Actualización del tratamiento farmacológico en pacientes con VIH

ACTUALIZACIÓN DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO EN PACIENTES CON VIH Rebeca Fernández Galán Facultad de Farmacia Universidad de Sevilla ACTUALIZACIÓN DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO EN PACIENTES CON VIH Trabajo fin de grado. Doble grado Farmacia y Óptica y optometría Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia Autora: Rebeca Fernández Galán Tutora: Elena Mª Talero Barrientos Departamento de Farmacología Revisión Bibliográfica Sevilla, julio 2021 1 RESUMEN El virus de la inmunodeficiencia humana es un retrovirus que causa una disminución de los linfocitos T CD4+, que puede manifestarse con un síndrome retroviral agudo durante las primeras semanas para después entrar en una fase crónica asintomática, la cual puede pasar desapercibida. Sin tratamiento, puede derivar a la etapa final de la enfermedad conocida como síndrome de inmunodeficiencia adquirida, siendo una de las principales causas de muerte. Desde su descubrimiento se han desarrollado fármacos antirretrovirales que son capaces de controlar la replicación del virus y de restaurar o preservar el sistema inmunitario del paciente, sin llegar a curarlo, y de este modo ha aumentado la esperanza de vida de los afectados. A día de hoy, estos fármacos se clasifican en 6 grupos distintos: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos o nucleótidos, inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos, inhibidores de la integrasa, inhibidores de la proteasa, inhibidores de entrada e inhibidores de acoplamiento, siendo este último grupo el más novedoso. Estos fármacos se administran en doble o triple terapia, y las distintas combinaciones dependen de las características individuales de cada paciente y de las distintas situaciones que pueden darse. El tratamiento antirretroviral debe administrarse de por vida. En este trabajo, recurriendo a páginas webs como las de la Organización Mundial de la Salud, la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios, la Agencia Europea del Medicamento y la Agencia de Medicamentos y Alimentación de Estados Unidos, así como a diferentes bases de datos como Pubmed o Science Direct, se ha realizado una revisión bibliográfica de los fármacos antirretrovirales disponibles, así como las combinaciones más usadas para tratar la enfermedad en función de si el paciente se encuentra o no en una situación especial. Palabras clave: VIH, tratamiento antirretroviral, SIDA, infección 2 ABREVIATURAS 3TC: Lamivudina ABC: Abacavir ATV: Atazanavir AZT: Zidovudina BHIVA: British HIV Association BIC: Bictegravir CABO: Cabotegravir COBI: Cobicistat d4T: Estavudina ddI: Didanosina DLV; Delavirdina DOR: Doravirina DRV: Darunavir DTG: Dolutegravir EFV: Efavirenz EMA: Agencia Europea del Medicamento ENF: Enfuvirtida ETR: Etravirina EVG: Elvitegravir FDA: Food and Drugs Administration FPV: Fosamprenavir FTC: Emtricitabina IBA: Ibalizumab INI: Inhibidor de la integrasa IP/p: Inhibidor de la proteasa potenciado IP: Inhibidor de la proteasa ITIAN: Inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido/tido ITINN: Inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido LPV: Lopinavir MVC: Maraviroc NPV: Nevirapina OMS: Organización Mundial de la Salud RAL: Raltegravir RPV: Rilpivirina RTV: Ritonavir SIDA: Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida SQV: Saquinavir SRA: Síndrome Retroviral Agudo TAF: Tenofovir Alafenamida TAR: Tratamiento antirretroviral TDF: Tenofovir Disoproxil fumarato TFV: Tenofovir TPV: Tipranavir ONUSIDA: Programa Conjunto de las Naciones Unidas sobre VIH/SIDA VHB: Virus de la Hepatitis B VIH: Virus de la Inmunodeficiencia Humana 3 INDICE RESUMEN ................................................................................................................................... 1 ABREVIATURAS ....................................................................................................................... 2 INDICE ........................................................................................................................................ 3 1. INTRODUCCIÓN ............................................................................................................... 4 1.1 EPIDEMIOLOGÍA ....................................................................................................... 4 1.2 REPLICACIÓN DEL VIH ............................................................................................ 5 1.3 TRANSMISIÓN............................................................................................................ 7 1.4 MANIFESTACIONES CLÍNICAS .............................................................................. 7 1.5 DIAGNÓSTICO............................................................................................................ 8 2. METODOLOGÍA DE BÚSQUEDA .................................................................................. 9 3. OBJETIVOS ...................................................................................................................... 10 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ....................................................................................... 10 4.1 FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES .................................................................... 