Análise das indicações e critérios para o transporte pancreático nos doentes diabéticos tipo 2

Catarina Gomes MEDICINA | ICBAS 2 Ana Catarina Ribeiro Gomes Análise das indicações e critérios para o transplante pancreático nos doentes diabéticos tipo 2 Dissertação de Candidatura ao grau de Mestre em Medicina submetida ao Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar da Universidade do Porto. Orientador - Maria de La Salete Soares Martins da Silva. Doutoramento em Ciências Médicas pela Universidade do Porto, Assistente de Medicina I do MIM do ICBAS/HGSA-CHP, Assistente Hospitalar Graduada de Nefrologia do HGSA-CHP. Afiliação - Instituto de Ciências Biomédicas Abel SalazarUniversidade do Porto. Rua de Jorge Viterbo Ferreira n.º 228, 4050-313 Porto, Portugal. Catarina Gomes MEDICINA | ICBAS 3 Agradecimentos À Dra. La Salete Martins, pela orientação desta tese, de uma forma clara e assertiva ajudando a focar o essencial e pelas respostas céleres a todas as minhas dúvidas. À minha família, porque me encorajou e apoiou nos momentos mais difíceis. A todos os colegas e amigos que souberam tornar estes 6 anos, nos mais importantes da minha vida. Catarina Gomes MEDICINA | ICBAS 4 Resumo A Diabetes Mellitus é, em Portugal e no mundo em geral, uma das doenças crónicas mais comuns. O transplante pancreático ainda é o único método existente para restaurar o controlo normoglicémico a longo prazo, e tem demonstrado resultados promissores para diabéticos tipo 1. Atualmente a prevalência da diabetes mellitus tipo 2 está a aumentar rapidamente em todo o mundo, o que impulsiona a investigação em torno desta patologia, principalmente na área da terapêutica. Perante os resultados do transplante pancreático nos doentes com diabetes mellitus tipo 1, nomeadamente do transplante simultâneo rim-pâncreas, formulou-se a seguinte questão: será possível aplicar este tipo de terapia a doentes com diabetes mellitus tipo 2 com doença renal terminal? Segundo a evidência atual, o desafio no futuro do transplante pancreático para os pacientes com diabetes tipo 2 será encontrar um equilíbrio entre o benefício (euglicemia) e os riscos associados à imunossupressão, infeções, e outras complicações incluindo necrose gorda, ganho ponderal, e ausência de eficácia do enxerto devido à obesidade e à resistência à insulina. A resistência periférica à ação da insulina, como mecanismo major da diabetes tipo 2, é uma das razões principais da dúvida sobre o benefício de um pâncreas adicional transplantado. São poucos os dados relativos ao transplante pancreático na diabetes mellitus tipo 2, e apesar da falta de estudos multicêntricos, controlados e comparativos, a evidência clínica sugere que este tipo de pacientes cuidadosamente selecionados podem beneficiar do transplante pancreático. Atualmente, além da falta de critérios de distinção entre os dois grupos de diabetes, não existe um critério uniforme para decidir de entre os diabéticos tipo 2 quais poderão ou não realizar o transplante pancreático. Os critérios ainda em actualização a nível internacional, poderão ajudar-nos a decidir pela melhor opção, visando a otimização do grau de saúde e da qualidade de vida do doente. Palavras-chave: Transplante pancreático, transplante renal, diabetes mellitus tipo 2, critérios seleção, nefropatia diabética, doença renal crónica Catarina Gomes MEDICINA | ICBAS 5 Abstract Diabetes Mellitus is one of the most comum diseases in Portugal and worldwide. The pancreas transplantation is still the only existing method to restore long term normalglicemic control, and has shown promising results for type 1 diabetes. Currently, the prevalence of type 2 diabetes mellitus is increasing rapidly throughout the world, driving the research around this pathology, especially in the area of therapeutics. According to the results of pancreas transplantation in patients with type 1 diabetes mellitus, in particular of simultaneous pancreas-kidney transplantation, it was formulated the following question: will be possible to apply this type of therapy for patients with type 2 diabetes mellitus with end-stage renal disease? According to current evidence, the challenge for the future of pancreas transplantation for patients with type 2 diabetes mellitus will be to find a balance between the benefit (euglycemia) and the risks associated with immunosuppression, infection, and other