Procriação medicamente assistida em doentes crónicas

1 Procriação Medicamente Assistida em Doentes Crónicas Revisão Bibliográfica Autor: Miguel Mendonça de Macedo Alves Orientadora: Dra. Joana Mesquita Guimarães 2012 / 2013 2 Título: Procriação Medicamente Assistida em Doentes Crónicas – Revisão Bibliográfica Autor: Miguel Mendonça de Macedo Alves Aluno do 6º ano do Mestrado Integrado em Medicina do Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar – Universidade do Porto Número de aluno: 200707105 Orientadora: Dra. Joana Mesquita Guimarães Assistente Hospitalar do Centro Hospitalar do Porto - Hospital Geral de Santo António 3 Caso deseje corresponder-me, os dados são os seguintes: Miguel Mendonça de Macedo Alves Rua Extrema nº 397 4420-140 Gondomar Telemóvel: 918384286 E-mail: [email protected] 4 Índice: Agradecimento…...........................................................................................................................5 Resumo/Abstract………………………………………………………………………………………………….…..………….....6 Infertilidade e Procriação Medicamente Assistida (PMA)…………………………………………...…….…….8 Doente com Lúpus Eritematoso Sistémico (LES)……………………………………………………….…..…..…….9 Infertilidade relacionada com o LES………………………………………………………..…….……..………9 Complicações da PMA em doentes com LES………………………………………………………………10 Alterações à terapêutica em doentes com LES …………………………………………………..….11 Quando desencorajar PMA em doentes com LES……………….………………………….…………12 Doente diabética…………………………………………………………………………………………………………………….14 Infertilidade relacionada com a diabetes………………………………………………………..…………14 Complicações da PMA em doentes com diabetes………………………………….…………………15 Alterações à terapêutica em doentes com diabetes…………………………………….…………..15 Doente transplantada renal……………………………………………………………………………………………………17 Infertilidade relacionada com a insuficiência renal……….…………………………………..………17 Infertilidade relacionada com o transplante renal…………………………………………...........17 Complicações da PMA em transplantadas renais…………………………………………….……….17 Alterações à terapêutica em doentes transplantadas renais…………………..……………...19 Casos clínicos………………………………………………………………………………………………………………………….21 Conclusão…………………………………………………………………………………………………………………………….…22 Bibliografia……………………………………………………………………………………………………………………………..23 Abreviaturas…………………………………………………………………………………………………………………………..29 5 Agradecimento: Gostaria de expressar o meu agradecimento à Ex.ma Sra Dr.a Joana Mesquita Guimarães, orientadora da minha tese, não só pelo grande apoio na elaboração e orientação da mesma, mas também pelos conhecimentos que me transmitiu como minha professora na unidade curricular de Ginecologia. Gostaria também de agradecer aos meus pais, por todo o apoio e incentivo que me deram ao longo deste curso exigente e trabalhoso, sem eles teria sido ainda mais difícil. Um agradecimento também à Medicina, não só por fazer parte da minha carreira profissional, mas também por me ter dado a conhecer alguém especial, a minha namorada, com quem espero partilhar a minha vida para sempre. 6 Procriação Medicamente Assistida em Doentes Crónicas – Revisão Bibliográfica Resumo Introdução: O nascimento da primeira criança por uma técnica de Procriação Medicamente Assistida (fertilização in vitro) ocorreu em 1978 e foi o resultado de um longo processo da evolução da medicina em todo o mundo. Atualmente, as técnicas de medicina da reprodução permitem o tratamento de quase todas as causas de infertilidade conjugal e possibilitaram já o nascimento de muitos milhares de crianças em todo o mundo. Objetivos: Apresentar uma revisão bibliográfica atualizada e sistematizada sobre a Procriação Medicamente Assistida em doentes com determinadas patologias crónicas. Corpo da revisão: Esta Revisão Bibliográfica será dividida em três partes: uma primeira que abordará a infertilidade e o processo da Procriação Medicamente Assistida; uma segunda acerca das complicações que advêm do recurso à Procriação Medicamente Assistida em doentes crónicas (com Lúpus Eritematoso Sistémico, diabéticas e transplantadas renais) onde serão referenciadas as alterações que, por vezes, ocorrem durante esse processo, de acordo com a resposta das