11 4.1.1 INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS O NUCLEOTIDOS (ITIAN) .................................................................. 11 4.1.2 INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA NO ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS (ITINN) ................................................................................................... 16 4.1.3 INHIBIDORES DE LA INTEGRASA (INI) ...................................................... 18 4.1.4 INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP) .......................................................... 21 4.1.5 INHIBIDORES DE LA ENTRADA ................................................................... 24 4.1.5.1 INHIBIDORES DE LA FUSIÓN………………………………………………24 4.1.5.2 INHIBIDORES DEL CORRECEPTOR CCR5………………………………...24 4.1.5.3 IBALIZUMAB…………………………………………………………………25 4.1.6 INHIBIDOR DE ACOPLAMIENTO ................................................................. 26 4.2 FARMACOTERAPIA Y MANEJO TERAPÉUTICO ............................................... 27 4.2.1 COMBINACIONES DE ANTIRRETOVIRALES PREFERENTES ................. 28 4.2.2 SITUACIONES ESPECIALES .......................................................................... 29 4.2.2.1 EMBARAZO…………………………………………………………………...29 4.2.2.2 TUBERCULOSIS………………………………………………………………30 4.2.2.3 HEPATITIS…………………………………………………………………….31 4.2.2.4 PACIENTE VIH EN LA PANDEMIA DE COVID-19……………………….31 5. CONCLUSIONES ............................................................................................................. 33 6. BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................... 34 4 1. INTRODUCCIÓN 1.1 EPIDEMIOLOGÍA El Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se aisló en 1983. Probablemente surgió de una zoonosis a partir del virus de la insuficiencia de los simios (VIS) en el siglo XX en África (Delgado, 2011). El VIH ha infectado a más de 75 millones de personas en el mundo desde el inicio de la pandemia, y se estima que 37 millones de personas viven con él. Esta pandemia mundial es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en el mundo (Deeks et al., 2015). Se conocen dos tipos de virus: el VIH-1 y el VIH-2. El VIH-2 se encuentra principalmente restringido a África Occidental, y aunque puede causar la enfermedad de sida, se considera menos transmisible y virulento. El VIH-1 puede dividirse en cuatro grupos: M, N, O, P; y dentro del grupo M se encuentran 9 subtipos A-K. El causante de la pandemia mundial de sida es el VIH-1 del grupo M, predominando el subtipo B en Europa, América y Australia, si bien debido a los fenómenos migratorios hay un 25% de infecciones nuevas que son producidas por variantes de los subtipos A y C, provenientes de África y Asia (Delgado, 2011). España es uno de los principales destinos migratorios, así como uno de los países de Europa con mayor tasa de pacientes positivos en VIH. Los países que tienen gran proporción de inmigrantes infectados con VIH pueden hacer que cambie la prevalencia de VIH-1 en dichos países, lo que conduce a un escenario más complejo. Esto puede esperarse que pase en España, ya que la inmigración procede principalmente de África, que tiene una gran diversidad de los subtipos, de Sudamérica, con una prevalencia de las formas BF recombinantes, y de Europa del Este, donde el predominio es de los subtipos A y F. Hasta ahora en España el subtipo que más se encontraba entre los infectados era el B. Es importante llevar a cabo estudios de vigilancia para localizar que nuevas variantes están circulando entre la población antes de que se vuelvan más dominantes (Gonzalez-Alba et al., 2011). Dentro de España, se ha comprobado mediante estudios de vigilancia que cada una de las regiones está condicionada por un patrón migratorio distinto y por ello dentro de la población hay diversidad en los subtipos de VIH-1. Es importante saber qué subtipos son los endémicos de cada región geográfica, ya que al haber variación genética entre ellos esto afectaría a los tratamientos antirretrovirales, así como a las futuras vacunas (McConnell et al., 2008). Si bien al principio en los países desarrollados el principal grupo afectado eran los hombres homosexuales y adictos a drogas parenterales, la transmisión heterosexual ha adquirido en los últimos años mucha importancia. En el caso de España ha aumentado hasta alcanzar un 30% y esta transmisión heterosexual es más acusada en mujeres (Gascón Brustenga et al., 2008). 5 El objetivo de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2015 trataba de incrementar la respuesta al VIH mediante la ampliación de tratamiento para así reducir la mortalidad. Los siguientes objetivos propuestos para 2030 pretenden poner fin a la epidemia de sida (United Nations Programme on HIV and AIDS, 2019). Para que esto sea posible, se determinó que en 2020 se debía alcanzar el objetivo conocido como “90-90-90”. Esto hace referencia a que el 90% de los infectados esté diagnosticado, el 90% de los diagnosticados se encuentre en tratamiento con antirretrovirales y el 90% de los infectados que estén tratados tenga una carga viral indetectable. Esto llevaría asociada una disminución de la mortalidad relacionada con el VIH y con las coinfecciones con hepatitis B y C, una diminución de las nuevas infecciones y una reducción a cero de las infecciones nuevas en lactantes (Organizacion Mundial de la Salud OMS, 2016). Para poder alcanzar dicho objetivo, las pruebas de detección deben dejar de tener un enfoque pasivo, basado en el conocimiento del riesgo por parte del ciudadano, y tener un enfoque proactivo. Además, para que el 90% reciba un adecuado tratamiento se debe asegurar el acceso a este de forma gratuita. En cuanto a tener carga viral indetectable sería necesario monitorizarla de forma regular para poder optimizar el tratamiento y detectar posibles fallos en él. Cada vez se inicia antes la terapia antirretroviral independientemente del recuento de linfocitos CD4+, ya que se encuentran beneficios clínicos del inicio temprano de esta, así como el beneficio económico y sanitario que lleva asociado (United Nations Programme on HIV and AIDS, 2019). 