complications, including fat necrosis, weight gain, and lack of effectiveness of the graft due to obesity and insulin resistance. The peripheral resistance to insulin action, as major mechanism of type 2 diabetes, is one of the main reasons of doubt about the benefit of an additional pancreas transplant. There are few data relating to pancreas transplantation in type 2 diabetes mellitus, and despite the lack of multicenter, controlled and comparative studies, clinical evidence suggests that some carefully selected patients with type 2 diabetes, may benefit from pancreas transplantation. Currently, in addition to the lack of criteria to distinguish between the two groups of diabetes, there is not a uniform criterion for deciding which type 2 diabetes patients may or may not perform the pancreas transplantation. The criteria that are still being updated at international level, may help us to decide on the best option, aiming at optimizing the degree of health and quality of life of the patient. Key-words: Pancreatic transplantation, renal transplantation, type 2 diabetes mellitus, selection criteria, diabetic nephropathy, end-stage renal disease Catarina Gomes MEDICINA | ICBAS 6 Conteúdo Agradecimentos ............................................................................................................ 3 Resumo ........................................................................................................................ 4 Abstract ........................................................................................................................ 4 Lista de Abreviaturas .................................................................................................... 7 Objetivos ....................................................................................................................... 8 Material e métodos ....................................................................................................... 8 A Diabetes Mellitus ....................................................................................................... 8 Diferenciação dos dois tipos de diabetes mellitus ......................................................... 9 O transplante pancreático na diabetes mellitus ........................................................... 10 O transplante pancreático no paciente com diabetes mellitus tipo 2 ........................ 13 O doente com diabetes mellitus tipo 2 com doença renal terminal .............................. 13 Epidemiologia do transplante pancreático no doente diabético ................................... 15 Evidência do transplante pancreático no paciente com diabetes mellitus tipo 2 .......... 17 Estudos Database ................................................................................................... 17 Estudos Single-Center ............................................................................................ 18 Congressos e publicações ...................................................................................... 21 Critérios de seleção propostos para transplante pancreático em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 .............................................................................................................. 22 Conclusão ................................................................................................................... 23 Referencias Bibliográficas .......................................................................................... 24 Catarina Gomes MEDICINA | ICBAS 7 Lista de Abreviaturas DMDiabetes Mellitus DMT1Diabetes Mellitus Tipo 1 DMT2Diabetes Mellitus Tipo 2 ADAAmerican Diabetes Association – Associação de Diabetes Americana TPTransplante pancreático DRTDoença renal terminal TRTransplante renal PTAPancreas transplant alone - Transplante pancreático isolado PAKPancreas after kidney - Transplante pancreático sequencial ao transplante renal SPKTSimultaneous pancreas-kidney transplant - Transplante simultâneo rim-pâncreas LDKTLiving donor kidney transplant - Transplante renal de dador vivo DDKTDeceased donor kidney transplant - Transplante renal de cadáver OPTNOrgan Procurement and Transplantation Network - Rede de Aquisição e Transplante de Órgãos IPTRInternational Pancreas Transplant Registry – Registro Internacional do Transplante Pancreático UNOSUnited Network