Utilização dos anti-inflamatórios não esteróides (AINES) em Medicina Dentária: indicações, contra-indicações e efeitos adversos

! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA DENTÁRIA "Utilização dos Anti-Inflamatórios Não Esteróides (AINES) em Medicina Dentária: Indicações, Contra-Indicações e Efeitos Adversos" A Autora: Ana Clara Ribeiro de Sousa Verdasca N.º de Estudante: 201102612 Correio Electrónico: [email protected] O Orientador: Pedro de Sousa Gomes Professor Auxiliar da Faculdade de Medicina Dentária da Universidade do Porto A Coorientadora: Maria Helena Raposo Fernandes Professora Catedrática da Faculdade de Medicina Dentária da Universidade do Porto Porto, 2015 "Utilização dos Anti-Inflamatórios Não Esteróides (AINES) em Medicina Dentária: Indicações, Contra-Indicações e Efeitos Adversos" ! Ana Clara Verdasca Julho de 2015 2! Agradecimentos Ao meu orientador, Professor Pedro Gomes, e à minha coorientadora, Professora Helena Fernandes, por toda a disponibilidade e ajuda prestadas. A ti Mãe, Pai, Patrícia e Kiki pelo apoio incondicional, pelo amor, pelo carinho, suporte e compreensão. Por me ajudarem sempre, em todos os momentos. Sem vocês, não seria nada! A ti, Avó Emília e a ti, Avô José, por sempre acreditarem que era possível, por torcerem sempre por mim e por todo o apoio. Avô, vamos lutar até ao fim! A ti, Afonso, por seres incansável no apoio, no amor e na compreensão. Por todos os momentos e por me ajudares a crescer e a ser melhor. A ti, Marco da Silva, meu bins, companheiro desta viagem e da vida. Por me apoiares nesta caminhada e por sempre me teres ajudado, incondicionalmente. A todos os amigos que fiz durante esta jornada, sem dúvida que seguem comigo para a vida. And for you, my angel, hope you’re watching over me, J*. "Utilização dos Anti-Inflamatórios Não Esteróides (AINES) em Medicina Dentária: Indicações, Contra-Indicações e Efeitos Adversos" ! Ana Clara Verdasca Julho de 2015 3! Índice 1. Índice de Abreviaturas.....................................................................................................4 2. Resumo............................................................................................................................5 3. Palavras-Chave................................................................................................................5 4. Introdução.......................................................................................................................7 5. Discussão........................................................................................................................9 5.1 Fisiopatologia da dor e da inflamação..............................................................9 5.2 Dor em Medicina Dentária..............................................................................12 5.3Anti-inflamatórios............................................................................................13 5.4 Anti-inflamatórios Não Esteróides..................................................................14 5.5 Mecanismo de Ação dos AINES.....................................................................18 5.6AINES em Medicina Dentária.........................................................................26 5.6.1.AINES e Tratamento Periodontal....................................................27 5.6.2 AINES e Ortodontia.........................................................................27 5.6.3 AINES e Cirurgia Oral.....................................................................28 5.6.3 AINES e Dor Orofacial Crónica......................................................29 5.6.4 AINES e Endodontia........................................................................30 6. Conclusão......................................................................................................................31 7. Bibliografia....................................................................................................................32 8. Anexos...........................................................................................................................36 "Utilização dos Anti-Inflamatórios Não Esteróides (AINES) em Medicina Dentária: Indicações, Contra-Indicações e Efeitos Adversos" ! Ana Clara Verdasca Julho de 2015 4! 