1.2 REPLICACIÓN DEL VIH El VIH es un virus de la familia Retroviridae y de la subfamilia de los lentivirus. Como todos los retrovirus está caracterizado por poseer transcriptasa inversa, integrasa, proteasa y ribonucleasa (Cordero, 2017). El virus presenta una membrana lipídica en cuya superficie se encuentra una poliproteína llamada gp160 que da lugar por acción de una proteasa a dos proteínas, la proteína gp120 externa y la gp41 que es una proteína transmembrana (Briz et al., 2006). Los linfocitos T colaboradores son la principal diana del virus, estos tienen una glicoproteína en la superficie llamada CD4 que es el receptor que interacciona con la proteína g120 del virus. Cuando esto sucede, se producen una serie de cambios conformacionales que permiten al virus tener mayor acceso a sus correceptores de quimiocinas CCR5 y CXCR4, necesarios para la entrada del virus. Habrá distintos tropismos según sean virus que interaccionan con el correceptor CCR5 (Virus R5) que suelen aparecer en primoinfección, virus que interaccionan con CXR4 (Virus X4) o virus que interaccionan con ambos (Virus R5X4) que suelen aparecer en estadios más avanzados de la enfermedad. La interacción con uno u otro dependerá de la región variable V3 de gp120 (Chen, 20). 6 Esta última interacción produce a su vez cambios en gp41, produciéndose la fusión de la membrana del virus con la membrana de la célula infectada. Una vez fusionadas las membranas se forma el “complejo de preintegración” y comienza la transcripción del ARN del virus a ADN proviral de doble cadena mediante la transcriptasa inversa (Figura 1). Este ADN proviral viajará hasta el núcleo de la célula y se integrará en el genoma de la célula hospedadora gracias a la acción de la integrasa preferentemente en los intrones de genes activos. Una vez llegado este punto, el virus puede quedar latente, transcribirse de forma controlada, o de forma masiva. Para que se produzca una transcripción a ARN mensajero desde el ADN proviral, la célula debe estar activa. Si se produce dicha transcripción, el ARN mensajero será traducido a proteínas, y estas se ensamblarán junto con enzimas y ARN del VIH para formar viriones. Estos viriones maduros se trasladarán hasta la membrana plasmática saliendo de la célula por gemación y adquiriendo mediante este mecanismo la membrana lipídica y las glucoproteínas, pudiendo infectar a más células. Los viriones afectan principalmente a los linfocitos T CD4+ pero pueden infectar a cualquier célula que exprese la proteína CD4. Una vez va avanzando la infección, se produce una destrucción de linfocitos T CD4+, que desemboca en una disminución del sistema inmune (Longo et al., 2014). Figura 1. Ciclo de vida del VIH en el que cada etapa es una diana potencial para los fármacos. NRTIs: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos o nucleótidos, NNRTIs: inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos, INSTIs: inhibidores de la integrasa( Tomado de Deeks et al. 2015) 7 1.3 TRANSMISIÓN El virus del VIH se transmite a través de secreciones corporales como el semen, la sangre, otros hemoderivados y la leche materna. Las principales vías por las que se produce el contagio son la vía sexual, la vía materno fetal (pudiendo producirse en el parto, periodo perinatal o la lactancia) y a través de la vía parenteral mediante el uso de instrumental contaminado entre usuarios de drogas inyectables. Dentro de todas ellas, es la vía sexual la más frecuente. La cantidad de VIH en el plasma será un factor determinante para que se produzca la transmisión viral (Longo et al., 2014). 1.4 MANIFESTACIONES CLÍNICAS Una vez se ha producido la infección por el virus y comienza a replicarse y a diseminarse desde las mucosas hasta los órganos linfoides, se pueden distinguir tres fases. Como se aprecia en la Figura 2, la primoinfección ocurre entre las 4-12 primeras semanas y es un periodo en el que comienza a aumentar exponencialmente la replicación del virus, teniendo por tanto una carga viral elevada. Sobre el día 10 comienza a ser detectable en sangre y conforme avanza la diseminación se comienzan a detectar anticuerpos sobre el día 30, alcanzando el punto álgido. Durante este periodo la persona es muy contagiosa. Esta etapa puede ser asintomática o manifestarse como un cuadro corto sintomático parecido a una mononucleosis infecciosa con fiebre, linfoadenopatías, mialgias o úlceras dolorosas entre otros. Estos signos y síntomas de denominan Síndrome Retroviral Agudo (SRA). Además, durante esta etapa se produce una diminución acusada de los linfocitos CD4+, y al cabo de unas semanas comienzan a aumentar de nuevo hasta mantenerse estables (Deeks et al., 2015; Esteban, 2014). Figura 2. Evolución de la infección por VIH (Tomado de Rang et al., 2020) 14 Tabla 