for Organ Sharing - Rede Unida para a Partilha de Órgãos SRTRScientific Registry of Transplant Recipients – Registro Científico de Recetores de Transplante Catarina Gomes MEDICINA | ICBAS 8 Objetivos Com este trabalho de revisão proponho-me a rever os critérios atualmente propostos para a seleção dos doentes com DMT2 que possam ser submetidos ao transplante pancreático (TP). Material e métodos Para a realização deste artigo de revisão bibliográfica foi efetuada uma pesquisa de artigos no site de publicação científica da base MEDLINE – Pubmed. A pesquisa bibliográfica dos artigos científicos foi realizada através da função MeSh, na qual foi introduzida uma pesquisa de artigos em que o assunto major fosse “Transplante pancreático” e “ Diabetes Mellitus tipo 2”. Os artigos foram selecionados ou excluídos conforme o conteúdo do título e/ou resumo. Apenas foram selecionados artigos publicados em inglês e nos últimos 15 anos (2000-2015). A pesquisa inclui também a procura de artigos nas referências bibliográficas de estudos analisados. A Diabetes Mellitus A Diabetes Mellitus é uma doença crónica que alcançou proporções pandémicas e exerce um elevado peso socioeconómico na sociedade. Segundo dados da Organização Mundial de Saúde (OMS), mais de 220 milhões de pessoas em todo o mundo possuem diabetes. É uma doença metabólica caracterizada por hiperglicemia resultante de defeitos na secreção de insulina, na ação da insulina, ou ambos. A hiperglicemia crónica da diabetes está associada a lesões a longo prazo, e à disfunção e falência de diversos órgãos, especialmente olhos, rins, nervos, coração, e vasos sanguíneos. Vários processos patogénicos estão envolvidos no desenvolvimento desta doença, desde a destruição autoimune das células-Beta pancreáticas com consequente défice de produção de insulina, a anormalidades metabólicas que resultam numa resistência à ação da insulina. A ação deficitária da insulina nos tecidos-alvo está na base das anormalidades no metabolismo dos hidratos de carbono, lípidos e proteínas na diabetes. A secreção inadequada de insulina e a resposta diminuída dos tecidos à mesma frequentemente coexistem no mesmo paciente (como na diabetes mellitus tipo 2), e é importante saber qual anormalidade é a causa primária de hiperglicemia.(1) A diabetes tem essencialmente 2 processos etiopatogénicos distintos. Na diabetes mellitus tipo 1 (DMT1), a causa é um défice absoluto de secreção de insulina, por Catarina Gomes MEDICINA | ICBAS 9 destruição autoimune das células-Beta. Os indivíduos com risco elevado de desenvolver este tipo de diabetes podem normalmente ser identificados pela evidência serológica do processo patológico autoimune e por marcadores genéticos. Esta forma de diabetes, corresponde apenas a 5-10% dos casos de diabetes, é usualmente diagnosticada em crianças ou jovens, e não há produção absoluta de insulina, sendo doentes imediatamente insulinodependentes. Na diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), correspondente a 90% a 95% dos casos, a sua etiologia resulta da resistência periférica à ação da insulina e posteriormente da secreção inadequada da mesma. Nesta, o grau de hiperglicemia é suficiente para causar alterações patológicas e funcionais nos vários tecidos, mas podem não ser evidentes sintomas clínicos, podendo decorrer um longo período antes da diabetes ser detetada. Os doentes com DMT2 são usualmente adultos e obesos. Este fenótipo está associado à síndrome metabólica e a uma elevada morbilidade cardiovascular.(1,2) Nos EUA, a DM é a causa principal de doença renal terminal (DRT), correspondendo a 48,215 novos casos (44%) de insuficiência renal (IR) em 2006.(3) Os pacientes com DM ocupam mais de 40% da lista de espera para transplante renal (TR) nos EUA.(4) Em Portugal, em 2013, a prevalência de diabetes na população entre os 2079 anos foi de 13%. A prevalência da diabetes nas pessoas obesas (IMC ≥ 30) é cerca de 4 vezes superior à das pessoas com IMC normal. Em 2013, nas pessoas com IR crónica com TR, a prevalência de diabetes foi de 11,1%, comparativamente com os 7% em 2000.(5) Diferenciação dos dois tipos de diabetes mellitus A diferenciação dos diferentes tipos de diabetes mellitus pode ser difícil. Não existem testes clínicos ou laboratoriais que permitam distinguir com exatidão entre os dois grupos major da DM. Apesar de vários critérios diagnósticos terem sido propostos para discriminar entre a DMT1 e DMT2 (tabela 1), alguns doentes diabéticos não integram estritamente uma categoria. Os níveis séricos do péptido-C em jejum foram durante muito tempo considerados como fator discriminante entre as duas categorias da DM.