1. Índice de Abreviaturas AAS – Ácido Acetilsalicílico AINES – Anti-Inflamatórios Não Esteróides AVC – Acidente Vascular Cerebral COX – Cicloxigenase COX-1 – Cicloxigenase 1 COX-2 – Cicloxigenase 2 COX-3 – Cicloxigenase 3 DNA – Ácido Desoxirribonucleico FDA – Food and Drug Administration GC – Glicocorticoides Ic50 – Concentração de Inibição Média IECAS – Inibidores da Conversão da Angiotensina IL1 – Interleucina 1 IL – 2 – Interleucina 2 LOX – Lipoxigenase PGD2 – Prostaglandina D2 PGE2 – Prostaglandina E2 PGG2 – Prostaglandina G2 PGI2 – Prostaglandina I2 RNA – Ácido Ribonucleico TXA2 – Tromboxano A2 "Utilização dos Anti-Inflamatórios Não Esteróides (AINES) em Medicina Dentária: Indicações, Contra-Indicações e Efeitos Adversos" ! Ana Clara Verdasca Julho de 2015 5! 2. Resumo Os Anti-Inflamatórios Não Esteróides (AINES) estão entre os fármacos mais comummente prescritos na área médica, particularmente em Medicina Dentária, como forma de solucionar patologias de origem inflamatória. Estão indicados em diversas especialidades como a Periodontologia, a Ortodontia, a Endodontia e Cirurgia Oral o que torna impreterível ao Médico Dentista conhecer os mecanismos pelos quais os AINES exercem as suas funções bem como os esquemas posológicos mais indicados para as diversas situações clínicas. Contudo, estes apresentam também diversas contraindicações e efeitos adversos que importam entender, uma vez que estes podem limitar o seu uso na prática clínica diária. Objectivo: Este artigo de revisão bibliográfica tem como objetivo não só descrever as diversas utilizações a nível médico-dentário deste grupo de fármacos como também reunir informações acerca de possíveis limitações do seu uso na prática clínica 3. Palavras-Chave As palavras-chave utilizadas foram Anti-Inflamatórios Não Esteróides, AINES, Medicina Dentária, Indicações, Efeitos Adversos e Contra-Indicações. Abstract Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs) are amongst the most commonly prescribed drugs in the medical area, particularly in dentistry as a way to solve inflammatory pathologies. These drugs are indicated in diverse specialties like periodontology, orthodontics, endodontics, and oral surgery, making it essential for the dentist to know the ways by which the NSAIDs work as well as the dosage schemes most adequate for each clinical situation. However, these drugs also come with diverse contraindications and adverse side effects that one must understand, since they can limit their use in the daily clinical practice. Objective: This systematic review's objective is not only to describe the diverse applications of these drugs in the medical-dental practice, but also to gather information about possible limitations in its clinical usage. "Utilização dos Anti-Inflamatórios Não Esteróides (AINES) em Medicina Dentária: Indicações, Contra-Indicações e Efeitos Adversos" ! Ana Clara Verdasca Julho de 2015 6! Keywords The keywords used were Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, NSAIDs, Dentistry, indications, adverse effects and contraindications. "Utilização dos Anti-Inflamatórios Não Esteróides (AINES) em Medicina Dentária: Indicações, Contra-Indicações e Efeitos Adversos" ! Ana Clara Verdasca Julho de 2015 7! 4. Introdução Os Anti-inflamatórios não esteroides (AINES) pertencem ao grupo farmacêutico dos anti-inflamatórios.1 Estes fármacos estão entre os medicamentos mais utilizados em todo o mundo, sendo prescritos em diversas áreas clínicas na resolução de patologias dolorosas e/ou de base inflamatória.1,2 A inflamação consiste num mecanismo natural de defesa desencadeado pelo nosso organismo quando lhe são infligidas agressões/danos de natureza física, química ou infecciosa.1,3 O processo inflamatório tem como principal finalidade delimitar a área afetada permitindo que esta possa ser convenientemente reparada e regenerada.3 No entanto, para além destes benefícios, o processo inflamatório desencadeia dor, edema e disfunção que resultam em desconforto e prejuízo funcional para o indivíduo, sendo necessário recorrer a fármacos que tenham a capacidade de controlar estes efeitos, como é o caso dos AINES.3 Com o uso deste grupo de anti-inflamatórios pretende-se obter clinicamente a diminuição da dor, eritema, edema, hipertermia e também recuperar a capacidade funcional dos tecidos que sofreram agressão.1 De facto, a maioria das odontalgias estão relacionadas com processos inflamatórios agudos, assumindo-se os AINES como os fármacos mais comummente utilizados para a resolução destes episódios.1 O uso destes medicamentos é transversal a diversas áreas da Medicina Dentária, de que são exemplos a Periodontologia, a Cirurgia Oral, a Ortodontia e a Endodontia.4 Em Medicina Dentária, os anti-inflamatórios não esteróides constituem um pilar na resolução e tratamento da dor de carácter agudo1,4, auxiliando também no