1. Fármacos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos Principio activo Presentación disponible Dosis habitual Reacción adversa Datos relevantes Bibliografía Didanosina Videx® 250 mg/24h en menos de 60kg y 400 mg/24 h en más de 60 kg. Pancreatitis aguda, neuropatía periférica, papuloeritrodermia de Ofuji. No debe administrarse con ribavirina y evitarse con Tenofovir. Requiere ajuste en insuficiencia renal. Se encuentra retirado. (Blanes et al., 2009; CIMA, 2019; CM-AEP, 2018; Ribera et al., 2011) Abacavir Ziagen®, Trizivir®, Kivexa®, Triumeq® 300 mg/12h o 600 mg/24 h Reacción de hipersensibilidad, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, cefaleas, necrosis epidérmica tóxica, rabdomiólisis, coagulación intravascular diseminada Se debe determinar la presencia del alelo HLAB*5701 antes de administrarlo. (Blanes et al., 2009; CIMA, 2014a; Ribera et al., 2011) Zidovudina Retrovir®,, Combivir®,Trizivir 250-300 mg/12 h Anemia, neutropenia, acidosis láctica, lipoatrofia, hiperpigmentación mucocutánea, cefaleas. No asociar con ribavirina debido a mayor riesgo de anemia. (Blanes et al., 2009; CIMA, 2008a; Ribera et al., 2011; Whalen et al., 2016) Estavudina Zerit® 30 mg/12h en menos de 60 kg y 40 mg/12h en mayores de 60 kg. Neuropatía periférica, anemia, macrocitosis, lipodistrofia Necesita ajuste de dosis en insuficiencia renal. Se encuentra retirado actualmente. (CM-AEP, 2018; Flórez et al., 2014; Ribera et al., 2011; Whalen et al., 2016) Emtricitabina Emtriva®,Truvada®, Atripla®, Biktarvy®, Descovy®, Eviplera®, 200 mg/24h Diarrea, dolor de cabeza, elevación de creatinquinasa, náuseas, Activo frente a VHB. (Blanes et al., 2009; CIMA, 2008b) 15 Genvoya®, Odefsey®, Stribild®, Symtuza® anemia, hiperpigmentación palmoplantar, neutropenia Lamivudina Epivir®,Zeffix®, Dovato® , Triumeq®,Combivir®, Trizivir®,Kivexa® 150 mg/12h o 300 mg/24h Tos, síntomas nasales, erupción de contacto, alopecia, dolor de cabeza, insomnio. Reducir dosis en insuficiencia renal. Activo frente a VHB. (Blanes et al., 2009; CIMA, 2006) Tenofovir disoproxil fumarato Viread®, Truvada®, Atripla®, Eviplera®, Stribild® 245 mg/24h Insuficiencia renal, hipofosfatemia, mareos, diarrea, vómitos, nauseas. Se debe administrar con alimentos. No debe administrarse junto con didanosina, Atazanavir o ritonavir. (Atta et al., 2019; CIMA, 2011a) Tenofovir alafenamida Vemlidy®, Biktarvy®, Symtuza®,Descovy®, Genvoya®, Odefsey®, 10 mg/ 24h si se administra con potenciador o 25 mg/24 h en el resto. Aumento de la alanina aminotransferasa, cefalea, diarrea, mareos, incremento de peso. Menor toxicidad renal y ósea. No debe administrarse con anticonvulsivos, itraconazol, ketoconazol, rifampicina, rapentina, rifabutina. (Atta et al., 2019; CIMA, 2017) 16 4.1.2 INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA NO ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS (ITINN) Se trata de un grupo heterogéneo de fármacos cuya cualidad en común es inhibir a la transcriptasa inversa de forma no competitiva. Se unen en la subunidad p66 a un bolsillo hidrofóbico que se encuentra cerca del centro catalítico de la enzima conduciendo a un cambio conformacional que impide que ejerza su actividad ADN polimerasa. No necesitan fosforilarse para ser activos. Se trata de inhibidores específicos del VIH-1, ya que no tienen acción contra VIH-2, ni contra otros retrovirus. Se clasifican en dos generaciones de fármacos. Los de la primera generación son Nevirapina (NPV), Efavirenz (EFV) y Delavirdina (DLV); tienen una baja barrera genérica, de manera que se producen a menudo variaciones en el virus que lo hacen altamente resistente al grupo, siendo la más característica la mutación K103N. Los de la segunda generación: Etravirina (ETR) y Rilpivirina (RPV), tienen una alta barrera genética, de manera que no se verán afectados por una mutación que cause resistencia a los ITINN de primera generación (Field and Vere Hodge, 2008; Flórez et al., 2014). En este grupo también se encuentra Doravirina (DOR) que ha sido aprobada recientemente para uso por la EMA (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, 2020). DLV no se encuentra comercializada en Europa, sin embargo, sí que se encuentra aprobada por la FDA y por eso se menciona en este apartado. Los principales efectos adversos de este grupo son en forma de exantema cutáneo, más comúnmente asociados al uso de NPV y ETR, también puede haber hepatotoxicidad. (Ribera et al., 2011). EFV es el fármaco más usado de este grupo, sin embargo, está relacionado con alteraciones del sistema nervioso central y un aumento del desarrollo de depresión o de intento de suicidio (Deeks et al., 2015). Estas reacciones adversas aparecen más detalladas según el fármaco en la Tabla 2. Las interacciones causadas por este grupo se deben a que son potentes inductores del citocromo P3A4, y por tanto causarán la disminución de eficacia de muchos fármacos. (Ribera et al., 2011). Actualmente, las pautas preferentes de tratamiento del VIH no incluyen a los ITINN, se usan como alternativa. En concreto NVP no se recomienda en estas pautas de inicio debido a la toxicidad y ETR no está aprobada por la EMA en el TAR de inicio (Panel de expertos de GeSIDA, 2020). 