VIH e doença inflamatória intestinal: A interligação fisiopatológica e a implicação na terapêutica - Artigo de revisão bibliográfica

DISSERTAÇÃO – ARTIGO DE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA – 2014/2015 VIH E DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL: A INTERLIGAÇÃO FISIOPATOLÓGICA E A IMPLICAÇÃO NA TERAPÊUTICA ESTUDANTE Rute Isabel Sousa Martins Estudante do 6º ano do Mestrado Integrado em Medicina Nº aluno: 200906996 Endereço eletrónico: [email protected] ORIENTADOR Arlindo Paulo de Sá Guimas Grau académico: Licenciatura em Medicina (pré-Bolonha) Título profissional: Médico Especialista em Medicina Interna AFILIAÇÃO Instituto de Ciências Biomédicas Abel SalazarUniversidade do Porto Rua de Jorge Viterbo Ferreira n.º 228, 4050-313 Porto, Portugal VIH E DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL: ARTIGO DE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA A INTERLIGAÇÃO FISIOPATOLÓGICA E IMPLICAÇÃO NA TERAPÊUTICA 2 RESUMO INTRODUÇÃO:A infeção pelo vírus da imunodeficiência humana tem um espectro clínico vasto, desde assintomática até um estado de imunossupressão com aparecimento de doenças oportunistas. A doença inflamatória intestinal estabelece-se nos indivíduos com predisposição genética, onde os fatores exógenos, endógenos e ambientais interagem, causando um estado crónico de imunidade desregulada na mucosa. OBJETIVOS: Pretende-se com o presente trabalho, realizar uma revisão da literatura sobre a fisiopatologia de cada uma destas patologias, clarificar se existe uma ligação entre elas e de que maneira isto influencia a terapêutica de cada uma. DESENVOLVIMENTO:A imunopatologia da doença inflamatória intestinal e da infeção pelo vírus da imunodeficiência humana no trato gastrointestinal representa dois extremos: auto-imunidade e imunodeficiência respetivamente. A doença inflamatória intestinal carateriza-se por uma resposta inflamatória aumentada que é perpetuada pela ativação das células T. A infeção pelo vírus da imunodeficiência humana é caraterizada pela depleção de linfócitos TCD4+, pelo que a prevalência e a história natural da doença inflamatória intestinal pode ser alterada por esta. A sobreposição entre estas patologias tem implicações fisiopatológicas e terapêuticas. O papel da terapêutica com anticorpo contra fator de necrose tumoral está bem estabelecida na doença inflamatória intestinal, mas pouco é conhecido sobre o seu impacto no vírus da imunodeficiência humana. Estudos clínicos recentes sugeriram uma associação positiva entre a ativação do fator de necrose tumoral e a progressão clínica do vírus da imunodeficiência humana, pelo que a evidência sugere que este fator pode vir a ser um potencial alvo terapêutico na infeção por vírus da imunodeficiência humana. CONCLUSÃO: Os dados existentes ainda são muito escassos e é necessário fazer avanços nesta área de modo a perceber a influência de cada doença, quando ambas coexistem, o que pode abrir portas para novas terapêuticas, cujo objetivo será a restauração do equilíbrio imunológico e integridade epitelial da mucosa. PALAVRAS-CHAVE: “Doença Inflamatória Intestinal”, “Virus da Imunodeficiência Humana”, “Células TCD4+”, “TNF” e “Trato Gastrointestinal” VIH E DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL: ARTIGO DE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA A INTERLIGAÇÃO FISIOPATOLÓGICA E IMPLICAÇÃO NA TERAPÊUTICA 3 ABSTRACT: INTRODUCTION: Human immunodeficiency virus produce an infection with a wide clinical spectrum from an asymptomatic state to an immunosuppressed one with opportunistic infections. Inflammatory bowel disease states that in individuals with a genetic predisposition, the exogenous factors, interact with endogenous and environmental factors, causing an unregulated chronic state of immunity in the mucosa. OBJECTIVES: It is intended with this work to conduct a review of the current literature on the pathophysiology of these diseases, to clarify if there is a connection between them and how this influences their therapy. DEVELOPMENT: The immunopathology of inflammatory bowel disease and human immunodeficiency virus infection in the gastrointestinal