tratamento da dor orofacial de natureza crónica, servindo como coadjuvantes no tratamento da doença periodontal, no tratamento da dor de origem endodôntica e na minimização da dor e do edema decorrente de um procedimento cirúrgico oro-dentário.4 Assim, o conhecimento dos mecanismos pelos quais atuam e os esquemas posológicos mais indicados para cada situação são de suma importância na prática clínica do Médico Dentista.1,3,4 Contudo, as repercussões dos AINES a nível do tecido ósseo quando aplicados no tratamento de certas patologias médico-dentárias é ainda controverso, não existindo consenso quanto às possíveis repercussões na dinâmica deste tecido.2,5 "Utilização dos Anti-Inflamatórios Não Esteróides (AINES) em Medicina Dentária: Indicações, Contra-Indicações e Efeitos Adversos" ! Ana Clara Verdasca Julho de 2015 8! Este artigo de revisão bibliográfica tem como objetivo não só descrever as diversas utilizações a nível médico-dentário deste grupo de fármacos como também reunir informações acerca de possíveis limitações do seu uso na prática clínica. "Utilização dos Anti-Inflamatórios Não Esteróides (AINES) em Medicina Dentária: Indicações, Contra-Indicações e Efeitos Adversos" ! Ana Clara Verdasca Julho de 2015 9! 5. Discussão 5.1 Fisiopatologia da Dor e Inflamação O processo inflamatório consiste num mecanismo natural de defesa desencadeado pelo organismo como resposta a agressões/danos que lhe são infligidos1. Trata-se de um fenómeno biológico único observável no tecido conjuntivo dotado de vascularização1 e apresenta-se como um mecanismo fundamental à sobrevivência dos organismos.6 Sem o processo inflamatório, as lesões nos tecidos teriam dificuldade em cicatrizar e as infeções poderiam passar despercebidas, o que perpetuaria os processos infeciosos no organismo.6 O conceito de “Inflamação”, etimologicamente, tem diversas origens, como são exemplos o latim “enflammare”, do inglês medieval “enflamme” e do francês medieval “enflamm” que significam “estar em chamas”.7 De facto, a inflamação consiste num processo de elevada complexidade que requer uma resposta coordenada e regulada a partir dos vasos sanguíneos, de elementos celulares e mediadores químicos, quer de origem plasmática, quer de origem celular.1,6 As agressões infligidas aos tecidos podem ter diversas origens, resultando de estímulos infeciosos (como agentes microbianos), de estímulos mecânicos, biológicos (como a necrose dos tecidos), térmicos (como uma queimadura), químicos (como alguns constituintes ambientais) e em resposta a fenómenos auto-imunes.1,6 As lesões provocadas por estas agressões culminam com mudanças progressivas na área lesada.7 Estas mudanças caracterizam-se pelo calor, rubor edema, dor e limitação ou mesmo perda da função (designados por sinais cardinais da inflamação) 1,6,7 e são resultantes das alterações vasculares verificadas nas áreas lesadas.7 As respostas vasculares e celulares observáveis durante a inflamação devem-se a fatores solúveis, também designados de mediadores inflamatórios. Qualquer que seja a agressão, esta irá desencadear a produção de mediadores inflamatórios, que são responsáveis por iniciar, amplificar e modular a resposta inflamatória.6 Numa primeira fase, a resposta do organismo à agressão é essencialmente vascular observando-se logo após ter ocorrido a agressão1, dado que este sistema irá servir de “veículo” ao abastecimento máximo de elementos celulares, proteínas plasmáticas e mediadores químicos que estão envolvidos na proteção do organismo,7 desde o interior dos vasos sanguíneos, até ao local onde ocorreu a lesão6. Primeiramente, e após um breve momento de vasoconstrição, os capilares sanguíneos dilatam e relaxam, "Utilização dos Anti-Inflamatórios Não Esteróides (AINES) em Medicina Dentária: Indicações, Contra-Indicações e Efeitos Adversos" ! Ana Clara Verdasca Julho de 2015 16! Já a tabela II resume os AINES mais comummente prescritos, bem como a dose, a posologia e a idade mínima recomendada para o seu uso:1,9,21,22 Princípio Ativo Nome Comercial Apresentação Farmacêutica Indicações Posologia aconselhada Adultos Posologia aconselhada Crianças Ácido Acetilsalicílico Aspirina® Comprimidos - Dores de intensidade ligeira a moderada 500 mg/ 4-6h 80-100mg/kg / 8h A partir dos 12 anos Diclofenac Cataflam® Flameril® Voltaren® Voltaren Rapid® Fenil-V® Dorcalor® Olfen® Comprimidos Supositórios Injetável - Dor e edema pós-cirúrgica; -Inflamação 100-150mg/dia (2 a 3 tomas) Não recomendado Ibuprofeno Arfen® Brufen® Dolocyl® Motrin® Trifene® Comprimidos Suspensão Oral Supositórios - Odontalgias - Dor