(2,4) Segundo alguns autores, a medição dos níveis de péptido-C em jejum é um meio importante para predizer a necessidade do tratamento de insulina na DMT2.(6) Tem vindo a ser sugerido que pacientes DMT2 com um péptido-C ≥ 1,8 ng/ml não requerem tratamento com insulina(7), enquanto outros autores sugerem que níveis de péptido-C em jejum de 3ng/ml são contraindicação para TP.(8) No entanto, somente o uso dos níveis séricos de péptido-C para diferenciar entre os dois tipos de DM pode induzir em erro, porque estes níveis podem ser falsamente elevados nos pacientes com DRT, uma vez Catarina Gomes MEDICINA | ICBAS 10 que o rim é o principal local de catabolismo e excreção do péptido-C, sendo que a resultante dos seus níveis não definirá com exatidão a real massa de células-Beta pancreáticas funcionante.(8) Atualmente é controversa a utilidade do péptido-C para o diagnóstico da diabetes, uma vez que há evidencia que alguns DMT1 podem apresentar níveis detetáveis deste péptido(9), bem como, muitos DMT2 podem apresentar níveis séricos indetetáveis vários anos após o diagnóstico(10). TABELA 1. Guidelines para diferenciação da DMT1 da DMT2 (American Diabetes Association, ADA)(2) Diabetes Mellitus tipo 1 1. Início da DM antes dos 25 anos e um dos seguintes: a) História de cetoacidose diabética b) Tratamento apenas com insulina ou iniciação da terapia com insulina até 1 ano depois do diagnóstico c) Peso ao diagnóstico ou peso máximo inferior a 105% do IMC ideal Diabetes Mellitus tipo 2 1. Início da DM depois dos 40 anos (inclusive) sem história prévia de cetoacidose diabética e um dos seguintes: a) Peso ao diagnóstico ou peso máximo superior a 105% do IMC ideal b) Sem terapia com insulina nos 2 primeiros anos pós diagnóstico 2. Início da DM entre os 30 e os 39 anos sem história de cetoacidose diabética e ambos pontos (1a) e (1b) A distinção entre os dois tipos tornou-se cada vez menos clara com a hipótese do acelerador para a DM, a qual refere que o desenvolvimento da DM é atribuído a um espetro de combinações entre a resistência à insulina (secundária a fatores ambientocomportamentais) e a suscetibilidade genética. O tempo mais rápido de instalação da doença na DMT1 pode refletir o genótipo mais suscetível e a apresentação mais precoce.(11) A experiência geral no âmbito da DM, bem como a hipótese do acelerador, sugerem que o conhecimento atual dos mecanismos responsáveis pela DM são insuficientes e é necessário maior investigação. Especulativamente, a DM pode não só ser derivada de uma produção insuficiente de insulina e/ou resistência periférica à insulina, mas de outros fatores que certamente envolvem o pâncreas globalmente (i.e. ambos componentes endócrinos e exócrinos).(4) O transplante pancreático na diabetes mellitus Para a maioria dos doentes com DMT1, o controlo glicémico é otimizado com insulina exógena, através do uso de bólus de insulina ou, em algumas pessoas, infusão contínua de insulina subcutânea através de uma bomba. No entanto, muitas pessoas Catarina Gomes MEDICINA | ICBAS 17 Evidência do transplante pancreático no paciente com diabetes mellitus tipo 2 São poucos os dados relativos ao TP e à transplantação de ilhéus no doente com DMT2. Tendo em conta os estudos publicados em artigos de revisão, estudos de centros individualizados, estudos database e publicações em vários congressos internacionais, é possível ter uma ideia do que tem vindo a ser praticado em relação ao paciente DMT2 e ao TP: quais os doentes que poderão beneficiar do TP, quais os critérios de seleção a ter em conta, e quais os resultados destes doentes comparativamente com o doente DMT1. De seguida, apresentam-se alguns dos resultados existentes na literatura. Além da escassez dos estudos single-center, é de referir que a maioria apresenta um follow-up curto. Até à data, em Portugal não existem evidências da aplicação do TP nos doentes DMT2. Estudos Database Em 2002, Friedman et al(50), fizeram um estudo sobre a abordagem do TP nos pacientes com DMT2 e DRT. Dos recetores de transplantes em 1999, 1,8% (16/872) tinha DMT2, e de entre estes 14/16 (87,5%) foram selecionados