tract represents two extremes: autoimmunity and immunodeficiency respectively. Inflammatory bowel disease begins an immune inflammatory response that will be perpetuated by the activation of T cells and the infection by the human immunodeficiency virus, is characterized by the destruction of lymphocytes TCD4 +, so the prevalence and natural history of a disease can be altered by another. The intersection of these pathologies has pathophysiological and therapeutic implications. The role of anti-tumor necrosis factor therapy are well established in inflammatory bowel disease, but little is known about their impact on the human immunodeficiency virus. Recent clinical studies have suggested a positive association between activation of tumor necrosis factor and the clinical progression of the human immunodeficiency virus, so the evidence suggests that tumor necrosis factor may prove to be a potential therapeutic target of infection by Human Immunodeficiency Virus. CONCLUSION: Existing data are still too scarce and it is necessary to make advances in this area in order to understand the influence of each disease, when both coexist, which can open doors to new therapeutics, whose objective is the restoration of the immune and epithelial mucosal integrity. KEY-WORDS: “Inflammatory bowel disease","Human Immunodeficiency Virus","TCD4+"," TNF "and" Gastrointestinal tract". VIH E DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL: ARTIGO DE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA A INTERLIGAÇÃO FISIOPATOLÓGICA E IMPLICAÇÃO NA TERAPÊUTICA 4 ÍNDICE ABREVIATURAS ............................................................................................................................. 5 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................. 6 Vírus da Imunodeficiência Humana .......................................................................................... 6 Enteropatia do VIH ...................................................................................................................... 6 Doença Inflamatória Intestinal ................................................................................................... 8 MATERIAIS E MÉTODOS ............................................................................................................. 9 DESENVOLVIMENTO .................................................................................................................. 10 Alterações fisiopatológicas no VIH e DII ................................................................................ 10 Sistema imunológico da mucosa ........................................................................................ 10 As células epiteliais e a barreira mucosa ...................................................................... 11 Os macrófagos ................................................................................................................... 11 As células dendríticas ....................................................................................................... 12 As células T ........................................................................................................................ 12 As células T na DII ....................................................................................................... 13 As células T no VIH ....................................................................................................... 14 Células TNK na Colite Ulcerosa ...................................................................................... 15 Células TNK no VIH .......................................................................................................... 15 Pode ser feita uma conexão entre VIH e DII? ...................................................................... 17 A implicação terapêutica da interligação entre as duas doenças ...................................... 19 CONCLUSÃO ................................................................................................................................ 