doentes; uma terceira onde serão expostas aplicações práticas com casos clínicos do Centro Hospitalar do Porto – Maternidade Júlio Dinis. Conclusão: Com o passar dos anos, tem-se vindo a verificar melhorias nos tratamentos de fertilidade em doentes crónicas, havendo uma redução dos riscos, complicações, morbilidade e mortalidade, encorajando profissionais de saúde e doentes a prosseguir na concretização de sonho da maternidade. Palavras-Chave: infertilidade, procriação medicamente assistida, lúpus eritematoso sistémico, diabetes, transplante renal 7 Medically Assisted Procreation in Chronic Patients – Review Abstract Introduction: The birth of the first child, by a Medically Assisted Procreation technique (in vitro fertilization), occurred in 1978 and it was the result of a long process of medicine evolution worldwide. Currently, reproductive medicine techniques allow the treatment of almost all causes of conjugal infertility and had already permitted the birth of many thousands of children around the world. Objectives: This literature review aims to conduct an updated and systematic review about medically assisted procreation in patients with certain chronic diseases. Results overview: This review is divided into three parts: the first about infertility and medically assisted procreation process; a second about complications that arise from the use of medically assisted procreation in chronic patients (with systemic lupus erythematosus, diabetic and kidney transplanted) and changes that sometimes occur during this process, according to the response of these patients; and the third one presenting practical applications with clinical cases from Centro Hospitalar do Porto – Maternidade Júlio Dinis. Conclusions: Over the years, it has been observed improvements in fertility treatments for chronic patients, as well as decreasing of risks, complications, morbidity and mortality, encouraging health professionals and patients to pursue the realization of motherhood dream. Key-words: infertility, medically assisted procreation, systemic lupus erythematosus, diabetes, kidney transplant 8 Infertilidade e Procriação Medicamente Assistida: A vida humana pré-natal é um tema atual, sendo cada vez mais confrontada com os desafios de levar a cabo intervenções diagnósticas e terapêuticas precoces e diagnósticos sobre o embrião e feto, bem como a criação de embriões in vitro para, por exemplo, superar riscos genéticos e tratar infertilidade 1. A infertilidade é definida como a incapacidade de um casal conseguir uma gravidez após um ano de relações sexuais desprotegidas e regulares2. Afeta aproximadamente 13-14% dos casais que se encontram em idade reprodutiva e aumenta com o acréscimo da sua idade. Exemplificando, no caso das mulheres, aos 35 anos, cerca de 94% que têm atividade sexual desprotegida, vão engravidar num espaço de 3 anos. Já nas mulheres que têm 38 anos, apenas cerca de 77% irão engravidar3. Várias causas podem estar na origem da infertilidade: 40% são femininas, 40% são masculinas e 20% são idiopáticas. Em cerca de 30% dos casos ocorre uma associação de causas femininas e masculinas4. No que diz respeito às causas femininas, estas poderão ter várias etiologias: fatores ovulatórios (como por exemplo, o síndrome do ovário poliquístico (SOP) ou falência ovárica prematura (FOP)), tubares/peritoneais, uterinos e cervicais5. Neste sentido, surgiu a PMA, definida como um conjunto de técnicas de tratamento de situações de infertilidade conjugal com apoio laboratorial6. É a reprodução conseguida através de processos como a estimulação ovárica controlada, o desencadeamento da ovulação e recolha de ovócitos associada a procedimentos de tecnologia de reprodução assistida (TRA), com inseminação de ovócitos com sémen de parceiro ou doador7. A utilização de técnicas de PMA só se pode verificar mediante diagnóstico de infertilidade ou ainda, sendo caso disso, no tratamento de doença grave ou risco de transmissão de doenças de origem genética, infeciosa ou outras8. A TRA envolve todos os tratamentos ou procedimentos que incluem a manipulação in vitro, tanto de ovócitos humanos como de espermatozóides ou de embriões, com a finalidade de estabelecer uma gravidez. Isto inclui, mas não está limitado a, fertilização in vitro (FIV), injeção intracitoplasmática do espermatozóide, transferência de embriões “a fresco”, criopreservação de gâmetas e de embriões e doação de ovócitos e de embriões8. 