póscirúrgica (extração dentária) - Dor associada a inflamação Inicial: 12001400 mg/dia (3 a 4 tomas) Manutenção: 800-1200mg/dia 20mg/kg/dia (3 a 4 tomas) A partir dos 6 meses Naproxeno Naprozyn® Reuxen® Comprimidos Saquetas Supositórios - Controlo da dor pósextração dentária 250-500mg/ 12h 10-20mg/kg/dia (2 tomas) A partir dos 2 anos Piroxicam Brexin® Feldene® Flexar® Flogocan® Reumoxican® Comprimidos Supositórios Injetável - Dor póscirurgia 20mg/dia (1 toma) Não recomendado Nimesulida Aulin® Donulide® Jabasulide® Nimed® Sulimed® Comprimidos Supositórios Saquetas - Dor póscirúrgica - Abcesso dentário - Fleimão -Inflamação 200 mg/dia (2 tomas) 200 mg/dia (2 tomas) A partir dos 12 anos Etodolac Acudor® Dualgan® Metazin® Comprimidos - Dor póscirúrgica 400mg/dia (2 tomas) 400mg/dia (2 tomas) A partir dos 15 anos Cetoprofeno Ketofene® Profenid® Comprimidos Supositórios Injetável - Dor 200mg/dia (2 tomas) 200mg/dia (2 tomas) A partir dos 15 anos "Utilização dos Anti-Inflamatórios Não Esteróides (AINES) em Medicina Dentária: Indicações, Contra-Indicações e Efeitos Adversos" ! Ana Clara Verdasca Julho de 2015 17! É de realçar que, apenas o ácido acetilsalicílico, o naproxeno e o ibuprofeno são aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para uso pediátrico.9 Porém, nem todos os AINES apresentam a mesma atividade analgésica, antiinflamatória e antipirética. Embora quase todos apresentem capacidade analgésica e antipirética, o mesmo não se verifica com a capacidade anti-inflamatória, que varia entre intensa (na indometacina e no piroxicam), moderada (no ibuprofeno e na maioria dos fármacos desta classe) e praticamente inexistente (como é o caso do paracetamol).1 Assim, frequentemente, observa-se que a dose necessária para se obter o efeito antiinflamatório é superior à dose necessária para potenciar o efeito antipirético e analgésico.1,9 O efeito analgésico dos AINES está relacionado com a inibição da produção das prostaglandinas que são produzidas face a uma agressão tecidular. Esta inibição irá diminuir a sensibilidade dos recetores nóxicos aos estímulos dolorosos desencadeados por mediadores da resposta inflamatória local (como a histamina e a bradicinina).1,19 Assim, os AINES exercem o seu efeito analgésico preferencialmente em situações em que a componente álgica está relacionada com o aumento das prostaglandinas como acontece nas dores de origem muscular, vascular e dentária1 e, se usados numa dose mais elevada, em dores pós-operatórias, pós-traumáticas e oncológicas, nos seus estádios mais iniciais.19 Embora a inibição da produção de prostaglandinas a nível periférico seja um conhecido mecanismo antiálgico dos AINES, estes atuam também a nível central.1 O paracetamol, por exemplo, sendo um fraco inibidor das cicloxigenases, apresenta eficácia analgésica em dores de intensidade moderada. Este efeito deve-se ao facto de, embora praticamente sem atividade anti-inflamatória, o paracetamol atuar a nível central, por diminuição das prostaglandinas a nível do Sistema Nervoso.1 No que respeita ao efeito anti-inflamatório este associa-se ao efeito inibitório sobre as cicloxigenases e, consequentemente, sobre a síntese das prostaglandinas.1 Conforme anteriormente referido, as prostaglandinas exercem os seus efeitos em diversos tecidos, intervindo na manutenção do tónus vascular, na cicatrização das feridas, na coagulação sanguínea e nas respostas imunes.23 Neste seguimento, as prostaglandinas são responsáveis pela vasodilatação e quimiotaxia observada na fase inicial do processo inflamatório.24 Estas duas ações são responsáveis pelo eritema, pelo edema e rubor característicos do processo inflamatório. É da inibição destes efeitos que surge a ação "Utilização dos Anti-Inflamatórios Não Esteróides (AINES) em Medicina Dentária: Indicações, Contra-Indicações e Efeitos Adversos" ! Ana Clara Verdasca Julho de 2015 18! anti-inflamatória dos AINES.1 No entanto, importa referir que existem diversos mecanismos pelos quais os AINES realizam o seu efeito anti-inflamatório.1,19 Para além de inibirem a síntese de prostaglandinas, os AINES interferem também na síntese de leucotrienos, em diversas funções dos neutrófilos (células mais abundantes da inflamação) como na sua capacidade de adesão, agregação, fagocitose e quimiotaxia, interferem na produção de radicais livres provenientes da molécula do oxigénio e azoto, na síntese e libertação de mediadores da inflamação, na estabilidade da membrana lisossomal e ainda na atividade da fosfolipase A2.1,19 O efeito antipirético atribuído aos AINES decorre do impedimento da síntese de