intencionalmente. Documentaram que a maioria dos centros tinha políticas de seleção dos pacientes para SPKT, que promoviam uma abordagem conservadora que excluía a maioria dos pacientes DMT2 devido à sua idade ou obesidade. Os autores especularam que poderia ser este o motivo que contribuía para os escassos resultados reportados da realização do SPKT na DMT2. Contudo, apuraram que na maioria dos centros, os pacientes com DMT2 cuidadosamente selecionados, apresentavam uma condição clínica e resultados após o SPKT virtualmente indistinguíveis dos resultados após o SPKT na DMT1. Em 2011, Sampaio et al(31), estudaram os resultados do SPKT durante 2000 a 2007 usando a base de dados da UNOS. Dos 6756 SPKT realizados, 582 eram pacientes DMT2 (8.6%). Os pacientes DMT2 apresentaram em relação aos pacientes DMT1, taxas superiores de função tardia do enxerto renal e de disfunção renal primária, e taxas inferiores de sobrevivência após 5 anos (73.5% vs 77.8%, P = 0.007) e de sobrevivência do enxerto renal (82.9% vs 85.3%, P = 0.04). No entanto, o grupo da DMT2 incluía mais indivíduos Afro-Americanos e Hispânicos, os pacientes eram mais velhos à data de instalação da diabetes e do transplante, eram usualmente obesos e tinham um tempo de diálise pré-transplante superior. Todos estes parâmetros mostraram influenciar negativamente os resultados no pós-transplante, mas quando os dados foram analisados após ajuste a algumas variáveis confundidoras (caraterísticas do recetor, dador e Catarina Gomes MEDICINA | ICBAS 18 imunitárias), o “tipo” de DM não foi documentado como fator de risco. Este estudo apresenta uma limitação significativa em relação à distinção entre o tipo de DM, uma vez que se baseia maioritariamente na história clínica e não em critérios específicos. Como comentário a este artigo, Kaufman et al(51), reportaram que apesar de resultados relativamente semelhantes na sobrevida nos dois tipos de DM após TP, estes eram associados a doentes com DMT2 altamente seleccionados. Em 2012, Wiseman et al(32), analisaram entre 2000 e 2008, dados de 424 SPKT em pacientes DMT2 a partir da base de dados do Registro Científico de Recetores de Transplante (SRTR), e comparam os resultados com pacientes DMT2 que foram submetidos ao LDKT ou ao DDKT. Os pacientes foram selecionados com base em um dos novos critérios da UNOS: IMC < 30 kg/m2. Foram ainda excluídos da análise, pacientes que não tivessem entre 18 a 59 anos, apesar de este último não ser critério de alocação da UNOS. Assim, foram identificados 6416 pacientes, nos quais realizados 4005 DDKT, 1987 LDKT e 424 SPKT. Apesar de não existir uma clara definição do tipo de DM, os critérios de seleção tinham provavelmente eliminado na maioria o “erro de classificação”. Os resultados do SPKT foram excelentes passados 5 anos do transplante, com a sobrevivência do paciente sendo superior à do DDKT. Esta diferença não foi devida apenas à transplantação adicional do pâncreas, mas a outros fatores, tais como: a idade jovem do dador renal, a idade mais jovem do recetor, e ao menor tempo de espera para a transplantação. A mesma análise demonstrou uma vantagem na sobrevivência a 5 anos em favor do LDKT sobre o SPKT. Os autores reconhecem que a possível vantagem da euglicemia nos SPKT em doentes DMT2, em relação à sobrevivência do paciente e do enxerto renal, poderá tornar-se clara só depois de um longo período de seguimento, e que num subgrupo particular de pacientes com DMT2, o SPKT pode ser adequado. Adicionalmente, a melhoria da qualidade de vida associada a inexistência de injeções de insulina e de hipoglicemias, pode ser para os doentes DMT2 com DRT até mais importante que a sobrevivência. Esta análise concluiu que o LDKT devia ser em teoria considerado o tratamento de primeira linha para os doentes DMT2 com DRT, e o SPKT como segunda linha para um subgrupo especial destes pacientes devidamente selecionados. Estudos Single-Center Um dos primeiros e maiores estudos em centros de transplante foi, reportado por uma série de publicações(52–55) do Hospital Central de Washington sobre os pacientes DMT2 submetidos ao SPKT. Em 2005, Light et al(54), reportaram um follow-up de 10 anos de um estudo observacional, no qual investigaram os resultados de 135 doentes diabéticos insulinodependentes com DRT submetidos ao SPKT (97 pacientes com DMT1 Catarina Gomes MEDICINA | ICBAS 19 e 38 com DMT2). Definiram