Avances en el tratamiento de la fibromialgia

AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA FIBROMIALGIA MARÍA VICTORIA RAMÍREZ DÍAZ FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD DE SEVILLA AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA FIBROMIALGIA TRABAJO DE FIN DE GRADO REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA GRADO EN FARMACIA UNIVERSIDAD DE SEVILLA Alumna: María Victoria Ramírez Díaz Tutor: José Manuel Calderón Montaño Departamento: Farmacología Sevilla, Julio 2022 - 1 - RESUMEN La fibromialgia es considerada como un síndrome que produce un marcado dolor crónico en el aparato locomotor, y se encuentra acompañado de trastornos del sueño, cansancio, alteraciones cognitivas, depresión, etc. En España la prevalencia es del 2,73%, siendo mayoritariamente mujeres las que se encuentran afectadas. Este síndrome produce una situación incapacitante para el paciente que lo padece, situación que se ve incrementada dado que no existe un tratamiento específico para el mismo ya que los medicamentos existentes se dedican únicamente a paliar los síntomas, principalmente porque la etiología de la fibromialgia no es del todo conocida. Es por ello por lo que es necesario continuar buscando la verdadera etiología de la enfermedad y nuevos fármacos más eficaces para intentar mejorar la calidad de vida del paciente. El objetivo principal de este trabajo es la realización de una revisión bibliográfica de los fármacos que se encuentran en ensayos clínicos en fase III. La búsqueda bibliográfica se ha realizado en diferentes bases de datos como Pubmed o Clinicaltrials.gov. Primeramente, se ha realizado una revisión del tratamiento actual existente para la fibromialgia, con la finalidad de comprender el enfoque terapéutico, dándole importancia tanto al tratamiento farmacológico como al no farmacológico. En segundo término, se han evaluado los fármacos que se encuentran en ensayos clínicos avanzados para el tratamiento de la fibromialgia. Se ha observado que algunos fármacos ya autorizados se encuentran en ensayos clínicos cambiando la vía de administración, la dosis o bien la indicación de los mismos. En la actualidad nuevas perspectivas sobre la etiología del SFM están siendo tenidas en cuenta, lo que abre un horizonte esperanzador para aquellos pacientes que sufren fibromialgia. PALABRAS CLAVE: fibromialgia, analgésico, antidepresivo, dolor difuso - 2 - ABREVIATURAS - AINE: Antiinflamatorio no esteroideo - BCP: trans-β-carifileno - CBD: Cannabidiol - COX: ciclooxigenasa - EMA: European Medicines Agency - EPISER: Estudio sobre Prevalencia e Impacto de la Sociedad Española de Reumatología - FDA: Food Drug Administration - FIQ: Fibromyalgia Impact Questionarie - 5-HT: Serotonina - ISRS: Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina - ISRSN: inhibidores de la recaptación de la serotonina y noradrenalina - NMDA: N-metil-D-aspartato - OMS: Organización Mundial de la Salud - SEC: sistema endocannabinoide - SFM: Síndrome de Fibromialgia - SNC: Sistema Nervioso Central - TENS: Transcutaneous electrical nerve stimulation - THC: Tetrahidrocannabinol - WPI: Widespread Pain Index - 3 - ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ____________________________________________________________ - 4 - 1.1. ¿QUÉ ES LA FIBROMIALGIA? ____________________________________________ - 4 - 1.2. FISIOPATOLOGÍA Y ETIOLOGÍA DE LA FIBROMIALGIA ___________________ - 5 - 1.3. CLASIFICACIÓN DE LOS PACIENTES CON FIBROMIALGIA ________________ - 7 - 1.4. DIAGNÓSTICO DEL SÍNDROME DE FIBROMIALGIA _______________________ - 7 - 2. OBJETIVOS DE LA REVISIÓN ________________________________________________ - 9 - 3. MATERIALES Y MÉTODOS _________________________________________________ - 10 - 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ________________________________________________ - 10 - 4.1. TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO __________________________________ - 10 - 4.2. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO ______________________________________ - 13 - a) ANALGÉSICOS ________________________________________________________ - 15 - b) ANTIDEPRESIVOS _____________________________________________________ - 17 - c) ANTICONVULSIVANTES _______________________________________________ - 20 - d) BENZODIACEPINAS ___________________________________________________ - 21 - e) RELAJANTES MUSCULARES ___________________________________________ - 22 - f) PRODUCTOS NATURALES _____________________________________________ - 23 - 4.3. FÁRMACOS EN ENSAYOS CLÍNICOS _____________________________________ - 24 - 4.4. NUEVAS PERSPECTIVAS _______________________________________________ - 31 - 5. CONCLUSIONES ___________________________________________________________ - 33 - 6. BIBLIOGRAFÍA ____________________________________________________________ - 34 - - 4 - 1. INTRODUCCIÓN 1.1. ¿QUÉ ES LA FIBROMIALGIA? La palabra fibromialgia procede del vocablo latino fybro-, que significa “tejido blando del cuerpo”, -myo, procedente del griego, “músculo” y -algia, originario del latín, que quiere decir “dolor”. La fibromialgia se trata de un síndrome caracterizado por producir un marcado dolor crónico, generalizado, centralizado y multifocal, localizado en el aparato locomotor. Además, es frecuente la aparición de trastornos del sueño, cansancio, alteraciones cognitivas, disfunción sexual, sudoración, disnea, dispepsia y una situación de ansiedad y depresión, en los pacientes que padecen dicho síndrome (Rivera Redondo, 2011). Es una de las situaciones patológicas en las que el paciente presenta una peor calidad de vida, según la propia percepción de este, y esto se debe en parte a que no presenta ningún tratamiento curativo. El dolor persiste durante años, aunque la esperanza de vida del paciente no se ve modificada (Instituto Nacional de la Seguridad social, 2019). La fibromialgia fue reconocida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1992, siendo definida como un estado doloroso generalizado no articular. Desde la fecha en que fue definida, cada vez ha ido cobrando más importancia hasta convertirse en un problema de salud de primer orden, dada la alta prevalencia de personas que sufren dicho síndrome (Instituto Nacional de la Seguridad social, 2019). Su prevalencia varía entre 0,4% al 9,3% a nivel