CONSUMO DE FÁRMACOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR MUSCULOESQUELÉTICO EN UNA COHORTE DE TRABAJADORES MANUALES DE ZARAGOZA (ESPAÑA) DRUG CONSUMPTION USED FOR MUSCULOSKELETAL PAIN TREATMENT IN A COHORT OF BLUE-COLLAR WORKERS IN ZARAGOZA (SPAIN) E. Gaspar Calvo1, M. J. Lallana Álvarez2 y S. Malo3,4 1Centro de Salud Las Fuentes Norte, Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza, España. 2Servicio de Farmacia de Atención Primaria Sector Zaragoza III, Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza, España. 3Departamento de Medicina Preventiva y Salud Pública. Universidad de Zaragoza. 4Instituto de Investigación Sanitaria (IIS) de Aragón. Zaragoza, España CORRESPONDENCIA: Elena Gaspar Calvo
[email protected] Recibido: 18-06-2019 Aceptado: 23-03-2020 ABSTRACT Introduction: The high prevalence of musculoskeletal diseases (MSD) in certain populaion groups may cause a high consumption of non steroideal antiinflamatory drugs (NSAID). The present study aims to identify the continuous consumers of NSAID in a cohort of workers, who mainly perform manual tasks, analyzing the use of other drugs prescribed for the treatment of musculoskeletal pain (MSP). Material and methods: Observational retrospective study. It has been analyzed data of all subjects, included on the AWHS (Aragon Workers Health Study) cohort, who received at least one NSAID precription during 2016. It has been calculated the rate of use of NSAID, as well as the number of DDD per 1000 inhabitants per day (DHD). It has been identified
1 continuous consumers, as those who used 182 defined daily dose (DDD) or more. For this group, it has been analyzed all prescriptions including other drugs used to treat MSP. Results: The rate of use of NSAID in the AWHS cohort in 2016 was 41.6% (95% CI: 40.1%- 42.7%), being higher in women (47.0%, 95% CI: 41.9%-52.1%). 5.7% of NSAID users were continuous consumers. Among them, etoricoxib was the most used NSAID (4,9 DHD), followed by ibuprofen (4,0 DHD). Refering to other drugs prescribed for MSP, the prescription rate of tramadol for continuous consumers was 24.2% (95% CI: 16.9%-23.3%) and benzodiazepines 3.0% (95% CI: 0.1%-6.0%). Conclusions: NSAID consumption in the AWHS cohort appears to be higher than in general population. Continuous consumers preferably used NSAID with lower cardiovascular risk. The consumption rate of weak opioids was high for continuous users. Key words: Anti-inflamatory agents, non-steroidal, analgesics, opioid, musculoskeletal diseases, chronic pain therapy. RESUMEN Introducción: La alta prevalencia de enfermedades musculoesqueléticas (EME) en determinados grupos de población puede condicionar que el consumo de antinflamatorios no esteroideos (AINE) sea elevado. El presente estudio pretende identificar a los consumidores continuados de AINE en una cohorte de trabajadores que realizan fundamentalmente tareas de tipo manual, analizando el uso que hacen de otros fármacos indicados en el tratamiento del dolor musculoesquelético (DME). Material y métodos: Estudio observacional retrospectivo, en el que se han analizado los datos, recogidos en la base de consumo farmacéutico Farmasalud, de todos los sujetos de la cohorte AWHS (Aragon Workers Health Study), que presentaron al menos una receta de un AINE durante el año 2016. Se ha calculado la tasa de utilización de AINE, así como el número de dosis diarias definidas (DDD) por 1000 habitantes por día (DHD). Se han identificado los consumidores continuados como aquellos que utilizaron 182 DDD o más. Para este grupo de consumo, se han analizado otros fármacos prescritos que suelen asociarse al tratamiento del DME.