9 Doente com Lúpus Eritematoso Sistémico: O lúpus eritematoso sistémico (LES) é uma doença crónica, sistémica, inflamatória e auto-imune de origem desconhecida, caracterizada pela produção de auto-anticorpos nãoórgão-específicos e por um amplo espectro de manifestações clínicas e imunológicas que podem afetar articulações, rins, superfícies serosas e paredes dos vasos. A evolução desta doença é muito variável, mas períodos de exacerbação e remissão estão muitas vezes presentes9,10,11. Na população europeia e norte-americana, a prevalência do LES é de 15-50 casos em 100.000 indivíduos, com uma incidência de 2-8/100.000 por ano. A incidência desta doença é 3 a 4 vezes superior na raça negra12. O LES é muito mais comum nas mulheres, com uma relação mulher/homem de 9:19. Esta doença afeta principalmente mulheres em idade reprodutiva13 e a mortalidade relacionada com esta doença é, no mínimo, 3 vezes mais alta que a da população geral9. De toda a população mundial que é afetada pela infertilidade, o LES contribui com aproximadamente 1%, o que é mais do que o esperado para uma doença que afeta 1 em cada 2000 mulheres adultas14,15,16, havendo uma menor taxa de gravidez quando o LES é diagnosticado17. Infertilidade relacionada com o LES: A FOP é uma condição caracterizada por amenorreia prematura (4 meses sem menstruar, no mínimo) com aumento dos níveis de FSH e diminuição dos níveis de estrogénios antes dos 40 anos18,19,20. Em doentes com LES, a FOP é frequente, devido a causas auto-imunes ou induzida pelo tratamento com ciclofosfamida21,22. Doentes com doença ativa são mais propensas a ter distúrbios menstruais23. A nefrite lúpica afeta entre 30 a 75% das doentes com LES. As doentes que desenvolvem insuficiência renal crónica estão propensas a desenvolver infertilidade através da disfunção do eixo hipotálamo-hipófise. Esta disfunção irá levar a irregularidades menstruais com ciclos anovulatórios24. De facto, doentes que tenham insuficiência renal ou que estejam em tratamento de hemodiálise tendem a ter níveis aumentados de prolactina25, o que reduz a produção de GnRH no hipotálamo, causando subfertilidade por disfunção ovulatória25,26. Também tem sido sugerida a associação entre endometriose e LES27,28 e, por sua vez, uma forte relação com a infertilidade. Na endometriose, havendo um ambiente próinflamatório, ocorre uma eliminação menos eficaz das células endometriais apoptóticas, podendo provocar a produção de auto-anticorpos, particularmente num subgrupo geneticamente predisposto a doenças auto-imunes29. As doentes com LES e/ou que estejam sob terapêutica imunossupressora são mais propensas às infeções. Desta forma, e na medida em que determinadas infeções podem causar 16 Com bom controlo glicémico na pré-conceção, há uma resposta ovárica, fecundação, desenvolvimento embrionário e concentrações hormonais do fluido folicular normais, razão pela qual as técnicas de PMA devem ser implementadas somente após isso ser conseguido82. Assim, é recomendado o uso diário periconcecional da suplementação de ácido fólico para prevenir defeitos do tubo neural e um controlo metabólico antes da conceção, preferencialmente com HbA1c abaixo de 6-7%. Deve-se também descontinuar os inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECAs), os bloqueadores dos recetores da angiotensina e as estatinas94,95. Antes de se iniciar o tratamento de fertilidade, as mulheres diabéticas devem também ser submetidas a exames de rastreio de patologia vascular associada à diabetes, uma vez que há várias contraindicações para a gravidez, como retinopatia proliferativa não tratada, retinopatia diabética grave, doença cardíaca isquémica, gastroparésia e nefropatia grave. Por exemplo, o risco de progressão da retinopatia diabética duplica durante a gravidez e poderá ser necessário tratar profilaticamente a retinopatia com fotocoagulação por laser, antes da conceção96. 