mundial. Actualmente, se conoce que la fibromialgia afecta de media al 2,45% de la población, siendo más frecuente en mujeres de entre 30 y 50 años (Rivera Redondo, 2011). En España la prevalencia es del 2,73% (Instituto Nacional de la Seguridad social, 2019), siendo importante destacar que, por cada hombre con fibromialgia, hay 21 mujeres que la padecen (Guía clínica de Síndrome de fibromialgia, 2021). El síndrome de fibromialgia (SFM) tiene un gran impacto en la capacidad funcional de las personas. Según el estudio EPISER (Estudio sobre Prevalencia e Impacto de la Sociedad Española de Reumatología), el 11,5 % de las personas con fibromialgia sufren discapacidad laboral de forma transitoria o permanente, dato que resalta el impacto en la vida diaria que tiene este síndrome con los pacientes (Rivera Redondo et al., 2011). - 5 - 1.2. FISIOPATOLOGÍA Y ETIOLOGÍA DE LA FIBROMIALGIA El mecanismo que explica la fibromialgia no es conocido, aunque hay ciertos postulados sobre el mismo. La idea principal que se tiene en cuenta es que se produce una alteración en la percepción del dolor. El umbral nociceptivo se ve disminuido por alteraciones del procesamiento del dolor tanto a nivel del sistema nervioso central (SNC) como por alteraciones del eje hipotálamohipofisiario (Instituto Nacional de la Seguridad social, 2019). Se han llevado a cabo estudios de neuroimagen en pacientes sanos y pacientes con fibromialgia, mediante la estimulación por resonancia nuclear magnética funcional, permitiendo visualizar las diferentes zonas relacionadas con el procesamiento del dolor. Se ha observado que existe una sobreactivación de zonas del cerebro en personas que padecen SFM, en comparación con los pacientes que no padecen fibromialgia. La activación ocurre en zonas tales como la corteza somatosensorial, la corteza prefrontal, el lóbulo parietal inferior, los ganglios basales, la propia amígdala o el cerebelo. Un mismo nivel de estimulación produce en pacientes con fibromialgia una actividad cerebral mayor en estas áreas que en pacientes sanos y, además, ante la misma percepción subjetiva de dolor, la actividad cerebral se produce con estímulos de intensidad más reducida (Instituto Nacional de la Seguridad social, 2019). El dolor resulta de la activación de los nociceptores periféricos, los cuales liberan neurotransmisores, tales como leucotrienos, bradikininas, serotonina o sustancia P, entre otros. La sustancia P actúa a nivel periférico, provocando vasodilatación, un aumento de la actividad del sistema inmune y un incremento de la permeabilidad y de algunos mediadores inflamatorios como la histamina. Por lo tanto, este neurotransmisor está implicado en la inflamación neurogénica, desencadenando un fuerte dolor. Los pacientes con fibromialgia presentan la concentración de la sustancia P muy elevada en comparación con los pacientes sin dicho síndrome (Russel, 1998). Asimismo, los niveles de glutamato también se encuentran elevados en las áreas del cerebro implicadas en el dolor, y están sujetos a cambios en función del tratamiento recibido (Sluka and Clauw, 2016). La base fisiopatológica que puede explicar el síndrome de la fibromialgia se resume en la hiperactivación de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), y la sustancia P en la médula espinal, dándose un sinergismo entre ambos, lo que desencadena un aumento de la hiperalgesia de origen central. Los pacientes con fibromialgia presentan una sensibilización anormal al dolor que está causado por el sistema glutamato/aspartato y sustancia P, ya que se produce una disminución del umbral del dolor, dándose así la característica situación de hiperalgesia (López et al., 2008). - 12 - Figura 3: estrategias para conseguir mejorar la higiene del sueño. Figura de elaboración propia. Por otro lado, las terapias termales, como la crioterapia y el calentamiento corporal son opciones naturales importantes para el tratamiento de la fibromialgia. Gracias a estas técnicas se evita que se produzca atrofia muscular e inflamación, lo que permite que desaparezca el dolor crónico típico del SFM (Maffei, 2020). Actualmente, la acupuntura se ha convertido en un integrante que puede causar beneficios en el tratamiento del dolor. Esta técnica produce beneficios moderados en el tratamiento crónico del dolor de espalda, de migraña, dolor miofascial, entre otros tipos de dolor. Tal y como se muestra en la figura 4, la acupuntura busca este punto con la aguja para conseguir estimular a la neurona que inhibe la transmisión del dolor, de manera que así se activan las vías analgésicas descendentes, liberando opioides endógenos, serotonina y norepinefrina (Merino Montt, 2009). Aunque se ha demostrado su efectividad, su efecto no se extiende durante un periodo mayor de seis meses (Maffei, 2020). Figura 4: mecanismo de modulación del dolor gracias a la acupuntura. Fuente original: (Merino Montt, 2009) La estimulación eléctrica de ciertas áreas del cerebro es otro tratamiento no farmacológico útil en pacientes que padecen fibromialgia. Existen dos tipos de terapias electroestimuladoras, la no ESTRATEGIAS PARA MEJORAR LA HIGIENE DEL SUEÑO Evitar uso de aparatos tecnológicos por la noche Evitar el consumo de cafeína 4 o 6 horas antes de acostarse Evitar realizar ejercicio intenso antes de dormir Realizar técnicas de meditación y relajación Establecer un horario claro de sueño - 13 - invasiva, también denominada TENS (transcutaneous electrical nerve stimulation) y la electroacupuntura (Mendonça Araújo and Melo De Santana, 2019). Gracias a la estimulación no invasiva del cerebro usando corrientes magnéticas o eléctricas aplicadas sobre el cuero cabelludo se produce una disminución del dolor y una mejoría general de la función global. Con ambas técnicas se consigue una modulación de la respuesta hemodinámica del cerebro durante la estimulación nerviosa, lo que afecta a la liberación de neurotransmisores tras la estimulación de los receptores nociceptivos, aunque el mecanismo por el que ocurre esto aún no ha sido clarificado (Maffei, 2020). 4.2. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Con respecto al tratamiento farmacológico para la fibromialgia, es importante tener en cuenta que debe ser individualizado para cada paciente y se debe fomentar la adherencia al mismo, con la finalidad de que este sea eficaz y seguro. El tratamiento debe ser iniciado a dosis bajas, e ir ajustando la misma de manera gradual (Guía clínica de Síndrome de fibromialgia, 2021). Esto se debe a que muchos pacientes no obtienen beneficios del tratamiento, además que hay ciertas personas que no toleran determinados medicamentos, por lo que es necesario verificar la eficacia, las interacciones y los efectos adversos producidos por el propio tratamiento (Maffei, 2020). El tratamiento prescrito para cada paciente debe ser revaluado de forma periódica, ajustando la dosis según el efecto producido en el paciente. Los pacientes generalmente desarrollan tolerancia a la medicación con acción central, por lo tanto, es necesario proponer variaciones farmacológicas con la finalidad de incrementar la eficacia del medicamento, consiguiendo así que la duración del efecto sea prolongada en el tiempo (Villanueva and et al., 2004). El tratamiento para pacientes con fibromialgia (figura 5) es complejo, siendo las posibilidades que existen muy numerosas, ya que todos aquellos fármacos que actúen sobre el sistema nervioso central presentan efectos beneficiosos en los pacientes. El primer punto clave consiste en eliminar los factores intensificantes como la influencia ambiental o la propia medicación tomada por el paciente, la cual está produciendo una potenciación de los síntomas padecidos por el mismo. Los pacientes con fibromialgia presentan una mayor sensibilidad a los efectos secundarios producidos por la medicación, debido a la propia fisiopatología de la enfermedad. Son particularmente sensibles a los fármacos que producen obnubilación sensorial (Villanueva and et al., 2004). Es necesario revisar el tratamiento previo de cada paciente, retirando todos aquellos fármacos que potencien ciertos problemas de salud predominantes en el síndrome de fibromialgia, como aquellos que incrementen el dolor muscular, la distonía o que potencien la alteración del sueño (Guía clínica de Síndrome de fibromialgia, 2021). - 14 - En segundo lugar, la fibromialgia va a ser tratada desde el punto de vista no farmacológico, el cual ya fue explicado en el apartado anterior, y el punto de vista farmacológico. Existen varios fármacos recomendados para los pacientes con SFM, como los antidepresivos tricíclicos (amitriptilina), los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (fluoxetina), los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (duloxetina y milnacipran), analgésicos (paracetamol y tramadol), y anticonvulsivantes (pregabalina). Con el tratamiento administrado se busca una disminución del dolor difuso padecido por el paciente, una mejora de la calidad del sueño y estado psicológico del mismo. Solo tres (pregabalina, milnacipran y duloxetina) están aprobados por la Food Drug Administration (FDA), en comparación con Europa y España donde no existe ningún fármaco aprobado específicamente para el tratamiento de la fibromialgia. Ninguno de los fármacos citados presenta una indicación específica para la fibromialgia en España. La amitriptilina y la ciclobenzaprina, junto con los citados anteriormente, son los fármacos de elección en la fibromialgia (Buitrago Ramírez et al., 2017). Figura 5: resumen de los puntos principales del tratamiento de la fibromialgia. Figura de elaboración propia. TENS: transcutaneous electrical nerve stimulation. AINE: antiinflamatorio no esteroideo. TRATAMIENTO FIBROMIALGIA Dolor difuso AINEs, paracetamol, anticonvulsivantes Si no hay mejoría, se recurre a opioides en caso de dolor moderado-grave. Alteraciones sueño Amitriptilina, Duloxetina Alternativa a amitriptilina: Pregabalina, ciclobenzaprina o naltrexona Para potenciar el efecto: amitriptilina + fluoxetina Alteraciones psicológicas Antidepresivos (amitriptilina, fluoxetina, duloxetina, etc) Naltrexona recomendada para dolor asociado a depresión Cambios estilo de vida-tratamiento no farmacológico Ejercicio físico Cuidar higiene del sueño Contar con ayuda psicológica Masajes, TENS ELIMINAR FACTORES INTENSIFICANTES - 15 - a) ANALGÉSICOS Esta terapia está basada en la administración de analgésicos puros como los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), el paracetamol y opioides. Existen además ciertos suplementos nutricionales como la S-adenosil-L-metionina y la combinación de ácido málico y magnesio que también presentan propiedades analgésicas, aunque el efecto producido es menor. En el estudio llevado a cabo por Wolfe y cols. se observó que los pacientes con SFM tratados con AINEs percibían mayor mejoría en sus síntomas que con paracetamol. La satisfacción global del paracetamol con respecto a los AINEs está a favor de los AINEs en un 63,7% de los casos (Wolfe et al., 2000). Aunque los autores no profundizan en el mecanismo implicado de esta diferencia de eficacia analgésica, posiblemente esta mejor satisfacción con AINEs que con paracetamol se deba a que éste último no presenta efecto antiinflamatorio, el cual podría ser importante en ciertos pacientes con SFM. El mecanismo de acción de los AINEs clásicos se basa en la inhibición de las COX (enzimas ciclooxigenasas), impidiendo así la síntesis de diferentes eicosanoides a partir del ácido araquidónico. Los eicosanoides están implicados en diversos mecanismos patogénicos como la inflamación, el dolor y la fiebre. De forma general, los AINEs consiguen aliviar los síntomas como dolor y rigidez, aportando una mejoría en la capacidad funcional, pero no producen ninguna modificación en la evolución de la enfermedad causante del dolor (Núñez Cámara et al., 2001). El uso de AINEs en fibromialgia no presenta una fuerte evidencia. Según las guías terapéuticas, se recomienda la dosis más baja posible durante el menor periodo de tiempo, pudiéndose deber esto a la gran cantidad de reacciones adversas que puede desencadenar su uso continuado. Una de las reacciones adversas más frecuente es la alteración en el flujo sanguíneo renal, dando lugar a daño renal agudo (Leiva Pemberthy and Tovar, 2020). Las RAM hepáticas son también frecuentes. Un 10% de los casos de hepatotoxicidad inducida por medicamentos se encuentran causados por AINEs (Vergara, 2016). El papel de los opioides en el tratamiento de la fibromialgia está limitado sobre todo a los pacientes que no responden al tratamiento de primera línea, o cuando se produce una exaltación del