21 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ........................................................................................... 23 VIH E DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL: ARTIGO DE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA A INTERLIGAÇÃO FISIOPATOLÓGICA E IMPLICAÇÃO NA TERAPÊUTICA 5 ABREVIATURAS ADN – ácido desoxirribonucleico ARN – ácido ribonucleico CU - colite ulcerosa DC - doença de Crohn DII – doença inflamatória intestinal GALT - gut-associated lymphoid tissue HAART - terapia antirretroviral altamente ativa IFN - interferão IL - interleucina NK - células natural killer SIDA - síndrome da imunodeficiência adquirida TGI - trato gastrointestinal TLR - toll like receptors TNF - fator de necrose tumoral TNK - células T natural killer VIH - vírus da imunodeficiência humana VIH E DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL: ARTIGO DE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA A INTERLIGAÇÃO FISIOPATOLÓGICA E IMPLICAÇÃO NA TERAPÊUTICA 6 INTRODUÇÃO: Vírus da Imunodeficiência Humana: Desde o início da epidemia do VIH, cerca de 78 milhões de pessoas foram infetadas com o vírus e cerca de 39 milhões de pessoas morreram por sua causa. Globalmente 35 milhões de pessoas, até ao final de 2013 viviam com VIH. Estimadamente 0.8% dos adultos entre os 15-49 anos de idade estão infetados mundialmente(1). Em Portugal, o número de casos de infeção tem vindo a diminuir de forma moderada mas consistente desde o ano 2000(2). Desde o início da epidemia, 75% dos casos notificados situam-se entre os 20 e os 44 anos(2). O VIH-1 e VIH-2 são retrovírus da família Retroviridae. O VIH depende de uma única enzima, a transcriptase reversa, para a replicação dentro das células hospedeiras. O genoma do VIH contem genes que codificam 3 proteinas estruturais básicas e pelo menos outras 5 proteinas reguladoras, proteínas antigénicas codificadas pela região gag, a polimerase codificada pela região pol e genes env que são responsáveis pelas proteínas externas do envelope do vírus (nomeadamente gp-120)(3). Uma das maiores consequências da infeção pelo VIH é a imunodeficiência profunda, que resulta primariamente em deficiência quantitativa progressiva e qualitativa, de um subgrupo de linfócitos T denominadas células T helper. Este subtipo de células T é definido fenotipicamente pela presença na sua superfície da molécula CD4 que serve como recetor primário para o VIH. Um co-recetor também tem de estar presente, juntamente com CD4 para que haja uma ligação eficiente, fusão e entrada do VIH-1 nas células alvo: há 2 co-recetores major, CCR5 e CXCR4(4). Outras células do sistema imune são infetadas pelo VIH tais como linfócitos B e macrófagos. O defeito nas células B é em parte devida à disfunção das células TCD4+. Esta é uma das razões pelas quais a imunodeficiência pelo VIH é mista. Os macrófagos agem como um reservatório para o VIH e servem para disseminar o vírus para outros sistemas(3). Após confirmação do diagnóstico de infeção pelo VIH a terapia antirretroviral deve ser iniciada(5). Enteropatia do VIH: A contagem de linfócitos CD4+ no plasma não é o melhor marcador do estado imune do hospedeiro, uma vez que a maioria destas células se encontram na mucosa, particularmente no TGI, onde formam o maior alvo para a infeção para o VIH(6). VIH E DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL: ARTIGO DE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA A INTERLIGAÇÃO FISIOPATOLÓGICA E IMPLICAÇÃO NA TERAPÊUTICA 7 A imunodeficiência produzida pela infeção VIH, torna o hospedeiro suscetível a infeções oportunistas, nomeadamente ao citomegalovirus que é o agente etiógico da maioria das colites que ocorrem nestes indivíduos(7). Após a exclusão de patologias infeciosas e exclusão de DII(7), a colite relacionada com o VIH (enteropatia do VIH) tem sido reconhecida como diagnóstico. A enteropatia do VIH começou a ser relatada em 1984 quando se observou que indivíduos infetados com VIH tinham anormalidades histológicas na mucosa do TGI, distúrbios da absorção e depleção linfocítica(8,9). A enteropatia do VIH ocorre em todos os estadios da infeção(10). Ainda não foi possível definir um cut-off na contagem de células TCD4+ para o qual há maior risco de desenvolver enteropatia(10). A mucosa intestinal apresenta-se como uma interface importante de absorção e de barreira, tanto estrutural como imunológica contra a infeção. Embora seja claro que esta função de barreira esteja comprometida na infeção pelo VIH, os mecanismos específicos que levam a estas alterações na mucosa ainda estão pouco esclarecidos. Estudos feitos em macacos com o vírus da imunodeficiência símia, mostraram aumento da apoptose dos enterócitos(11) a qual pode explicar o aumento da permeabilidade intestinal. No entanto os mecanismos que são diretamente responsáveis por esta morte programada são desconhecidos. Uma das possibilidades é o efeito direto do vírus, através da gp120(10); uma segunda hipótese envolve o aumento local das concentrações de citocinas próinflamatórias como o TNF. Altos níveis de mediadores pró-inflamatórios como IL-6 e IFN-γ são encontradas na lâmina própria do cólon de indivíduos com VIH(10). Estas alterações podem levar à diminuição da absorção de nutrientes, malabsorção de ácidos biliares e vitamina B12, aumento da permeabilidade intestinal e estão relacionadas com anormalidades histológicas como a atrofia vilosa leve e hiperplasia críptica(9,12).Esta doença manifesta-se frequentemente por diarreia crónica e má nutrição(6,13). Todas estas alterações patológicas ocorrem mesmo na ausência de infeções oportunistas detetáveis. A falência da função de barreira epitelial irá permitir a translocação de produtos microbianos através da parede do intestino(14). Estes produtos translocados, nomeadamente os lipolissacarídeos bacterianos, peptidoglicanos e genomas virais podem causar ativação crónica, não só do sistema imune da mucosa gastrointestinal mas também a nível sistémico (6,8), pelo que se percebe que o impacto da infeção do VIH na mucosa do TGI pode ter influência na progressão da infeção a nível sistémico. Há duas teorias propostas para explicar o mecanismo pelo qual a translocação microbiana pode levar à ativação imune. A primeira defende que após a perda da integridade da barreira mucosa intestinal, as bactérias intestinais e endotoxinas sofrem translocação para os nódulos linfáticos mesentéricos e para a circulação portal. Desta forma ao entrarem na circulação sistémica vão invadir tecidos extraintestinais estéreis VIH E DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL: ARTIGO DE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA A INTERLIGAÇÃO FISIOPATOLÓGICA E IMPLICAÇÃO NA TERAPÊUTICA 8 causando infeção sistémica e promovendo um síndrome de resposta inflamatória sistémica(15). A segunda teoria propõe que quando há translocação bacteriana, irá ocorrer uma resposta inflamatória intestinal. O intestino torna-se assim um órgão pró-inflamatório e fatores inflamatórios provenientes desta resposta são transportados sobretudo até aos nódulos linfáticos mesentéricos, induzindo posteriormente uma resposta inflamatória sistémica(16). O tratamento com HAART apesar de ser efetivo na diminuição do ARN do VIH no plasma até níveis indetectáveis, o seu efeito na mucosa intestinal ainda não está claramente definido. De acordo com alguns estudos o potencial efeito benéfico da HAART na função de barreira intestinal pode estar associado com o aumento da expressão de proteínas nas tight junctions dos enterócitos. Desta forma a resistência à translocação é maior(17). A eliminação do fenómeno de translocação microbiana, visto na enteropatia do VIH, pode mitigar a ativação imune sistémica e desta forma melhorar o prognóstico em termos de morbilidade e mortalidade de doentes infetados com este vírus(17). Doença Inflamatória Intestinal: A DII é uma doença idiopática caraterizada pela desregulação da resposta imune do hospedeiro contra a microflora intestinal. Há dois tipos de DII: a colite ulcerosa limitada ao cólon e a doença de Crohn que pode afetar qualquer segmento do TGI. Há uma predisposição genética para DII e os doentes com esta condição têm risco aumentado de malignidade(4). As maiores taxas de DII encontram-se nos países desenvolvidos e as mais baixas nos países em desenvolvimento. Anualmente e mundialmente, a prevalência de