17 Doente transplantada renal: Infertilidade relacionada com Insuficiência Renal: A doença renal em estadio avançado perturba a função gonadal, razão pela qual as gravidezes nestas doentes são relativamente raras97, estimadas em apenas 0,3%98. Embora a fertilidade esteja a aumentar nestas doentes, devido a regimes mais intensos de diálise, ainda subsistem altas taxas de morbilidade materna e fetal99. A infertilidade em mulheres com insuficiência renal crónica (IRC) é multifatorial: a anovulação pode ser resultado de anemia, hiperprolactinémia e níveis aumentados de FSH e LH100. Estes níveis hormonais geralmente normalizam após transplante renal, resultando em ciclos ovulatórios normais e períodos menstruais regulares100,101. No entanto, as mulheres com IRC têm risco aumentado de menopausa precoce (aproximadamente 4,5 anos mais cedo que a população em geral)102. Também, doentes que já fizeram diálise peritoneal podem ter uma incidência aumentada de lesão tubar relacionada com peritonite. Há também um risco de toxicidade ovocitária devido ao uso de dextrose hipertónica. Infertilidade relacionada com o transplante renal: Numa mulher com bom funcionamento do transplante, um nado vivo não tem impacto negativo no enxerto renal ou na esperança de vida da doente. De facto, a esperança de vida de uma mulher transplantada renal, após um nado vivo, é de 92% em 10 anos e 75% em 20 anos103. No entanto, há riscos específicos relacionados com a FIV, gravidez e transplantadas renais. Complicações da PMA em doentes transplantadas renais: A possibilidade de ocorrer SHEO nestas doentes é elevada, podendo levar a desidratação, oligúria e deterioração da função renal. Ovários aumentados devido ao SHEO podem também causar obstrução renal, levando a agravamento da função renal e oligúria104. Na medida em que 10% da FSH é excretada na urina, as gonadotrofinas podem ter um efeito maior nas doentes transplantadas renais devido a excreção reduzida desta hormona. Também, o acesso aos ovários pode ser dificultado devido ao posicionamento do rim transplantado (fossa ilíaca) e os níveis elevados de estradiol podem ser associados a um risco aumentado de episódios trombóticos, principalmente se a doente tiver LES104. As doentes transplantadas renais necessitam de imunossupressão ao longo da vida para prevenirem a rejeição do enxerto. No entanto, estas drogas são potencialmente teratogénicas e poderão ter efeitos a longo prazo na criança. Tem havido particular 18 preocupação com o desenvolvimento neurológico, assim como com o possível risco acrescido de fetos expostos a ciclosporina virem a desenvolver neoplasias e doenças autoimunes105,106. Existe também evidência que a ciclosporina aumenta o risco de colestase gravídica. Desta forma, todas as mulheres grávidas que tomam ciclosporina devem ser acompanhadas rigorosamente a partir do segundo trimestre107. O tacrolimus pode aumentar o risco de atraso do crescimento intrauterino (ACIU) e diabetes. O micofenolato de mofetil é agora contraindicado na gravidez devido ao aumento de anomalias congénitas108. As transplantadas renais têm risco aumentado de parto pré-termo, abortamento espontâneo, ACIU e nados mortos106. Um estudo de 1418 grávidas mostrou uma média de idade gestacional no parto de 36 semanas. De todas estas gravidezes, 20% dos bebés apresentaram ACIU e 10% tinham peso muito baixo à nascença (< 1,5 Kg)103. Dados do US National Transplant Registry mostram que se registaram atrasos no desenvolvimento em 26% das crianças até aos 5 anos de idade109. É reportada hipertensão em até 73% das doentes transplantadas renais. Pré-eclâmpsia ou eclâmpsia é comum naquelas com insuficiência renal pré-existente, existindo em 27% das doentes transplantadas renais110. A pré-eclâmpsia provoca complicações maternas e fetais graves, tais como: insuficiência renal, síndrome HELLP (hemólise, elevação das enzimas hepáticas e trombocitopenia), convulsões, insuficiência hepática, acidente vascular cerebral ou mesmo morte materna. Para o feto, a pré-eclâmpsia pode resultar em atraso no seu desenvolvimento, parto pré-termo, lesão neurológica devido a hipóxia ou mesmo morte111. Também, o quadro clínico de hiperuricémia e