dolor. Se recurre a los mismos en caso de que se hayan agotado las demás vías de actuación y el paciente siga presentando dolor intenso (Buitrago Ramírez et al., 2017). Se estima que entre el 14 y el 56% de los pacientes con fibromialgia requieren del uso de opioides para el tratamiento de este síndrome (Alcántara Montero and González Curado, 2017). El mecanismo de acción de los opioides (figura 6) se basa en la activación de los receptores opioides. La farmacología de los receptores opiáceos es compleja, ya que presentan tres sitios - 16 - definidos, gracias a los cuales se produce su actividad: sitio mu, delta y kappa, siendo el receptor mu el que más relacionado se encuentra con la actividad analgésica. Estos receptores están asociados a proteínas Gi. Cuando se produce la activación de uno de estos receptores, se inhibe la actividad de la adenilciclasa, reduciendo así las concentraciones de AMPc y de la actividad de la PKA, lo que da lugar a una disminución en la fosforilación de proteínas. Entre algunos de los efectos que desencadenan se encuentran el cierre de Canales de Ca2+ y apertura de Canales de K+, con lo que inhiben la excitabilidad neuronal y la liberación de neurotransmisores (Rang et al., 2016). Por tanto, los opioides inducen un efecto analgésico debido a la activación de vías neuronales inhibidoras descendentes, a la inhibición producida en las neuronas que transmiten las señales dolorosas en la vía aferente espinotalámica y por último, la inhibición de la excitación de las terminaciones nerviosas sensitivas en la periferia, mediante la inhibición de la liberación de neurotransmisores como la sustancia P. Figura 6: mecanismo de acción de los opioides. Fuente original: (Hernánz De La Fuente and Rabanal Llevot, n.d.) En los pacientes más graves se suele recurrir a la administración de opioides como es el tramadol, el cual se trata de un agonista opioide débil, que también presenta acción serotorinérgica y dopaminérgica. Su administración se debe llevar a cabo de manera gradual, comenzando por una dosis baja, e incrementándola de forma paulatina, para así intentar evitar los problemas de náuseas y mareos típicos de opioides a altas dosis (Villanueva and et al., 2004). Sin embargo, estos fármacos pueden agravar la confusión mental y disfunción cognitiva típica de ciertos pacientes que presentan fibromialgia (Alcántara Montero and González Curado, 2017). El uso de opioides tiene ciertos problemas de adicción y efectos secundarios, junto con la falta de suficientes ensayos clínicos para demostrar su efecto y repercusión en pacientes con fibromialgia. Dada esta situación, es necesaria la evaluación del paciente para comprobar los riesgos y beneficios de los opioides sobre el mismo, la presencia de factores de riesgo como es la adicción, los problemas previos con sustancias de abuso, alcoholismo, etc. (Villanueva and et al., 2004). - 17 - Según la guía Fisterra, ciertos opioides como la codeína, el fentanilo y la oxicodona están contraindicados en el SFM dado a que hay una respuesta clínica muy pobre, y por otro lado, producen efectos secundarios graves, ya que se ve incrementado el riesgo de hiperalgesia y dependencia (Guía clínica de Síndrome de fibromialgia, 2021). Se puede concluir que el papel de los opioides para el manejo del dolor en pacientes con el síndrome de fibromialgia es limitado, dado que los datos clínicos hasta el momento muestran una baja respuesta clínica en estos pacientes, frente a las numerosas reacciones adversas que pueden provocar estos fármacos. b) ANTIDEPRESIVOS Este amplio grupo de fármacos presenta actividad analgésica. Un antidepresivo en un proceso crónico doloroso puede actuar como coadyuvante analgésico cuando se asocia con analgésicos habituales, estando su capacidad analgésica relacionada con el proceso de sumación o sinergia de potenciación de mecanismos farmacológicos. El mecanismo de acción por el cual se consigue aliviar el dolor está relacionado con la capacidad de los antidepresivos de aumentar los neurotransmisores en la médula espinal, consiguiendo reducir así las señales del dolor (Kremer et al., 2016; Micó and Elorza, 2004). Asimismo, estos mejoran las situaciones clínicas típicas del paciente que padece fibromialgia como las alteraciones del sueño, la calidad de vida y la propia capacidad funcional (Villanueva and et al., 2004). Los antidepresivos tricíclicos fueron los primeros en ser utilizados, por lo que el grado de evidencia sobre la eficacia presentada es mayor. El mecanismo de acción por el cual presentan acción analgésica se debe a que estos inhiben la recaptación de serotonina y norepinefrina. Asimismo, este subgrupo de fármacos tiene acción antagonista sobre los receptores de la histamina, receptores colinérgicos y receptores NMDA y también tienen la capacidad de bloquear los canales iónicos. Debido a sus numerosos mecanismos, van a desencadenar una mejoría significativa sobre la calidad del sueño, y una mejoría moderada sobre la rigidez y sensibilidad generalizada (Rivera Redondo, 2008). Es necesario advertir al paciente sobre los efectos secundarios de los fármacos de este grupo terapéutico, de tipo anticolinérgico, como sequedad de boca, además de cefaleas, somnolencias, problemas gastrointestinales… (Rivera Redondo, 2008). Los ancianos presentan una mayor sensibilidad a los efectos adversos producidos por este grupo farmacológico, sufriendo con mayor probabilidad hipotensión ortostática, trastornos del ritmo cardiaco, visión borrosa, aumento de peso, confusión, … (Mottram et al., 2006). - 18 - Se recomienda amitriptilina, en una dosis de entre 10 y 70 mg antes de dormir (Guía clínica de Síndrome de fibromialgia, 2021). La amitriptilina es el tratamiento farmacológico que presenta una mayor evidencia para controlar el dolor, pero es necesario vigilar sus efectos adversos, por lo que la dosis recomendada es la más baja posible (Buitrago Ramírez et al., 2017). Otro antidepresivo tricíclico de utilidad es la ciclobenzaprina, entre 5 y 20 mg en una única toma antes de dormir (Guía clínica de Síndrome de fibromialgia, 2021), aunque este fármaco se encuentra en el grupo de relajantes musculares, que será explicado con posterioridad. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son también de gran utilidad en el tratamiento de la fibromialgia. La serotonina es uno de los neurotransmisores involucrados en la inhibición del dolor a través de las vías descendentes inhibitorias, además de estar relacionada con la fase profunda del sueño. Los pacientes con fibromialgia presentan los niveles de serotonina alterados, por lo que esto también podría explicar la fatiga, alteraciones del sueño y estado depresivo presentado por el paciente con fibromialgia. Los ISRS van a inhibir la recaptación de la serotonina a nivel postsináptico, por lo que la duración del efecto de este neurotransmisor es mayor (figura 7). Figura 7: mecanismo de acción ISRS. Fuente original: (Golan et al, 2017) El ISRS más usado en pacientes con SFM se trata de la fluoxetina, con una dosis de entre 10 y 80 mg/día. Este fármaco produce una mejora de la capacidad funcional, el dolor, la fatiga y la depresión, tras unas 12 semanas de tratamiento. La fluoxetina se trata del primer ISRS utilizado en fibromialgia y suele ser administrado en combinación con amitriptilina, porque así su acción es más eficaz que cuando su uso es de forma aislada. Además, existen otros ISRS de importancia como son la paroxetina y el citalopram, aunque estos tienen un efecto más limitado y aún hay ciertas contradicciones sobre su uso (Alegre de Miquel and et al., 2010). Con respecto a las RAM que produce este grupo terapéutico son: náuseas (que se ven disminuidas si el medicamento se toma en presencia de alimento), vómitos, dolor de - 19 - cabeza, sequedad de boca, insomnio, mareos, problemas sexuales, repercusión en el apetito, etc. (Gabriel and Sharma, 2017). Los inhibidores de la recaptación de la serotonina y noradrenalina (ISRSN) es otro grupo de antidepresivos que es útil para el tratamiento de pacientes con fibromialgia dado a que actúan tanto en el sistema de la serotonina como en el de la noradrenalina. La serotonina se produce en el centro de la médula rostro-ventromedial mientras que la norepinefrina se produce en los grupos celulares del área pontina dorsolateral. Estos actúan en la médula rostro-ventromedial como inhibidores del dolor, al igual que el efecto de los grupos celulares productores de catecolaminas del área pontina dorsolateral. El efecto se suma gracias a la interconexión presentada entre ambos sistemas. En este subgrupo se encuentra la duloxetina y el milnazipram, aunque solo el primero de ellos se encuentra autorizado para su comercialización y uso en España. Milnazipram no fue aprobado por la EMA, pero la FDA si lo aprobó (European Medicines Agency, 2009). Se ha demostrado que los pacientes en tratamiento con duloxetina mejoran sus manifestaciones clínicas independientemente de la depresión asociada, lo que corrobora la capacidad del fármaco de mejorar el dolor, sin tener ninguna relación con el cuadro depresivo asociado presentado por el paciente (Maffei, 2020). La dosis recomendada de duloxetina es 30 mg/día, aunque puede verse incrementada hasta 60 mg/día. Presenta una superioridad frente a un placebo produciendo un incremento de la calidad del sueño, disminución del dolor, mejora del estado de ánimo, calidad de vida, entre otros efectos positivos. Aunque se ha demostrado que su duración es inferior a tres meses, viéndose además su eficacia disminuida a lo largo del tiempo con tratamiento (Buitrago Ramírez et al., 2017). Un estudio reciente llevado a cabo por Cohrane evaluó el efecto del uso de antidepresivos en pacientes con fibromialgia, y gracias al mismo se pudo concluir que el 52% de los pacientes en tratamiento con duloxetina y milnacipran presentaron un incremento relevante de su calidad vida. Sin embargo, la reducción de la intensidad del dolor, la fatiga y los problemas de sueño, no sufrieron ninguna mejoría con este tratamiento (Grubišić, 2018). La mirtazapina es otro fármaco de importancia, el cual promueve la liberación de noradrenalina y serotonina mediante el bloqueo de los receptores α2 adrenérgicos, tanto autorreceptores como heterorreceptores. Este fármaco actúa a través de los receptores de tipo 5-HT1A y bloqueando los receptores postsinápticos 5-HT2A, 5-HT2C y 5-HT3C, lo que incrementa la neurotransmisión de serotonina. Al bloquear simultáneamente los receptores 5-HT 2A y 5-HT3, se ven disminuidos los efectos adversos mediados por estos receptores (náuseas y disfunción sexual), pero la estimulación de los receptores 5-HT1A postsinápticos se mantiene. Este receptor es el responsable de la acción antidepresiva a largo plazo. También tiene acción antagonista H1, con lo que presenta - 20 - efecto sedante. Como consecuencia de este mecanismo, la mirtazapina es de importancia en la terapia para mejorar el sueño, el dolor y la calidad de vida de los pacientes. La mirtazapina se tolera mejor y causa menor reacciones adversas que los antidepresivos tricíclicos (Maffei, 2020; Rang et al., 2016). Por último, existen fármacos antidepresivos de segunda generación, como es la trazadona, la nefazodona, o el bupropión. Estos han sido estudiados en pacientes con SFM, pero se han estudiado bajo estudios no controlados, lo que no permite llegar a una conclusión exacta acerca de su eficacia y seguridad en pacientes con fibromialgia (Rivera Redondo, 2008). En todos los grupos farmacológicos explicados es frecuente la aparición del síndrome serotorinérgico, que se trata de una condición clínica asociada al uso de medicamentos agonistas de la serotonina. Se trata de un trastorno iatrogénico relacionado directamente con el uso de estos fármacos, lo que produce una estimulación excesiva de los receptores postsinápticos 5-HT1A y 5HT2, tanto a nivel central como periférico. Como consecuencia de este síndrome se producen cambios en el estado mental, cambios neuromusculares y cambios autonómicos: agitación, insomnio, confusión, pupilas dilatadas, presión arterial alta, rigidez muscular… (Muñoz Cortés and Vargas Rueda, 2004). c) ANTICONVULSIVANTES En este grupo encontramos la gabapentina y la pregabalina. La gabapentina se trata de un medicamento off-label. Un medicamento off-label es un medicamento que se usa con una finalidad que no se encuentra en su ficha técnica, es decir, se usa para otra patología distinta, o bien que su dosis o pauta de tratamiento es distinta a la validada. Este grupo de fármacos actúa en los niveles de glutamato y sustancia P, que se encuentran elevados en pacientes con fibromialgia (Kwiatek, 