DII é de 396 casos por 100,000 pessoas(4). A idade de distribuição de DII tem dois picos; o maior pico de incidência ocorre na segunda década de vida, mas a maioria dos diagnósticos ocorre entre os 15-40 anos, e o segundo pico ocorre entre os 55-65 anos. Aproximadamente 10% dos doentes com DII têm idade menor que 18 anos(18). Normalmente existe homeostasia entre a flora comensal, as células do epitélio do intestino e as células imunes residentes, mas cada um destes pode ser afetado por fatores ambientais específicos (por exemplo tabaco, antibióticos, enteropatogéneos) e por fatores genéticos, que num hospedeiro suscetível vão-se acumulando e levam à perda da homeostasia culminando num estado crónico de inflamação. Apesar da ativação do sistema imune da mucosa representar uma resposta apropriada a um agente infecioso, a procura deste agente tem até agora sido infrutífera na DII; por isso, ela é atualmente VIH E DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL: ARTIGO DE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA A INTERLIGAÇÃO FISIOPATOLÓGICA E IMPLICAÇÃO NA TERAPÊUTICA 9 considerada uma resposta imune inapropriada à microbiota comensal com ou sem componente de autoimunidade(4). A DII ativa tem uma infiltração pronunciada, na lâmina própria, de células do sistema imune inato (neutrófilos, macrófagos, células dendríticas e células TNK) e células do sistema imune adaptativo (células B e T). O aumento do número destas células e da sua ativação na mucosa elevam os níveis locais de TNF-α e IL-1β, IFN-γ e citocinas da via das células Th17(19). O tratamento atual da DII é conseguido pelo uso de agentes imunomoduladores. Uma potencial relação fisiopatológica entre VIH e DII permanece controversa e poucos são os estudos a relatarem a relação entre ambas as patologias. Nesta revisão bibliográfica pretende-se fazer uma abordagem da literatura publicada sobre estas doenças, no que diz respeito à sua fisiopatologia e tentar perceber se é possível fazer uma interligação e quais as implicações que esta poderá ter no tratamento de cada uma. MATERIAIS E MÉTODOS: A pesquisa foi realizada na Pubmed – Medline entre 1988 e 2015. As palavras-chaves utilizadas foram “Doença Inflamatória Intestinal”, “Virus da Imunodeficiência Humana”, “células TCD4+”, “TNF”, “Trato Gastrointestinal” (os termos foram pesquisados em inglês). Foi feita uma seleção dos artigos encontrados com base no título e nos conteúdos do resumo. Só foram selecionados artigos escritos em língua inglesa. As referências citadas nos artigos selecionados foram também revistas para identificar fontes de pesquisa adicionais. VIH E DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL: ARTIGO DE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA A INTERLIGAÇÃO FISIOPATOLÓGICA E IMPLICAÇÃO NA TERAPÊUTICA 16 infeção pelo VIH diminui significativamente as células TNK a uma taxa mais rápida do que as células TCD4+(45–47) A rápida depleção destas células na fase aguda da infeção é devida à ação direta pelo vírus, e a depleção durante a fase crónica provavelmente será devida tanto à indução de apoptose como devida à lise contínua devida à sua grande efetividade contra o VIH(44). Porém o vírus não causa apenas a depleção seletiva das células TNK, mas também interfere com a sua ativação pelas células apresentadoras de antigénios, e por isso a infeção destas células pelo VIH, leva à diminuição da expressão de CD1d e consequentemente diminuição da sua função(48). Uma vez que estas células têm funções importantes a nível da imunorregulação, a sua perda pela infeção do VIH, por um lado facilita o estabelecimento da infeção persistente, e por outro, contribui para o enfraquecimento das defesas do hospedeiro, contribuindo para o surgimento de doenças oportunistas sobretudo em fases mais avançadas da infeção. VIH E DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL: ARTIGO DE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA A INTERLIGAÇÃO FISIOPATOLÓGICA E IMPLICAÇÃO NA TERAPÊUTICA 17 Pode ser feita uma conexão entre VIH e DII? A relação fisiopatológica entre a infeção pelo VIH e pela DII permanece ainda por clarificar. Os estudos que correlacionam estas patologias são escassos e em alguns estudos levanta-se a hipótese de que poderá haver alguma ligação entre a contagem de células TCD4+ diminuída no VIH e a redução da atividade da DII (49–52), enquanto que outros concluem que poderá mesmo não existir um paralelismo entre ambas e que cada uma terá a sua história natural sem interferências(53,54). Dois casos clínicos publicados, descreveram DII na presença de imunodeficiência significativa: Sturgess et al.