o tipo de DM tendo em conta os níveis do péptido-C. Os pacientes eram classificados como DMT2 quando os níveis fossem > 0.8 ng/ml, e foram comparados com doentes DMT1 com baixo péptido-C. Os níveis de péptido-C não eram essenciais na decisão de se realizar o transplante. O grupo DMT2 tinha um IMC maior, eram ligeiramente mais velhos aquando o início da DM, eram predominantemente AfroAmericanos, e tinham a duração semelhante da DM antes da DRT que os da DMT1. Os dados obtidos aos 5 e 10 anos pós-transplante não mostraram diferenças significativas entre os 2 grupos de DM. Em 2013(55), relataram os dados de 173 pacientes aos 20 anos pós-transplante. O grupo DMT2 incluía 58 pacientes submetidos ao SPKT entre 1989 a 2008, e foram incluídos segundos os critérios usados anteriormente. Em relação a esta última análise, os pacientes DMT2 quando comparados com pacientes DMT1, apresentaram melhor sobrevivência do enxerto pancreático mas menor sobrevivência no geral. É de realçar o facto dos pacientes DMT2 terem taxas menores de rejeição a longo prazo. Os autores concluíram que os níveis do péptido-C não devem ser usados como marcadores para decidir quais os potenciais candidatos ao SPKT e que os centros de transplante devem basear as suas decisões em critérios universalmente aceites, os quais permitem avaliar se o paciente diabético pode ou não tolerar o procedimento cirúrgico e aderir ao complexo seguimento pós transplante. Em 2005, Nath et al(56), foi o único estudo que identificou claramente os candidatos ao TP com DMT2 usando as guidelines de diferenciação da ADA (tabela 1). Eles analisaram os resultados de 17 TP (7 SPKT, 6 PTA, e 4 PAK) realizados em pacientes DMT2, entre 1994 e 2002. Os níveis de péptido-C não foram considerados de todo na avaliação diagnóstica e 3 pacientes estavam exclusivamente com agentes hipoglicemiantes orais aquando o TP. Apesar de 1 paciente ter falecido durante o período perioperatório (com pneumonia de aspiração), os outros recetores do TP apresentaram excelentes percentagens de sobrevivência do enxerto (94%) 1 ano pós-transplante, tornando-se euglicémicos sem necessidade de terapia com insulina ou fármacos hipoglicemiantes. O follow-up a longo prazo (4,3 anos) mostrou uma taxa de sobrevivência de 71% e de sobrevivência do enxerto pancreático de 63%. A idade média dos pacientes aquando o diagnóstico era de 35,7 anos, com uma duração média da DM de 16,8 anos. A maioria dos pacientes tinha pelo menos uma complicação secundária da DM. A análise de subgrupos revelou a longo prazo, resultados semelhantes de controlo euglicémico e da taxa de sobrevivência de enxerto entre os doentes DMT2 (submetidos ao SPKT, PTA ou PAK) e alguns controlos históricos de DMT1. Em 2008, Singh et al(57), estratificaram um cohorte de 74 SPKT, realizados entre 2002 a 2007, em 2 grupos de acordo com os níveis de péptido-C (< ou ≥ 2 ng/ml), não Catarina Gomes MEDICINA | ICBAS 20 usando os termos DMT1 ou DMT2. Assim, registraram os resultados do SPKT a curto e a longo prazo em 67 pacientes diabéticos insulinodependentes com “não produção de péptido-C” e em 7 pacientes com “produção de péptido-C”. O grupo com “produção de péptido-C” inclui pacientes mais velhos, com IMC maior, com início mais tardio e menor duração da DM, com maior tempo de diálise pré-transplante, e usualmente AfroAmericanos. Os critérios de seleção para SPKT naqueles pacientes com início tardio da DM incluem: insulinodependência há pelo menos 5 anos, necessidades de insulina diárias menores a 1 unidade/kg, níveis do péptido-C em jejum menores que 1.0 ng/mL, idade inferior a 60 anos, IMC inferior a 32 kg/m2, história de labilidade glicémica com complicações, capacidade de cumprimento alimentar e médico, e ausência de comorbilidades como tabagismo, amputações prévias major, ou achados cardíacos significativos, tais como anormalidades major da mobilidade da parede, baixa fração de ejeção (<40%), ou pressão diastólica final do ventrículo esquerdo elevada. A sobrevivência foi melhor no grupo com “não produção de péptido-C” aos 3 meses, 1 ano e no último follow-up (pós 40 meses), porém a sobrevivência de enxerto renal e pancreático não mostrou diferenças significativas entre os 2 grupos. Os autores realçaram que as possíveis diferenças significativas entre os 2 grupos previamente ao transplante, poderiam também ter influenciado os resultados