meridional + África Occidental y Central) y en la zona Asia y Pacífico y en menor medida en el Caribe, África Septentrional y Oriente Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 34 Medio y Europa Occidental y Central y América del Norte. No se produjeron modificaciones importantes en la zona de América Latina. Sin embargo, en la región donde se ha producido un incremento espectacular ha sido en Europa Oriental y Asia Central. Estos datos recogen la tendencia general en las diferentes zonas, pero hay que tener en cuenta que los datos facilitados por los países no son todos de la misma calidad y esto puede influir en los resultados expuestos. Como se ha mencionado anteriormente, el aumento de la prevalencia discordante con los datos de incidencia puede deberse a una mayor cobertura del tratamiento antirretroviral (TAR). A pesar de los enormes esfuerzos, existe un amplio núcleo poblacional sin acceso al TAR. En junio de 2017, 20.9 millones de personas que vivían con el VIH tenían acceso al tratamiento, frente a los 17.7 millones de 2015. Los datos de 2017 confirman que aproximadamente un 53% (RIC: 39-65) de pacientes adultos VIH+ reciben tratamiento y el porcentaje en niños ha mejorado en los últimos años con coberturas cercanas al 43% (RIC: 30-54). En el caso de mujeres embarazadas, el 76% (RIC: 60-88) tuvieron acceso a medicamentos antirretrovirales para prevenir la transmisión del VIH a sus hijos; las nuevas infecciones por el VIH entre los niños se redujeron en un 47% entre el 2010 y el 2016 (Tabla 2). Tabla 2. Porcentaje de adultos, niños y mujeres embarazadas con VIH que recibieron tratamiento antirretroviral en 2016 (ONUSIDA 2017a). ÁREA Porcentaje estimado de adultos con el VIH que recibieron tratamiento antirretroviral Porcentaje estimado de niños con el VIH que recibieron tratamiento antirretroviral Porcentaje estimado de mujeres embarazadas VIH+ que recibieron tratamiento antirretroviral para evitar la transmisión materno-infantil Asia y Pacífico 47 [31-68] 40 [25-64] 35 [17-59] África del Norte y O. Medio 24 [15-45] 27 [18-48] 20 [15-41] América Latina 58 [42-72] 54 [39-67] 75 [64-88] El Caribe 52 [41-60] 52 [40-63] 74 [65-84] Europa Oriental y Asia C. 27 [21-31] - - África oriental y meridional 61 [49-69] 51 [37-63] 89 [71->95] África occidental y central 36 [25-46] 22 [13-29] 50 [36–64] Europa Occidental, Central y América del Norte 78 [64–87] - - Global 54 [40–65] 43 [30–54] 76 [60–88] Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 35 Por último, el SIDA y las enfermedades relacionadas con el VIH continúan siendo una de las principales causas de muerte a nivel mundial. No obstante, gracias al acceso más amplio al TAR, el número de muertes relacionadas con la infección VIH/SIDA está disminuyendo (Figura 3). Figura 3. Evolución de la mortalidad debidas al VIH a nivel mundial (2000-2016) (ONUSIDA 2017a). En 2016, el número de muertes asociadas a VIH/SIDA fue de 1.000.000 personas. África Oriental y Meridional y la zona Occidental y Central presentan los mayores porcentajes de muertes asociadas a esta patología con un 42% y un 31% de fallecidos, respectivamente. Según el informe anual de ONUSIDA del año 2017, las muertes relacionadas con VIH/SIDA se redujeron en un 33.3% desde el año 2000. El área geográfica con una mayor disminución ha sido la zona del Caribe, aunque la distribución geografía es desigual (Tabla 3). En la mayoría de las zonas se ha producido un descenso importante de la mortalidad, incluyendo Europa Oriental y Asia Central que había incrementado las tasas de mortalidad en los últimos años. En contraste, en la zona de África del Norte y Oriente medio se ha producido un reseñable aumento de la mortalidad. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 36 Tabla 3. Evolución de la mortalidad por infección por el virus del VIH por regiones (2005,2016). ÁREA CASOS 2005 CASOS 2016 CAMBIO PORCENTUAL Asia y Pacifico 340.000 170.000 ↓50.0% África Septentrional y Oriente Medio 8.800 11.000 ↑25.0% América Latina 68.000 36.000 ↓47.1% Caribe 23.000 9.400 ↓59.1% Europa Oriental y Asia Central 51.000 40.000 ↓21.6% África Oriental y Meridional* 1.800.000 420.000 ↓59.4% África Occidental y Central 310.000 Europa Occidental, Central y América del Norte 28.000 18.000 ↓35.7% Global 2.400.000 1.000.000 ↓58.3% *Antigua África Subsahariana 1.2.2 SITUACIÓN EN EUROPA Los datos más exhaustivos disponibles de esta zona geográfica son del año 2016 y fueron publicados por el European Center Diseases Control (ECDC) (ECDC, 2017). En Europa se notificaron un total de 160.453 casos de infección por VIH, situando la tasa en 18.2 casos por 100.000 habitantes con grandes diferencias en las áreas geográficas. En Europa se distinguen tres grandes áreas: Oeste, Centro y Este. Evidentemente, la diferencia en las tasas de estas regiones se produce por diferencias en las tasas de los países que las componen y en sus diferencias socioeconómicas y culturales, como lo demuestran las grandes diferencias en la vía de adquisición entre unas regiones y otras. La inclusión o no de los datos de Rusia en la zona Este puede crear gran confusión y no está claramente definida ya que no son recogidos por el sistema europeo sino directamente de la Federación Rusa. Los datos de la zona Este con Rusia se muestran entre paréntesis en la Tabla 4. Tabla 7. Tasa de incidencia de infección por VIH de las regiones europeas (2016) (ECDC, 2017). OESTE CENTRO ESTE TOTAL Casos 26.602 5.772 24.641 (128.079) 57.015 (160.453) Tasa x 100.000 habitantes 6.2 2.9 22.1 (50.2) 7.7 (18.2) Porcentaje Edad 15-24 años 10.2 14.8 7.1 9.4 Relación hombre:mujer 3.1 5.9 1.5 2.3 TRANSMISIÓN Heterosexual 32.9% 27.0% 66.4% 46.8% Homosexual 41.3% 29.9% 3.7% 23.9% UDPV 2.9% 2.7% 25.2% 12.5% Vertical 0.5% 0.5% 0.9% 0.7% Otros /Desconocido 22.1% 39.7% 3.8% 16.0% *No se incluye información de Liechtenstein, Turkmenistán, Uzbekistán UDPV: Usuario de drogas por vía parenteral Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 37 La tasa de incidencia del 7.7 se modifica en función del sexo (8.9 en hombres y 2.6 en mujeres) y las regiones. La tasa más elevada fue en Europa del Este con 22.1 casos por 100.000 habitantes, frente a 6.2 y 2.9 en Europa del Oeste y Central, respectivamente. En relación con la edad, el 11.1% de las nuevas infecciones se produjo en la franja de 15 y 24 años y la mayoría, el 32% entre la de 30 y 39 años. La evolución de la tasa de nuevas infecciones en las diferentes regiones europeas se muestra en la Figura 4. La tasa se mantiene estable en el Oeste y Centro de Europa mientras aumenta en Europa del Este. Figura 4. Evolución de las tasas de incidencias en las regiones europeas (2004-2016) (ECDC, 2017). El número de casos de SIDA notificados por 48 países en 2016 fue de 14.897, lo que representó una tasa de 2.1 casos de SIDA por cada 100.000 habitantes. Estas tasas varían ampliamente entre unos países y otros. Las más elevadas fueron las de Ucrania (20.8), Moldavia (9.0), Georgia (6.8), Letonia (5.8), Armenia (5.4) y Bielorrusia (5.4). Los datos de Rusia no están incluidos en este informe. Las más bajas se notificaron en Alemania, Turquía, Bosnia Herzegovina, Polonia e Irlanda. Andorra, Mónaco y San Marino no notificaron ningún caso (Figura 5). Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 38 Figura 5. Evolución de los casos de SIDA por cada 100.000 habitantes en las regiones europeas (2004-2016) (ECDC, 2017). La diferencia de las tasas de la región de Europa del Este se debe a un cambio en el sistema de notificación de casos de SIDA de Ucrania en 2011 (Tabla 5). Tabla 5. Tasa de SIDA en los países europeos 2016 (ECDC, 2017) (VERDE: Disminuye, AMARILLO: Mantiene, ROJO: Aumento). EUROPA OCCIDENTAL PAÍS Tasa año 2016 PAÍS Tasa año 2016 Alemania 0.1 Islandia 1.2 Andorra 0.0 Italia 1.3 Austria 0.7 Liechtenstein 0.0 Bélgica - Luxemburgo 1.6 Dinamarca 0.4 Malta 1.2 España 1.2 Mónaco 0.0 Finlandia 0.5 Noruega 0.4 Francia 0.7 Portugal 2.5 Grecia 1.2 Reino Unido 0.5 Holanda 0.9 San Marino 0.0 Israel 0.4 Suecia - Irlanda 0.3 Suiza 0.5 EUROPA CENTRAL PAÍS Tasa año 2016 PAÍS Tasa año 2016 Albania 2.0 Hungría 0.5 Bosnia-Herzegovina 0.2 Macedonia 0.4 Bulgaria 0.6 Montenegro 1.9 Rep. Checa 0.4 Polonia 0.2 Chipre 1.2 Rumanía 1.5 Croacia 0.5 Serbia 0.7 Eslovaquia 0.2 Turquía 0.1 Eslovenia 0.5 EUROPA DEL ESTE Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 39 PAÍS Tasa año 2016 PAÍS Tasa año 2016 Armenia 5.4 Lituania 1.7 Azerbaiyán 1.6 Moldavia 9.0 Bielorrusia 5.4 Rusia - Estonia 3.1 Ucrania 20.8 Georgia 6.8 Tayikistán 2.4 Kazajstán 1.9 Turkmenistán - Kirguistán 1.2 Uzbekistán - Letonia 5.8 En 2016 se produjeron 4.779 muertes lo que supuso un descenso del 9.0% en relación con el año 2007 en el que se produjeron 5.253 muertes. En estas diferencias influyen las tendencias de notificación de los diversos países (Figura 6). Figura 6. Evolución de la mortalidad debidas al VIH en las regiones Europeas (2004-2016) (ECDC, 2017). 1.2.3 SITUACIÓN EN ESPAÑA Los datos sobre infección por VIH de España son obtenidos de los diferentes sistemas de vigilancia que se han ido instaurando desde el año 2003. Los datos de casos de SIDA se han recogido de una forma sistemática desde el inicio de la epidemia. En relación con la implantación de los sistemas de vigilancia de las diferentes Comunidades Autónomas (CC. AA.) para la recogida de incidencia de casos de VIH en nuestro país, los pioneros fueron Baleares, Canarias, Cataluña, Extremadura, La Rioja, Navarra, País Vasco, Asturias y la ciudad autónoma de Ceuta, que en el año 2003 comenzaron la recogida de datos. Progresivamente, se han ido incorporando las CC. AA. restantes (incluyendo la Ciudad autónoma de Melilla). La última CC. AA. en incorporarse Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 40 al registro nacional ha sido Andalucía en el año 2013. La población cubierta por el sistema de vigilancia se ha incrementado en una década desde un 32% en el año 2003 hasta el 100% de la población (Centro Nacional de Epidemiología /Plan Nacional del SIDA, 2017a). Con esta limitación, los casos notificados desde 2003 en España han sido 44.066. La tasa de infección por 100.000 habitantes ha sido descendente. Si bien en un primer momento se situaba en torno a 7.22 casos por 100.000 habitantes y supondría unos 3.353 nuevos diagnósticos, tras la corrección por retrasos se estima que la tasa real es 8.60 casos por 100.000 (Figura 7). Figura 7. Evolución de la tasa de incidencia de infección por VIH en España (2003-2016) (Centro Nacional de Epidemiología /Plan Nacional del SIDA, 2017a). Hay que destacar que aproximadamente el 83.9% de los nuevos casos se producen en hombres jóvenes con una mediana de edad de 36 años (RIC: 29-46) y hasta el 79.6% de los casos se produjeron por trasmisión sexual. La distribución de nuevos diagnósticos de infección por VIH por CC. AA. y mecanismo de trasmisión se exponen en la tabla 6. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 41 Tabla 6. Distribución de nuevos diagnósticos de infección por VIH por CC. AA. de notificación y categorías de trasmisión (2016) (Centro Nacional de Epidemiología /Plan Nacional del SIDA, 2017a). CC. AA. HSH UDPV Vertical HTX Otros Desconocido NC Andalucía 48.8 2.3 - 22.0 1.0 25.8 Aragón 24.6 7.6 - 39.8 - 28.0 Asturias 48.5 1.5 - 42.4 - 7.6 Baleares 60.1 4.4 - 32.3 - 3.2 Canarias 64.5 2 - 22.5 - 11.1 Cantabria 34.1 2.4 2.4 36.6 - 24.4 Castilla Mancha 38.2 1.5 - 20.6 2.9 36.8 Castilla León 37.9 4.6 - 40.2 - 17.2 Cataluña 64.6 5.3 - 23.8 - 6.3 C. Valenciana 45.3 4 0.2 18.9 4.0 27.5 Extremadura 21.7 4.3 - 17.4 8.7 47.8 Galicia 49.6 5.0 - 42.9 - 2.5 Madrid 60.6 2.0 0.5 26.2 - 10.8 Murcia 63.7 2.5 - 23.8 - 10.0 Navarra 68.6 2.9 - 28.6 - 0.0 País Vasco 43.9 6.4 1.3 42.7 1.2 4.5 La Rioja 56.3 5.6 - 43.8 - - Ceuta - - - 100.0 - - Melilla - 33.3 - 66.7 - - TOTAL 53.1 3.6 0.2 26.5 0.9 15.6 CC. AA: Comunidades Autónomas; HSH: Hombres que tienen sexo con hombres; UDPV: Usuarios de droga por vía parenteral; HTX: Heterosexual; NC: No Consta. En general, se aprecian diferentes tendencias en la incidencia de nuevos diagnósticos de VIH según mecanismo de transmisión: en UDPV la tendencia es descendente, en heterosexuales los casos descienden en ambos sexos y en hombres que mantienen relaciones sexuales con hombres (HSH) las tasas descienden ligeramente. Como resultado de estas tendencias las tasas globales muestran un ligero patrón descendente en los últimos años. Como se comentó anteriormente, los datos de casos de SIDA se han recogido de manera sistemática desde el inicio de la epidemia a través del Centro Nacional de Epidemiología suponiendo hasta el 30 de junio de 2016, 86.663 casos (Centro Nacional de Epidemiología /Plan Nacional del SIDA, 2017a). En un principio, el número de casos se incrementó de forma dramática. Sin embargo, desde el año 1995 la tendencia ha sido claramente descendente pasando de 7.196 casos en ese año hasta los 412 casos de 2016, lo que supone un descenso del 94.3% (No se incluyen los casos de la Comunidad Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 48 Además, el VIH-1 contiene otros seis genes reguladores: tat, rev, nef, vif, vpu y vpr, que dan lugar a sus correspondientes proteínas con un papel muy importante en el ciclo biológico del virus. 1.3.3 CICLO VITAL DEL VIH-1 Desde los primeros casos de SIDA se observó la enorme afectación que sufrían los linfocitos CD4 tras la infección por el VIH. Los estudios han corroborado que los CD4 son las células dianas de este virus, principalmente porque en su superficie se encuentran dos moléculas que el virus emplea como receptores: la propia molécula CD4 y un receptor de quimiocinas. En fases tempranas suele ser CCR5, pero en algunos pacientes en fases avanzadas de la infección pueden usar otro receptor denominado CXCR4. Esto es lo que se conoce como cambio de tropismo (Alcamí y Coiras, 2011). En la Figura 15 se puede observar todo el ciclo biológico del virus de forma conjunta. El ciclo biológico del VIH comprende 6 fases o etapas de manera general, que se resumen a continuación: Enlace y Fusión: La entrada del VIH en la célula se produce mediante la interacción secuencial con los receptores CD4 y los receptores de quimiocinas CCR5 y CXCR4. La interacción con estas moléculas produce una serie de cambios conformacionales en el exterior de la célula que propician el acercamiento de la membrana plasmática y la membrana viral y la posterior fusión. Además de estos dos receptores virales, las células dendríticas presentan en su superficie lectinas, que unen de forma inespecífica virus entre los que se incluyen el VIH. La unión del virus a estas lectinas facilita e incrementa enormemente la infección de los linfocitos circundantes. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 49 Figura 15. Ciclo biológico del virus de la inmunodeficiencia humana (Tomado de Alcamí y Coirás, 2011). Decapsidación: Una vez fusionadas las membranas viral y celular, se produce la internalización de la nucleocápside y la decapsidación del genoma vírico. En este proceso, las proteínas de la cápside se desensamblan y liberan el genoma viral. Transcripción Inversa: El proceso de síntesis de ADN a partir del ARN viral o retrotranscripción es realizado por el complejo enzimático de la TI. En un linfocito “en reposo” la retrotranscripción se produce de forma incompleta y es necesario “activar” la célula infectada para que lo finalice, ya que este proceso depende de los niveles de nucleótidos y la acción de factores celulares que se inducen en el curso de los procesos de activación y proliferación celular. Si la activación no se produce, el ARN y el ADN incompletamente retrotranscritos son degradados por las nucleasas celulares. Integración: Una vez sintetizado el pro-virus, se une a unos factores celulares y virales. Este complejo es trasportado al núcleo donde podrá integrarse en el ADN de las células del hospedador, constituyendo la forma proviral del VIH. En este punto, una vez integrado el material genético viral, puede ocurrir que el virus permanezca en estado latente, o bien que se replique de forma controlada o de forma masiva, lo que implicará la destrucción celular. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 50 Transcripción: La replicación viral comienza mediante la trascripción del genoma viral. El pro-virus actúa como molde regulando la trascripción y en el proceso posttranscripcional. La parte inicial de este proceso, denominada iniciación de la transcripción depende sólo de factores celulares. El principal factor celular que interviene en el paso de la fase de latencia viral a la de reactivación es el factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas (NF-kB). Este factor no existe en forma activa en los linfocitos CD4 en estado de reposo y es inducido en el curso de los procesos de activación inmunológica (Alcamí et al., 1995). Esto explica por qué es necesaria la activación previa de los linfocitos para que se produzca la replicación viral. El segundo paso es la elongación del ADN viral. Para ello, incrementa la expresión de la proteína Tat, que aumenta la tasa de transcripción del genoma vírico y permite el proceso de elongación. Una vez se ha sintetizado el ARNm en forma de un único transcrito, debe ser trasladado fuera del núcleo para fragmentarlo en diferentes tamaños. Tanto el transporte como el posterior procesado son regulados por la proteína viral Rev. Por otro lado, Rev también participa en el acoplamiento de los distintos ARNm a los ribosomas que sintetizarán finalmente las proteínas virales. Estas proteínas, una vez sintetizadas, necesitan un proceso de maduración antes de proceder a su ensamblaje. En este proceso participan proteínas del virus como Vif, Vpu y la proteasa viral. Ensamblaje y Gemación: La maduración final de los viriones y el ensamblaje correcto de las proteínas virales se producen durante el proceso de gemación a través de la membrana celular mediante la acción de la proteasa viral que procesa las poliproteínas gag y gag-pol y permite formar las partículas virales maduras. Una vez que se produce la gemación de los viriones, éstos son liberados al espacio extracelular. La proteína Vpu del VIH disminuye la expresión de los niveles de esta proteína y por tanto permite la liberación de los viriones al medio extracelular (Coiras et al., 2010; Neil et al., 2008). Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 51 1.3.4 VARIABILIDAD DEL VIH-1 Una de las principales características del VIH es su gran capacidad de variabilidad, la cual se debe a la conjunción de varios factores. El primero de ellos es que el proceso de trascripción inversa tiene una tasa de error bastante elevada (1 de cada 104 nucleótidos). El segundo es la facilidad para la recombinación de los fragmentos genómicos si varias partículas diferentes infectan la misma célula. Si alguna de estas recombinaciones le confiere al virus una ventaja selectiva sufrirá el proceso de selección positiva. Este hecho es el responsable de la resistencia a antirretrovirales o de la evasión de la respuesta inmune y de que la elaboración de una vacuna sea todo un reto. 1.4 FISIOPATOLOGÍA Como se señala en el apartado del ciclo biológico del virus, este presenta un tropismo muy elevado por las células linfocitarias. Esto provoca una profunda inmunosupresión debida tanto a la destrucción propia de los linfocitos como a la interferencia en los mecanismos de activación inmune. Además de afectar al sistema inmune, la infección por el VIH puede originar manifestaciones a nivel neurológico y manifestaciones tumorales. Por tanto, la fisiopatología de esta infección es un proceso complejo en el que participan mecanismos patogénicos muy diversos. 1.4.1 DISMINUCIÓN DE LINFOCITOS CD4 La disminución de linfocitos CD4 representa el marcador más importante de la infección por el VIH y no sólo se debe a la citólisis directa, sino que intervienen múltiples mecanismos como se aprecia en la Figura 16. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 52 MECANISMOS DE DESTRUCCIÓN DIRECTA La agresiva replicación viral en el interior de los linfocitos CD4 y la destrucción de estos juega un papel fundamental en la fisiopatología de esta enfermedad. Según modelos matemáticos, se estima que diariamente se producen en un paciente infectado del orden de 109 a 1010 partículas virales, lo que implica la destrucción directa de entre 107 a 108 linfocitos CD4 (García et al., 1999). Esta destrucción se produce de manera preferente en linfocitos activados, ya que estos son especialmente susceptibles a la infección y replicación viral (Coiras et al., 2009). Este hecho tiene dos consecuencias muy importantes en el curso de la infección. Por un lado, la mayoría de los linfocitos CD4 en tejido linfoide asociado al intestino (GALT) se encuentran activados, ya que el intestino delgado es la parte de mayor interacción con los microorganismos externos y se trata de un entorno sometido a una enorme sobrecarga antigénica. Por otro lado, la mayor susceptibilidad a la infección de las células activadas explica que los linfocitos más afectados por la infección y la destrucción sean los linfocitos de memoria. Esto conlleva una disminución de las células especializadas en el reconocimiento de antígenos extraños y agrava cualitativamente la inmunodeficiencia. MECANISMOS DE DESTRUCCIÓN INDIRECTA Los mecanismos de acción indirecta pueden dividirse en aquellos mediados por la respuesta inmunitaria del paciente, y los que son debidos al efecto “tóxico” de proteínas Linfocitopenia CD4 Hiperactivación y agotamiento del sistema inmunitario: Replicación persistente del VIH Translocación microbiana Reactivación de virus endógenos Destrucción Directa Alteración de la homeostasis Redistribución linfocitaria Bloqueo en la regeneración linfocitaria Destrucción Indirecta Mecanismos Inmunitarios Proteinas Tóxicas del Virus Figura 16. Mecanismos responsables de la linfocitopenia de células CD4. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 53 virales que alteran las vías de transducción linfocitaria y producen la apoptosis celular (Figura 17). ➢ Mecanismos inmunitarios: Los linfocitos CD4 infectados expresan péptidos virales en sus moléculas HLA de clase 1 y se convierten en dianas del sistema inmune pudiendo ser susceptibles de reconocimiento y destrucción por parte de los linfocitos citotóxicos. ➢ Proteínas tóxicas del virus y apoptosis: La apoptosis o muerte celular programada constituye un mecanismo fisiológico mediante el cual la célula “se suicida” de forma controlada (Gil et al., 2004). Los mecanismos de apoptosis se producen de forma natural y ejercen un efecto protector frente al crecimiento celular incontrolado. El VIH puede inducir apoptosis a través de mecanismos muy diferentes: activación crónica del sistema inmunitario, interacción entre los receptores y la envuelta viral, efecto tóxico de proteínas virales, aumento en la expresión de ligandos citotóxicos y síntesis de citocinas por linfocitos y macrófagos (Alcamí y Coiras, 2011). ALTERACIONES EN LA HOMEOSTASIS DE LOS LINFOCITOS CD4 La alteración en el equilibro de los linfocitos CD4 puede deberse a una alteración en la redistribución linfocitaria o a una disminución de los linfocitos por bloqueo en su regeneración. Figura 17. Mecanismos de destrucción de CD4 (Tomado de Alcamí y Coiras, 2011). Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 54 ➢ Redistribución linfocitaria: Este fenómeno se caracteriza por la acumulación de partículas virales en los órganos linfoides, lo que provoca que en esas zonas se acumulen gran cantidad de linfocitos atraídos por estas partículas que están “secuestrados”. Es una respuesta normal del sistema inmune que acumula sus células allí donde hay más CVP. Tras el inicio del TAR, se produce un rápido descenso del virus extracelular que se asocia con un aumento en el número de linfocitos CD4 de memoria en sangre (Pakker et al., 1998). ➢ Bloqueo en la regeneración linfocitaria: Una vez que comienza la reconstitución inmunológica tras el inicio del TAR, se produce un incremento en la cinética de división linfocitaria. Esto sugiere que la replicación viral activa bloquea la generación de nuevos linfocitos por los órganos inmunológicos centrales como el timo y la médula ósea, aunque los mecanismos que producen este fenómeno no están claros (Alcamí y Coiras, 2011; McCune, 2001). HIPERACTIVACIÓN Y AGOTAMIENTO DEL SISTEMA INMUNITARIO En la fase crónica de la infección existe una activación permanente del sistema inmunitario, que genera continuamente linfocitos con actividad antiviral. Sin embargo, esta activación no es completamente eficaz ya que existen trastornos en la diferenciación final de linfocitos CD8 específicos frente al VIH que carecen de la capacidad citolítica requerida (Alcamí y Coiras, 2011; Douek et al., 2009). Estos datos sugieren que en la infección por el VIH existe un «envejecimiento» precoz del sistema inmunitario debido a la sobrecarga antigénica extrema a la que se somete el organismo (Appay et al., 2007; Molina-Pinelo et al., 2009). Una de las posibles explicaciones es que exista un aumento de la translocación de productos bacterianos debido a la alteración del GALT producido en la primoinfección (Brenchley et al., 2006). Por otro lado, puede deberse a la replicación de virus endógenos, especialmente herpesvirus, que contribuiría a la activación crónica del sistema y aceleraría la progresión a SIDA (Deayton et al., 2004). Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 55 1.4.2 RESPUESTA INMUNE FRENTE A LA INFECCIÓN VIH RESPUESTA HUMORAL: Como se aprecia en la Figura 18, la infección por el VIH induce una intensa respuesta de anticuerpos frente a prácticamente todas las proteínas del virus, tanto las estructurales como las reguladoras. Sin embargo, estos anticuerpos rara vez presentan capacidad neutralizante y si así fuera, el virus rápidamente conseguiría evadir su actividad. Esto se produce porque la parte más inmunógena y expuesta, la formada por las proteínas de gp160, es muy variable (Wyatt y Sodroski, 1998). Por el contrario, los epítopos de interacción con el receptor que se conservan invariables sólo se exponen en la interacción con los CD4. Figura 18. Evolución de carga viral, CD4 y respuesta inmunitaria en la infección por el VIH-1 (Alcamí y Coiras ,2011). RESPUESTA CELULAR: Estudios in vitro han demostrado la existencia de una expansión clonal de linfocitos CD8, especialmente durante la primoinfección y su actividad se correlaciona con el control virológico (Goulder et al., 2001; Rosenberg et al., 2000). Sin embargo, la respuesta celular no se limita a los linfocitos CD8, sino que se ha demostrado que la respuesta específica de los CD4 es importante no sólo para la puesta en marcha de una respuesta inmune eficaz frente al VIH, sino por su propia actividad antiviral. FACTORES SOLUBLES: Además de su acción citotóxica, los linfocitos CD8, al activarse, liberan factores solubles como quimiocinas. La actividad supresora corresponde sobre todo a CCR5 y CXCR4, aunque pueden estar implicados otros factores como RANTES o MIP-1α (Cocchi et al., 1995). Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 56 1.4.3 CICLO DE INFECCIÓN DEL VIH IN VIVO Todos los mecanismos descritos hasta ahora participan en la disminución de linfocitos CD4, que representa el marcador esencial de la infección por VIH. Una vez la respuesta inmunitaria celular se establece, a estos mecanismos se añade la destrucción inmunomediada de los linfocitos infectados por los clones CD8 específicos y el proceso de agotamiento inmunitario, que predomina a medida que la infección progresa. El secuestro en órganos linfoides y el bloqueo tímico se producirían preferentemente en las fases de viremia elevada, ya que el control de la replicación viral se asocia a una redistribución rápida de linfocitos de memoria a sangre periférica. (Alcamí y Coiras, 2011; Franco et al., 2002). 1.5 MECANISMOS DE TRASMISIÓN Los tres principales mecanismos de trasmisión de la infección por el VIH son por contacto sexual, exposición a sangre (ocupacional, accidental, uso compartido de material de inyección) y trasmisión vertical de madres a hijos. Ninguna otra vía ha sido considerada trascendente. Para que pueda ocurrir la transmisión y se produzca la infección, debe ponerse en contacto un líquido contaminado (sangre, semen, líquido preseminal, secreciones anales y vaginales o la leche materna) de una persona infectada por el VIH con una membrana mucosa o un tejido dañado, o inyectarse directamente en el torrente sanguíneo (con una aguja o jeringa). Las membranas mucosas se pueden encontrar en el interior del recto, la vagina, el orificio del pene y la boca. Una característica del virus es que no sobrevive fácilmente en el medio ambiente y tampoco se reproduce ni sobrevive en insectos como mosquitos. La trasmisión por mordedura no es frecuente, aunque puede producirse en casos con gran cantidad de sangre, desgarros y lesiones extensas. 1.6 DIAGNÓSTICO Los métodos de laboratorio que se aplican en la infección por VIH pueden dividirse en aquellos cuyo fin es la detección de anticuerpos, identificación de antígenos y la detección o cuantificación del material genético del virus. Las técnicas de detección de anticuerpos son las más empleadas en el momento del diagnóstico, mientras que la Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 57 cuantificación del ARN viral se utiliza durante el seguimiento y es fundamental para la monitorización del TAR. Las pruebas de detección poseen un alto grado de sensibilidad, al contrario que las pruebas de confirmación que tienen una alta especificidad para, en su conjunto, aportar resultados muy precisos y fiables respecto al diagnóstico del VIH. 1.6.1 DETECCIÓN DE ANTICUERPOS Dentro de las pruebas de detección de anticuerpos pueden identificarse las pruebas de detección, diseñadas para detectar a personas infectadas, y pruebas de confirmación, diseñadas para excluir de forma segura a la pequeña proporción de personas que, teniendo una prueba de screening positiva, no está infectada por el virus. Es importante tener en cuenta el periodo ventana de 3-4 semanas donde no existen concentraciones suficientes de anticuerpos para ser detectados tras la primoinfección. En estos casos se emplean técnicas de detección de antígeno o de ARN viral. La técnica más empleada para las pruebas de detección o screening es la técnica ELISA, ya que presenta una metodología simple, con una alta sensibilidad y puede aplicarse a un gran número de muestras. Independientemente del método usado en las pruebas de detección, un resultado positivo siempre debe ser confirmado en una muestra independiente. La prueba más empleada para la confirmación es el Western Blot que es muy específica, pero mucho más costosa y complicada que las de detección (Lopez-Bernaldo De Quiros et al., 2007). Actualmente en nuestro país contamos con un auto-test diagnóstico disponible en las oficinas de farmacia y en centros de cribado de enfermedades de trasmisión sexual. Se trata de un método rápido y sencillo que se puede realizar en el domicilio basado en técnicas inmunocromatográficas con elevada especificidad y sensibilidad. Es importante tener en cuenta el periodo ventana y realizar una prueba confirmatoria en un centro sanitario si el resultado es positivo. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 64 Tabla 8. Resumen de las principales características de tenofovir Fármaco TENOFOVIR DISOPROXILO TENOFOVIR ALAFENAMIDA Mecanismo de Acción Nucleótido acíclico, análogo de la adenosina monofosfato. PROFÁRMACO Indicación Aprobada Tratamiento de la infección por el VIH en adultos y pacientes pediátricos con resistencias o toxicidad a otros fármacos. Tratamiento de la infección por el VIH en adultos y adolescentes Posología y Administración Adultos 245 mg/24h (Sólo o en combinación ) 10 mg/24 h En combinación con EVG 25 mg/24 h en otras formulaciones a dosis fijas Farmacocinética BD: Elevada UPP: Baja Excreción renal BD: Elevada UPP: Alta Excreción renal y fecal IR/IH IR: ClCR 50-80 mL/min: 1/24h CLCr 30-49mL/min 1/48h <30mL/min Contraindicado Seguro en pacientes con FGe ≥30 ml/min. FGe <30 ml/min: No hay recomendaciones disponibles sobre ajuste de dosis para estos pacientes Eficacia (Ensayos) GS-01-934 M02-418 GS-US-292-0104 GS-US-292-0111 GS-US-292-0109 GS-US-292-0112 GS-US-292-1249 Resistencias NAM o TAMS K65R K65R K70E RAM Alteraciones renales Alteraciones osteoarticulares Efecto adversos gastrointestinales Interacciones Didanosina Atazanavir/Darunavir Fármacos nefrotóxicos Probenecid Simeprevir Fenitoína Fenobarbital Carbamazepina Oxcarbamazepina Hierba de San Juan Saquinavir Rifampicina/Rifabutina Teratogenicidad (Categoría FDA) B B BD: Biodisponibilidad; ClCr: Aclaramiento plasmático de creatinina; FGe: Filtrado glomerular; IH: Insuficiencia hepática; IR: Insuficiencia renal; UPP: Unión a proteínas plasmáticas Según las guías de GESIDA del año 2020 (GESIDA/PNS, 2020) las combinaciones de ITIAN de elección son FTC/TAF y por ABC/3TC, siempre que sea posible en preparados coformulados. La utilización de tenofovir como TDF puede considerarse una alternativa a TAF siempre que se descarte la presencia de alteración renal o de osteopenia, y no exista riesgo de desarrollarlas. No existe en la actualidad suficiente información que permita considerar como equivalentes terapéuticos a FTC y 3TC. La mayor toxicidad relacionada con el uso de ZDV, ddI y d4T no permite recomendar su uso en ninguna pauta de inicio. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 65 2.2.1.2 Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos. Los ITINN han sido muy utilizados en las terapias iniciales de la infección por VIH. Actualmente en España se encuentran comercializados 4 fármacos de esta familia: nevirapina (NVP), efavirenz (EFV), etravirina (ETV) y rilpivirina (RPV). Doravirina (DOR) acaba de ser recientemente comercializada en España. Son fármacos eficaces y con un perfil de reacciones adversas variable, entre las que destacan los efectos neuropsiquiátricos de efavirenz, por lo que su uso ha disminuido en los últimos años en favor de rilpivirina en combinación con 2 ITIAN. Además, se caracterizan por poseer una baja barrera genética para las resistencias y pueden interaccionar con los fármacos metabolizados por el citocromo P450. En la Tabla 9 se describen brevemente las principales características de estos fármacos. Tabla 9. Resumen de las principales características de los fármacos antirretrovirales pertenecientes a los ITINN. Fármaco NEVIRAPINA EFAVIRENZ ETRAVIRINA RILPIVIRINA Mecanismo de Acción Inhibición no competitiva reversible de la TI Inhibición no competitiva reversible de la TI Unión directa a la TI bloqueando las actividades de la polimerasa del ADN. Inhibición no competitiva reversible de la TI Indicación Aprobada Tratamiento de adultos, adolescentes y niños infectados por VIH-1 Tratamiento antiviral combinado del VIH-1 en adultos infectados, adolescentes y niños mayores de 3 años En combinación con un IP potenciado y con otros fármacos para el tratamiento del VIH-1 en pacientes pretratados En combinación con otros antirretrovirales, tratamiento en pacientes VIH-1 adultos naive con carga viral ≤100.000 copias/mL Posología y Administración Adultos Un comprimido diario de 200 mg durante los primeros 14 días. Después 400 mg/24h comprimido Un comprimido de 600 mg/24h preferentemente antes de acostarse Un comprimido de 200 mg BID. Estudio SENSE: 400 mg QD 1 comprimido de 25 mg QD con alimentos. Farmacocinética BD: 90% UPP: 60% Metabolismo y excreción hepática BD: Dosis dependiente. ↑ Comida grasa UPP: 99% Metabolismo hepático Eliminación 30% Orina BD: ↑ Comida UPP: 99,9% Metabolismo hepático Excreción fecal T1/2: 30-40h BD: ↑ Comida UPP: 99,7% Metabolismo hepático Excreción fecal (25%) T1/2: 45h IR/IH IR: No ajuste de dosis IH: Precaución en pacientes con disfunción hepática moderada. Contraindicado en grave IR: No ajuste de dosis IH: Precaución en pacientes con disfunción hepática moderada. Contraindicado en grave IR: No ajuste de dosis IH: Precaución en pacientes con disfunción hepática moderada. Contraindicado en grave IR: No ajuste de dosis IH: Precaución en pacientes con disfunción hepática moderada. Contraindicado en grave Eficacia (Ensayos) NAIVE: Estudio 2NN, Combine y ARTEN Pretratados: NEFA Comparador InIn: STARMARK, GS-US-2360102, SINGLE Comparador IP: ACTG 5202, 5142, DMP-006, FOCUS, CLASS, BMS-034 Comparador 3 ITIAN: ACTG A5095. DUET-1 y DUET-2 TMC125-C227 TMC278-C209 (ECHO) TMC278-C215 (THRIVE) STAR (Naive) SPIRIT ( Pretratados IP) Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 66 Resistencias Resistencia cruzada ITINN L100;K103N. Resistencia cruzada con ITINN No afectado por resistencias frente a EFV o NVP al ser de segunda generación E138K; K103N Resistencia cruzada con otros ITINN. Barrera genética más elevada RAM Reacciones cutáneas graves Acontecimientos hepáticos y reacciones de hipersensibilidad El trastorno más frecuente y molesto son los efectos sobre el SNC. (50%). RHS Alteraciones lipídicas Exantema, diarreas y náuseas y cefalea. > Efectos secundarios sobre el SNC. Perfil lipídico más favorable Depresión, cefalea, insomnio Interacciones Inductor CYP3A y CYP2B6 Inductor de CYP3A4 e inductor de algunas isoenzimas de CYP450 Metabolismo a través de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 Glucuronidación Metabolismo a través de CYP3A4 pueden afectar inhibidores e inductores. Fármacos ↑pH gástrico Teratogenicidad (Categoría FDA) B D B B BD: Biodisponibilidad; BID: Dos tomas diarias; ClCr: Aclaramiento plasmático de creatinina; DI: Dosis inicial: DM: Dosis de mantenimiento; EFV: Efavirenz; IH: Insuficiencia hepática; InIn: Inhibidor de la integrasa; IP: Inhibidor de la proteasa; ITINN: Inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo; IR: Insuficiencia renal: NVP: Nevirapina; QD: Toma única diaria; RHS: Reacción de hipersensibilidad; T1/2: Semivida biológica; TI: Transcriptasa Inversa; SNC: Sistema nervioso central; UPP: Unión a proteínas plasmáticas. Según las guías de GESIDA del año 2020, no se recomiendan como régimen preferente. ➢ Se consideran una alternativa a las pautas preferentes en el TAR de inicio DOR+FTC/TAF o DOR/3TC/TDF. ➢ En pacientes con CVP inferior a 100.000 copias/mL RPV/FTC/TAF se considera una alternativa a las pautas preferentes en el TAR de inicio. En pacientes con CVP >100.000 copias/mL RPV no debería utilizarse. 2.2.1.3 Inhibidores de la Proteasa La comercialización de esta familia de fármacos supuso un antes y un después en el TAR ya que permitió la supresión de la replicación viral a niveles indetectables y evitó el avance de la enfermedad. Actualmente en España se encuentran comercializados seis fármacos que se emplean habitualmente potenciados con ritonavir o cobicistat (COBI). Los fármacos son atazanavir (ATV), darunavir (DRV), fosamprenavir (FSV), lopinavir (LPV), tipranavir (TPV) y ritonavir (RTV), este último solo se emplea como potenciador. Presentan un buen perfil de eficacia y efectos adversos principalmente gastrointestinales, aunque depende del fármaco. Son inhibidores potentes del citocromo P450 por lo que producen interacciones fármaco-fármaco con relativa frecuencia. La descripción más detallada se encuentra en las Tablas 10 y 11. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 67 Tabla 10. Resumen de las principales características de los fármacos pertenecientes a la familia de los IP. Fármaco ATAZANAVIR DARUNAVIR FOSAMPRENAVIR Mecanismo de Acción Azapéptido que inhibe selectivamente el proceso específico de las proteínas víricas gag-pol Inhibición selectiva de las proteínas gag-pol del VIH Profármaco de amprenavir con una actividad potente de inhibición de la proteasa del virus Indicación Aprobada Pacientes adultos y pacientes pediátricos ≥ 6 años infectados por el VIH (Potenciado con una dosis baja de RTV) Infección por VIH en combinación con otros antirretrovirales en pacientes adultos naive y pretratados y en niños y adolescentes > 6 años Tratamiento de adultos, adolescentes y niños > 6 años infectados por el VIH en combinación con otros fármacos. Posología y Administración Adultos ATV/r 300 mg/100 mg QD con comidas ATV 400 mg QD con comidas Adultos naive: DRV/r 800/100 mg QD Pretratados, sin resistencias y con <100.000 copias y CD4 ≥ 100 cel./mL 800/100 QD Otros pretratados 600/100 mg BID FPV/r: 700/100 mg BID con o sin alimentos Farmacocinética BD: 68% dependiente del pH gástrico Metabolismo CYP3A4 Excreción en heces BD: ↑Alimentos Metabolismo oxidativo en CYP3A4 Excreción en heces y orina BD: Comprimidos independiente de alimentos Metabolismo CYP3A4 Excreción en heces IR/IH IH leve: ATV/r 300 mg/100 mg QD o ATV 300 mg QD IH moderada-grave: Contraindicado Con alteración hepática leve o moderada usar con precaución. Grave: Contraindicado IH leve: 700 BID/100 QD IH moderada: 450 BID/100 QD IH grave: 300 BID/100 QD Eficacia (Ensayos) BMS089 CASTLE Estudio 103 Estudio I424-034 AI424-045 Estudio 114 POWER TITAN ARTEMIS ODIN Naive: NEAT SOLO KLEAN ALERT Pretratados: CONTEXT Resistencias V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L RAM Efectos gastrointestinales Alteraciones perfil lipídico. Bilirrubinemia indirecta Efectos gastrointestinales Alteraciones perfil lipídico Problemas digestivos Rash Interacciones Fármacos que inhiben o inducen el CYP3A4 UGT1A1 Fármacos que ↑ pH gástrico Fármacos que inhiben o inducen el CYP3A4. Maraviroc Fármacos que inhiben o inducen el CYP3A4. Simvastatina/Lovastatina Etravirina Teratogenicidad (Categoría FDA) B C C ATV: Atazanavir; BD: Biodisponibilidad; BID: Dos tomas diarias; ClCr: Aclaramiento plasmático de creatinina; DI: Dosis inicial: DM: Dosis de mantenimiento; DRV/r: Darunavir/ritonavir; FPV/r: Fosamprenavir/ritonavir; IH: Insuficiencia hepática; IR: Insuficiencia renal: RTV: ritonavir; QD: Toma única diaria; UPP: Unión a proteínas plasmáticas. Tabla 11. Resumen de las principales características de los fármacos antirretrovirales pertenecientes a la familia de los IP. Fármaco LOPINAVIR/RITONAVIR TIPRANAVIR Mecanismo de Acción Inhibidor de la proteasa por escisión de la poliproteína gag-pol Inhibidor potente y no peptídico de la proteasa del virus VIH-1 y VIH-2. Indicación Aprobada Tratamiento de adultos y niños > 2 años infectados por el VIH EL tratamiento antirretroviral de adultos y adolescentes >12 años ampliamente pretratados o con virus resistentes a múltiples inhibidores de la proteasa Posología y Administración LPV/r: 400/100 mg BID con o sin alimentos. Dosificación alternativa para pacientes con pocas mutaciones: 800/100 mg QD TPV/r: 500/200 mg BID Farmacocinética BD: Comprimidos no influenciados por alimentos. Metabolismo oxidativo a través del CYP3A4 Excreción renal y en heces BD: No modifica con alimentos Metabolismo hepático por CYP3A4 ( auto inhibición)) Excreción heces Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 68 IR/IH No datos Contraindicado en pacientes con IH grave. Precaución en pacientes con IH leve. Contraindicado en IH moderada-grave Eficacia (Ensayos) M97-720 M02-418 M05-730 M98-863 Estudio 1182.33 RESIST-1 y 2 Resistencias RAM Efectos gastrointestinales Alteraciones perfil lipídico Efectos gastrointestinales Descompensación Hepática Interacciones Fármacos que inhiben o inducen el CYP3A4. Fármacos que inhiben o inducen el CYP3A4 ddI Teratogenicidad (Categoría FDA) C B BD: Biodisponibilidad; BID: Dos tomas diarias; ClCr: Aclaramiento plasmático de creatinina; DI: Dosis inicial: DM: Dosis de mantenimiento; IH: Insuficiencia hepática; IR: Insuficiencia renal: QD: Toma única diaria; UPP: Unión a proteínas plasmáticas. En las guías de GESIDA 2020 ningún régimen basado en IP/potenciado se considera como pauta preferente. Cuando se considere conveniente iniciar un tratamiento basado en IP se recomienda utilizar DRV/c/FTC/TAF o DRV/r+FTC/TAF (QD). 2.2.1.4 Inhibidores de la Integrasa Los InIn se han empleado de forma habitual como segunda línea de tratamiento. Con la aparición de los nuevos fármacos y su equiparación de costes a otras combinaciones, actualmente son considerados como pautas preferentes en todas las guías (GESIDA/PNS, 2020; EACS, 2021; U.S. Department of Health & Human Services 2020). Además, se caracterizan por su rápido descenso de la CVP, lo que puede ser una ventaja en determinadas situaciones, su buen perfil de tolerancia y la baja incidencia de interacciones medicamentosas. En España se encuentran comercializados cuatro inhibidores de la integrasa: Raltegravir (RAL), elvitegravir (EVG), dolutegravir (DTG) y bictegravir(BIC). EVG está disponible formando parte de combinaciones con FTC/TDF/COBI y con FTC/TAF/COBI. Por otro lado, DTG se encuentra disponible sin combinación o formando pareja con ABC/3TC, RPV o 3TC. BIC se encuentra comercializado en combinación con FTC/TAF. Existe un inhibidor de la integrasa del que ya se han presentado resultados de ensayos en fase III, cabotegravir (GSK1265744), de alta barrera genética, que podría ser administrado en forma de inyección intramuscular mensual, cada dos meses e incluso de forma trimestral. En la Tabla 12 se describen las características de los fármacos comercializados actualmente en España. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 69 Tabla 12. Resumen de las principales características de los fármacos antirretrovirales pertenecientes a la familia de los InIn. Fármaco RALTEGRAVIR DOLUTEGRAVIR ELVITEGRAVIR BICTEGRAVIR Mecanismo de Acción Inhibición de la transferencia de hebras mediada por la integrasa del VIH. Impide la integración del genoma vírico. Inhibición de la transferencia de hebras mediada por la integrasa del VIH. Impide la integración del genoma vírico. Inhibición de la transferencia de hebras mediada por la integrasa del VIH. Impide la integración del genoma vírico. Inhibición de la transferencia de hebras mediada por la integrasa del VIH. Impide la integración del genoma vírico. Indicación Aprobada En combinación con otros agentes antiretrovirales para tratamiento de adultos con VIH tanto naive como pretratados En combinación con otros antirretrovirales para el tratamiento de adultos y adolescentes > 12 años con VIH Tratamiento de adultos con VIH en combinación con IP Tratamiento de adultos infectados por VIH sin resistencia viral actual o previa a InIn, a FTC o a TDF Posología y Administración Adultos RAL: 400mg BID Nueva presentación 600 mg; 1200mg/24h. DTG: 50 mg QD sin resistencias DTG: 50 mg BID con resistencias Se administra en combinación con FTC/TDF/COBI a dosis de 150 mg QD. Se administra en combinación con FTC/TAF a dosis de 50 mg Farmacocinética BD: Buena UPP: 83% Metabolismo a través de glucuronidación Excreción renal y en heces BD: 33-66% según la grasa del alimento. UPP: > 99% Metabolismo a través de glucuronidación. Excreción en heces BD: ↑ con alimentos Metabolismo a través del CYP3A4. BD: No alterada por alimentos. UPP:99% Metabolismo por CYP3A y UGT1A1. Excreción en heces IR/IH Precaución en IH grave Precaución en pacientes con IH grave. Uso limitado en pacientes con CLCr < 70mL/min Contraindicado < 50mL/min debido al COBI. Contraindicado en IH grave Precaución en pacientes con IR/IH grave Eficacia (Ensayos) Pretratados: BENCHMARK-1 y 2. TRIO, SPIRAL Naive: STARMRK Libres ITIAN: SPARTAN ACTG A5262, PROGRESS KITE, NEAT 001 SPRING-2 SINGLE VIKIN-3 SAILING FLAMINGO Naïve: Estudio 0145 EStudio 102 Estudio 103 Pretratados: GS-US183-0145 GS-US-380-1489 GS-US-380-1490 GS-US-380-1844 GS-US-3801878 Resistencias N155, Q148, Y143 No resistencias cruzadas con otras familias No resistencia cruzada con RAL ni con EVG Numerosas resistencias. Q148, N155H, E92, T66, S147G, T97A Alta barrera genética RAM Alteraciones gastrointestinales y dermatológicas neoplasias. Alteraciones gastrointestinales Alteraciones gastrointestinales Alteraciones dermatológicas Alteraciones gastrointestinales Cefalea Interacciones Fármacos inductores o inhibidores de la enzima UGT1A1 IBP Antiepilépticos Calcio Fármacos inductores o inhibidores de la enzima UGT1A1 Antiepilépticos Calcio Metformina Debidas al COBI en su amplia mayoría: Fármacos que inhiben o inducen el CYP3A4. Fármacos que inhiben o inducen el CYP3A4. Teratogenicidad (Categoría FDA) C B B - BD: Biodisponibilidad; BID: Dos tomas diarias; COBI: Cobicistat; ClCr: Aclaramiento plasmático de creatinina; DI: Dosis Inicial: DM: Dosis de mantenimiento; DTG: Dolutegravir; EVG: Elvitegravir; FTC: Emtricitabina; IBP: Inhibidor de la bomba de protones; IH: Insuficiencia Hepática; InIn: Inhibidores de la integrasa; IR: Insuficiencia Renal: QD: Toma única diaria; RAL: Raltegravir; TAF: Tenofovir alafenamida; TDF: Tenofovir dixopropilo; UPP: Unión a proteínas plasmáticas. Las recomendaciones sobre el tratamiento con InIn de las guías españolas son las siguientes: Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 70 ➢ Se recomiendan como pautas preferentes de TAR de inicio las siguientes combinaciones: BIC/FTC/TAF; DTG/ABC/3TC o DTG+FTC/TAF, RAL (400 mg BID o 1200 mg QD) + FTC/TAF o DTG+3TC. ➢ EVG/COBI/FTC/TAF se considera una alternativa a las pautas preferentes de TAR de inicio. 2.2.1.5 Inhibidores de la entrada A pesar de la indudable eficacia de los fármacos actuales, es necesario explorar mecanismos de acción diferentes para pacientes con aparición de resistencias o toxicidades graves a los regímenes comúnmente utilizados dentro del TAR. Los inhibidores de la entrada son una familia de fármacos empleados en estos casos. enfuvirtida se emplea raramente debido a su forma de administración subcutánea, pero maraviroc( MVC) sí que resulta una opción adecuada en numerosos pacientes con un buen perfil de eficacia y toxicidad (Tabla 13). Tabla 13. Resumen de las principales características de los fármacos antirretrovirales pertenecientes a la familia de los inhibidores de la entrada. Fármaco ENFUVIRTIDA MARAVIROC Mecanismo de Acción Inhibidor de la reordenación estructural de la gp41 al unirse de manera específica y competitiva Inhibidor selectivo y reversible de CCR5 Indicación Aprobada Pacientes que han recibido tratamiento previamente y han fallado con al menos un medicamento de las clases: IP, ITIAN E ITINN Pacientes pretratados con tropismo CCR5 Posología y Administración Adultos Inyección subcutánea. 90 mg dos veces al día Ajuste de dosis según medicación concomitante: 150-600/12h Farmacocinética BD: 84,3±15,5% UPP:92% Metaboliza catalizándose a sus aminoácidos constituyentes. t1/2: 3,2±0,42h Absorción: Variable con múltiples picos. UPP: 76% Metabolismo: :CP450 (hepático) Excreción: 76% Heces IR/IH No requiere ajuste de dosis En caso de inhibición del metabolismo hepático valorar IR. Precaución en IH moderada Eficacia (Ensayos) TORO 1 y TORO 2 MERIT: Naive MOTIVATE 1,2: Pretratados MODERN: Dosis reducida +IP Resistencias Disminución de la susceptibilidad en pacientes con gen ENV. RAM Reacciones en el lugar de inyección, diarrea y náuseas Diarrea, náuseas, cefalea Interacciones Ausencia de interacciones clínicamente relevantes Interacción con los inhibidores de CYP450 Teratogenicidad (Categoría FDA) B B BD: Biodisponibilidad; BID: Dos tomas diarias; ClCr: Aclaramiento plasmático de creatinina; DI: Dosis Inicial: DM: Dosis de mantenimiento; IH: Insuficiencia Hepática; IP: Inhibidores de la proteasa; IR: Insuficiencia Renal: ITIAN: Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleótidos; ITINN: inhibidores de la transcriptasa no análogos: QD: Toma única diaria; UPP: Unión a proteínas plasmáticas T1/2: Semivida biológica. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 71 Antes de prescribir MVC, antagonista del correceptor CCR5, es imprescindible conocer el tropismo del VIH. MVC se debe prescribir exclusivamente en los pacientes con infección por cepas R5 de VIH. 2.2.2 TRATAMIENTO EN EL PACIENTE NAIVE Cuando un paciente es diagnosticado de infección por el VIH, se plantean una serie de interrogantes sobre el abordaje del TAR como son: ¿Cuándo debe iniciar el TAR? ¿Qué fármacos son de elección? o ¿Cuánto tiempo debe tratarse? Estas y otras preguntas se han intentado resolver basándose en la evidencia científica y van a ser objeto de estudio en este epígrafe. En general, actualmente no existe evidencia que apoye las restricciones a la hora del comienzo del tratamiento, siempre que éste se elija de forma individualizada y en consenso con los pacientes. Los avances realizados en el TAR permiten actualmente numerosas opciones terapéuticas con pautas potentes y bien toleradas que se pueden mantener durante años, lo que se ha asociado con una disminución de los procesos definitorios de SIDA tradicionales, de otras complicaciones no incluidas en la definición y de su mortalidad asociada. 