(1992)(53), descreveu um doente VIH positivo com uma contagem de 170 células TCD4+/mm3 e que foi diagnosticado com CU. Lautenbach et al. (1997)(54), apresentou um caso clínico de um doente VIH positivo e que desenvolveu DC com contagem de TCD4+ em 100células/mm3. Estes casos desafiaram a relação que se pensava existir entre as baixas contagens de células TCD4+ e a consequente remissão da DII. Por outro lado outros estudos mostraram que uma relação entre a contagem de células TCD4+ diminuída no VIH pode estar relacionada com a diminuição da atividade da DII. Um dos primeiros casos relatados foi em 1988 por James(49), que descreveu o caso de um doente com DC ativa, com exacerbações frequentes, mas que após adquirir a infeção pelo VIH entrou em remissão. Yoshida et al.(1996)(51) através de uma série de casos clínicos, estudou 6 doentes: 4 doentes que desenvolveram DII (2 CU, 1 DC e 1 colite indeterminada) após a infeção por VIH e 2 doentes que já tinham CU previamente à seroconversão por VIH. A contagem absoluta de células TCD4+ nos doentes com VIH e que posteriormente desenvolveram DII, ao diagnóstico foi de 210-700 células/mm3; nos doentes que tinham CU prévia à infeção pelo VIH, um deles tinha recaídas com contagens celulares de 440-530 células/mm3 e o outro tinha múltiplas recaídas (sem valores apontados). Ambos, após a infeção pelo VIH, mostraram diminuição na contagem de células CD4+ e diminuição da atividade da doença de base. Com este estudo Yoshida et al,(51) concluiu que a atividade da DII pode ficar quiescente com depressões significativas de células TCD4+, mas que também permanece ativa com contagens mais altas. Pospai et al.(1998)(50) apresentou uma série de casos clínicos, com 4 doentes com DC, já diagnosticada, com recaídas frequentes e que após terem sido infetados com o VIH tiveram uma remissão estável da DII nos anos de estudo. Após a infeção pelo VIH, os doentes não apresentaram doenças oportunistas e permaneceram livres de sinais e sintomas de DC ativa, à medida que ocorria a progressão da imunodeficiência provocada pelo VIH. Dois dos doentes que estavam a fazer corticosteróides como tratamento da DC, após a infeção VIH E DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL: ARTIGO DE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA A INTERLIGAÇÃO FISIOPATOLÓGICA E IMPLICAÇÃO NA TERAPÊUTICA 18 pelo VIH, obtiveram remissão espontânea o que levou a que esta terapêutica fosse interrompida. Mais recentemente, Viazis et al.(2009)(52), fizeram um estudo retrospetivo de casocontrolo, onde foram examinados 20 doentes com DII (14 com DC e 6 com CU) e VIH e 40 controlos seronegativos com DII. A duração do estudo teve uma média de 8,4 anos e as taxas de recaídas foram comparadas entre os dois grupos. Dos 20 doentes do grupo VIH positivo/DII, 14 estavam a fazer HAART logo no início do estudo. Foi observado que o grupo VIH positivo teve taxas de recaída de 0.016/ano de follow-up, enquanto o grupo controlo teve taxas de 0.053/ano de follow-up. Estas diferenças foram estatisticamente significativas. Relativamente ao grupo VIH/DII, 14 dos doentes estiveram imunossuprimidos durante o follow-up (o estudo definiu imunossupressão como contagens de TCD4+ abaixo de 500 células/mm3) e nenhum destes sofreu recaídas da DII, enquanto que 3 dos 6 doentes restantes deste grupo (que nunca estiveram imunossuprimidos), tiveram recaídas durante o período de follow-up. No mesmo estudo as curvas de sobrevivência mostraram que o tempo decorrido até à primeira recaída da DII, foi mais longo para o grupo de doentes com DII infetados pelo VIH. Estes resultados sugeriram que isto era devido a contagens de CD4+ mais baixas, registadas