prostaglandinas a nível do hipotálamo, principalmente da prostaglandina E, responsável pela elevação da temperatura corporal.1 A pirexia, desencadeada pela prostaglandina E, trata-se de uma resposta neuroendócrina e autónoma desencadeada por situações como infeções, lesões dos tecidos e inflamação.19 Este fenómeno permite não só alertar para uma situação anormal no organismo como sendo potencialmente lesiva, como também permite que seja desencadeada toda uma série de mecanismos fisiológicos que visam proteger o organismo.19 Deste modo, os AINES ao inibirem as prostaglandinas permitem que o organismo ajuste a sua temperatura para valores normais não interferindo contudo, na temperatura normal corporal nem em situações em que a pirexia é devida a excessos de calor ou dificuldades em eliminá-lo.1 Estas ações farmacológicas, bem como os seus efeitos indesejáveis, estão intimamente relacionados com o mecanismo pelo o qual estes fármacos atuam, isto é, pela inativação das cicloxigenases o que, por sua vez, levará à diminuição da produção de prostaglandinas, substâncias com ampla distribuição no organismo e envolvidas em vários processos fisiopatológicos no organismo.1,9,24 5.5 Mecanismo de Ação dos AINES A figura I evidencia, esquematicamente, a ação farmacológicas dos AINES e dos Glicocorticoides (GC):1,11,19, 24 "Utilização dos Anti-Inflamatórios Não Esteróides (AINES) em Medicina Dentária: Indicações, Contra-Indicações e Efeitos Adversos" ! Ana Clara Verdasca Julho de 2015 19! Embora a maioria dos AINES inibam as duas isoformas da enzima COX existem anti-inflamatórios que inibem de modo mais seletivo cada uma delas.1,9 Esta seletividade pode ser expressa, através da Ic50 da COX, isto é, a concentração necessária para inativar 50% da atividade da enzima COX, e é traduzida pelo rácio Ic50 COX-2/ Ic50 COX-1.1,23 Embora estes rácios sejam baseados em estudos realizados in vitro podem ser utilizados para prever a seletividade in vivo dos diversos AINES.23 A tabela III mostra a afinidade relativa para cada uma das enzimas para alguns dos AINES mais comummente prescritos:1,23 "Utilização dos Anti-Inflamatórios Não Esteróides (AINES) em Medicina Dentária: Indicações, Contra-Indicações e Efeitos Adversos" ! Ana Clara Verdasca Julho de 2015 20! AINE_________________ Ic50 COX-2/ Ic50 COX-1 Ácido Acetilsalicílico.........166 Piroxicam............................250 Indometacina.......................60 Ibuprofeno...........................15 Paracetamol.........................7,5 Naproxeno...........................0,6 Diclofenac...........................0,7 Meloxicam..........................0,8 Nimesulida..........................0,1 Celecoxibe..........................0,1 Rofecoxibe.........................0,001 É observável uma seletividade variável para as duas enzimas para cada um dos fármacos descritos, sendo esta característica responsável por consequências no perfil farmacológico.1 Fármacos como a Nimesulida, o Celecoxibe e o Rofecoxibe apresentam grau de seletividade preferencial para a enzima COX-2. Assim, se na dose terapêutica um fármaco inibir exclusivamente a COX-2, sem interferir na atividade da isoforma 1, designa-se por inibidor específico da COX-2.23 Deste modo, é possível classificar os AINES em três grupos distintos consoante a sua seletividade enzimática. Os que inibem, praticamente, de igual modo as duas isoformas, sem preferência por uma delas, designam-se por inibidores sem seletividade (de que são exemplos o ibuprofeno, o piroxicam, o naproxeno e o ácido acetilsalicílico), os inibidores seletivos são os que têm preferência para uma das isoformas, maioritariamente a COX-2, (como a nimesulida, o etodolac e o meloxicam) e os inibidores específicos, que inibem de forma quase exclusiva a COX-2 (como o rofecoxibe e eterocoxibe).18,24 O perfil farmacológico destes fármacos é determinado não só pelo o grau de seletividade para as duas isoformas, mas também pelo modo como ocorre a inibição da enzima COX.1 Assim, esta inibição pode ocorrer de modo irreversível, como acontece com o ácido acetilsalicílico, ou de modo competitivo, como ocorre com a maioria dos AINES.1 Existem ainda interações mais complexas que as últimas referidas, como acontece no caso do Diclofenac em que, numa primeira fase, ocorre inibição competitiva, "Utilização dos Anti-Inflamatórios Não Esteróides (AINES) em Medicina Dentária: Indicações, Contra-Indicações e Efeitos Adversos" ! Ana Clara Verdasca Julho de 2015 21! estabelecendo-se uma relação reversível mas que, com o tempo, leva a alterações conformacionais na cicloxigenase.1 Os