17 Tabla 2. Fármacos inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos Principio activo Presentación comercial dosificación Reacción adversa Datos relevantes Bibliografía Nevirapina Viramune® 200 mg/24h los primeros 14 días y después 200mg/12h Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, exantema cutáneo maculopapular, hepatotoxicidad grave Precaución con rifampicina, rifabutina y anticonceptivos (CIMA, 2000; Flórez et al., 2014; Ribera et al., 2011) Efavirenz Atripla®, Sustiva® 600 mg/24h Depresión grave, suicidio, mareo, insomnio, osteonecrosis, trastornos de la concentración, diarrea, vómitos, aumento de AST y ALT, erupción cutánea, vértigos. Defectos del tubo neural en embriones si se administra en el primer trimestre. Contraindicado con medicamentos que prolongan el intervalo QT. Algunos IP pueden precisar aumento de dosis si se administran en conjunto. Tomar sin comida. (CIMA, 2014b; Mandell et al., 2020) Etravirina Intelence® 200 mg/12h Exantema cutáneo, trombocitopenia, anemia, hiperglucemia, hipercolesterolemia, cefalea, hipertensión, diarrea, náuseas Debe tomarse con alimentos. (CIMA, 2014c; Ribera et al., 2011) Rilpivirina Edurant®, Juluca®, Eviplera®, Odefsey® 25 mg/24h Hipercolesterolemia, cefalea, mareos, insomnio, elevación de transaminasas. Debe tomarse con alimentos. Contraindicado con antiepilépticos, IBP, antiácidos o antiH2, rifampicina y rifapentina. (CIMA, 2016; Mandell et al., 2020) Doravirina Pifeltro®, Delstrigo® 100 mg/24h Cefalea, mareo, insomnio, náuseas, diarrea, erupción, elevación ALT Se encuentra en seguimiento adicional. (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, 2020; CIMA, 2018a) 18 4.1.3 INHIBIDORES DE LA INTEGRASA (INI) La integrasa es la enzima encargada de insertar el ADNc viral formado por la transcriptasa inversa en el genoma de los linfocitos CD4+, una vez que éste llega al núcleo. Los inhibidores de la integrasa (INI) son capaces de impedir la función de esta enzima (Figura 4), de manera que se frena la replicación del VIH al no poder producirse más partículas víricas, siendo efectivos tanto en VIH-1 como en VIH-2 (Mandell et al., 2020). Figura 4. Mecanismo de acción de los inhibidores de la integrasa (Tomado de Clinical info HIV.gov 2021) Dentro de este grupo encontramos Raltegravir (RAL), Elvitegravir (EVG), ambos de primera generación, y Dolutegravir (DTG), y Bictegravir (BIC), de segunda generación. Existen problemas de resistencia dado que es relativamente fácil que el VIH-1 desarrolle una mutación contra los fármacos de primera generación, sin embargo, los de segunda generación inhiben la mayor parte de virus con resistencia hacia RAL y EVG (Smith et al., 2021). De ellos, EVG es metabolizado vía CYP3A4, de manera que debe ser administrado junto con un potenciador como Cobicistat (COBI) o con un inhibidor de proteasa como ritonavir (RTV), es por eso, que solo está disponible a dosis fija de 150 mg, junto con 300 mg de TDF, 200 mg de FTC y 150 mg de COBI. En general, los INI poseen un buen perfil de eficacia, tolerabilidad y menores interacciones, por ello se consideran de preferencia para administrar a aquellos pacientes que se hayan sometido a un trasplante de órgano (Atta et al., 2019). Sin embargo, no se recomienda administrar el preparado que incluye COBI y EVG en pacientes con insuficiencia renal, ya que el COBI inhibe la secreción renal de creatinina, dificultando su monitorización (Deeks et al., 2015). 19 Cabotegravir (CAB) también forma parte de este grupo de fármacos, es similar estructuralmente a DTG y BIC, pero su vida media es mayor, alcanzando hasta los 40 días. Se administra formulado con RPV mensualmente en forma de suspensión de nanopartículas inyectables como tratamiento de larga duración, y estudios sugieren que podría mantener la supresión viral de manera comparable a la administración de la triple terapia oral. También se estudia su aplicación como profilaxis pre-exposición de larga duración (Smith et al., 2021). Ha sido recientemente autorizado para su uso en la Unión Europea y se encuentra bajo farmacovigilancia (EMA, 2021b). En cuanto a las reacciones adversas, las más frecuentes son náuseas, diarrea y cefalea, y es más rara la aparición de rabdomiólisis y miopatía con elevación de fosfocreatin quinasa. Por tanto, se desaconseja su administración con estatinas y fibratos. RAL interacciona con fármacos inductores (rifampicina, fenitoína y fenobarbital) e inhibidores (Atazanavir) de la UGT1A1. Así mismo, DTG debe separarse de la toma de antiácidos y duplicar su dosis en el caso de ser administrado con rifampicina (Fernando Bernal, 2016; Flórez et al., 2014). Pueden consultarse estos fármacos con sus reacciones adversas y dosificación en la Tabla 3. 20 Tabla 3. Fármacos inhibidores de la integrasa Principio activo Presentación comercial Dosificación habitual Reacciones adversas Datos relevantes Bibliografía Raltegravir Isentress® 1.200 mg/24h Diarrea, náuseas, cefalea, fiebre, mareos, vértigo, astenia No se recomienda junto con antiácidos. (CIMA, 2014d) Elvitegravir Genvoya®, Stribild® 150 mg/24h combinado con 300 mg de TDF, 200 mg de FTC y 150 mg de Cobicistat. Insomnio, náuseas, fatiga Contraindicado con medicamentos dependientes de CYP3A. Necesita ir potenciado (CIMA, 2015a) Dolutegravir Tivicay®, Dovato®, Juluca®, Triumeq® 50 mg/24h Náuseas, diarrea, cefalea, defectos del tubo neural Separarse de los antiácidos (AEMPS, 2020; CIMA, 2018b) Bictegravir Biktarvy® 50mg/24h combinado con 200 mg FTC y 25mg TDF Fatiga, cefalea, diarrea, nefrotoxicidad, desórdenes psiquiátricos Contraindicado con rifampicina. Se encuentra en seguimiento adicional (CIMA, 2018c; Fernández, 2019) 21 4.1.4 INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP) La proteasa viral es la encargada de fragmentar las poliproteínas Gag-pol y Gag aún no funcionales, para dar lugar a proteínas más pequeñas que junto con el material genético replicado conformarán los viriones infecciosos maduros que continuarán el ciclo de vida del VIH. Los inhibidores de la proteasa impiden que esta ejerza su función uniéndose a ella de forma competitiva (Figura 5) y las poliproteínas quedan sin fragmentar, de manera, que los viriones no pueden madurar y pierden su capacidad infectiva. Son fármacos efectivos en VIH-1 y VIH-2, y además son selectivos y poco tóxicos (Flórez et al., 2014; Ghosh et al., 2016). Dentro de este grupo se encuentran Atazanavir (ATV), Darunavir (DRV), Fosamprenavir (FPV), Lopinavir/Ritonavir (LPV/r), Saquinavir (SQV) y Tipranavir (TPV) (Pau and George, 2014). RTV se comercializó en un principio como IP pero debido a la baja tolerabilidad del fármaco por efectos secundarios digestivos, pasó a usarse a dosis menores como inhibidor de la enzima CYP3A4 (Mandell et al., 2020). La mayoría de los IP necesitan llevar asociado un potenciador para que puedan ser administrados una vez al día, y pueden ir combinados con RTV o COBI (Kwong, 2020). Figura 5. Cristalografía de Rayos X de la unión competitiva de Darunavir con la proteasa del VIH (Tomado de Ghosh et al. 2016) Los efectos adversos más marcados de este grupo son dislipemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia y lipodistrofia. Son los fármacos con peor perfil metabólico. (Midde et al., 2016). El principal problema de los IP son las interacciones, ya que son metabolizados por el hígado, en concreto por la isoenzima CYP3A4. Como en la mayoría de las situaciones se administran junto con RTV, se consideran fármacos inhibidores enzimáticos del CYP3A4, produciéndose interacciones que pueden aumentar la toxicidad de ciertos fármacos como inmunodepresores, 22 estatinas, antagonistas del calcio, analgésicos opiáceos, benzodiacepinas, e inhibidores de la 5fosfodiesterasa, entre otros. A su vez, RTV puede tener efecto inductor de las isoenzimas CYP1A2 o 2C9/19 de manera que puede disminuir la eficacia de algunos fármacos como voriconazol y acenocumarol. (Fernando Bernal, 2016). Es importante tener en cuenta estas interacciones, por ejemplo, en el caso de los pacientes coinfectados con Mycobacterium tuberculosis ya que el tratamiento de erradicación de la bacteria incluye rifampicina o rifabutina que son potentes inductores de CYP3A4, pudiendo darse un fallo virológico debido a una disminución del nivel plasmático de los IP si se usan a la vez. Es un grupo de fármacos muy potente que proporciona una gran barrera a las resistencias, de tal manera que puede ser considerado un tratamiento adecuado para aquellos individuos que han desarrollado resistencias a otros fármacos o que no tienen una buena adherencia (Kwong, 2020). Pueden usarse en primera línea en combinación con los ITIAN siempre que vayan potenciados con RTV o COBI, sin embargo, debido al potencial riesgo de interacciones los IP/p no se suelen recomendar como pautas de inicio. COBI está aprobado para ser potenciador de ATV o DRV (Panel de expertos de GeSIDA, 2020). En la Tabla 4 se puede encontrar un resumen de estos fármacos con sus reacciones adversas, dosificación y algunas interacciones más relevantes. 23 Tabla 4. Fármacos que inhiben a la proteasa Principio activo Presentación comercial Dosificación habitual Reacciones adversas Datos relevantes Bibliografía Atazanavir Reyataz®, Evotaz® 300 mg/24h junto con 100 mg ritonavir Hiperbilirrubinemia, cefalea, fatiga Contraindicado en insuficiencia hepática moderada y grave, con simvastatina o lovastatina, con rifampicina. Necesita ambiente acido para absorberse. (CIMA, 2009a; Kwong, 2020; Pau and George, 2014) Darunavir Prezista®, Rezolsta®, Symtuza® 800 mg/24h + 150 mg cobicistat/100 mg ritonavir Dislipemia, hiperglucemia, insomnio, cefalea, diarrea, erupción Contraindicado con simvastatina y lovastatina. Administrar con comida (CIMA, 2013; Kwong, 2020; Pau and George, 2014) Fosamprenavir Telzir® 700 mg + 100 mg de ritonavir /12h Diarrea, cefalea, mareo, erupción cutánea, aumento ALT, AST y hipertrigliceridemia. Contraindicado con medicamentos de estrecho margen terapéutico sustratos del CYP3A4, simvastatina, lovastatina y lurasidona. (CIMA, 2009b; Pau and George, 2014) Lopinavir Kaletra® 400 mg + 100 mg ritonavir/ 12h Infecciones del tracto respiratorio superior, anemia, leucopenia, diarrea, náuseas, pancreatitis, gastroenteritis, hipercolesterolemia, hiperglucemia. Contraindicado en insuficiencia hepática. (CIMA, 2011b; Pau and George, 2014) Tipranavir Aptivus® 500 mg + 200 mg ritonavir / 12h Diarrea, náuseas, hiperlipemia, hepatotoxicidad, hemorragia intracraneal Contraindicado en insuficiencia hepática y con fármacos dependientes del CYP3A (CIMA, 2015b; Pau and George, 2014) 30 Los fármacos que se recomiendan en la guía de GeSIDA en esta situación son dos ITIAN a elegir entre FTC, 3TC, TFV o ABC + ATV/r, DRV/r, RAL O DTG, teniendo en cuenta que DTG no puede administrarse en el primer trimestre del embarazo. No se considera recomendado ningún ITINN en el embarazo. Estas recomendaciones son las mismas que aparecen en la guía de ONUSIDA (Office of AIDS Research Advisory Council, 2021; Panel de expertos de GeSIDA, 2020). La BHIVA recomienda usar TDF o ABC + FTC o 3TC como los dos ITIAN y que el tercer agente sea EFV o ATV/r, ya que son los fármacos con mayor seguridad en el embarazo (BHIVA, 2020). La OMS recomienda como primera línea en el embarazo TDF + 3TC o FTC + EFV (OMS, 2013). 