nestes doentes, uma vez que os doentes que não estiveram imunossuprimidos tinham taxas de recaídas maiores. Apesar da amostra populacional ser pequena e as taxas de remissão pequenas, o que pode ser impedir a generalização destes resultados para outras populações, isto mostrou uma evidência de um possivel papel protetor do VIH na DII, uma vez que reduz as taxas de recaída nos doentes com DII, o que pode ser atribuído às contagens inferiores de CD4+. VIH E DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL: ARTIGO DE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA A INTERLIGAÇÃO FISIOPATOLÓGICA E IMPLICAÇÃO NA TERAPÊUTICA 19 A implicação terapêutica da interligação entre as duas doenças O uso de agentes biológicos e imunomoduladores na DII melhorou em muito o tratamento da doença e a mortalidade como resultado da infeção pelo VIH, diminuiu significativamente devido ao uso de HAART. No entanto o tratamento atual do VIH é sobretudo direcionado, para impedir a replicação do agente infecioso e não diretamente para a mediação imunológica subjacente. Apesar do tratamento atual destas doenças ser eficaz para cada uma isoladamente, ainda não é bem conhecido qual o impacto do tratamento em cada uma delas quando ambas coexistem. Tanto o papel do TNF-α como o da IL-12/23 tem sido bastante estudado em ambas as doenças, e fármacos que bloqueiam estas citocinas são muito mais usados no tratamento da DII(19). No entanto é claro, que estes agentes aumentam a suscetibilidade à infeção(25,55). Uma deficiência nas citocinas IL-12 e IL-23 está associada à infeção pelo VIH e pensa-se que pode contribuir para a maior suscetibilidade às infeções oportunistas e ao aumento da replicação viral. Estas interleucinas têm sido estudadas como potenciais alvos numa vacina contra o VIH, no entanto é previsível que terapias anti-IL12/23 possam potenciar a infeção pelo VIH(56). O papel do TNF-α na infeção por VIH ainda não está claramente definido, mas pensa-se que esta citocina esteja relacionada com a maior replicação viral. No entanto ainda há questões acerca da segurança dos fármacos anti-TNF, uma vez que eles bloqueiam um componente adicional da imunidade, em doentes que já estão em risco de desenvolver infeções oportunistas. Este risco, no entanto, foi sobretudo observado em doentes que estavam a ser tratados concomitantemente com outros imunossupressores, que tinham contagens de células TCD4+ inferiores a 200 células/mm3 ou carga viral maiores do que 60 cópias/mm3 e que não estavam a fazer HAART(57,58). Vários estudos já foram publicados sobre o uso de anti-TNF em doentes VIH positivos. Aboulafia et al(2000)(59), descreveram um caso, onde o uso de entanercept num doente VIH positivo e com Psoríase, com contagens de células TCD4+ inferiores a 200/mm3, foi descontinuado devido às infeções microbianas recorrentes. No entanto também já foram relatados casos que apoiam o uso desta terapêutica nos doentes VIH. Beltrán et al (2006)(58) relataram um caso de uma mulher caucasiana de 42 anos previamente infetada com VIH, a fazer HAART e que desenvolveu mais tarde DII; após tentativa de controlo desta última doença com corticosteróides, foi introduzido infliximab; no seguimento verificaram que apesar de não haver alteração no número de cópias do VIH, a DII sofreu remissão clínica e endoscópica, tudo sem que houvesse deterioração do controlo da infeção VIH. VIH E DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL: ARTIGO DE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA A INTERLIGAÇÃO FISIOPATOLÓGICA E IMPLICAÇÃO NA TERAPÊUTICA 20 Relativamente aos imunomoduladores tal como a azatioprina, a sua segurança no VIH também não é bem conhecida. Um estudo descreveu 7 individuos infetados com VIH que receberam azatioprina por várias indicações, durante cerca 12 meses; apesar de todos os doentes terem sofrido uma diminuição na contagem de leucócitos, nenhum desenvolveu infeções oportunistas sérias ou neoplasias(60).Na revisão bibliográfica não foram encontrados estudos que mostrassem o efeito do tratamento com corticosteróides em doentes com VIH e DII. No entanto parece ser difícil tirar conclusões definitivas destes