2017). Ambos fármacos pertenecen a la familia gabapentoide, y son un tipo de aminoácido gammaaminobutírico análogo del ligando de la subunidad α2δ del canal del calcio, tal y como se muestra en la figura 8. Estos fármacos bloquean este canal, reduciendo la entrada de calcio en la neurona, el cual es necesario para la liberación de neurotransmisores por la fusión de vesículas. Se produce una disminución de la excitabilidad neuronal central, actuando como anticonvulsivo y analgésico (Buitrago Ramírez et al., 2017). De esta manera, se logra reducir el dolor, incrementando el sueño, la salud y la calidad de vida del paciente (Harshit et al., 2021). Sin embargo, estos fármacos no van a tener efecto en el estado de ánimo, ansiedad, depresión o fatiga del paciente (Rivera Redondo, 2008). - 21 - La dosis requerida de gabapentina al día oscila entre los 1200 y los 2400 mg, siendo una dosis segura y eficaz para el tratamiento del dolor en pacientes con SFM. La dosis de pregabalina es menor, ya que ha demostrado su eficacia a dosis de 300, 450 y 600 mg/día, siendo la dosis recomendada de 300 mg/día. La pregabalina reduce la intensidad del dolor a las 12 o 26 semanas (Guía clínica de Síndrome de fibromialgia, 2021). La pregabalina está recomendada en aquellos pacientes que son intolerantes o no demuestran una respuesta a la amitriptilina, además de en aquellos pacientes con un fuerte trastorno del sueño (Buitrago et al., 2017). Figura 8: mecanismo de acción pregabalina. Fuente original: (López Tricas, 2011). d) BENZODIACEPINAS Las benzodiacepinas continúan siendo el fármaco de elección para tratar las alteraciones en el sueño. El uso prolongado de las benzodiacepinas provoca trastornos de memoria, además que provoca un aumento del riesgo de accidentes, sobre todo en los pacientes ancianos, dado que el uso prolongado de benzodiacepinas provoca mareos, dolor de cabeza, náuseas, taquicardia, pérdida de reflejos que llevan a mayor riesgo de caídas... (Rojas-Jara, 2019). Aunque este grupo de fármacos no presenta muchos ensayos clínicos que demuestren su eficacia en personas con fibromialgia, son altamente empleados en este tipo de pacientes, ya que mejoran la calidad del sueño y las crisis de ansiedad (Rivera Redondo, 2008). El clonazepam se trata de la benzodiacepina más extendida en pacientes con fibromialgia. Se puede utilizar a dosis bajas para las personas que presenten mioclonías nocturnas o que realicen movimientos de piernas durante el sueño de forma repetida. Es necesario advertir al paciente que las fatigas matutinas se van a ver incrementadas como consecuencia del tratamiento (Guía clínica de Síndrome de fibromialgia, 2021). Este fármaco puede producir tolerancia y dependencia de uso tras un tratamiento prolongado, pero este problema es mucho menor que en otros fármacos dentro del grupo terapéutico de las benzodiacepinas (Corrigan et al., 2012). - 28 - Según el estudio llevado a cabo en la US es posible suministrar esta composición en forma de comprimidos, polvo, soluciones, microesferas,… o bien incluido en ciertos alimentos como productos lácteos o cárnicos (SINC, 2015). Por otra parte, el cannabinoide sintético nabilona ha mostrado capacidad para reducir los síntomas en los pacientes con SFM, además de mejorar el sueño. El uso de este cannabinoide sintético ha sido aprobado por la FDA, estando recomendado para el tratamiento sintomático de náuseas y vómitos producidos por quimioterapia, además del tratamiento de la anorexia asociada al virus del VIH. Sus efectos adversos son moderados: mareo, boca seca y vértigo, entre otros (Hancox et al., 2015). Se han llevado a cabo varios estudios acerca del uso de la nabilona en pacientes con fibromialgia. En el estudio NCT00272207 se quiso analizar cómo afectaba el tratamiento con nabilona en pacientes con fibromialgia a la calidad de vida de los mismos, mientras que en el estudio NCT00381199 se quiso comparar su uso con el uso de amitriptilina, para así ver cómo esto afectaba a la calidad del sueño del paciente. Los resultados de este estudio aún no se encuentran publicados, por lo que no se pueden extraer conclusiones del mismo. El uso de cannabis en pacientes con fibromialgia no está aún claro. Las guías alemanas han rechazado el uso de cannabinoides en fibromialgia, en contraposición a las guías canadienses, las cuales si consideran probar el uso de cannabinoides en el tratamiento del SFM. La AEMPS tampoco ha aprobado su uso en España. En Estados Unidos el uso del CBD derivado del cáñamo con una proporción de THC menor del 0,3% si está legalizado (Ebbert et al., 2018). Debido a estas discrepancias, el uso de estos principios activos sigue estando en estudio, y hasta que no se tengan pruebas claras de ello, no se va a producir la introducción en las guías terapéuticas para la fibromialgia (Ste-Marie et al., 2012). MEMANTINA: este fármaco se trata de un antagonista no competitivo y con afinidad moderada de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) (Olivan-Blázquez et al., 2014). Esta molécula no presenta afinidad por otros receptores del SNC. Gracias al mecanismo especial que posee este fármaco, se consigue reestablecer la transmisión neuronal glutaminérgica fisiológica, evitando los efectos excitotóxicos producidos por los valores tónicos elevados del glutamato sináptico, lo que daría una disfunción neuronal (Carretero, 2004). Este medicamento se ha utilizado frecuentemente en la enfermedad del Parkinson, en el tratamiento de las convulsiones, en el Alzheimer… y ahora pretende ser extendido al tratamiento del SFM. - 29 - La memantina ha demostrado que, tras un uso prolongado, presenta muy pocos efectos secundarios en seres humanos. Las reacciones adversas que aparecen con mayor frecuencia durante el tratamiento con este fármaco son: vértigo, cefalea, alucinaciones, agitación, etc. Este tratamiento es tolerado por todos los grupos de pacientes, incluso los de edad avanzada (Carretero, 2004). Estudios recientes han encontrado que los medicamentos bloqueantes de glutamato, como la memantina, son útiles en el tratamiento del SFM, ya que los pacientes con esta patología presentan niveles elevados de glutamato en distintas regiones del cerebro. El glutamato se trata de un neurotransmisor que emite información entre las neuronas, pero cuando se produce un exceso del mismo, se