4.2.2.2 Tuberculosis Las coinfecciones son un factor determinante en el aumento de la morbilidad y mortalidad de los pacientes con VIH. Según la OMS una cuarta parte de las muertes de personas con VIH se pueden atribuir a una coinfección con tuberculosis (Boulougoura and Sereti, 2016). La tuberculosis está causada por Mycobacterium tuberculosis (MTB) y se trata también de una de las mayores causas de muerte en el mundo provocadas por un patógeno. Si bien la prevalencia de VIH entre los nuevos pacientes diagnosticados con tuberculosis está disminuyendo estos últimos años, sigue siendo una tasa muy alta en África. Cuando se produce una infección por MTB tiene lugar una respuesta inmune a través de anticuerpos que genera una cascada de citocinas para producir una mayor neutralización del patógeno. Sin embargo, debido al agotamiento de los linfocitos CD4+ causado por el VIH, aumenta el riesgo de que pueda desarrollarse una enfermedad por MTB. A su vez, MTB aumenta la expresión de receptores CXCR4, lo que puede causar un aumento en la replicación del VIH (Letang et al., 2020). El momento óptimo de comenzar el TAR depende del recuento de linfocitos CD4+; si es <50 células/mL debe iniciarse lo antes posible y no más de dos semanas después de haber comenzado el tratamiento antituberculoso, y si es >50 células/mL puede iniciarse hasta 8 semanas después, cuando el tratamiento de la tuberculosis se encuentre en fase intensiva. En caso de meningitis tuberculosa se debe demorar el inicio a las 8 semanas, independientemente de los linfocitos. El principal problema son las interacciones que pudiera haber con rifampicina. En general, el tratamiento de elección serán los ITIAN, que no interaccionan, excepto TAF cuyo uso está desaconsejado junto con rifampicina, y como tercer fármaco se escogerá EFV. En caso de tener que usarse IP en el TAR se deberá cambiar rifampicina por rifabutina (Office of AIDS Research Advisory Council, 2015; Panel de expertos de GeSIDA, 2020). 31 4.2.2.3 Hepatitis La coinfección del VHB o el virus de la hepatitis C junto con VIH también es una situación común, y es también una principal causa de mortalidad. La progresión de enfermedad aguda a enfermedad crónica puede verse acelerada en estos pacientes, siendo más acentuado en el caso de tener un bajo recuento de linfocitos CD4+. El efecto del virus de la hepatitis a la progresión a SIDA es controvertido, ya que algunos artículos proponen que acelera el descenso de los linfocitos CD4+ y otros que no parece afectar (Office of AIDS Research Advisory Council, 2019; Soriano et al., 2011). Antes de iniciar el TAR los pacientes que dan positivo en el antígeno para el VHB deben ser analizados para el virus. Para los pacientes infectados por VHB se usarán FTC, 3TC, TAF y TDF como fármacos incluidos en el TAR, y debe evitarse su interrupción en aquellos pacientes coinfectados. Tanto en hepatitis B como C se debe iniciar cuanto antes el TAR, incluso en el caso de la hepatitis C, se recomienda empezar primero con el TAR y cuando se encuentre controlada la replicación del VIH, comenzar con el tratamiento de la hepatitis. Como muchos de los fármacos de acción directa contra VHC pueden tener interacciones con los fármacos del TAR se recomienda usar www.hiv-druginteractions.org para comprobarlas. En el caso de que exista cirrosis la elección de fármacos se hará según su potencial de hepatotoxicidad. En una insuficiencia hepática leve o moderada se consideran de elección los ITIAN (excepto ABC), los INI, RPV, DOR y DRV. En el caso de una insuficiencia grave las pautas se basarán en RAL, DTG y BIC (Office of AIDS Research Advisory Council, 2019; Panel de expertos de GeSIDA, 2020). 4.2.2.4 Paciente VIH en la pandemia de COVID-19 La pandemia causada por el virus de SARS-CoV-2, comúnmente conocido como COVID-19, fue declarada por la OMS el 11 de marzo de 2020. A día de hoy, sigue siendo una crisis sanitaria a nivel mundial (OMS, 2020) Dado que la patogenia del COVID-19 está caracterizada por un agotamiento de linfocitos T, principalmente del tipo CD4+ y CD8+, probablemente causada por la cascada de citocinas inflamatorias, cabría esperar que los pacientes inmunocomprometidos, como son los afectados por VIH, tengan un mayor riesgo de morbilidad y complicaciones (Alzate Angel et al., 2020), especialmente aquellos que no se encuentren controlados o en TAR, sin embargo, la información disponible es limitada. Aunque aún se encuentra en estudio, muchos datos de ensayos de distintos países parecen indicar que los pacientes con VIH tienen menos riesgo de desarrollar COVID severo, así como no se ha 32 observado una mayor incidencia de casos y mortalidad en estos pacientes. Una de las posibles explicaciones sugiere que los pacientes con VIH que se encuentran en tratamiento con IP, en concreto LPV/RTV, o con TDF, podrían tener menor riesgo de contagio o de desarrollar una infección severa, debido a un efecto profiláctico de estos antirretrovirales. El uso de LPV/r mostró su eficacia en el caso del virus de Síndrome Respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV), y se han realizado estudios in vitro que parecen indicar que también tendría efecto en contra del COVID-19, así como ha sido demostrada la eficacia de TDF en estudios in vitro (Cabello et al., 2021; Gatechompol