2.2.2.1 Inicio del TAR INFECCIÓN AGUDA El inicio del TAR en la infección aguda tiene grandes ventajas como acortar la duración y gravedad de los síntomas, suprimir rápidamente la replicación viral, reducir la diversidad viral y el reservorio (ADN proviral), normalizar la cifra de linfocitos CD4 y el cociente CD4/ CD8 (Henn et al., 2017; Robb et al., 2016). Además, se ha demostrado en estudios recientes que el inicio temprano del TAR puede revertir la activación inmunitaria, cosa que no ocurre en etapas más tardías. Por otra parte, se ha relacionado con una disminución de la frecuencia de transmisión del VIH-1 y de nuevas infecciones. Actualmente, las recomendaciones se orientan a que el TAR debe recomendarse en todos los pacientes con infección aguda por el VIH-1 independientemente de los Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 72 síntomas, gravedad y duración; para obtener el máximo beneficio debe comenzarse tan pronto como sea posible. En todas las guías se recoge la importancia de informar al paciente sobre los beneficios y riesgos asociados al inicio del tratamiento y la necesidad de la realización de una prueba de resistencias previa al inicio del TAR, así como de la continuación del tratamiento de forma indefinida con un régimen considerado preferente según el nivel de evidencia (GESIDA/PNS, 2020). INFECCIÓN CRÓNICA Desde la aparición del TARGA las recomendaciones sobre el inicio del tratamiento en pacientes con infección crónica por VIH han variado sustancialmente, como podemos observar en la Tabla 14. Tabla 14. Evolución de las recomendaciones sobre el inicio del tratamiento antirretroviral. Periodo 1998-2000 2001-2006 2007-2010 2010-2014 2015CD4 (cel./uL) <500 >500* <200 <350 <500 >500 CVP (copias/mL) *>10.000 - - - - * Se recomendaba iniciar TAR con cifras mayores de 500 CD$ si presentasen una CVP superior a 10.000 copias/mL. Se recomienda iniciar el TAR en todas las personas con infección aguda por VIH con o sin sintomatología, y con independencia del número de linfocitos CD4+. En base a la evidencia disponible en ensayos clínicos aleatorizados como el START (Lundgren et al., 2015) o el estudio TEMPRANO (Danel et al., 2015), se relacionó el inicio precoz del tratamiento con una evolución virológica e inmunológica más favorable y un menor riesgo de eventos definitorios de SIDA y otras complicaciones. Como en el caso de la infección aguda, la eficacia del TAR en la prevención de la transmisión ha sido un factor decisivo para adoptar estas recomendaciones (Cohen et al., 2016). Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 73 2.2.2.2 Elección del TAR A pesar de la gran variedad de fármacos de los que disponemos en la actualidad, pertenecientes a seis familias con mecanismos de acción diferentes, las recomendaciones siguen enfocando el TAR en la combinación de dos ITIAN y un ITINN o un IP/r o un InIn. La única pauta doble recomendada en el momento actual como TAR de inicio preferente consiste en la combinación de un ITIAN (3TC) y un InIn (DTG). ELECCIÓN DE LOS ITIAN Las parejas de fármacos clasificadas como de primera línea son FTC/TAF y ABC/3TC. Pocos estudios han comparado las combinaciones básicas o backbone con TAF, debido a su reciente comercialización y a su comportamiento teóricamente similar a TDF. En el estudio de Gallant et al., se aprecia no inferioridad con ABC, aunque el perfil de toxicidad es ligeramente diferente (Gallant et al., 2017). En cuanto a la comparación entre TDF y ABC, se han realizado numerosos estudios que presentan resultados de eficacia y toxicidad similares (Clotet et al., 2014; Cruciani et al., 2014; Post et al., 2010; Raffi et al., 2013; Sax et al., 2009). En el caso de la combinación FTC/TDF, puede utilizarse como alternativa a TAF siempre que se excluya la presencia de alteración renal o de osteopenia y no exista riesgo de desarrollarlas. ELECCIÓN DEL “Tercer fármaco” El desarrollo de los nuevos InIn ha revolucionado las recomendaciones respecto al tercer fármaco a utilizar junto con los dos ITIAN (Tabla 15) (GESIDA/PNS 2011; GESIDA/PNS, 2015; GESIDA/PNS, 2020). La elección del tratamiento debe ser individualizada, teniendo en cuenta la coexistencia de comorbilidades, las potenciales interacciones con otros fármacos y el estilo de vida del paciente. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 80 una vez al día. La variable principal de eficacia para los estudios SWORD fue la proporción de sujetos con niveles plasmáticos de ARN del VIH-1 inferiores a 50 copias/mL en la semana 48. El análisis primario agrupado demostró que DTG/RPV era no inferior al TAR actual, y un 95% de sujetos en ambos grupos alcanzaron el objetivo primario. La evidencia disponible de fármacos en monoterapia como LPV/r, DRV/r o DRV/COBI ha demostrado un mayor riesgo de rebrote virológico (Arribas et al., 2012; Paton et al., 2015). En el caso de DTG en monoterapia se ha asociado a mayores tasas de fracaso virológico y a la selección de mutaciones de resistencia de la integrasa (Blanco et al., 2018; Wijting et al., 2017), por lo que no se recomienda su uso salvo casos excepcionales. 2.2.4 TRATAMIENTO EN SITUACIONES ESPECIALES 2.2.4.1 Enfermedades Oportunistas Definitorias de SIDA Las infecciones oportunistas han sido la principal causa de morbilidad y mortalidad de los pacientes infectados por el VIH desde el inicio de la epidemia. A pesar del gran avance que ha supuesto el TAR para el pronóstico de la infección por el VIH, las infecciones oportunistas continúan siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad en estos pacientes. Ello ocurre en muchos casos debido a la inmunodepresión grave, bien ante la falta de adherencia al TAR, el fracaso de este o el desconocimiento de la existencia de la infección por el VIH en pacientes que debutan con una infección oportunista (GESIDA, Panel enfermedades oportunistas, 2015). Muchos son los microorganismos que pueden estar implicados en una infección oportunista. En general, las guías de práctica clínica recomiendan iniciar el TAR lo antes posible, coincidiendo con el tratamiento para la patología oportunista. En el caso de la meningitis criptocócica se aconseja esperar, preferentemente hasta que no se aísle el hongo en el líquido cefalorraquídeo (LCR) o haya disminuido considerable la carga fúngica. Con ello se intenta disminuir la aparición del síndrome inflamatorio por reconstitución inmunológica (SIRI) (CDC, Panel on Opportunistic, Infections U.S. Department of Health & Human Services, 2021; GESIDA Panel enfermedades oportunistas, 2015). Por otro lado, en el caso de los pacientes con tuberculosis, el tratamiento en adultos infectados Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 81 por VIH es similar al de los adultos sin infección por VIH, aunque hay que tener en cuenta las posibles interacciones farmacológicas y el momento óptimo para iniciar el TAR en pacientes sin TAR activo. Según las guías más recientes (GESIDA/SEIMC grupo de expertos tuberculosis, 2018), iniciar el TAR durante el tratamiento de la tuberculosis (TB) reduce el riesgo de muerte, siendo el beneficio mayor en aquellos con recuentos de CD4 más bajos. Se recomienda: ➢ En pacientes con recuentos de CD4+ < 50 cel./µL iniciar el TAR en las cuatro primeras semanas del tratamiento de la TB, ya que reduce el riesgo de muerte. ➢ En pacientes con cifras de linfocitos CD4+ ≥ 50 cel./µL iniciar el TAR una vez finalizada la fase de inducción del tratamiento de la TB reduce el riesgo de efectos adversos y SIRI sin comprometer la supervivencia. En pacientes en tratamiento con Rifampicina, se recomienda como pauta preferente un régimen basado en EFV/FTC/TDF o EFV+ABC/3TC. Como pautas alternativas se puede emplear como tercer fármaco RAL (800 mg cada 12 horas) o DTG (50 mg/12 horas). En situaciones especiales en las que no sea posible utilizar ninguno de los regímenes anteriores, se puede valorar el uso de MVC, NVP o LPV/r. En pacientes con neoplasias definitorias de SIDA, el tratamiento debe iniciarse cuanto antes, evitando las interacciones e intentando disminuir la toxicidad global del tratamiento. Las combinaciones de TAR basadas en RAL son las más recomendadas debido a su bajo potencial de interacción, su buen perfil de toxicidad y su mayor experiencia en la práctica real. DTG también puede ser una alternativa. Si es necesario emplear otras combinaciones se debe evitar en lo posible el uso de IPs y de COBI por la alta frecuencia de interacciones farmacológicas. También se debe evitar el uso de TDF en pacientes con circunstancias que aumenten el riesgo de toxicidad renal (GESIDA /PETHEMA, 2018). Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 82 2.2.4.2 Coinfección VIH/VHC Las infecciones crónicas por el virus de la Hepatitis B (VHB) y, sobre todo, por el virus de la Hepatitis C (VHC) son frecuentes en los pacientes VIH+ ya que comparten vía de trasmisión (Backus et al., 2005; Konopnicki et al., 2005). En los pacientes coinfectados con supresión virológica del VIH, la principal causa de muerte ha sido la enfermedad hepática (Pineda et al., 2007). Se espera que, en los próximos años, la mortalidad descienda en este subgrupo de pacientes gracias al desarrollo de fármacos frente al VHC que permiten erradicar el virus en casi el 100% de los pacientes. A la hora de abordar el tratamiento conjunto de ambas patologías es necesario puntualizar una serie de peculiaridades que presenta el manejo clínico de este tipo de pacientes, como son las alteración del metabolismo hepático que pueden ocasionar los fármacos del TAR, el posible aumento de la hepatotoxicidad del TAR y la aparición de interacciones farmacológicas con el tratamiento frente al VHC. En cuanto a las cuestiones básicas del TAR las recomendaciones indican que es aconsejable un inicio precoz debido, en primer lugar, a que el estado de inmunosupresión es un factor de progresión de fibrosis y de muerte por fallo hepático (Benhamou et al., 1999; Graham et al., 2001; Pineda et al., 2005). En segundo lugar, el fenómeno de reconstitución inmune puede provocar aumentos en las lesiones hepáticas (Braitstein et al., 2004). Esto puede minimizarse si los pacientes inician el TAR con niveles de CD4 más elevados. Finalmente, varios estudios han demostrado que los pacientes coinfectados VIH-VHC presentan una recuperación de CD4 menor que un paciente sin infección por el virus C (Miller et al., 2005; Weis et al., 2006). En cuanto a la elección del TAR en un paciente coinfectado por VIH y VHC, deben considerarse los siguientes aspectos: la hepatotoxicidad potencial de los fármacos antirretrovirales, la existencia de cirrosis hepática, la coinfección por VHB y la necesidad de tratar simultáneamente frente al VHC. Algunos estudios apoyan que el uso de TAR basados en IP se ha asociado con una progresión de la fibrosis menor en los pacientes coinfectados por VIH/VHC (Macías et al., 2006; Mariné-Barjoan et al., 2004). En las guías de TAR actuales, en general se recomienda evitar aquellos fármacos con mayor potencial hepatotóxico como son los dideoxinucleósidos y la NVP. En pacientes con Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 83 insuficiencia hepatocelular leve/moderada se priorizaran regímenes que no necesiten ajuste y en aquellos con insuficiencia hepática grave se consideran pautas preferentes las basadas en los InIn RAL, DTG o BIC (GESIDA/PNS, 2020; EACS, 2021; Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents, 2021). Un problema importante en el manejo de estos pacientes son las interacciones con el tratamiento frente al VHC. La guías más actuales de tratamiento de la infección por VHC incluyen entre sus recomendaciones la de revisar las interacciones potenciales entre la terapia antirretroviral y los antivirales de acción directa (AAD) antes de iniciar un tratamiento con estos fármacos (EASL, 2021). Los regímenes de sofosbuvir/simeprevir y paritaprevir/ombitasvir ± dasabuvir/r presentan las interacciones más frecuentes con el TAR (Macías et al., 2017), pero en la actualidad no se emplean en nuestro entorno. La toma conjunta de glecaprevir/pibrentasvir y elbasvir/grazoprevir con IP y con los ITINN está contraindicada. En la tabla 17 se detallan las interacciones más relevantes. Tabla 17. Interacciones entre el TAR y los fármacos para el tratamiento de la Hepatitis C (Adaptado de EASL, 2021) SOF SOF/VEL SOF/VEL/VOX GZR/EBR GLE/PIB ITIAN ABACAVIR EMTRICITABINA LAMIVUDINA TENOFOVIR DISOPROXILO TENOFOVIR ALAFENAMIDA ITINN DORAVIRINA EFAVIRENZ ETRAVIRINA NEVIRAPINA RILPIVIRINA IP ATAZANAVIR/ RITONAVIR ATAZANAVIR/COBICISTAT DARUNAVIR/RITONAVIR DARUNAVIR/COBICISTAT LOPINAVIR/RITONAVIR ININ BICTEGRAVIR DOLUTEGRAVIR FTC/TDF/ELVITEGRAVIR/COBICISTAT FTC/TAF/ELVITEGRAVIR/COBICISTAT RALTEGRAVIR Otros MARAVIROC Verde: No interacciones relevantes; Naranja: Interacción potencial; Rojo: Fármacos contraindicados; EBR, elbasvir; FTC: emtricitabina; GLE: glecaprevir; GZP: grazoprevir; ITIAN: Inhibidor de la transcriptasa inversa análogo; ITINN: Inhibidor de la ranscriptasa inversa no análogo; IP: Inhibidor de la proteasa; ININ: Inhibidor de la integrasa; PIB: pibrentasvir; SOF: sofosbuvir; TDF: tenofovir disoproxilo; TAF: tenofovir alafenamida; VEL: velpatasvir; VOX: voxilaprevir. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 84 2.2.4.3 Embarazo El embarazo es una indicación de inicio de TAR independientemente de los niveles de CD4, ya que previene la transmisión de la madre al feto o al recién nacido y mejora la salud de la madre. Se pueden dar dos circunstancias. La primera es que la madre no esté con TAR activo. En ese caso se recomienda comenzar el TAR de manera precoz, aunque puede ser retrasado al segundo trimestre si la CVP no es muy elevada y la tolerancia a los fármacos es problemática. Por otro lado, si la mujer previamente al embarazo tenía prescrito TAR debe mantenerlo y, si es necesario, adecuarlo para evitar la toxicidad fetal. Al valorar el TAR en pacientes embarazadas es necesario tener en cuenta una serie de factores como son el estado inmunológico materno, el riesgo de transmisión vertical, el posible riesgo de desarrollo de resistencias y la seguridad de la gestante y el feto. En este último punto es muy importante recordar la clasificación de toxicidad de los fármacos antirretrovirales de la FDA. A pesar de que ningún fármaco del TAR está exento de riesgo de producir teratogenicidad y/o carcinogénesis, la FDA clasifica los fármacos en cinco grupos basándose en la experiencia clínica en gestantes y en investigación en animales. Desde el año 2015 esta clasificación se ha cambiado para hacerla más practica y comprensible, pero el periodo de adaptación de los fármacos aún está en marcha. Por tanto, en la Tabla 18 se muestra la clasificación tradicional de los fármacos del TAR ya que su amplia mayoría se ha comercializado antes de 2015. Los criterios para el uso de fármacos del TAR en la mujer embarazada difieren de los del adulto ya que deben asegurar la seguridad de la madre y del feto. A pesar de la evidencia generada en los últimos años, los datos son limitados. El TAR de elección es (TDF o ABC) + (3TC o FTC) + RAL; o ATV/r o DRV/r BID. Se desaconseja actualmente el uso de fármacos tradicionalmente asociados al embarazo como ZDV o LPV/r. Si por problemas de tolerancia o resistencias no se puede elegir una pauta preferente se utilizará una pauta con fármacos alternativos tras una valoración individualizada. En caso de existir mutaciones de resistencia se debe construir un TAR que tenga como objetivo prioritario conseguir el control del VIH (GESIDA, SEGO y SEIP, 2018) Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 85 Tabla 18. Categoría FDA en el embarazo de los fármacos antirretrovirales. Grupo Nombre Fármaco Categoría FDA Efecto ITIAN ABACAVIR C Reacciones de hipersensibilidad en pacientes con mutación HLA B5701 DIDANOSINA B En combinación con D4T incremento del riesgo de muerte materna por acidosis láctica y fallo hepático EMTRICITABINA B LAMIVUDINA C ESTAVUDINA C En combinación con DDI incremento del riesgo de muerte materna por acidosis láctica y fallo hepático. TENOFOVIR B Desaconsejado por el riesgo de nefrotoxicidad y alteraciones óseas en el feto ZIDOVUDINA C Amplio uso en el embarazo. Uso seguro ITINN EFAVIRENZ D Riesgo de anencefalia y defectos del tubo neural ETRAVIRINA B Poca experiencia NEVIRAPINA B Amplia experiencia. Aumento del riesgo de hepatotoxicidad especialmente en mujeres con >250 cel./uL de CD4 RILPIVIRINA B Poca experiencia IP ATAZANAVIR B Aumento del riesgo de hiperbilirrubinemia neonatal DARUNAVIR C Poca experiencia FOSAMPRENAVIR C INDINAVIR C LOPINAVIR/R C Buena tolerancia NELFINAVIR B Amplia experiencia en el embarazo RITONAVIR B SAQUINAVIR B Buena tolerancia TIPRANAVIR B Inh E ENFUVIRTIDA B Poca Experiencia MARAVIROC B Poca Experiencia InIn RALTEGRAVIR C Poca experiencia, aunque atraviesa adecuadamente la barrera transplacentaria ELVITEGRAVIR/COBI B No datos DOLUTEGRAVIR B No datos BICTEGRAVIR B No datos D4T: Estavudina; DDI: Didanosina; ITIAN: Inhibidor de la transcriptasa inversa análogo; ITINN: Inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo; IP: Inhibidor de la proteasa; ININ: Inhibidor de la integrasa. 2.3 SEGUIMIENTO DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL 2.3.1 ESTUDIOS PREVIOS AL INICIO DEL TAR Antes de iniciar TAR es necesario conocer la disposición del paciente frente a su enfermedad y al inicio del tratamiento para poder actuar en consecuencia, apoyándole y ayudándole a superar sus temores y ofertando los diferentes regímenes con sus aspectos positivos y negativos. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 86 Aparte de este aspecto fundamental, es imprescindible conocer una serie de características relacionadas con el paciente como son aspectos genéticos, presencia de comorbilidades y circunstancias que puedan influir en la composición del TAR (Aberg et al., 2014). Las pruebas analíticas recomendadas en el momento del inicio del TAR se recogen en la tabla 19. Tabla 19. Pruebas analíticas al inicio del TAR. Relacionadas control VIH Cifra y porcentaje de linfocitos CD4+. Carga viral plasmática Parámetros bioquímicos plasmáticos Creatinina, sodio, potasio, calcio y fosfato ALT, AST, GGT, bilirrubina total, fosfatasa alcalina, LDH Glucemia basal, colesterol (total, LDL y HDL) y triglicéridos en ayunas Hemograma Hemoglobina/hematocrito, fórmula y recuento de leucocitos y plaquetas Orina Proteinuria y sedimento Resistencias y tropismos Prueba genotípica de resistencia HLA-B*5701 Tropismo del VIH ALT: alanina aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa; GGT: Gamma glutamil traspeptidasa; HDL: lipoproteínas de alta densidad LDH: lactaco deshidrogenasa; LDL: lipoproteínas de baja densidad. Estimaciones indirectas: • Filtrado glomerular preferentemente por la ecuación CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration)o MDRD (Modification of Diet in Renal Disease). • Riesgo cardiovascular (mediante la ecuación de Framinghan, SCORE o D:A:D). Otras pruebas: • Densitometría ósea en pacientes con factores de riesgo para desarrollar osteoporosis (opcional) 2.3.2 ASPECTOS RELEVANTES DURANTE EL TAR Una vez instaurado el TAR, es necesario establecer revisiones periódicas para constatar la eficacia del régimen, la aparición de efectos adversos y la adherencia. Para valorar todos estos aspectos se recomienda la medida de la CVP el recuento de CD4 y el perfil de resistencias. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 87 2.3.2.1 Carga Viral La CVP se debe determinar antes de iniciar el TAR ya que desciende rápidamente tras su inicio (Asboe et al., 2012). El objetivo de supresión de la CVP es conseguir unas cifras inferiores a 20-50 copias/mL. Los pacientes con CVP muy elevadas pueden tardar hasta 24 semanas en conseguir niveles indetectables. Es adecuado medir la CVP a las cuatro semanas del inicio del TAR y, posteriormente, cada 3-6 meses, para comprobar la respuesta virológica y como medida indirecta de adherencia al TAR y refuerzo de la misma (Bonner et al., 2013). En pacientes clínicamente estables con CVP repetidamente suprimida y cifras elevadas de linfocitos CD4+ este intervalo de tiempo puede espaciarse hasta 12 meses. Si la medida de la CVP se efectúa tras un proceso infeccioso intercurrente o vacunación puede haber elevaciones transitorias. 2.3.2.2 Recuento de Linfocitos CD4 La cifra de linfocitos CD4 es el principal indicador del estado inmunológico. Se emplea para estadificar la infección por VIH y evaluar la exposición a determinadas infecciones oportunistas y el manejo de su profilaxis (Asboe et al., 2012). Una vez iniciado el TAR, se determinarán a las cuatro semanas y posteriormente cada 36 meses o siempre que cambios en la situación clínica lo hagan aconsejable. Los controles pueden ser más espaciados (hasta 1 año) en los pacientes clínicamente estables, con CVP indetectable y cifras de linfocitos CD4+ repetidamente mayores de 300-500 células/μL (Gale et al., 2013; Sayana et al., 2011). La monitorización debe ser más frecuente en las situaciones clínicas que pueden disminuirlos (tratamiento con interferón, fármacos antineoplásicos, uso de corticoides, inmunosupresores, etc.) por riesgo de desarrollo de infecciones oportunistas. 2.3.2.3 Perfil de resistencias El conocimiento generado en las resistencias del VIH a los antirretrovirales es un campo complejo en continua evolución. En ocasiones la interpretación de las pruebas de Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 88 resistencias es un proceso arduo, por lo que herramientas software, algoritmos o redes neuronales facilitan al clínico su comprensión y fácil interpretación. La técnica empleada en España se basa en el genotipado, que se obtiene con mayor rapidez y un menor coste y, además permite la detección de mutaciones emergentes previo al desarrollo de resistencia fenotípica. En los pacientes con fracaso virológico es imprescindible efectuar un estudio de resistencias para adecuar el nuevo TAR al perfil de mutaciones del VIH (Tang y Shafer, 2012; Wensing et al., 2016) incluyendo resistencias en la integrasa viral si el paciente ha fracasado a fármacos de esta familia. Debido a la capacidad de reversión de las mutaciones a las cepas sensibles, es necesario efectuar el estudio manteniendo el TAR activo. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 89 3.- ATENCIÓN FARMACÉUTICA AL PACIENTE EXTERNO 3.1 CONCEPTOS CLAVES El concepto de paciente externo se define como aquellos pacientes pertenecientes al ámbito poblacional de las zonas básicas de salud asignadas que no estando hospitalizados reciben medicación directamente en el Servicio de Farmacia de Hospital por requerir una especial vigilancia, supervisión y control en el campo de la Atención Sanitaria especializada (Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios, 1991a). De una manera teórica en su definición original, la unidad de dispensación a pacientes externos tiene como objetivo general la dispensación de medicamentos y material sanitario, estableciendo un adecuado seguimiento en cada caso y desarrollando técnicas de educación sanitaria e información sobre los tratamientos y productos dispensados. Asimismo, promoverá la utilización racional de los medicamentos y/o productos sanitarios que deban ser dispensados, siempre de acuerdo a la legislación vigente, de ámbito estatal o autonómico, que le sea de aplicación con el fin de: - Conseguir la adherencia al mismo. - Garantizar la correcta conservación de los medicamentos. - Informar sobre el tratamiento farmacológico al paciente. - Detectar posibles incidencias o problemas relacionados con el medicamento. - Evitar los errores asociados al uso de los medicamentos. - Establecer el seguimiento farmacoterapéutico al paciente. - Articular la comunicación e intercambio de información entre el farmacéutico y el resto del equipo asistencial. - Optimizar los recursos sanitarios disponibles. El farmacéutico tendrá como función prioritaria el establecimiento de una comunicación con el paciente y con el clínico, a través de la prescripción y de la información clínica existente, para mejorar de forma integral la utilización de los medicamentos (indicación, dosis, vía de administración), aumentando la adherencia, evitando reacciones adversas y/o errores de medicación (Boronat, 2002). Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 96 4.1.2 PACIENTES JÓVENES Y VIH Existe un segundo grupo importante de pacientes que acuden a las consultas de AF de pacientes con infección por VIH: los pacientes jóvenes. En la Figura 24 se muestra la incidencia de VIH por edad en el año 2016 publicado por el Plan Nacional del SIDA y el Instituto de Estadística. Vemos que el 60% de los pacientes con diagnostico reciente tienen entre 20-40 años y la mayoría presentan como factor de adquisición la trasmisión sexual (HSH) aumentando en los últimos años especialmente en la franja de los 25 a los 34 como se muestra en la Figura 25. Figura 24. Distribución por edad y sexo de los nuevos diagnósticos de pacientes VIH (Centro Nacional de Epidemiología /Plan Nacional del SIDA, 2017a). Figura 25. Tasas de nuevos diagnósticos de VIH en HSH anuales por grupos de edad (2009-2016) (Centro Nacional de Epidemiología /Plan Nacional del SIDA, 2017a). Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 97 Estos pacientes se caracterizan por tener una edad entre 18-35 años, sin comorbilidades asociadas, pero frecuentemente coinfectados con otras enfermedades de transmisión sexual (ETS) de manera inherente a la vía de contagio, y que han crecido y se han desarrollado de forma paralela a las nuevas tecnologías por los que se pueden considerar “nativos digitales” o pertenecientes a la “generación 2.0”. Estos pacientes más jóvenes se ven afectados por otra problemática de tipo emocional, relacionada con las inseguridades, el estigma, el uso de drogas recreativas relacionadas con el sexo, el consumo de productos de gimnasio o naturales vendidos por internet, el exceso de información en la red y posibles dudas sobre prevención del VIH y/o ETS y relacionadas con la sexualidad. El uso de las nuevas tecnologías, aunque puede ser una herramienta clave en la comunicación con el paciente y en el seguimiento farmacoterapéutico, no está exento de riesgos. Los más destacados son la adicción, la infoxicación, problemas con la seguridad/privacidad y falta de calidad de los recursos alojados en las diferentes plataformas: • Adicción: Algunas personas pueden estar obsesionadas con Internet y las redes sociales, se muestran incapaces de controlar su uso y pueden poner en peligro su trabajo y sus relaciones (Echeburua y De Corral, 2010). Puede afectar a cualquier persona incluidos los profesionales de la salud y los pacientes. • Infoxicación: También conocida como sobrecarga informativa que impide seleccionar información de calidad. Es frecuente en los profesionales sanitarios que quieren mantenerse actualizados saturándose de contenido en la red. • Seguridad/Privacidad: Es especialmente sensible en este grupo de pacientes. Se incluyen problemas de confidencialidad, cesión de datos y seguridad, que son aspectos muy importantes y valorados. • Falta de calidad: esto es un problema recurrente que se ha analizado mucho, ya que la información de la red no pasa los habituales filtros de las publicaciones escritas en formato tradicional. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 98 En el estudio de Robustillo y Morillo (2013), la calidad de las páginas web destinadas a pacientes VIH fue muy baja con tan sólo una web con criterios de calidad excelente (Robustillo Cortés y Morillo Verdugo, 2013). Una situación similar ocurre en las aplicaciones móviles destinadas a este colectivo (Robustillo Cortés et al.,2014). Para superar este problema se han desarrollado sistemas de acreditación de web y de aplicaciones que valoran aspectos como el contenido, la autoría, la seguridad y la privacidad. Algunos son HONCODE, Web Médica Acreditada o la acreditación que ofrece la Agencia de Calidad de la Junta de Andalucía (ACSA). En el campo de las aplicaciones móviles encontramos el distintivo appsaludable también de la ACSA o el repositorio de la fundación iSys que valora la popularidad, la confianza del usuario y la usabilidad de las aplicaciones. 4.2 SEGUIMIENTO FARMACOTERAPÉUTICO Con la aparición del TAR el VIH se ha convertido en una enfermedad crónica, lo que implica la toma del tratamiento de forma indefinida. Existen varios factores que pueden contribuir a una baja adherencia y llegar a repercutir en la obtención de resultados de salud óptimos: • Complejidad de algunos regímenes • La aparición de efectos adversos relacionados con el tratamiento., que en ocasiones pueden ser graves. • Las numerosas interacciones descritas • El incremento de las comorbilidades Por todo ello, el seguimiento farmacoterapéutico por parte de los farmacéuticos hospitalarios es esencial para conseguir pacientes adherentes al tratamiento, con un manejo adecuado de la toxicidad y con pautas lo más sencillas posible, mejorando así la calidad de vida de los pacientes y sus resultados en salud. Los pilares del seguimiento farmacoterapéutico son la adherencia, el manejo de los efectos adversos y las interacciones. Recientemente, se han incorporado conceptos nuevos como la persistencia. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 99 4.2.1 ADHERENCIA La eficacia del TAR está estrechamente relacionada con el grado de adherencia. La falta de adherencia puede acarrear consecuencias muy negativas al paciente VIH. En este sentido, aparte de en el repunte de la CVP (Maggiolo et al., 2005; Martin et al., 2008; Paterson et al., 2000), puede influir en la aparición de resistencias (Bangsberg et al., 2006) y disminuir la eficacia de futuros regímenes terapéuticos, así como aumentar los ingresos hospitalarios (Fielden et al., 2008), la progresión a SIDA (Bangsberg et al., 2001) e incluso la mortalidad (García de Olalla et al., 2002; Lima et al., 2009). 4.2.1.1 Concepto de adherencia. El concepto de adherencia va más allá del cumplimiento terapéutico. Las recomendaciones GESIDA/PNS/SEFH para mejorar la adherencia al TAR definen la adherencia como ““la capacidad del paciente de implicarse correctamente en la elección, inicio y control de toda la farmacoterapia que tenga prescrita, permitiendo así alcanzar, en la medida de lo posible, los objetivos farmacoterapéuticos planteados en cada momento, acorde a su situación clínica y expectativas de salud” (GESIDA/PNS/ SEFH, 2020). Varios estudios han analizado la cifra de adherencia necesaria para conseguir la supresión virológica eficaz y parece que puede disminuir hasta el 80% aunque depende del tipo de tratamiento y de la situación clínica del paciente (Kobin y Sheth, 2011). Por ello, se sigue recomendando como cifra óptima el 95% de adherencia al TAR, a pesar de que con los nuevos fármacos se podría alcanzar la CVP indetectable con valores inferiores de adherencia (Maggiolo et al., 2005; Martin et al., 2008; Paterson et al., 2000). Además de la percepción tradicional de falta de adherencia, basada en la toma del fármaco y los registros de dispensación, también se considera falta de adherencia la interrupción del tratamiento, la toma incorrecta del mismo, alterar la frecuencia de administración o no seguir las restricciones dietéticas. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 100 4.2.1.2 Medida de la adherencia. Como se ha comentado en la introducción del apartado 4.2 los pacientes VIH tienen serias dificultades para ser adherentes al TAR, especialmente a largo plazo. Se estima que el cumplimiento medio oscila entre el 50% y el 80% (Gardner et al., 2008; Kleeberger et al., 2004). Los métodos empleados para el cálculo de la adherencia se han clasificado clásicamente en directos e indirectos. Los primeros no se utilizan prácticamente debido a que la determinación de niveles plasmáticos en sangre es un método complejo, costoso y poco implantado en los hospitales, y la evolución clínica y los datos analíticos no se pueden considerar como un método de medida, sino como información necesaria y complementaria en el seguimiento de los pacientes VIH+. Entre los métodos indirectos, además de la evaluación subjetiva por parte del clínico, que debe emplearse como último recurso en caso de no existir otros métodos, destacan: los dispositivos electrónicos con sensores microelectromechanical systems (MEMS), los registros de dispensación de farmacia, el recuento de medicación sobrante, los cuestionarios y los diarios de los pacientes (Berg y Arnsten, 2006; Hansen et al., 2009). Las características principales de estos métodos se resumen en la Tabla 21. De forma genérica, los cuestionarios, los recuentos de medicación y los registros de dispensación de las farmacias sobreestiman la adherencia, mientras que los sistemas electrónicos proporcionan valores infraestimados. Por todo ello, es necesario combinar varios de ellos para obtener información con la mayor exactitud posible (Codina et al., 2002; Llabre et al., 2006). La asociación mínima que se recomienda es la administración de cuestionarios junto con los registros de dispensación con periodicidad trimestral (GESIDA/PNS/SEFH, 2020). Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 101 Tabla 21. Características de los métodos de medida de la adherencia Método de medida Directo vs Indirecto Ventajas Inconvenientes Determinación plasmática de fármacos Directo -Determina directamente la respuesta virológica del fármaco -Permite detectar toxicidades -Es un buen instrumento en pacientes con farmacocinética modificada (IR, IH, embarazo) -Costoso -Invasivo -Los niveles de los fármacos pueden modificarse por cuestiones ajenas a la adherencia -No disponible para todos los fármacos -Sólo aporta datos de adherencia reciente -Su uso no está estandarizado Evolución clínica y datos analíticos Directo Se realiza de manera rutinaria y está muy implantado en la práctica clínica No se puede considerar como un método de estimación de adherencia sino como información complementaria para el seguimiento clínico MEMS Indirecto -Objetivo y fiable -Alta correlación con los resultados virológicos -El método que más se acerca al Gold estándar. -Mide adherencia cualicuantitativa. -Especificidad baja -No detecta la causa del incumplimiento -Costoso -Sesgos de información y de interpretación de los datos por mal uso del dispositivo -Vulnerable a fallos técnicos -No disponible en la mayoría de los hospitales Registros de dispensación Indirecto -Bajo coste -Fácil realización -Correlación moderada con los resultados virológicos -Especificidad baja -No detecta las causas del incumplimiento -Sesgo de información ( no necesariamente la recogida implica la toma de medicación) -Sobrestima la adherencia Recuento de medicación sobrante Indirecto -Bajo coste -Fácil realización -Correlación moderada con los resultados virológicos -Especificidad baja -No detecta las causas del incumplimiento -Sesgo de recogida de datos. Es necesaria la cooperación de los pacientes. -Requerimientos de tiempo y personal elevados -Sobrestima la adherencia Cuestionarios y Diarios Indirecto -Bajo coste -Fácil realización -Correlación moderada con los resultados virológicos -Adherencia cuali-cuantitativa -Evalúa causas de adherencia -Sensibilidad baja -Poca estandarización -Sólo adherencia reciente -Sobrestima la adherencia IR: Insuficiencia renal; IH: Insuficiencia Hepática; MEMS: microelectromechanical systems. 