estudos e é importante que, no caso de se iniciar tanto imunomoduladores ou biológicos para DII em doentes com infeção pelo VIH haja uma coordenação entre os vários especialistas médicos e que sejam explicados ao doente todas as implicações e riscos destas terapêuticas. VIH E DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL: ARTIGO DE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA A INTERLIGAÇÃO FISIOPATOLÓGICA E IMPLICAÇÃO NA TERAPÊUTICA 21 CONCLUSÃO É aparente que tanto a DII como a infeção por VIH alteram a imunidade inata e a adquirida da mucosa intestinal. No entanto a dificuldade está em perceber onde é que as alterações celulares de uma doença influenciam a outra e se estas podem ser protetoras ou prejudiciais, levando à remissão ou a recaídas, respetivamente. Na imunidade inata, os macrófagos, que na DII são ativados perante um ambiente inflamatório, vão ter os recetores CCR5 e CD4 diminuídos, facto que os torna mais resistentes à infeção pelo VIH. Na resposta adaptativa a infeção do VIH afeta todos os subtipos de células T helper, apesar de mostrar preferência na depleção de células Th17 e TNK. Apesar de a DC ser diferente da CU no que diz respeito à resposta pelas células Th1/Th17 vs Th2/TNK é possível inferir que ambas as doenças poderão ser atenuadas pelo infeção VIH. Cada patologia por si só é bastante comum, no entanto a prevalência relatada de doentes com VIH e DII tende a ser muito baixa.Viazis et al(52) afirmou que numa base de dados hospitalares, com 21 anos de follow-up (1988-2009), na revisão de mais de 1600 doentes com DII, apenas 20 tinham DII e infeção por VIH. Esta baixa prevalência pode ser justificada em parte, pelo difícil diagnóstico clínico de infeção concomitante de VIH e DII, uma vez doentes com VIH podem ter infeções oportunistas, nomeadamente doenças com etiologia infeciosa que podem mimetizar a clínica de DII. Com o reconhecimento de uma sobreposição parcial dos processos fisiopatológicos de ambas patologias, é possível tentar desenvolver novos alvos terapêuticos para os doentes com infeção VIH. Estas terapias terão como objectivo restaurar a integridade imunológica e epitelial da mucosa. Apesar da maioria de doentes com VIH ser tratado eficazmente com HAART, para aqueles doentes que são refratários ao tratamento, ou que desenvolvem doenças oportunistas imunomediadas é importante estudar o efeito de outros fármacos, nomeadamente imunossupressores, no tratamento de doentes que por base têm uma patologia já imunodepressora. Deste modo, a terapêutica anti-TNF, em doentes VIH positivos selecionados, nomeadamente pelas suas contagens de células TCD4+, pode surgir como uma opção terapêutica viável, se a doença de base assim o permitir. Na revisão bibliográfica é notável a falta de estudos sobre a fisiopatologia da DII em doentes VIH. É necessário que sejam feitos estudos, com período de follow-up longo em doentes VIH e DII que iniciam HAART durante o estudo, para tentar perceber se a reconstituição imune por esta terapia, implica maior ou menor taxa de recaídas da DII. VIH E DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL: ARTIGO DE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA A INTERLIGAÇÃO FISIOPATOLÓGICA E IMPLICAÇÃO NA TERAPÊUTICA 22 Estudos futuros são igualmente necessários para definir o curso clínico dos doentes com ambas as patologias, para tentar perceber como os mecanismos fisiopatológicos subjacentes a cada doença, podem influenciar a outra. Por último, será importante perceber se realmente as células TCD4+ terão um papel central na remissão de DII após infeção por VIH e deste modo tomar as melhores decisões terapêuticas para o tratamento destes doentes. 23 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: 1. Global Health Observatory (GHO) data [Internet]. Available from: http://www.who.int/gho/hiv/en/ 2. Portugal - Infeção VIH, SIDA e Tuberculose em números - 2014 [Internet]. Available from: http://www.dgs.pt/estatisticas-de-saude/estatisticas-de-saude/publicacoes/portugal-infecaovih-sida-e-tuberculose-em-numeros-2014.aspx 3. McPhee SJ, Papadakis MA, Rabow MW. 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