et al., 2021). Sin embargo, se trata de un tema controvertido y aún en investigación, ya que, en otros estudios, como en el caso de un estudio de cohortes de España, se vio una mayor tasa de contagiados por coronavirus en aquellos pacientes con VIH que se encontraban en tratamiento con TAF o TDF, sugiriendo que estos fármacos no proporcionan ningún efecto protector contra el COVID-19. Si bien el estudio tiene limitaciones, concluye que los pacientes con VIH parecen infectarse en igual medida que aquellos que no poseen la enfermedad (Vizcarra et al., 2020). En general, no se pueden aún sacar conclusiones sobre el posible papel protector de los antirretrovirales, por ello, se recomienda que los pacientes con VIH sigan las mismas recomendaciones que la población general para reducir su exposición al virus. Deben seguir con su TAR habitual, incluso en el caso de requerir hospitalización, siempre teniendo en cuenta las posibles interacciones que pudieran surgir en el caso de que se les administraran fármacos contra el COVID-19 aprobados o en estudio. No existe ninguna evidencia que abale el cambio de TAR, excepto en caso de fallo virológico o toxicidad. Estos pacientes deben ser incluidos en los planes de vacunación contra el COVID-19, ya que los beneficios son mayores que los posibles riesgos (Alzate Angel et al., 2020; Centros para el control y la prevención de enfermedades, 2021). 33 5. CONCLUSIONES 1. Desde que el VIH fue descubierto en 1983 se han infectado más de 75 millones de personas, convirtiéndose en una pandemia mundial que sigue siendo hoy en día una de las principales causas de mortalidad. 2. Es imprescindible una inversión en la detección precoz de la enfermedad, educación sexual y profilaxis pre y post exposición, así como que estos recursos sean accesibles de forma gratuita para la población. Además, estos recursos deben estar disponibles también en países menos desarrollados como África, para poder alcanzarse de forma global el objetivo 90-90-90 de la OMS. 3. Los ITIAN son el grupo de antirretrovirales más amplio y suelen ser el esqueleto del TAR, por lo que son los más usados. Sus principales efectos adversos se deben a la toxicidad mitocondrial (neuropatía, lipoatrofia o pancreatitis) que causan. Por eso, dentro de este grupo ZDV, ddI y d4T no se usan en primera línea debido a dicha toxicidad. 4. Los ITINN poseen fármacos de primera y segunda generación, optándose normalmente por estos últimos (ETR y RPV), ya que tienen una alta barrera genética a la hora de desarrollar resistencias, aunque es EFV el fármaco más usado del grupo. Sin embargo, debido a que son inductores del CYP3A4 no están recomendados en las pautas de inicio. DOR es un fármaco novedoso de este grupo que aún no se encuentra aprobado en Europa. 5. Los INI son un grupo de antirretrovirales con buen perfil de eficacia y tolerabilidad. Suelen recomendarse como tercer fármaco del TAR. Sus reacciones adversas más frecuentes son náuseas, diarreas y cefaleas. Dentro de este grupo se encuentra CAB que ha sido recientemente aprobado como tratamiento de larga duración. 6. Los IP son un grupo de fármacos caracterizado por llevar asociado un potenciador, para así poder administrarse una vez al día. Su principal problema son las interacciones que causan con numerosos fármacos metabolizados por el CYP3A4. Por ello, tampoco se consideran fármacos de pauta de inicio, sino que se usan en individuos que han desarrollado resistencias hacia otros fármacos. En general, se encuentran contraindicados junto con estatinas o en insuficiencia hepática. 7. Dentro de los inhibidores de entrada se encuentran ENF, MVC e IBA. Todos ellos tienen relegado su uso a pacientes multirresistentes a los demás fármacos, usándose en terapia de rescate. IBA no se encuentra aún comercializado en España. Sus reacciones adversas principales suelen ser por reacciones de hipersensibilidad o cefaleas. 8. El único inhibidor de acoplamiento que existe es el Fostemsavir, se trata de un medicamento novedoso para tratar pacientes multirresistentes aprobado por la EMA en 2021. Aún no se encuentra comercializado en España. Puede causar diarrea o síndrome inflamatorio de reconstitución inmune. 34 9. Las pautas preferentes de uso recomendadas por GeSIDA son BIC/FTC/TAF, RAL/FTC/TAF, DTG/FTC/TAF o DTG/ABC/3TC. En caso de tener que pasar a una alternativa se usarán las combinaciones: EVG/c/FTC/TAF, DOR/FTC/TAF, DOR/3TC/TDF, DRV/c o DRV/r + FTC/TAF. 10. Sigue siendo crucial la investigación de nuevos fármacos para lograr curar la enfermedad por completo, así como se debe seguir trabajando en la búsqueda de una vacuna que pueda prevenir la infección. 6. BIBLIOGRAFÍA AEMPS. Dolutegravir y riesgo de defectos del tubo neural : actualización de la información sobre su uso durante el embarazo 2020:1–3. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Informe de Posicionamiento Terapéutico de doravirina (Pifeltro®) en infección por VIH. 2020:1–7. Álvarez-Carrasco RI. Interpretación de las pruebas usadas para diagnósticas la infección por VIH. Acta Med Peru. 2017;34:309–16. Álvarez Estévez M, Reina González G, Aguilera Guirao A, Rodríguez Martín C, García García F. Diagnóstico microbiológico de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015;33:e44–52. Alzate Angel JC, Martínez-Buitrago E, Posada-Vergara MP. COVID-19 and HIV. Colomb Med. 2020:1–10. Atta MG, De Seigneux S, Lucas GM. 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