4.2.1.3 Factores relacionados con la adherencia A pesar de que diversos estudios han evidenciado la relación entre la adherencia y el éxito de los tratamientos, la falta de adherencia sigue siendo uno de los principales motivos del fracaso del TAR. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 102 Los factores asociados más claramente a la falta de adherencia son la complejidad del tratamiento, la aparición de efectos adversos, los problemas psicológicos, la adicción activa a sustancias, la falta de soporte sociofamiliar y las actitudes y creencias acerca del tratamiento (GESIDA/PNS/SEFH, 2020; Haro Márquez et al., 2015). Generalmente, se han clasificado en tres grupos: Factores relacionados con el paciente, con el tratamiento y los relacionados con la asistencia sanitaria y el equipo asistencial: ▪ Factores relacionados con el paciente: ➢ Sociodemográficos (Edad, género, raza, nivel cultural, situación económica, apoyo familiar, etc.) ➢ Psicológicos (Ansiedad, depresión, estrés) ➢ Adicción a sustancias ➢ Actitudes y creencias de los pacientes ➢ Relacionados con la enfermedad (asintomática vs sintomática, aceptación de la enfermedad, expectativas del propio paciente, etc.) ▪ Factores relacionados con el tratamiento: ➢ Complejidad del tratamiento ➢ Tolerancia al tratamiento ▪ Factores relacionados con el equipo asistencial y el sistema sanitario: ➢ Accesibilidad y flexibilidad en la relación con el sistema sanitario ➢ Proceso de captación en el sistema sanitario ➢ Seguimiento Para combatir los factores señalados se han diseñado varias estrategias para promover la adherencia basadas en la educación, el apoyo y la toma de decisiones conjuntas con el paciente a lo largo de todo el tratamiento, con ayuda de las nuevas tecnologías en las que debe participar todo el equipo multidisciplinar que atiende al paciente (GESIDA/PNS/SEFH, 2020): ➢ Estrategias de apoyo y ayuda. ▪ Valorar de forma individual el momento de inicio del TAR y los fármacos antirretrovirales que deben formar parte del régimen inicial. ▪ Informar y consensuar el tratamiento con el paciente. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 103 ▪ Facilitar la comprensión del objetivo del tratamiento y la importancia que tiene la toma de forma correcta y continuada de la medicación. ▪ Adaptar el tratamiento al estilo de vida de cada paciente. ▪ Informar sobre reacciones adversas y su manejo. ▪ Explicar el procedimiento a seguir en situaciones especiales. Es básico que el paciente sea consciente de su enfermedad y participe de su tratamiento de forma activa. Se debe facilitar la información de forma oral y escrita y es necesario comprobar que el paciente ha entendido las ideas claves para realizar el tratamiento correctamente. ➢ Estrategias de seguimiento farmacoterapéutico. ▪ Implantar la valoración sistemática de la adherencia del paciente a la medicación global. ▪ Generar vínculos de confianza suficientes para que el paciente exprese sus dudas, dificultades y preocupaciones. ▪ Individualizar las intervenciones en función de las barreras detectadas. ▪ Emplear nuevas tecnologías para el seguimiento del paciente a distancia. ➢ Estrategias de educación Las estrategias de intervención psicoeducativas y cognitivo-conductuales han demostrado ser eficaces para incrementar la adherencia al TAR. Lo óptimo es adaptar dichas intervenciones al paciente, siendo en la mayoría de los casos necesario emplear más de una intervención de forma conjunta. Se puede producir una pérdida de interés por dichas intervenciones que tendrán que ser mantenidas en el tiempo y desarrolladas por todo el equipo multidisciplinar. ➢ Estrategias de pauta terapéutica Ante la cronificación de la enfermedad y el uso a largo plazo del TAR, es fundamental individualizar y adecuar el tratamiento a las características del paciente y simplificar en lo posible los esquemas de TAR, incluido pacientes con pautas complejas que hayan mantenido la supresión virológica un periodo de tiempo prolongado. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 104 ➢ Estrategia incorporación recursos digitales Las herramientas digitales, combinadas con las intervenciones tradicionales pueden ser útiles para mejorar la adherencia. Para ello es importante valorar los perfiles de los pacientes que más se puedan beneficiar y adaptar las plataformas para generar una interacción tanto con el profesional sanitario como entre iguales. Además, la información agregada que comparten los pacientes puede ser muy valiosa para comprender y predecir la adherencia de los pacientes. ➢ Estrategias Profilaxis Pre-Exposición Uno de los aspectos más importante para que las estrategias de Profilaxis pre-exposición (PrEP) tengan éxito es alcanzar una adecuada adherencia. Por ello, es de vital importancia realizar intervenciones adaptadas para abordar, a diferentes niveles, las barreras a las que puedan enfrentarse los usuarios de PrEP para maximizar así la aceptabilidad y adherencia. 4.2.2 INTERACCIONES El TAR con frecuencia presenta interacciones con otros fármacos, con productos naturales o con bebidas y alimentos, que pueden tener gran repercusión clínica en los pacientes VIH (Borrego-Izquierdo et al., 2013). El envejecimiento de la población con VIH ha aumentado el diagnóstico y tratamiento de patologías concomitantes y, como consecuencia, se ha incrementado la prescripción crónica de fármacos no antirretrovirales. Este aumento de fármacos, las características farmacocinéticas de los compuestos antirretrovirales y los cambios metabólicos que se producen en los pacientes mayores suponen un mayor riesgo potencial de interacciones (Holtzman et al., 2013; Tseng et al., 2013). Las interacciones farmacocinéticas pueden afectar a los procesos LADME (absorción, distribución, metabolismo o eliminación), tanto del TAR como del tratamiento concomitante. La mayor parte de interacciones se producen a nivel de citocromo P450, del complejo enzimático de la uridinfosfato-glucuroniltransferasa (UGT), y a nivel de los transportadores como la glicoproteína P o los transportadores de aniones o cationes (OAT y OCT). Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 105 Las interacciones que afectan al citocromo P450 son las que presentan mayor repercusión, ya que muchos de los fármacos antirretrovirales actúan como inductores o inhibidores de este complejo, especialmente del CYP34. Si el fármaco produce una inducción del complejo enzimático puede provocar un fracaso terapéutico ya que el metabolismo hepático del fármaco antirretroviral estará aumentado y se producirá su rápida eliminación del organismo. La inducción enzimática es un proceso lento que requiere días o semanas. Por el contrario, si el fármaco produce la inhibición del metabolismo hepático puede provocarse un fenómeno de toxicidad por acumulación del fármaco. Este proceso es inmediato y depende de la concentración del fármaco que actúa inhibiendo, ya que es un mecanismo competitivo. En la Tabla 22 se muestran las principales vías de metabolismo y eliminación de los fármacos antirretrovirales (Chary et al., 2017; Smith y Flexner, 2017). Los fármacos responsables de las principales interacciones en pacientes con infección por VIH son los potenciadores del TAR, ya sea RTV o COBI, los IP y los ITINN dentro de los fármacos antirretrovirales, y los agentes del sistema cardiovascular, del sistema nervioso central y la metadona dentro de los fármacos concomitantes (Marzolini et al., 2011). Además, el creciente uso de la medicina alternativa, las plantas medicinales y los complementos alimenticios deben ser tenidos en cuenta ya que pueden ser responsables de interacciones con relevancia clínica (Brooks et al., 2017). Las principales interacciones de los fármacos antirretrovirales están reflejadas en las tablas dedicadas a cada grupo farmacológico en el epígrafe 2. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 112 Figura 26. Definición de adherencia y persistencia (Adaptado de Cramer et al., 2008). A pesar de que la persistencia es un concepto mucho más reciente que la adherencia, la evidencia existente demuestra que los cambios o discontinuaciones en el tratamiento se asocian con resistencias al TAR y con un incremento de la mortalidad (Kavasery et al., 2009; Oyugi et al., 2007; Spacek et al., 2006). Además, varios estudios han asociado la falta de persistencia con un mayor riesgo de fallo del tratamiento (Gwadry-Sridhar et al., 2009; Knobel et al., 2009). Por todo ello, es necesario redoblar esfuerzos durante el seguimiento farmacoterapéutico para conseguir mejorar los parámetros de adherencia y persistencia. 4.3 INDICADORES DE CALIDAD DE LA ATENCIÓN FARMACÉUTICA En salud pública y planificación sanitaria, los indicadores de salud son utilizados para poner de manifiesto la magnitud de un problema de salud, para reflejar el cambio en el nivel de salud de una población a lo largo del tiempo, para mostrar diferencias en la salud entre diferentes poblaciones y para evaluar hasta qué punto los objetivos de determinados programas han sido alcanzados (Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Indicadores de Salud 2017). En la sociedad en la que nos encontramos, donde las prestaciones sanitarias son mayoritariamente de titularidad pública y en la que el gasto derivado de estas prestaciones se carga al sistema público, se busca que los procesos sean tan eficientes como sea posible y, además, que estos procesos eficientes se conviertan en un estándar de práctica en la mayor parte del sistema sanitario (Asenjo, 2002). Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 113 En este entorno, que requiere una reevaluación de la calidad de la actividad asistencial permanente, aparecen ciertos problemas como el envío de datos duplicados a las diferentes organizaciones sanitarias o la carencia de definiciones consensuadas en muchos de los conceptos incluidos en los indicadores. Este hecho implica que los datos aportados en muchos casos no sean comparables y arrojen más confusión que certeza. 4.3.1 INDICADORES. CARACTERÍSTICAS. Como instrumento de medida, los indicadores deben reunir una serie de características: a. Validez. Es el grado en que realmente un indicador mide lo que se pretende evaluar. b. Precisión o fiabilidad. El grado en que el resultado medido refleja el resultado verdadero, o sea, cuan libre una medida está de la variancia de los errores aleatorios. c. Sensibilidad. Grado en que el indicador es capaz de detectar todos los casos que se miden (detecta verdaderos positivos). d. Especificidad. Capacidad para detectar los verdaderos negativos. e. Agilidad, entendida como la posibilidad de transmitir y compartir información. f. Flexibilidad para adaptarse a diferentes entornos de medida. g. Relevancia para valorar los aspectos fundamentales. h. Integración con los sistemas de información existentes. i. Realismo y sencillez. Además deben contener una información básica que permita describir y caracterizar de forma inequívoca el indicador (Tabla 25). Tabla 25. Conjunto de información de un indicador. Nombre Descripción breve de lo que se pretende evaluar Justificación Unidad del indicador como medida de calidad. Se relaciona con la validez y la evidencia científica Dimensión Aspecto relevante de la asistencia que se valora Fórmula Expresión matemática (%, n.…) Explicación de términos Definir los términos que puedan ser ambiguos o sujetos a interpretación Población Descripción clara de la unidad de estudio Tipo Característica que se valora: estructura, proceso, resultado, resultados clínicos, humanísticos, económicos, actividad... Fuente de datos Ubicación de la información para cuantificar numerador y denominador Estándar Nivel deseable de cumplimiento del criterio Comentarios Reflexión sobre la validez del indicador. Referencias bibliográficas Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 114 4.3.2 INDICADORES DE CALIDAD ASISTENCIAL La calidad asistencial se define como el grado en que el proceso asistencial incrementa la probabilidad de resultados deseados y reduce la probabilidad de resultados no deseados, con especial énfasis en estos cuatro aspectos: ▪ Provisión de servicios acordes con el conocimiento profesional actual. ▪ Deseo y derecho del paciente y de la sociedad a participar en las decisiones relativas a su salud. ▪ Asistencia integral y multidisciplinar. ▪ Objetivo de obtener resultados sanitarios. La evaluación de la calidad de los procesos es la comparación entre situaciones previamente definidas como deseables y la realidad, analizando discrepancias y aportando sugerencias para evitarlas. Para poder realizar estas comparaciones es necesario disponer de patrones de referencia e instrumentos de medida. En el ámbito de la calidad, estos instrumentos y patrones los conforman los criterios, estándares e indicadores (Cueli Rincón y Aguilera Navarro, 2003). Un criterio de calidad es aquella condición deseable que debe cumplir un aspecto determinado de la asistencia, expresado cualitativamente. Es, por tanto, el componente objetivo de la medida de la calidad. Los criterios pueden ser, según el enfoque, de estructura, proceso o resultado y, según su nivel de especificación, implícitos o explícitos. Un estándar de calidad es un objetivo de calidad predeterminado que se considera aceptable. Es el componente subjetivo de la calidad que delimita lo que es aceptable y lo que no lo es; el nivel aceptado de cumplimiento del criterio. Un indicador es una medida cuantitativa de la calidad que se utiliza para monitorizar, evaluar y mejorar la calidad. Es, realmente, el instrumento de medida cuantitativa del criterio de calidad formulado. Los indicadores de calidad se clasifican habitualmente en indicadores de estructura (evaluación de los medios), de proceso (evaluación de los métodos) y de resultado (cuantifican los objetivos). Los indicadores más relevantes son los de resultado, a menudo los más difíciles de medir por cuestiones técnicas y culturales, sobre todo en el ámbito de la Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 115 farmacia hospitalaria. Los indicadores de resultados deben estar representados con resultados clínicos, humanísticos y económicos. 4.3.3 INDICADORES ASISTENCIALES Y DE CALIDAD EN EL ÁMBITO DEL VIH Hasta hace poco, la implantación de sistemas de garantía de calidad asistencial era escasa en el campo de la infección VIH. Sin embargo, en 2010 GESIDA publicó el documento “Indicadores de calidad asistencial de GESIDA para la atención de personas infectadas por el VIH/SIDA”, donde se recogen 66 indicadores (5 de estructura, 45 de proceso y 16 de resultados) (Figura 27), 22 de los cuales son considerados relevantes, de modo que GESIDA recomienda a todas las unidades VIH su monitorización sistemática (von Wichmann et al., 2010) (Tabla 26). Figura 27. Distribución de indicadores de calidad GESIDA (Von Wichmann et al., 2010). Estos indicadores considerados como relevantes han sido validados, confirmando su fiabilidad y factibilidad de medida y la utilidad de su medida en todas las unidades que asisten a pacientes con infección por VIH (Riera et al., 2016). En cuanto al cumplimiento de los indicadores, alcanzaron los estándares establecidos los relacionados con la evaluación inicial de los pacientes, indicación y adecuación del TAR a las guías, adherencia al TAR y seguimiento en consultas o alcanzar CV indetectables en la semana 48 del TAR. Respecto a los indicadores de prevención de infecciones oportunistas y control de comorbilidades, no se alcanzaron los estándares establecidos y se observó una heterogeneidad importante entre hospitales Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 116 Tabla 26. Relación de indicadores de calidad GESIDA considerados relevantes (Von Wichmann et al., 2010). Número Nombre del indicador Estándar Indicadores validados del año 2010 1 Atención por médico especializado 100% 11 Carga viral plasmática del VIH al inicio 100% 12 Determinación de subpoblaciones linfocitarias (CD4) al inicio 100% 13 Educación sanitaria en la valoración inicial 95% 15 Indicación de tratamiento con < 350 linfocitos CD4 y sin TAR < 10% 25 Tratamiento y prevención del tabaquismo 90% 31 Pérdidas de seguimiento < 5% 35 Adecuación de pautas iniciales de TAR a las guías españolas 95% 38 Carga viral indetectable (< 50 copias) en la semana 48 de TAR 85% 41 Valoración de la adherencia al tratamiento 95% 45 TAR en mujer gestante con VIH 100% Indicadores validados del año 2011 20 Detección ITL 90% 22 Vacunación frente a VHB 85% 42 Estudio de resistencias en el fracaso virológico 90% 50 Evaluación del paciente coinfectado por VHC 90% 56 Valoración de riesgo cardiovascular al menos una vez al año 90% Indicadores validados del año 2013 9 Contenidos relevantes de la valoración inicial 90% 10 Pruebas complementarias en la valoración inicial 95% 21 Vacunación frente a hepatitis A 85% 23 Vacunación frente a infección neumocócica 85% 24 Profilaxis frente a Pneumocystis jirovecii y Toxoplasma en pacientes con < 200 linfocitos CD4 células/ul 100% 52 Tratamiento específico de la hepatitis crónica por VHC 25% En otro estudio reciente, se han identificado varios de estos indicadores de calidad que pueden estar relacionados con el ingreso hospitalario y la mortalidad (Delgado-Mejía et al., 2017). Se realizó un estudio de cohortes retrospectivo en el que se incluyeron casi 2000 pacientes. A través de una regresión logística se calcularon los índices predictores de mortalidad e ingreso para pacientes en seguimiento y en tratamiento. De los indicadores de calidad propuestos, los que parecen ser claramente predictores de mortalidad y riesgo de ingreso hospitalario en el global de pacientes en seguimiento mediante el análisis multivariante ajustado a edad y UDVP son: el indicador 7 (Diagnóstico tardío de VIH en atención