AINES são fármacos de carácter ácido fraco, que apresentam rápida absorção, sendo que esta ocorre maioritariamente no estômago e na parte superior do intestino delgado. A metabolização ocorre predominantemente no fígado e a excreção é, essencialmente, renal. Nas crianças, quer a metabolização quer a excreção é mais rápida, o que culmina com a necessidade de administrações mais frequentes.1,9 Quando entram na corrente sanguínea, os AINES ligam-se em alto grau às proteínas do plasma, apresentando um tempo de semivida plasmática variável. Se a sua semivida é inferior a 6 horas, estes fármacos apresentam-se como tendo curta duração, como é o caso do paracetamol, do ibuprofeno e do diclofenac. Se a sua semivida é superior a 10h apresentam longa duração, como o naproxeno, piroxicam e o rofecoxibe.1 Dado o amplo papel desempenhado pelas prostaglandinas na fisiologia humana, é de esperar que, através da supressão sistémica das mesmas pela inibição das cicloxigenases, ocorram efeitos indesejáveis.23 Os efeitos indesejáveis observados nos AINES são devidos fundamentalmente a três mecanismos, sendo eles associados à supressão da síntese das prostaglandinas, devido ao carácter ácido da maioria destes fármacos e ainda devido aos efeitos idiossincráticos de cada um deles.1 Estes eventos indesejados manifestam-se predominantemente a nível gastrointestinal, cardiovascular, renal, cutâneo, hematológico e na função plaquetária.1,11,19,23 No que respeita aos efeitos indesejáveis no trato gastrointestinal estes assumemse como os mais frequentemente observados e incluem reações como dispepsia, diarreia, vómitos, náuseas e ainda obstipação.1,20 Com o uso crónico, podem desenvolver-se úlceras no estômago e duodeno, esofagite, azia e estenoses no esófago.20 De facto, a inibição da produção de prostaglandinas acarreta a nível gastrointestinal a diminuição da produção de muco protetor, a diminuição da secreção de bicarbonato, do fluxo sanguíneo da mucosa e ainda da proliferação epitelial.25 Sendo a COX-1 a enzima responsável pela produção destas prostaglandinas, os inibidores com preferência para a COX-2 apresentam uma menor incidência de efeitos gastrointestinais indesejáveis.1 Contudo, a idade avançada, a dose administrada (quanto maior, maior probabilidade), a história de úlceras, o uso concomitante dos AINES com outros fármacos da mesma classe, com corticosteróides ou com anticoagulantes atuam como fatores coadjuvantes para a "Utilização dos Anti-Inflamatórios Não Esteróides (AINES) em Medicina Dentária: Indicações, Contra-Indicações e Efeitos Adversos" ! Ana Clara Verdasca Julho de 2015 22! ocorrência destes efeitos indesejáveis.25,26 Além dos efeitos provocados pela inibição das prostaglandinas, também o carácter ácido dos AINES está implicado nos efeitos adversos observados no sistema digestivo já que as substâncias ácidas ao acumularem-se intracelularmente em locais onde o pH é mais baixo (mucosa gástrica) provocam efeito tóxico direto.1 Todavia, existem formas de minorar o risco de complicações gastrointestinais, como a utilização alternativa de outros fármacos como o paracetamol ou a prescrição da dose efetiva mais baixa do AINE em questão pois o risco é dependente da dose administrada.26 A nível renal, os efeitos da inibição das prostaglandinas traduzem-se na diminuição da perfusão renal e na retenção de água, potássio e sódio, contribuindo globalmente para a diminuição da função dos rins. 1,19 Estes efeitos não se observam normalmente em indivíduos saudáveis19 todavia, em pacientes com susceptibilidade (com insuficiência cardíaca congestiva, diabetes, doentes cirróticos e idosos) e com o uso prolongado vêm aumentada a probabilidade da sua ocorrência.1,11 Dado que a COX-2 também é expressa no rim, os inibidores com seletividade para esta enzima afetam também a função renal.1 As reações cutâneas mais comuns incluem fotossensibilidade, eritema multiforme e urticária.11 Já a nível cardiovascular, principalmente devido aos inibidores específicos para a COX-2, existe risco acrescido de enfarte agudo do miocárdio e de acidente vascular cerebral (AVC).27 De facto, a maior seletividade dos fármacos para a COX-2 parece determinar maior risco de ocorrência de eventos cardiovasculares enquanto que, se esta seletividade for para a COX-1, parece aumentar o risco de efeitos gastrointestinais.27 Estes fármacos devem, portanto, ser prescritos com precaução em pacientes com risco para eventos cardiovasculares como os diabéticos, os hipertensos e com hiperlipemia sendo, contudo, contraindicados em pacientes com história de doenças isquémicas, de