edema coexiste em doentes transplantadas renais112. Em doentes transplantadas renais com insuficiência renal leve, a gravidez está associada com baixo risco de perda do enxerto renal. No entanto, para as transplantadas renais com insuficiência renal moderada, há um risco significativamente aumentado de perda irreversível do enxerto renal devido à gravidez113. Também, a gravidez induz hiperfiltração nos rins transplantados (assim como o faz nos rins normais)114. Desta forma, a deteção da rejeição poderá ser muito dificultada pela monitorização de alterações da creatinina sérica. Se houver suspeita da rejeição do enxerto, o rim poderá ser biopsado de uma forma segura, sob a orientação de ecografia115. Se a rejeição se confirmar, esta poderá ser tratada com corticosteróides115,116. Se houver síndrome nefrótico e/ou trombofilia herdada ou adquirida então haverá um risco substancialmente aumentado de trombose. Também, se houver lupus ativo, há riscos aumentados na gravidez de abortamento espontâneo, pré-eclâmpsia, trombose, ACIU, parto pré-termo e nados mortos113. O risco de infeção do trato urinário durante a gravidez está aumentado nas doentes transplantadas renais e poderá desenvolver-se pielonefrite, se a infeção não for adequadamente tratada. Devido à imunossupressão, as transplantadas renais têm risco aumentado de infeções, tais como: citomegalovírus, toxoplasmose, varicela primária, HIV, infeção por herpes primária e vírus da hepatite B ou C. Também, a anemia é comum, mesmo nas doentes com função renal preservada e poderá ser tratada com ferro oral (ou intravenoso se necessário) e eritropoietina113. 19 Alterações à terapêutica em doentes transplantadas renais: As transplantadas renais necessitam de aconselhamento completo antes de começarem a FIV, para se assegurar que o casal está consciente dos riscos envolvidos com o tratamento e com a própria gravidez. Preferencialmente, este aconselhamento deverá ser realizado tanto por um ginecologista/obstetra, como por um nefrologista. Isto é fundamental para avaliar se a FIV é apropriada e para haver uma otimização da função renal e da medicação das doentes antes da gravidez. Atualmente, o ideal é substituir-se o micofenolato de mofetil e dar azatioprina, pelo menos 3 meses antes dos tratamentos de IVF e poderá ser necessária uma modificação dos medicamentos antihipertensivos, principalmente os IECAs117. No que diz respeito à melhor altura para ocorrer a gravidez após transplante renal, a “American Society of Transplantation Consensus Opinion” aconselha que enquanto a função renal é boa (definida como níveis de creatinina sérica <1,5 mg/dL e excreção renal proteica <500 mg/24 horas), não há infeções presentes, não há uso de medicação teratogénica e a dose dos imunossupressores é estável em níveis adequados, então é seguro iniciar-se os tratamentos de fertilidade118. O conselho padrão é esperar um ano após transplante, uma vez que o risco de rejeição do enxerto renal é mais alto no primeiro ano. O risco de rejeição do enxerto, durante a gravidez, deve ser considerado e os níveis séricos de imunossupressores devem ser cuidadosamente registados, uma vez que estes poderão aumentar a filtração glomerular ou provocar hiperemese. Diretrizes recentes indicam que, para se evitar rejeição do enxerto, os níveis séricos dos medicamentos devem ser mantidos em níveis adequados durante a gravidez através de monitorizações séricas dos níveis dos fármacos frequentemente119. O bem estar da criança deve ser tido em consideração, incluindo os riscos de poder vir a desenvolver deficiência, parto pré-termo e doença renal hereditária. Este último risco poderá estar associado a doenças como o síndrome de Alport ou a doença poliquística renal e poderá ser contornado com a ajuda do diagnóstico genético pré-implantação120. O protocolo no tratamento da FIV deve ser cuidadosamente considerado, devendo haver uma escolha adequada na dosagem do FSH para diminuir o risco de se desenvolver SHEO. O protocolo com antagonistas da GnRH é usualmente utilizado para haver um decréscimo do risco de SHEO. Existem alguns registos de que o uso de agonistas da dopamina também são benéficos para prevenir a