verificados. Em 2010, Chakkera et al(58), conduziu um estudo observacional retrospetivo para comparar os outcomes do SPKT entre pacientes com DMT1 e DMT2, nos anos de 2003 a 2008. Os pacientes DMT2 foram identificados pela produção de péptido-C, anticorpo antiGAD65 negativo (um marcador de diabetes autoimune tipo 1), ausência de cetoacidose, e história de agentes hipoglicemiantes orais ao início do diagnóstico da DM. Dos 80 recetores de SPKT, 10 (12,5%) incluíam esses critérios para DMT2. A seleção dos pacientes com DMT2 para o SPKT foi baseada em necessidades diárias de insulina menores que 1 unidade/kg e um IMC menor que 30 kg/m2. Após 1 ano de follow-up, a análise entre os 2 grupos não mostrou diferenças significativas na sobrevivência do enxerto (renal ou pancreático) e do paciente, e na função renal. Os autores comentaram os cut-offs usados para o péptido-C no diagnostico da DM (< ou ≥ 0,8 ng/ml), e salientaram que se verificou uma sobreposição dos níveis de péptido-C entre DMT1 (aproximadamente 15% tinham níveis detetáveis e 8% > 0,8 ng/ml), e por outro lado 30% dos pacientes DMT2 apresentaram baixos níveis de péptido-C (quando se utiliza cut-offs baseados em níveis < 2ng/mL), podendo ter sido classificados erroneamente como DMT1. Em 2013, Margreiter et al(34), publicou um dos primeiros relatos da Europa com resultados promissores do TP nos pacientes DMT2. Analisaram na Áustria, Catarina Gomes MEDICINA | ICBAS 21 retrospetivamente 21 recetores de SPKT com DMT2 durante um período de 9 anos (entre 2000 e 2009) e compararam os seus resultados com 195 recetores de SPKT com DMT1 e com 32 recetores de DDKT com DMT2. Todos os recetores DMT2 para SPKT e a maioria (30/32) dos pacientes DMT2 para DDKT estava em terapia com insulina exógena e tinham estado sob agentes antidiabéticos durante pelo menos 6 meses. Apenas 2 pacientes deste último grupo estavam sob antidiabéticos orais aquando da transplantação. Os principais critérios utilizados para o diagnóstico da DMT2 foram os níveis do péptido-C em jejum e a ausência de autoanticorpos para a diabetes. Todos os pacientes apresentavam baixo risco cardiovascular e eram elegíveis para SPKT se o IMC fosse menor que 32 kg/m2. Apesar da sobrevivência do enxerto pancreático ser menor nos pacientes com DMT2, esta não foi estatisticamente significativa (P = 0,19). Numa análise univariada, o grupo da DMT1 apresentou melhor sobrevivência do paciente e do enxerto renal comparativamente aos outros grupos de estudo. No entanto, as diferenças não eram mais estatisticamente significativas quando os dados foram ajustados a várias variáveis confundidoras (análise multivariada), tais como, idade do dador e do recetor, complicações secundárias da DM, IMC, tempo de espera pré-transplante, tempo de isquemia fria dos enxertos, função tardia do enxerto renal, e fatores de risco coronários. Congressos e publicações No encontro de 2009 da Associação de Transplante Pâncreas e Ilhéus Internacional, um grupo de Pisa relatou resultados comparáveis entre recetores de TP tanto com níveis de péptido-C pré-transplante baixos como altos. O grupo com péptido-C alto (> 1 ng/ml) incluía 15 SPKT e 5 PTA, e o grupo com péptido-C baixo (< 1 ng/ml) incluía 172 SPKT e 97 PTA. O IMC médio, a duração da DM, e as necessidades diárias de insulina eram semelhantes nos dois grupos, mas o grupo com péptido-C alto apresentava um início mais tardio da DM e eram mais velhos aquando do transplante. No Congresso Americano de Transplante, em 2010, Margreiter et al, apresentaram os resultados de 14 recetores de TP com níveis detetáveis de péptido-C e 191 recetores de TP com níveis negativos de péptido-C. O primeiro grupo de recetores tinha idade superior, e apesar de que os resultados no geral foram bons nos dois grupos, os pacientes com níveis detetáveis de péptido-C apresentaram percentagens mais elevadas de infeção. Os investigadores recomendam regimes de imunossupressão menos intensivos nos pacientes mais velhos. Catarina Gomes MEDICINA | ICBAS 22 Critérios de seleção propostos para transplante pancreático em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 Apesar da falta de estudos multicêntricos, controlados e comparativos, a evidência clinica sugere que os pacientes DMT2 cuidadosamente selecionados podem beneficiar do TP. Nestes pacientes com o “fenótipo” da DMT2, os resultados pós-transplante no geral são