AVC ou insuficiência cardíaca e mesmo os portadores do fator V de Leiden.27,28 Além disto, os AINES podem ainda interferir na tensão arterial, apresentando como efeito adverso o seu aumento.28 Este efeito é particularmente evidente para doses elevadas de AINES e de AAS e é devido aos potenciais efeitos antagonistas destes sobre os anti-hipertensores, devendo ser administrados com precaução em pacientes com este tipo de medicação.28 "Utilização dos Anti-Inflamatórios Não Esteróides (AINES) em Medicina Dentária: Indicações, Contra-Indicações e Efeitos Adversos" ! Ana Clara Verdasca Julho de 2015 23! Embora em probabilidade muito reduzida, a nível hematológico, por inibição da COX-2, pode ocorrer agranulocitose, anemia hemolítica e neutropenia, efeitos graves que importam realçar.11,19 No âmbito dos efeitos adversos, existem ainda as reações de hipersensibilidade provocadas pelos AINES, sendo estes os fármacos mais frequentemente envolvidos neste tipo de reações.29 Estas reações manifestam-se maioritariamente a nível respiratório causando rinite, sinusite e asma brônquica e a nível cutâneo provocando angioedema e urticária.29,30 A hipersensibilidade, consoante o mecanismo que lhe está subjacente, pode ser classificada como dependente ou não dependente do sistema imunológico. As reações não imunes são as mais comuns e dependem do mecanismo da ação dos AINES por inibição da COX-1. Já os efeitos imunes são dependentes de componentes humorais, como a imunoglobulina E ou pelas células-T, e estão relacionados com o mimetismo do reconhecimento antigénico.29 Clinicamente, em pacientes com patologia respiratória subjacente e que sofram de urticária idiopática está desaconselhada toda a classe dos AINES convencionais podendo no entanto, os inibidores seletivos da COX-2, como o celecoxib, serem administrados de forma segura.30 Se, por outro lado, pacientes sem patologia subjacente desenvolvem reações respiratórias e cutâneas após administração de AINES, deve ser recomendado outro AINE de outra família química (ver tabela I) ou mesmo evitar qualquer AINE prescrevendo, em alternativa, paracetamol. 30 No que respeita às interações farmacológicas estas têm subjacente diversos mecanismos pelos quais os fármacos interagem entre si, designadamente a nível farmacocinético, pela capacidade de um determinado fármaco alterar a farmacocinética do outro (afetando qualquer das suas etapas: absorção, distribuição, biotransformação e excreção) e ainda relacionado com o seu índice terapêutico, traduzido pelo rácio entre a sua dose letal média e sua dose média eficaz.31 Relativamente aos AINES estes interagem com diversas substâncias como o etanol, o metotrexato, anti-hipertensores, inibidores seletivos da recaptação da serotonina, lítio e com anticoagulantes, antiagregantes e antidiabéticos orais.31,32,33 O etanol combinado com AINES aumenta o risco de sangramento e perda de sangue nas fezes associado a úlceras e erosões gastro-duodenais.31,32 De facto, o etanol estimula a produção de ácido pelo estômago o que, associado ao efeito nocivo a nível gastrointestinal dos AINES, culmina com um agravamento das lesões observadas no sistema digestivo e aumento global da toxicidade neste sistema.31,32 Este efeito é mais "Utilização dos Anti-Inflamatórios Não Esteróides (AINES) em Medicina Dentária: Indicações, Contra-Indicações e Efeitos Adversos" ! Ana Clara Verdasca Julho de 2015 24! pronunciado nos inibidores não seletivos recomendando-se, no caso da aspirina, uma diferença de 12h entre o consumo dos mesmos.31 O metotrexato trata-se de um medicamento imunossupressor e antineoplásico, que atua pela inibição do ácido fólico, importante substância na síntese de DNA e RNA celulares, que é utilizado no tratamento da artrite reumatóide, da psoríase e do cancro.19 Apresenta baixo índice terapêutico e, quando administrado em doses elevadas, pode desencadear neutropenia, trombocitopenia e falência renal.31 Quando ministrado concomitantemente com AINES, estes diminuem o clearence renal do metotrexato, por diminuição da perfusão renal (que é dependente das prostaglandinas) provocando maior risco de ocorrência dos efeitos adversos do metotrexato, bem como o aumento da toxicidade renal e gastrointestinal.31,32 Assim, em pacientes medicados com metotrexato está desaconselhado o uso de qualquer AINE (especialmente o naproxeno, o ibuprofeno e o flurbiprofeno), nomeadamente em pacientes que recebem doses elevadas para o tratamento de cancro.32 Os AINES interagem também com os quatro grandes grupos farmacológicos de anti-hipertensores, nomeadamente os