especializada), el 16 (Periodicidad de las visitas) y el 20 (Detección de infección tuberculosa latente).. En los pacientes que inician TAR, además de los indicadores antes mencionados, también fueron predictivos de mortalidad e ingreso los indicadores 35 (Adecuación de las pautas iniciales TAR a las guías españolas de TAR de GESIDA) y 38 (Carga Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 117 viral indetectable en la semana 48); también fue predictor de ingreso el indicador 40 (Cambios de tratamiento durante el primer año). En el año 2012 el British Columbia Centre for Excellence in HIV/AIDS desarrolló y validó la escala Programmatic Compliance Score, basada en las guías de tratamiento americanas (IASUSA treatment guidelines for HIV-infected adults). En este trabajo se validó dicha escala como predictora de mortalidad por cualquier causa en pacientes que estaban recibiendo TAR (Lima et al., 2012). Posteriormente, un estudio de más de 7000 participantes ha confirmado la relación entre esta escala y la mortalidad por cualquier causa (Kesselring et al., 2017). Por otra parte, el Departamento de Salud y Servicios Humanos de Washington también ha desarrollado una serie de indicadores de calidad asistencial para monitorizar la atención clínica relacionada con prevención, tratamiento y servicios clínicos de pacientes VIH+. En el año 2014, la Administración de Recursos y Servicios de Salud amplió la lista de indicadores en la atención a pacientes VIH/SIDA, incluyendo aspectos como la CVP de los pacientes, la inmunización frente a gripe o Hepatitis B a las medidas ya existentes como la supresión de la CVP, el TAR prescrito, el número y espacio entre visitas médicas y la profilaxis de neumonía por Pneumocystis jiroveci. En esta nueva relación de indicadores de calidad se quiso medir la prevención de enfermedades que afectan a la población general como la valoración del perfil lipídico en todos los pacientes con TAR activo, la vacunación preventiva y el cribado de patologías más prevalentes en la población VIH como los screening de cáncer de cérvix, enfermedades de transmisión sexual, Hepatitis B o C y de tuberculosis (HRSA, 2019; Landovitz et al., 2016). Finalmente, la cohorte Veterans Aging Cohort Study (VACS) ha realizado un índice pronóstico que ha añadido a los indicadores pronósticos de mortalidad de VIH unos marcadores analíticos relacionados con eventos no SIDA, demostrando su utilidad como predictores de mortalidad y de ingresos hospitalarios y en unidades de cuidados intensivos (Akgün et al., 2013; Bebu et al., 2014; Korthuis et al., 2016). Todos estos documentos que reflejan indicadores pueden servir de referencia en el campo de la calidad asistencial en la infección VIH/SIDA, si bien apenas contempla aspectos relacionados con la AF a estos pacientes. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 118 4.3.4 INDICADORES ASISTENCIALES Y DE CALIDAD EN LA AF La AF a pacientes externos en general y a pacientes VIH en particular, se ha consolidado a lo largo de los años en los servicios de Farmacia de los hospitales como un proceso asistencial que tiene cada vez más relevancia, por lo que debe incluirse en los programas de garantía de calidad y debe ser monitorizado y evaluado de forma continua. Teniendo en cuenta que la AF a pacientes externos es uno de los procesos que influye de forma directa sobre la percepción del paciente sobre el servicio de farmacia o del propio hospital, es necesario conocer hasta qué punto la calidad de la asistencia que se presta satisface sus expectativas. En el trabajo de Martin-Conde et al. (2013) se identifican y promueven mejoras en la calidad de la atención sanitaria que reciben los pacientes VIH y SIDA en las Unidades Clínicas de los hospitales en nuestro país, incluyéndose y reforzando la perspectiva de la AF. Los criterios de calidad en el procedimiento de la atención al paciente VIH considerados por los expertos como prioritarios se clasificaron de manera clásica en criterios de estructura, procesos e indicadores de resultados y se incluyen en la Tabla 27 (Martín Conde et al., 2013). Tabla 27. Estándares de calidad en la Atención Farmacéutica al paciente VIH (Martin-Conde et al., 2013). N.º Nombre Medición Estándar Indicadores de Estructura 1 Disponibilidad de consulta de atención farmacéutica al paciente VIH Anual 100% 2 Disponibilidad de farmacéuticos suficientes en número y competencia para realizar correctamente el proceso de atención farmacéutica Anual 100% 3 Disponibilidad de un horario de dispensación adaptado a las necesidades del paciente Anual 100% 4 Existencia de un plan de coordinación entre la Unidad de Enfermedades Infecciosas y la unidad de Farmacia de atención a pacientes externos Anual 100% 5 Disponibilidad de un sistema de control de caducidades Anual <5% 6 Disponibilidad de prescripción electrónica para la medicación de uso hospitalario Anual 100% Indicadores de Procesos 7 Pacientes que inician o cambian de tratamiento atendidos por un farmacéutico Trimestral 98% 8 Pacientes con informes de monitorización de la adherencia en la historia clínica Trimestral >90% 9 Pacientes con monitorización de la adherencia Trimestral 100% 10 Adecuación de las pautas iniciales de TAR a las guías españolas de tratamiento antirretroviral (GESIDA/Plan Nacional del SIDA) Anual 95% 11 Existencia de un sistema de identificación de los pacientes con un mayor riesgo de problemas relacionados con la medicación Anual 100% 12 Correcta disponibilidad de medicación Trimestral <1* Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 119 13 Adecuación en la selección del tratamiento antirretroviral de inicio entre la guía farmacoterapéutica y las guías nacionales (GESIDA/PNS) Anual < 1% 14 Disponibilidad de procedimientos normalizados de trabajo Anual 100% 15 Pacientes que inician o cambian de tratamiento a los que se les da información escrita Anual 100% 16 Pacientes con registro de la medicación concomitante Semestral >80% 17 Intervenciones farmacéuticas realizadas Trimestral >95% 18 Pacientes con carga viral indetectable (< 50 copias/ml) Semestral >90% (*) Faltas de existencias que impliquen no poder realizar la dispensación Indicadores de Resultados 19 Pacientes naive con carga viral indetectable (< 50 copias/ml) en la semana 48 de tratamiento Semestral >80% 20 Errores de dispensación Trimestral <5% 21 Prescripciones validadas por el farmacéutico en inicios y cambios de tratamiento Trimestral 98% 22 Pérdidas de seguimiento Semestral <10% 23 Pacientes con problemas relacionados con la medicación evitables Trimestral <10% 24 Satisfacción del paciente Anual >8± 25 Intervenciones farmacéuticas aceptadas Trimestral >90% 26 Formación continuada Anual >1& 27 Satisfacción del paciente (Quejas/Reclamaciones) Anual <1# 28 Participación en proyectos de investigación en VIH Anual ≥1 29 Publicaciones y comunicaciones a congresos relacionadas con el VIH Anual ≥1 ±Medición con encuesta de satisfacción (escala de 1 a 10); &Número de cursos realizados durante el último año relacionados con la atención al paciente VIH; #Número de reclamaciones x 100/Número de pacientes atendidos Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 120 5.- NUEVOS MODELOS DE AF AL PACIENTE EXTERNO La repercusión que actualmente tienen las áreas de consultas externas dentro de los Servicios de Farmacia, junto con la incorporación de nuevas opciones de tratamiento para las patologías habitualmente seguidas desde estas consultas, hacen cada vez más necesaria la permanente actualización de conocimientos y habilidades por parte de los profesionales que realizan su actividad en este entorno asistencial. En los últimos años, la estrategia seguida para dar respuesta a este reto se basa en la superespecialización del farmacéutico de hospital y en la creación de consultas de AF monográficas con magníficos resultados, como es el caso de las consultas de patologías víricas, enfermedades inmunomediadas o las de onco-hematología, En el campo de las patologías víricas, las consultas monográficas son todavía una minoria como demuestra el proyecto Origen, que describía la situación actual de la estructura, procesos y resultados de la AF al paciente VIH en España (Morillo-Verdugo et al., 2014). Esta publicación muestra que en el 93.3% de los servicios de farmacia encuestados se disponía de una consulta compartida donde se atendían a pacientes con diferentes patologías tanto víricas como no víricas. Por otro lado, no debemos olvidar que se está produciendo un incremento brutal en el número de pacientes atendidos y los costes asociados a estos. Se estima que el 80% del gasto asociado a medicamentos en los servicios de farmacia hospitalaria se destina a la atención de los pacientes externos, especialmente desde la incorporación de los nuevos agentes antivirales para el tratamiento de la hepatitis C. Sin embargo, los recursos a nivel personal y material se sitúan en torno al 20%, centrándose mayoritariamente los recursos en los pacientes ingresados. Por todo ello, es imprescindible el diseño de herramientas de selección y estratificación de los pacientes externos para centrar nuestros esfuerzos en los pacientes que más lo necesitan. Además, resulta imprescindible un cambio en el paradigma de la AF al paciente externo que se está llevando a cabo a través del desarrollo e implantación de la metodología CMO y del proyecto MAPEX. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 121 5.1 METODOLOGÍA CMO El modelo de AF que nos ha acompañado los últimos años ha quedado obsoleto debido a las nuevas necesidades y el nuevo entorno profesional en el que nos encontramos. El modelo original estaba basado en lograr un adecuado control clínico, a través del uso correcto de los medicamentos. Básicamente, esto debía de hacerse en base al control económico, la información y refuerzo de la adherencia y la integración en el equipo multidisciplinar (Codina y Delgado, 2010). La adaptación permanente que se ha debido llevar a cabo a lo largo de estos últimos años ha tenido como consecuencia un modelo de AF al que podíamos bautizar como el “Modelo CMO”. Básicamente, porque esas 3 siglas se corresponden con las tres cualidades básicas que han definido al modelo. -Control económico: Los indicadores económicos y la derivación de la actividad farmacéutica hacia la aportación de valor en el ámbito del gasto en medicamentos. -Medicamento: El eje principal de nuestra actuación ha sido el medicamento, priorizando el inicio y los cambios de tratamiento como el criterio fundamental a la hora de determinar sobre qué pacientes se iba a llevar a cabo con más énfasis la actividad farmacéutica. -Organización: En general, la dispensación de medicamentos se realiza con una periodicidad acorde a la disponibilidad de las presentaciones comerciales de los medicamentos dispensados y no acorde a las necesidades de los pacientes ni la potenciación del acto único asistencial y la coordinación con el resto del equipo multidisciplinar. Una profunda reflexión y análisis sobre las evidencias disponibles en otros entornos de la profesión farmacéutica a nivel mundial y la idea fundamental de aportar valor tanto a los pacientes, como al sistema sanitario y a la sociedad, han dado como resultado el planteamiento de un nuevo modelo asistencial: el nuevo “Modelo CMO” (Calleja-Hernández y Morillo-Verdugo, 2016). Las 3 grandes ideas fuerza de este modelo son: -Capacidad: Entendida como la posibilidad de atender a los pacientes y proveer de AF a todos ellos, siempre en función de sus necesidades. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 128 2.- HIPÓTESIS -Las características demográficas, clínicas y relacionadas con la farmacoterapia de los pacientes de la cohorte PSITAR son similares a las del resto de la población española. -Los indicadores de calidad de GESIDA relacionados con la AF se cumplen en esta cohorte. -El principal factor asociado a la falta de persistencia es el tipo de TAR. 3.-OBJETIVOS 3.1 OBJETIVO GENERAL - Analizar la adecuación del TAR en la cohorte PSITAR para implementar estrategias de mejora en la consecución de los objetivos farmacoterapéuticos de los pacientes de dicha cohorte. 3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS -Determinar el perfil de prescripción y la complejidad del TAR en la cohorte. -Determinar la adherencia y persistencia al TAR en la cohorte. -Determinar factores predictivos de no persistencia al TAR en los pacientes con VIH+ naive incluidos en la cohorte PSITAR. -Determinar el porcentaje de cumplimiento de los indicadores de calidad de la actividad asistencial GESIDA en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 129 MATERIAL Y MÉTODOS Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 130 Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 131 1.- DISEÑO Estudio observacional, multicéntrico, prospectivo. Los pacientes incluidos en este estudio pertenecen a la cohorte multicéntrica PSITAR. Esta cohorte fue creada para la realización del “Estudio de la Prescripción y Seguimiento Farmacoterapéutico de los pacientes que iniciaron TAR en el año 2011”. Es la primera cohorte destinada exclusivamente al seguimiento farmacoterapéutico liderado por los servicios de farmacia de los hospitales pertenecientes al estudio. Los pacientes incluidos en el estudio se incorporaron a la cohorte en los años 2011 y 2012. 2.- POBLACIÓN Con la creación de la cohorte de seguimiento farmacoterapéutico PSITAR se ha pretendido solucionar uno de los mayores problemas al que tienen que hacer frente los profesionales sanitarios: programas informáticos de registros de dispensación heterogéneos y poco orientados al seguimiento farmacoterapéutico de los pacientes. Esta plataforma permite, de manera sencilla, introducir y explotar parámetros demográficos, analíticos y farmacológicos de los pacientes al inicio del tratamiento y observar su evolución a lo largo de este. La cohorte de pacientes naive VIH+ está formada por ocho hospitales pertenecientes al Servicio Andaluz de Salud con un total de 736 pacientes repartidos mayoritariamente entre los tres hospitales fundadores del proyecto: el Hospital Costa del Sol (Marbella), el Hospital Universitario de Puerto Real (Cádiz) y el Hospital Universitario Valme (Sevilla) (Figura 28). Figura 28. Hospitales pertenecientes a la cohorte PSITAR. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 132 El Hospital Costa del Sol pertenece a la Agencia Sanitaria Costa del Sol, organización pública sanitaria de la Junta de Andalucía que depende de la Consejería de Igualdad, Salud y Políticas Sociales. Provee atención sanitaria como centro de referencia a 387.026 habitantes. El Hospital Universitario de Puerto Real es un hospital de especialidades que atiende a una población de más de 300.000 habitantes censados. El Hospital Universitario de Valme es un hospital de especialidades que pertenece al Área de Gestión Sanitaria Sur de Sevilla. Atiende a una población de más de 400.000 personas. 2.1 CRITERIOS DE INCLUSIÓN Se incluyeron aquellos pacientes mayores de 18 años que iniciaron TAR en los hospitales pertenecientes a la cohorte PSITAR en los años 2011 y 2012. Los hospitales que incluyeron pacientes durante ese periodo fueron el Hospital Costa del Sol, el Hospital Universitario de Puerto Real y el Hospital Universitario de Valme. 2.2 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN Se excluyeron pacientes en ensayos clínicos y en programas de acceso expandido de fármacos, mujeres embarazadas y pacientes con tratamiento para profilaxis post-exposición con una duración inferior al mes de tratamiento. 3.- FUENTES DE INFORMACIÓN La cohorte PSITAR cuenta con una plataforma de recogida de datos online donde se cumplimenta una valiosa información para realizar el seguimiento farmacoterapéutico. El dominio creado estaba disponible con acceso restringido, y el acceso se facilitaba por parte de los coordinadores del proyecto. Todos los datos disponibles en la plataforma se encontraban correctamente anonimizados siendo imposible identificar a los pacientes por personas ajenas al estudio. Los requisitos técnicos de seguridad se detallan en el Anexo 1. La plataforma proporciona los siguientes datos recogidos en la Tabla 28. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 133 Tabla 28. Datos recogidos en la plataforma PSITAR. VARIABLES DEMOGRÁFICAS Sexo Edad Lugar de residencia ANALÍTICAS Carga viral plasmática Cifra de linfocitos CD4 Colesterol total Colesterol LDL Transaminasas (AST/ALT) Aclaramiento de creatinina (Clcr) FARMACOTERAPÉUTICAS TAR de inicio Comorbilidades infecciosas Comorbilidades no infecciosas Efectos adversos asociados a la medicación Cambios de tratamiento Motivo del cambio de tratamiento Adherencia al tratamiento antirretroviral La plataforma aporta varios apartados separados para anotar los inicios de tratamiento, los cambios y las revisiones periódicas realizadas en la consulta de AF. Además, permite la obtención de informes sobre los parámetros introducidos de manera sencilla e intuitiva (Figuras 29-31). Figura 29. Imagen de la pantalla inicial de acceso a la plataforma de recogida de datos de la cohorte PSITAR. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 134 Figura 30. Vista de una de las pantallas de la plataforma PSITAR. Figura 31. Ejemplos de informes y gráficos que se pueden obtener con la plataforma. La recogida de los datos se produjo entre los años 2011 y 2013 a través de la plataforma destinada a tal fin. La fecha de cohorte para la medida de la persistencia fue el 31/12/2013. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 135 4.