bons, com índices de sobrevivência do paciente e do enxerto renal que se aproximam daqueles registados nos pacientes com DMT1. No entanto, a sobrevivência do enxerto pancreático, definida por completa independência de insulina exógena, pode ser ligeiramente inferior comparativamente aos pacientes DMT1. As complicações são frequentemente relatadas como superiores. A análise dos resultados de todos estes estudos centro individualizados e database não providencia uma mensagem clara sobre os prós e os contras do SPKT no doente DMT2 com DRT, sendo que, muitos clínicos ainda hoje continuam céticos relativamente ao verdadeiro papel deste procedimento cirúrgico complexo e potencialmente complicado e que não é imediatamente life-saving.(16,59) Também é de realçar a partir da literatura, que os doentes DMT2 submetidos ao SPKT que obtiveram bons resultados a longo prazo, apresentavam caraterísticas muito particulares (jovens, não obesos, baixo risco cardiovascular, etc), que normalmente não se ajustam à maioria dos pacientes DMT2 com DRT. A experiência universal com o SPKT na DMT2, demonstrou que estes pacientes eram tipicamente mais velhos aquando do transplante e do início da DM, tinham um IMC superior, eram mais comummente Afro-Americanos, tinham níveis de péptido-C detetáveis, e apresentavam maior duração da DM previamente ao SPKT, em comparação com os DMT1.(16) Teoricamente, os pacientes com DMT2 que são elegíveis para a lista de DDKT e de SPKT, podem ser transplantados mais rapidamente se listados para o SPKT devido aos critérios prioritários em relação a alocação do rim e do pâncreas. Não obstante, deve ser enfatizado que este facto teórico pode não ser aplicado na prática clinica real, uma vez que o SPKT é realizado somente em centros de transplante especializados, e o número destes transplantes decresceu nos últimos anos. (10,60) A partir destes estudos, verifica-se no geral, que apesar de resultados próximos para o TP na DMT2 e na DMT1, existe uma falta de critérios de seleção rigorosos para distinguir os dois grupos de pacientes (diversos critérios clínicos e laboratoriais); e dentro dos pacientes com DMT2, falta um critério uniforme para decidir quais poderão ou não realizar o TP. O passo seguinte será encontrar um modo de identificar os pacientes que mais beneficiarão do TP e definir guidelines que ajudarão a decidir essa questão. De Catarina Gomes MEDICINA | ICBAS 23 acordo com a literatura, os critérios propostos para o TP na DMT2 vêm expressos na tabela 2.(4) TABELA 2. Critérios de seleção para o TP na DMT2 Idade < 55 (a 60) anos IMC < 30-32 kg/m2 Níveis do peptído-C em jejum < 1,0 (a 2,0) ng/ml Dose diária de insulina < 1U/kg Insulinodependente pelo menos há 5 anos Diabetes com complicações, incluindo labilidade glicémica Ausência de tabagismo, amputações major, e doença cardiovascular severa História de cumprimento alimentar e médico Conclusão O SPKT é exequível nos DMT2, em doentes obedecendo a critérios de seleção rigorosos. Os critérios de seleção atuais excluem a maioria dos DMT2. A taxa de complicações (morbilidade pós-operatória) pode ser maior e a sobrevivência menor, quando comparado com os DMT1. Os resultados e a experiência acumulada, largamente superiores nos DMT1, determinam que estes sejam os pacientes de eleição para este tipo de transplante. A escassez de órgãos para transplante obriga a uma distribuição racional deste recurso, atribuindo-o aos doentes que mais clara e comprovadamente beneficiam dele e obtêm os melhores resultados. Ainda assim, e apesar das séries publicadas conterem um número reduzido de casos, os dados mais atuais sustentam a hipótese de que o SPKT é realizável nos DMT2, com taxas de sucesso próximas dos DMT1. Catarina Gomes MEDICINA | ICBAS 24 Referencias Bibliográficas 1. American Diabetes Association. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 2014 Jan 1;37(Supplement_1):S81–90. 2. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care. 2009 Jan;32 Suppl 1:S62–7. 3. Burrows NR, Li Y, Geiss LS. Incidence of treatment for end-stage renal disease among individuals with diabetes in the U.S. continues to decline. Diabetes Care. 2010 Jan;33(1):73–7. 4. Orlando G, Stratta RJ, Light J. Pancreas transplantation for type 2 diabetes mellitus: Curr Opin Organ Transplant. 2011 Feb;16(1):110–5. 5. Ferrito CR de AC. 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