ocorrência de SHEO121. A recuperação dos ovócitos poderá ser dificultada devido à posição do rim transplantado na região pélvica. Desta forma, um operador experiente deverá estar presente durante o procedimento. Deve ser feita a transferência de um único embrião nestas doentes, devido ao marcado aumento do risco da doente desenvolver pré-eclâmpsia, diabetes gestacional, parto pré-termo e baixo peso à nascença proveniente duma gestação gemelar. Doentes com valores de proteinúria elevada que se aproximam do síndrome nefrótico ou com trombofilia adquirida ou hereditária (por exemplo: SAF) devem ser propostas a tratamento profilático de trombose durante a estimulação ovárica, por exemplo, usando heparina de baixo peso molecular. Se a doente já fizer profilaxia de trombose antes do 20 tratamento de PMA, então esta deverá ser considerada durante o processo da FIV, no entanto não deverá ser realizada no período em que ocorre recuperação de ovócitos. 21 Casos clínicos: SMGA, 43 anos com diagnóstico de Diabetes Mellitus tipo 1 desde os 13 anos medicada com insulina subcutânea por bomba perfusora. Aos 22 anos foi-lhe diagnosticado hipotiroidismo. Aos 33 anos inicia estudo de infertilidade, por infertilidade conjugal primária com 2 anos de evolução, com diagnóstico final de infertilidade de causa tubar. Aos 35 anos é submetida a um primeiro tratamento de PMA: FIV com transferência de um embrião, sem gravidez. É-lhe proposto novo ciclo de FIV, realizada 4 meses mais tarde, com transferência de 3 embriões e ocorrência de gravidez unifetal. A gravidez foi complicada com pré-eclampsia de diagnóstico precoce, às 24 semanas. A doente foi submetida a cesariana eletiva às 37+6 semanas com obtenção de recém nascido vivo e viável com 3080 gramas e Índice de Apgar 9/10. Não houve agravamento do quadro clínico prévio, secundário à ocorrência de gravidez. SDCCS, 33 anos, transplantada renal desde os 22 anos devido a IRC de etiologia indeterminada, tendo o rim sido colocado na fossa ilíaca direita. Desde então encontra-se sob terapêutica imunossupressora e tem ainda como antecedente médico asma brônquica. Também, apresenta história de infeções do trato urinário de repetição, no rim transplantado. Aos 30 anos começou a ser seguida em consulta de infertilidade, por infertilidade conjugal primária com 3 anos de evolução. Aos 31 anos, realizou ciclo de FIV, com transferência de um embrião, com gestação única. A gravidez foi complicada com anemia (valores de hemoglobina de 7,2 g/dL) sem outras intercorrências relevantes. Realizou parto distócito às 37+5 semanas com obtenção de recém nascido vivo viável com 3230 gramas e Índice de Apgar 10/10. Não houve agravamento do quadro clínico prévio, secundário à ocorrência de gravidez. 22 Conclusão: Hoje em dia, com a evolução das técnicas de PMA, doentes crónicas conseguem engravidar mais, com redução de riscos, complicações, morbilidade e mortalidade (tanto para a grávida como para a criança). Para que haja uma maior probabilidade de sucesso nas gravidezes das doentes crónicas, é necessário uma monitorização multidisciplinar cuidada, na medida em que se tratam de gravidezes de risco. De futuro, espera-se que a medicina neste campo continue a evoluir, para se obterem ainda melhores resultados e um maior sucesso nos tratamentos de fertilidade das doentes crónicas. 23 Referências bibliográficas: 1-Acção Médica. Procriação medicamente assistida: Bases biológicas do início da vida humana. 2006;70:40-44 2-Zegers-Hochschild F, Adamson GD, de Mouzon J, Ishihara O, Mansour R, Nygren K, Sullivan E, Vanderpoel S, International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technology; World Health Organization. The International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technology (ICMART) and the World Health Organization (WHO) revised glossary of ART terminology 2009;24:2683-2687 3-Himmel, W.; Ittner, E; Kochen, MM; Michelmann, HW; Hinney, B; Reuter, M; Kallerhoff, M; Ringert, RH. “Voluntary Childlessness and being Childfree”. British Journal of General 1997;47:111–8 4Sahlgrenska University Hospital. Information till spermadonator. 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