- VARIABLES Las variables recogidas para poder realizar el estudio se dividen en demográficas, analíticas, farmacoterapéuticas, relacionadas con la infección VIH, comorbilidades no infecciosas, relacionadas con el TAR y con la utilización de servicios sanitarios. Se obtuvieron de forma basal y a las 48 semanas del inicio de tratamiento. 4.1 VARIABLES DEMOGRÁFICAS ▪ Edad (Variable numérica) ▪ Sexo (Variable dicotómica Hombre/Mujer) 4.2 VARIABLES ANALÍTICAS y RELACIONADAS CON VIH ▪ Carga viral plasmática (copias/mL), considerando carga viral indetectable la cifra de ≤ 50 copias/mL (Variable dicotómica SI/NO). ▪ Nivel de linfocitos CD4 (células/uL), clasificando los pacientes en niveles de linfocitos >500 cel./mL; 350-500 cel./mL y ≤ 350 cel./mL. ▪ Valoración de resistencias previas al inicio del primer tratamiento (Variable dicotómica SI/NO). 4.3 VARIABLES FARMACOTERAPÉUTICAS ▪ Esquema de tratamiento antirretroviral y componentes de este. Se clasificaron los pacientes según si recibían tratamiento con 2 ITIAN+ITINN, 2 ITIAN + IP/p o 2ITIAN + InIn, una vez consultados los documentos de consenso de GESIDA/PNS sobre recomendaciones para el inicio de TAR en los años incluidos en el estudio (GESIDA/PNS 2011; GESIDA/PNS 2012). Las pautas de inicio preferentes y alternativas en aquel momento se muestran en la Tabla 29. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 136 Tabla 29. Combinaciones preferentes y alternativas de inicio del tratamiento antirretroviral de los años 2011 y 2012 (Nacional, 2012, 2011). 2011 2012 Preferente TDF/FTC/EFV TDF/FTC+DRV/r TDF/FTC+ATV/r TDF/FTC+RAL* TDF/FTC+NVP* TDF/FTC+LPV/r* ABC/3TC+ATV/r* ABC/3TC+LPV/r* ABC/3TC+EFV* TDF/FTC/EFV TDF/FTC+DRV/r TDF/FTC+ATV/r TDF/FTC+RAL* TDF/FTC+NVP* TDF/FTC+LPV/r* ABC/3TC+ATV/r* ABC/3TC+LPV/r* ABC/3TC+EFV* Alternativas ABC/3TC+FPV/r TDF/FTC+SAQ/r ddI+3TC+EFV AZT/3TC+EFV AZT/3TC+ABC (c/s TDF) AZT/3TC+MVC - *Estas pautas no han sido respaldadas como preferentes por la totalidad del panel. ▪ Single-tablet regimen (STR) (Variable Dicotómica SI/NO) Se considera un esquema STR a aquellos que se administran en combinación fija, en un solo comprimido una sola vez al día. El primer tratamiento comercializado fue la combinación formada por EFV/FTC/TDF. Más tarde, se comercializó el combo con RPV (RPV/FTC/TDF) y en el momento del estudio se incorporaron al mercado los STR formados por los inhibidores de la integrasa como son el compuesto por EVG/COBI/FTC/TDF y por ABC/3TC/DTG. En la actualidad existen otros combos debido a la aparición en el mercado de TAF, BIC y DRV/COBI. ▪ Less Drug Regimen (LDR) (Variable Dicotómica SI/NO) El TAR estándar está formado por una combinación de al menos tres fármacos. El concepto de LDR se basa en la disminución del número de fármacos manteniendo excelentes resultados de eficacia y disminuyendo la toxicidad. En este grupo se encuentran las monoterapias y las biterapias. ▪ Índice de complejidad (Variable cuantitativa) El índice de complejidad (IC) es un indicador que valora de manera cuantitativa la carga posológica de los pacientes teniendo en consideración las características propias de cada tipo de medicamento. El cálculo del índice de complejidad del TAR (ARC) se realizó a través de la herramienta adaptada del trabajo de Martin et al. (2007) donde se miden 15 ítems repartidos en 4 grandes Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 137 bloques: esquema de tratamiento, administración, instrucciones y preparación, valorando como estos influyen en la complejidad del TAR prescrito (Anexo 2) (Martin et al., 2007). Se consideró IC alto como una puntuación superior a 5 puntos. Para el cálculo de la complejidad del TAR se empleó una herramienta digital creada a partir de la original. Actualmente, el índice de complejidad global de la medicación se ha convertido en un aspecto imprescindible a valorar en el seguimiento farmacoterapéutico y se ha sustituido la herramienta exclusiva del TAR por la herramienta Medication Regimen Complexity Index, desarrollada por la Universidad de Colorado. ▪ Adherencia al tratamiento (Variable dicotómica SI/NO) Se ha empleado el cuestionario simplified medication adherence questionnaire (SMAQ) y el registro de dispensaciones del servicio de Farmacia. El cuestionario SMAQ es un sencillo cuestionario con 6 ítems de amplio uso para la medida de la adherencia en pacientes con infección por el VIH (Figura 32) (Knobel et al., 2002). Para el cálculo de la adherencia a través del registro de dispensaciones del Servicio de Farmacia, se empleó la formula porcentaje del número de unidades dispensadas entre número de unidades teóricas según prescripción médica, en un intervalo de tiempo de al menos 3 meses. Se considera que un paciente es adherente al TAR si el valor de los registros de dispensaciones es ≥95% y tras aplicar el cuestionario SMAQ se obtiene un resultado positivo en adherencia. Figura 32. Cuestionario SMAQ. Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 144 Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 145 1.- ANÁLISIS DESCRIPTIVO El estudio se desarrolló en dos fases, para la valoración del cumplimiento de los indicadores de calidad se hizo un corte que incluyó la población que inició tratamiento en 2011 con un año de seguimiento (Cohorte A) de 108 pacientes. Para la valoración de la adherencia y persistencia se tuvo en cuenta el total de la población incluida en el estudio (Cohorte A+B), 227 pacientes y se tomó como fecha fin el 31 de Diciembre de 2013. 1.1 CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS Y ANALÍTICAS BASALES DE LA POBLACIÓN En el periodo de estudio, un total de 227 pacientes VIH mayores de 18 años, en tratamiento con TAR, cumplieron los criterios de inclusión. La mediana de edad fue de 38 (RIC: 31-48) años. El 20.7 % de los pacientes tenía una edad igual o superior a 50 años. En la serie se observó un predominio del sexo masculino (82.4%) (Tabla 31). Tabla 31. Características basales demográficas y analíticas. Características Basales Cohorte A Cohorte A+B Total n 108 227 Hombres 90 (83) 187 (82.4) Edad al inicio del TAR (Años)* 40 (21-75) 38 (31-48) Edad 18-30 31-40 41-50 >50 24 (22) 30 (28) 27 (25) 27 (25) 53 (23.3) 74 (32.6) 59 (26.0) 41 (18.1) CD4 al inicio del TAR (Cel/uL) <200 200-350 >350 26 (24) 36 (33) 46 (43) 68 (30.0) 67 (29.5) 92 (40.5) CV al inicio de TAR (Copias/mL)* 66328 (19-4858589) 57545 (17000-155000) Expresado en número (%); * mediana + RIQ (Rango intercuartílico) Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 146 Figura 33. Distribución de pacientes según el centro al que pertenecen. La distribución de los pacientes según los centros a los que pertenecían se muestra en la Figura 33, perteneciendo la mayoría de ellos (43.2%) al Hospital de Puerto Real. Los pacientes de los tres centros presentaban características basales homogéneas, excepto el porcentaje de mujeres que resultó ser significativamente inferior al de hombres en el Hospital de Valme (p=0.016) (Tabla 32). Tabla 32. Características basales demográficas y analíticas según el centro de procedencia Características Basales Hospital de Valme Hospital Costa del Sol Hospital Puerto Real p Total n 61 68 98 Hombres 57 (93.4%) 56 (82.4%) 74 (75.5%) 0.016 Edad al inicio TAR (Años)* 36 (30-48) 39 (31-48) 40 (32-50) 0.470 CD4 al inicio TAR (cel/uL)* 278 (142-365) 294 (137-460) 339 (187-421) 0.241 CV al inicio TAR (Copias/mL)* 69.700 (9.570145.000) 41.900 (14.550177.750) 69.953 (22.630164.833) 0.345 Expresado en número (%); * mediana + RIQ (Rango intercuartílico) 1.2 TIPO DE TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL Con relación al TAR prescrito en la cohorte global A+B, predominaron los regímenes basados en un ITINN (65.2%) junto con el backbone FTC/TDF, seguido del tratamiento con IP/p (26.4%). En el apartado otros se han clasificado regímenes no tradicionales, donde se incluyen las biterapias y monoterapias (Figura 34). 27% 30% 43% Hospital Valme Hospital Costa del Sol Hospital Puerto Real Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 147 Figura 34. Distribución de pacientes según la familia de TAR prescrito (ITIAN=Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos; ITINN=Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos; IP/p=Inhibidores de la proteasa potenciados; InIn=Inhibidores de la integrasa). Los principales esquemas de tratamiento prescritos se detallan en la Figura 35. En la cohorte global A+B destaca el uso de la combinación de FTC/TDF/EFV (55.9%) como pauta mayoritaria de inicio, seguido de FTC/TDF+ATV/r (11.0%) y de FTC/TDF+DRV/r (9.7%). La combinación en regimen STR fue usada de forma mayoritaria (59.9%). Figura 35. Distribución de pacientes según la combinación de fármacos que componen el de TAR prescrito. (3TC: Lamivudina; ABC: Abacavir; ATV: Atazanavir; DRV: Darunavir; EFV: Efavirenz; FTC: Emtricitabina; LPV: Lopinavir; NVP: Nevirapina; r: Ritonavir; RAL: Raltegravir; RPV; Rilpivirina; TDF: Tenofovir Dixopropilo; ZDV: Zidovudina). 65,7 34,3 0 0 65,2 26,4 5,7 5,4 0 10 20 30 40 50 60 70 ITINN IP/P InIn Otros COHORTE A COHORTE A+B 6 0 1 0 65 17 13 1 2 0 0 0 0 0 9 1 5 1127 25 22 3 11 4 13 1 1 4 ABC/3TC+ATV/R ABC/3TC+DRV/R ABC/3TC+EFV ABC/3TC+NVP FTC/TDF/EFV FTC/TDF+ATV/R FTC/TDF/DRV/R FTC/TDF+LPV/R FTC/TDF+ETV FTC/TDF/RPV FTC/TDF+RAL FTC/TDF/EFV+RAL TDF+LPV/R ZDV/3TC+LPV/R NÚMERO DE PACIENTES TAR PRESCRITO CORTE 2011 TOTAL COHORTE A COHORTE A+B Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 148 1.3 COMPLEJIDAD DEL TAR El indicador utilizado para determinar la complejidad farmacoterapéutica fue el ARC. La mediana de complejidad fue 1.75 (RIQ: 1.75-4.25) en la cohorte A+B. En la Figura 36 se describe el IC en función del apartado de cálculo. La mediana de los valores en el cálculo del índice de complejidad asociado al número de comprimidos (ICA), índice de complejidad asociado a la posología (ICB) e índice de complejidad de las instrucciones específicas (ICD) fueron, respectivamente, 0.5 (RIC: 0.51.5), 0.25 (0.25-0.75) y 1 (1-2). No se detectó ninguna administración que no fuera por vía oral y los fármacos usados no requerían de una conservación específica por lo que ambos apartados no tienen puntuación. Se aprecia que el componente principal que afecta a la complejidad farmacoterapéutica del TAR son las instrucciones específicas de toma de medicación y su relación con la alimentación. El 93.0% de los pacientes presentaba un índice de complejidad bajo (< 5 puntos). Figura 36. Distribución del índice de complejidad farmacoterapéutica en el apartado A (Número de comprimidos), B (Frecuencia), C (Vía de administración), D (Instrucciones) y E (Conservación). Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 149 1.4 ADHERENCIA Y PERSISTENCIA Del total de pacientes, se realizó la valoración de la adherencia en 164 (59.2%) . De ellos, el 78.0% (128) fueron adherentes al TAR a las 48 semanas de iniciar el tratamiento (Cohorte A+B n=227). En relación con la persistencia al tratamiento, la mediana de seguimiento fue 59 semanas (RIQ: 24.3-102-8). El 56.8% de los pacientes persistieron con el mismo tratamiento inicial durante el desarrollo del estudio, discontinuando el 40.5% en las primeras 48 semanas de tratamiento. La principal causa de discontinuación fueron los efectos adversos (70.0%), seguida de otras causas no prefijadas (11.0%) y un 10.0% debido a decisión del facultativo, principalmente debido a simplificación del TAR (Figura 37). Figura 37. Causas de discontinuación del TAR en la población estudiada (n=227). 1.5 CUMPLIMIENTO DE LOS INDICADORES DE GESIDA En la Tabla 33 se recoge de forma resumida el cumplimiento de los indicadores de calidad de GESIDA estudiados, que se describirá en los siguientes apartados. Se ha utilizado la muestra de la población A (n=108). En la figura 38 se representa de forma gráfica. Efectos adversos 70% Decisión médica 10% Fracaso Virológico 8% Decisión del paciente 1% Otros 11% Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 150 Tabla 33. Resumen del cumplimiento de los indicadores de calidad de GESIDA en la cohorte estudiada. Indicadores Estándar Estudio 1 Adecuación de las pautas iniciales de TAR a las guías españolas (GESIDA/Plan Nacional del Sida) Número de pacientes que inician TAR con alguna de las pautas de elección de GESIDA × 100/ número de pacientes que inician TAR 95% 96.3% 2 Carga viral indetectable (< 50 copias/mL) en la semana 48 de seguimiento. Número de pacientes que inician TAR y logran una CVP <50 copias/mL en la semana 48 de tratamiento × 100/ número de pacientes que inician TAR 80% 74.1% 3 Tratamiento con abacavir (ABC) sin HLA-B*5701 previo Número de pacientes que inician tratamiento con ABC sin análisis previo del HLA-B*5701 × 100/ número de pacientes que inician tratamiento con ABC 0% 0% (0) 4 Cambios de tratamiento durante el primer año Número de pacientes que cambian alguno de los fármacos del TAR en los 12 meses posteriores al inicio × 100/ número de pacientes que inician TAR <30% 25.9% 5 Registro de la adherencia al tratamiento Número de pacientes con valoración de la adherencia en cada visita × 100/ número de pacientes que inician TAR 95% 87.0% 6 Estudio de resistencia en el fracaso virológico Número de pacientes en TAR con diagnóstico de fracaso virológico que disponen de test de resistencias genotípicas × 100/ número de pacientes en TAR con fracaso virológico. 90% 80% 7 Gasto medio por paciente en primer tratamiento Total gasto anual por antirretrovirales en pacientes que inician TAR durante los 12-24 meses anteriores/número total de pacientes que alcanzan CV indetectable a los 12 meses de inicio. 9.403,8 euros 11.680 euros Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 151 Figura 38. Cumplimiento de los indicadores de calidad de GESIDA. Verde: Cumplido; Rojo: No cumplido; Naranja: Falta para alcanzar el umbral. 1.5.1 ADECUACIÓN DE LAS PAUTAS INICIALES DE TAR A LAS GUÍAS ESPAÑOLAS (GESIDA/Plan Nacional del Sida) El TAR prescrito a los pacientes se detalla en la Figura 39 y se valoró en la cohorte inicial (A) de 108 pacientes. La amplia mayoría de pacientes (96.3%) inició con un régimen antirretroviral clasificado como preferente en las guías españolas (GESIDA, 2011), superando el límite superior del intervalo del indicador del 95.0% (Cohorte A: 108 pacientes). Figura 39. Adecuación del TAR prescrito a las guías vigentes (GESIDA, 2011). Verde: Preferente: Rojo: No Preferente. 3TC: lamivudina; ABC: abacavir; ATV: atazanavir; DRV: darunavir; EFV: efavirenz; ETV: etravirina; FTC: emtricitabina; LPV: lopinavir; NVP: nevirapina; r: ritonavir; TDF: tenofovir disoproxilo. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 123456 96,2 74 100 26 87 80 6 4 810 61 1 18 13 65 31 0 10 20 30 40 50 60 70 Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 152 1.5.2 CARGA VIRAL INDETECTABLE (< 50 COPIAS/ML) EN LA SEMANA 48 DE SEGUIMIENTO El porcentaje de pacientes que inició el TAR y lograron una CVP <50 copias/mL en la semana 48 de tratamiento fue de 74.1%, no alcanzando el umbral de calidad mínima definido en el 80.0% de los pacientes. Al igual que el resto de indicadores de calidad, se valoró en la cohorte A. 1.5.3 TRATAMIENTO CON ABACAVIR (ABC) SIN HLA-B*5701 PREVIO Todos los pacientes que iniciaron tratamiento con ABC en esta cohorte (8 pacientes), tenían análisis previo del HLA-B*8701. Por tanto, el indicador se cumple ya que ninguno de los pacientes inició TAR con ABC sin realizarse la prueba del HLA-B*8701. 1.5.4 CAMBIOS DE TRATAMIENTO DURANTE EL PRIMER AÑO En relación a los cambios de tratamiento durante el primer año de TAR, se estimó que una cifra adecuada no debería superar el 30.0% de los pacientes. En el presente estudio, se produjo la modificación del tratamiento durante los primeros 12 meses en el 25.9% de los casos (28 pacientes de los 108 incluidos en la cohorte A). Las causas de discontinuación se muestran en la Figura 40, siendo la principal causa de discontinuación los efectos adversos (61.0%) seguido del fracaso virológico en el 18.0% de los pacientes. Figura 40. Causas de discontinuación del TAR en la población estudiada (n=108). Efectos adversos 61% Decisión médica 14% Fracaso Virológico 18% Otros 7% Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR 153 1.5.5 REGISTRO DE LA ADHERENCIA AL TRATAMIENTO Del total de pacientes de la cohorte A (n=108), solo el 87.0% tuvo al menos una valoración de la adherencia en el periodo estudiado, no alcanzándose el nivel adecuado del indicador. El porcentaje de pacientes adherentes fue del 75.5% (71 pacientes). 1.5.6 ESTUDIO DE RESISTENCIA EN EL FRACASO VIROLÓGICO En el presente estudio, 28 pacientes discontinuaron el TAR durante el primer año en la cohorte A (n=108), cinco de ellos motivados por un fracaso virológico. De estos pacientes, sólo en el 80.0% se realizó un estudio de resistencias genotípicas, no alcanzándose un valor óptimo en relación con este indicador (90.0%). 1.5.7 GASTO MEDIO POR PACIENTE EN EL PRIMER TRATAMIENTO El gasto medio por paciente en el primer tratamiento fue 8.652,38 euros. Si ajustamos esa cantidad por el número de pacientes con CVP indetectable (80), obtenemos un valor por tratamiento anual de 11.680 euros, cifra superior a la mediana de coste de los tratamientos considerados preferentes en las guías GESIDA de 2011 (9.403,8 euros) (Figura 41). En el Anexo 5 se expone la información detallada del cálculo del coste de los tratamientos por paciente. Figura 41. Coste del TAR por paciente de la cohorte estudiada. Naranja: Mediana de coste de TAR pautas preferentes GESIDA/PNS 2011; Azul: Coste de cada paciente incluido en la cohorte. 3000,00 4000,00 5000,00 6000,00 7000,00 8000,00 9000,00 10000,00 11000,00 010 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Coste TAR por paciente (€) Pacientes