produce dolor y déficit cognitivo (Olivan-Blázquez et al., 2014). Se ha llevado a cabo un ensayo clínico (NCT016533457) para demostrar la eficacia del uso de la memantina en el tratamiento del dolor y otros síntomas en pacientes con fibromialgia, y para ver la relación entre la eficacia de este tratamiento con la reducción de los niveles de glutamato. Los pacientes del grupo control que formaron parte de este estudio recibían 20 mg de memantina de forma oral, diariamente durante unas 24 semanas. La dosis iba aumentando progresivamente: empezaron con 5 mg la primera semana, hasta llegar a 20 mg en la cuarta semana, cantidad consumida durante el resto del estudio (Herrera, 2013). Las principales variables estudiadas se basaron en el umbral del dolor, valorado mediante un esfigmomanómetro. Asimismo, los niveles de glutamato cerebral también fueron cuantificados y valorados mediante espectrometría por resonancia magnética. Tras esto, se vio que había ausencia de cambios significativos en los niveles de glutamato tras el periodo de tratamiento. Los valores basales de dolor si fueron modificados tras los seis meses de tratamiento, debido a que el grupo tratado con memantina notificó un mayor umbral de dolor que el grupo placebo. Los efectos adversos más frecuentes reportados por los pacientes del ensayo clínico son mareo (19,04%), cefalea (17,46%), insomnio (9,52%), dolor y fatiga (3,17%) y trastorno de angustia (1,58%) (Herrera, 2013). Tras la realización de este estudio se llegó a la conclusión de la eficacia de la memantina en el tratamiento de pacientes con fibromialgia, aunque es necesario realizar estudios con mayor número de pacientes y durante un mayor periodo de tiempo para poder obtener un resultado inequívoco. MIROGABALINA: tanto la gabapentina como la pregabalina son fármacos de gran utilidad en el tratamiento del dolor neuropático. Una de las últimas moléculas que han sido incorporadas a esta familia gabapentoide se trata de la mirogabalina. Esta aún se encuentra sujeta a ensayos de fase III, para ver la utilidad de esta en situaciones de fibromialgia, neuropatía diabética y neuralgia postherpética (Calandre et al., 2016). - 30 - Su mecanismo de acción, al igual que el resto de las moléculas de su grupo, se basa en que esta molécula se une y modula la subunidad α2δ-1 del canal de calcio voltaje dependiente, situado en diferentes zonas del sistema nervioso encargadas de la modulación del proceso y trasmisión del dolor. Al unirse a esta subunidad consigue inhibirla, por lo que no estará disponible para la formación del complejo α2δ, lo que desencadenará que no se libere calcio. Además, la mirogabalina inhibe de manera intracelular los canales de calcio voltaje-dependientes endosomales, reduciendo así la liberación de neurotransmisores. Como consecuencia de este doble mecanismo de acción, se alivian los síntomas del dolor neuropático (Elviro et al., 2021). La mirogabalina presenta una capacidad de unión única, con un perfil de duración prolongado, lo que la diferencia del resto de moléculas de su familia. Gracias a esto lo que se consigue es disminuir la cantidad de veces que es necesario tomar el tratamiento (Deeks, 2019). La dosis de este medicamento comienza por 5 mg dos veces al día, cantidad que es incrementada de forma paulatina hasta alcanzar los 15 mg al día. Los efectos secundarios producidos por este fármaco son inferiores a los producidos por el resto de fármacos de su grupo y son principalmente: mareos, somnolencia y dolor de cabeza (Deeks, 2019). Existen varios estudios que actualmente se encuentran en fase III, como son el NCT02234583 y el NCT02187471. Ambos estudios consideran la utilización de dicha sustancia, cuyo código de fabricante es DS-5565 en pacientes con fibromialgia. Los pacientes sujetos al ensayo clínico reciben una dosis de 15 mg una vez al día durante las primeras tres semanas de tratamiento, y después de este periodo de tiempo, continúan tomando 15 mg dos veces al día. El objetivo era analizar la mejoría que los pacientes presentan en la escala del dolor tras 13 semanas de tratamiento. Por otro lado, también con dichos estudios se pretendía evaluar la eficacia y seguridad del mismo. Los resultados obtenidos no son nada concluyentes, debido a que en uno de los estudios se observó una mejoría mayor en los pacientes tratados con pregabalina que en los pacientes tratados con mirogabalina, mientras que en el otro de los estudios se observó una mejoría significativa en la puntuación obtenida en el FIQ tras el tratamiento con mirogabalina. Tras la realización de los estudios si se consiguió demostrar que los problemas relacionados con el sueño se ven reducidos en los pacientes tratados con mirogabalina (Arnold et al., 2019). Aún deben continuar los estudios acerca de este nuevo fármaco, pero con los ensayos clínicos ya realizados se demuestra la buena aceptación y tolerancia por parte de los pacientes con fibromialgia. - 31 - KETOTIFENO: se trata de un fármaco con acción antialergénica y antihistamínica, capaz de inhibir la desgranulación de los mastocitos dependiente del canal de calcio, además de que bloquea de forma no competitiva los receptores H1 de la histamina (Meloto et al., 2021). Está autorizado para el tratamiento de mantenimiento del asma y de la rinitis alérgica, administrado por vía oftálmica. Actualmente, se quiere extender su uso al tratamiento del SFM dado que se ha comprobado que los pacientes con fibromialgia presentan una mayor cantidad de mastocitos en la piel, es decir, presentan un mayor número de células inflamatorias capaces de liberar moléculas proinflamatorias y neurosensibilizantes (Ang et al., 2014). Para ello se han llevado a cabo ciertos ensayos clínicos, como el ensayo clínico NCT01553318, ensayo en el que se estudió la administración oral de ketotifeno en pacientes con fibromialgia. Tras el mismo se concluyó que, aunque el ketotifeno oral era bien tolerado por los pacientes, no está relacionado con ninguna mejoría significativa de los síntomas característicos de la fibromialgia. Esto se debe a que los mastocitos no son los principales contribuidores de la patogenia típica de un paciente con fibromialgia (Ang et al., 2014). 