beta-bloqueadores, os diuréticos, os Inibidores da conversão da angiotensina (IECAS) e os antagonistas dos receptores AT1 da angiotensina.32 A interação farmacológica relaciona-se com a inibição do efeito das prostaglandinas renais na manutenção da homeostase renal. Dado que ambas as isoformas da cicloxigenase coexistem no rim praticamente todas as classes de AINES interagem com os anti-hipertensores.31 Os efeitos observados são a hipercalémia, nefrotoxicidade e ainda insuficiência renal.33 Assim, aquando da prescrição de AINES a pacientes que executem medicação anti-hipertensora é importante não exceder os 5 dias, de modo a evitar possíveis efeitos adversos decorrentes do uso concomitante com os antiinflamatórios.31,32 O lítio apresenta-se com um antipsicótico de baixo índice terapêutico, frequentemente administrado no tratamento da doença bipolar.32,34 Quando administrado em doses elevadas pode cursar com poliúria, náuseas, vómitos, tremores e diarreia que, em última instância, podem levar ao coma e à morte.32 Estes efeitos ocorrem com mais frequência em indivíduos com função renal diminuída.34 O lítio tem excreção predominantemente renal. Assim, os AINES aumentam a concentração de lítio plasmática por aumento da reabsorção deste, sendo a indometacina o que apresenta maior interação.32 Desta forma, é preferível que a administração de AINES ocorra por períodos "Utilização dos Anti-Inflamatórios Não Esteróides (AINES) em Medicina Dentária: Indicações, Contra-Indicações e Efeitos Adversos" ! Ana Clara Verdasca Julho de 2015 25! curtos quando usada em concomitância com o lítio, sendo recomendado a monitorização plasmática desta substância de modo a ajustar a sua dose.32 Já os inibidores seletivos da recaptação da serotonina, onde se incluem a Fluoxetina (Prozac®) e a Sertralina (Zoloft®), utilizados no tratamento da depressão e de outros síndromes afetivos, apresentam como efeitos adversos episódios hemorrágicos como a epistaxis e hematomas, podendo atingir mais gravemente, sangramentos a nível gastrointestinal.31 Os efeitos observados no trato digestivo são 10 vezes superiores quando a sua administração é simultânea aos AINES. Estes efeitos são devidos ao bloqueio da recaptação da serotonina nas plaquetas, alterando a função hemostática.35 De facto, em Cirurgia Oral, existem relatos de aumento do sangramento pós-operatório em pacientes medicados com estes fármacos.31 Assim, de modo a suplantar estes efeitos, recomenda-se que ou uso de AINES seja realizado durante um período curto, em doses reduzidas, ou mesmo, caso se pretenda efeito analgésico, o uso de paracetamol. Porém, caso se pretenda a utilização clínica dos AINES, estes devem ser preferencialmente específicos para a COX-2, dado que estes fármacos parecem ter menores efeitos a nível gastrointestinal. Além disso, no tratamento de situações crónicas como a dor orofacial em pacientes medicados com estes antidepressivos é desaconselhado o uso desta combinação de fármacos.35 Os antiagregantes plaquetários como o Clopidogrel, o Dipiridamol e a Ticlopidina bem como os anticoagulantes, como a Varfarina e o Dicumarol, em uso simultâneo com os AINES, aumentam a probabilidade da ocorrência de eventos hemorrágicos gastrointestinais32 por diminuição da coagulação sanguínea potenciada pela inibição da agregação das plaquetas pelos AINES.1 Além disso, também a Aspirina, quando usada para efeito cardioprotetor (entre 75-325mg/ dia)31 interfere com a administração de outros AINES, pois como ambos atuam a nível plaquetário, o efeito antiagregante da Aspirina pode ser diminuído.31 Embora não existam normalmente efeitos adversos associados ao uso de AINES e anti-diabéticos orais, foram reportados casos de hipoglicémia associados ao ibuprofeno e à indometacina.33 Mais recentemente, e dado o crescente uso de substâncias alternativas com atividade terapêutica, importa referir que a Ginkgo Biloba e o Dong Quai têm efeitos a nível da agregação plaquetária, podendo esta ação ser potenciada aquando da administração em simultâneo com AINES.32 "Utilização dos Anti-Inflamatórios Não Esteróides (AINES) em Medicina Dentária: Indicações, Contra-Indicações e Efeitos Adversos" ! 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"Utilização dos Anti-Inflamatórios Não Esteróides (AINES) em Medicina Dentária: Indicações, Contra-Indicações e Efeitos Adversos" ! Ana Clara Verdasca Julho de 2015 40! ! "Utilização dos Anti-Inflamatórios Não Esteróides (AINES) em Medicina Dentária: Indicações, Contra-Indicações e Efeitos Adversos" ! Ana Clara Verdasca Julho de 2015 41! ! ! ! ! ! ! ! ! ANEXO!3!