4.4. NUEVAS PERSPECTIVAS En la actualidad, la fibromialgia está siendo estudiada desde otra perspectiva, ya que muchos científicos están de acuerdo en que el dolor no es el principal problema en este síndrome, sino que la fatiga, las alteraciones en el sueño o las alteraciones cognitivas son los principales problemas. La peroxidación lipídica está incrementada en los pacientes con fibromialgia, además de que la capacidad antioxidante de ciertas enzimas como la superóxido dismutasa y catalasa se encuentran disminuidas en dichos pacientes. Los radicales superóxidos juegan un papel importante en el desarrollo del dolor a nivel periférico y del sistema nervioso central, asimismo se encuentran relacionados con la activación de diferentes citoquinas como el TNF-alfa, IL-1beta y IL-68 (Cordero, 2011). Se está considerando la posibilidad de que esta enfermedad se deba a la liberación anormal de una citoquina en el cerebro por parte de la microglía. Cuando este tipo de células detecta un problema comienza la liberación de las citoquinas proinflamatorias, lo que, entre otros efectos, suprime la liberación de dopamina, afectando así al estado de ánimo del paciente (Younger, 2018). - 32 - Como consecuencia de esta nueva perspectiva, han surgido nuevos ensayos clínicos en donde se valora esta nueva posible estrategia terapéutica. Los fármacos que son capaces de suprimir la activación de la microglía son algunos como la naloxona, la minociclina, el dextrometorfano, la rifampicina, … (Cordero, 2011). Muchos de ellos actualmente se encuentran en fase I o fase II de ensayos clínicos. Estos nuevos fármacos, junto con otros fármacos de mecanismo distinto, se representan en la tabla 1 y pueden convertirse en una opción prometedora para el tratamiento en un futuro de este síndrome. FÁRMACO FASE DEL ENSAYO CLÍNICO NCT FECHA DE INICIO MECANISMO DE ACCIÓN Mecobalamina Fase I/II NCT05008042 6 de febrero de 2019 La vitamina B12 está involucrada en el buen funcionamiento del sistema nervioso. Actualmente se está estudiando por su posible efecto analgésico al estar relacionada con la mejora de la neurotransmisión, la inhibición de la descarga espontánea ectópica y la regeneración de nervios dañados (Zhang et al., 2013) Minociclina + N-acetilcisteína Fase I/II NCT04594733 6 de diciembre de 2021 La minociclina se trata de un fármaco con actividad antibiótica que en ratones ha demostrado atenuar la alodinia y la hiperalgesia térmica en casos de dolor neuropático, ya que consigue inhibir a las células de la microglía. Además, la Nacetilcisteína presenta propiedades antioxidantes, lo que es útil en combinación con la minociclina (Miwa, 2021). IMC-1 (famciclovir + celecoxib) Fase II NCT04748705 3 de junio de 2021 Se trata de una combinación de un antiviral y un coxib utilizados para la supresión de la replicación y activación del virus del herpes simple, cuya reactivación podría estar involucrada en la fibromialgia (Business Wire, 2021; Pridgen et al., 2017; Zhang et al., 2013). Psilocibina (TRP-8802) Fase II NCT05128162 19 de noviembre de 2021 Esta sustancia es metabolizada a psilocina, que se trata de un agonista parcial de los receptores de serotonina 5-HT2A y 5HT1A en el cerebro. Por lo tanto, esta sustancia es utilizada para el tratamiento del dolor crónico (Cision, 2021). NYX-2925 Fase II NCT04147858 1 de noviembre de 2019 Esta nueva sustancia actúa como coagonista del glutamato en el receptor del N-metil-Daspartato, de manera que se consiguen modular vías importantes en el control del dolor crónico (Houck et al., 2019). Tabla 1. Fármacos que se encuentran en Fase I y Fase II de ensayos clínicos. Tabla de elaboración propia. - 33 - 5. CONCLUSIONES De esta revisión bibliográfica se puede concluir: o La fibromialgia se trata de una enfermedad de extensión mundial, en la que el tratamiento consiste en medidas y estrategias no farmacológicas, junto con tratamientos farmacológicos. o El tratamiento de la fibromialgia es sólo sintomático. Debido a que al no conocerse todavía la fisiopatología de la enfermedad, no existe tratamiento específico para esta enfermedad. o La medicación de un paciente con fibromialgia debe de intentar paliar todos los síntomas, incluyendo los trastornos del sueño, la fatigabilidad y las alteraciones del estado de ánimo. o Es imprescindible que el tratamiento sea individualizado, y se encuentre adaptado a las necesidades de cada paciente. Además, el tratamiento debe ser introducido progresivamente y siempre bajo control de un profesional, debido a la cantidad de efectos secundarios que pueden ocurrir. Asimismo, los pacientes con fibromialgia presentan una elevada intolerancia farmacológica múltiple, lo que hace aún más necesario que el control que se realice sea exhaustivo. o Los principales fármacos usados en el tratamiento de la fibromialgia son la pregabalina, el milnacipram, la duloxetina y la amitriptilina, aunque únicamente los tres primeros son aprobados por a La FDA. La EMA y la AEMPS no han aprobado ningún fármaco con esta finalidad, lo que resalta aún más la necesidad de investigación que requiere el SFM. o En la actualidad existen una amplia variedad de ensayos clínicos sobre nuevos fármacos para la fibromialgia, destacando el ensayo que trata sobre la nueva molécula de la familia gabapentoide: la mirogabalina, la cual, al producir un efecto más prolongado en el paciente, puede provocar que se alcance una mejor calidad de vida por parte del mismo. Por otro lado, el ensayo clínico acerca del uso de Cannabis sativa es de gran importancia por la gran cantidad de efectos que se producen en el paciente: tratamiento de la depresión, mejora de la calidad de vida, del sueño, del dolor,… o Existe una nueva perspectiva que proporciona una gran importancia a los antioxidantes, debido a que consideran que la etiología de la enfermedad radica en la falta de capacidad antioxidante por parte de los pacientes con fibromialgia. Esto aún requiere que un mayor número de ensayos clínicos sean realizados. o En resumen, aún quedan muchos ensayos clínicos y avances que realizar para tratar este síndrome. No obstante, el reciente progreso en estudios muestra un futuro esperanzador en la lucha contra esta enfermedad. - 34 - 6. BIBLIOGRAFÍA • Alcántara Montero A, González Curado A. Treating patients with fibromyalgia in primary care settings under routine medical practice: a claim database cost and burden of illness study. 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