2 Resultados: La tasa de utilización de AINE en la cohorte AWHS en 2016 fue del 41,6 % (IC 95 %: 40,1-42,7 %), siendo mayor en mujeres (47,0 %, IC 95 %: 41,9-52,1 %). El 5,7 % de los usuarios de AINE se consideraron consumidores continuados. Dentro de este grupo, el etoricoxib fue el AINE más utilizado (4,9 DHD), seguido de ibuprofeno (4,0 DHD). En cuanto a otros fármacos relacionados con el tratamiento del dolor musculoesquelético, la tasa de prescripción de tramadol en los consumidores continuados de AINE fue 24,2 % (IC 95 %: 16,9-23,3 %) y la de benzodiazepinas 3,0 % (IC 95 %: 0,1-6,0 %). Conclusiones: El consumo de AINE en la cohorte AWHS fue más elevado que el reportado en la población general. Los consumidores continuados utilizaron preferentemente AINE con un menor riesgo cardiovascular. La tasa de consumo de opioides débiles, en los consumidores continuados de AINE, fue elevada. Palabras clave: Antiinflamatorios no esteroideos, analgésicos opioides, enfermedades musculoesqueléticas, tratamiento farmacológico dolor crónico. INTRODUCCIÓN Las enfermedades musculoesqueléticas (EME) son frecuentemente referidas en la población adulta (1), constituyendo uno de los motivos de consulta médica más frecuente (2), así como la principal causa de dolor crónico (3). La Encuesta Nacional de Salud de 2017 recoge entre los problemas de salud más prevalentes en la población española la artrosis, que afecta al 18,3 %, y los dolores de espalda crónicos, tanto cervical (15,8 %) como lumbar (19,8 %) (1). Además, casi la mitad de la población refiere haber tenido dolor en las 4 últimas semanas, el cual ha interferido bastante o mucho, en la vida diaria, en el 9,7 % de los casos (1). Es por ello que la indicación de tratamiento analgésico es, en general, elevada. El uso de antinflamatorios no esteroideos (AINE) para el tratamiento de este tipo de dolencias está ampliamente extendido, tanto por su elevada prescripción como por su fácil acceso como automedicación. En aquellas personas con EME cronificadas, el consumo suele ser elevado, presentando un mayor riesgo de sufrir efectos adversos debido al uso de AINE (4-11), ya sean gastrointestinales, renales o cardiovasculares. En un estudio basado en la población finlandesa, Helin-Salmivaara y cols. encontraron un aumento del riesgo de sangrado gastrointestinal 5,2 veces (intervalo de confianza [IC] 95 %:
3 4,7-5,9) más común entre los consumidores continuados (≥ 182 DDD en un año) de AINE que en los consumidores esporádicos (12). Por otro lado, Sánchez Serrano y cols. encontraron, en un estudio de cohortes realizado sobre población española, que el ibuprofeno y otros derivados del ácido propiónico incrementan el riesgo cardiovascular con el tiempo: riesgo relativo (IC 95 %) 2,6 (2,2-3,1), incremento al mes de consumo 1,0 (1,0-1,0), p < 0,001 (13). En otro estudio de cohortes, Abajo y cols. encontraron un aumento significativo del riesgo de sufrir un infarto agudo de miocardio no fatal, asociado con el uso a largo plazo (> 1 año) de AINE (OR = 1,4; 1,1-1,8) (14). Junto con los AINE, otros fármacos son utilizados en el manejo del dolor crónico. Analgésicos opioides y no opioides, ciertos antidepresivos, así como benzodiacepinas, se combinan con frecuencia, siguiendo las recomendaciones de la escalera analgésica de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el manejo del dolor, la cual fue desarrollada en 1986 (y actualizada en 1996) (15) para ayudar al control del dolor en pacientes con cáncer. En la actualidad se utiliza también en el manejo del dolor crónico, incluido el generado por las EME. Las EME son el problema de salud relacionado con el trabajo más común en Europa. Según la Agencia Europea para la Seguridad y la Salud en el Trabajo, casi el 24 % de los trabajadores de la Unión Europea afirma sufrir dolor de espalda y el 22 % refiere dolores musculares, siendo el cuello, los hombros y las extremidades superiores zonas que se afectan con mayor frecuencia (16). El presente estudio se ha llevado a cabo una cohorte compuesta fundamentalmente por trabajadores que realizan labores de producción (17), que incluyen la realización de movimientos repetitivos y el mantenimiento de posturas de forma prolongada. En este contexto se presupone una elevada prevalencia de EME, lo que determinaría un consumo elevado de AINE. Así pues, el objetivo del presente estudio es identificar y caracterizar los diferentes grupos de consumo de AINE en una cohorte de trabajadores, con especial atención a los consumidores continuados, analizando el uso que estos hacen de otros fármacos indicados en el tratamiento del dolor. MATERIAL Y MÉTODOS
4 Se ha realizado un estudio observacional retrospectivo, siendo la población de estudio todos los trabajadores de la planta de ensamblaje de vehículos OPEL ESPAÑA en Figueruelas (Zaragoza, España), que durante los años 2009-2010 aceptaron participar en el Aragon Workers’ Health Study (AWHS). El AWHS es un estudio de cohortes que fue diseñado para evaluar, mediante la realización de exámenes clínicos estandarizados, la trayectoria de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales y emergentes, así como su asociación con la prevalencia y la progresión de la ateroesclerosis subclínica en una población de trabajadores de mediana edad en España (17). La cohorte está compuesta por un total de 5650 individuos, de los cuales el 92,2 % son hombres. El seguimiento de la cohorte continúa hoy en día. La Tabla I recoge las características basales del AWHS. Para el presente estudio se seleccionaron los participantes del AWHS cuya prestación farmacéutica estaba cubierta por el Servicio Aragonés de Salud, que presentaron al menos una receta de un fármaco AINE durante el año 2016. La información sobre los AINE dispensados se obtuvo del Sistema de Información de Consumo Farmacéutico de la Comunidad de Aragón (FarmaSalud), donde se incluyen todos los fármacos dispensados en las farmacias de Aragón, prescritos en receta médica oficial y con cargo al Servicio Aragonés de Salud. La identificación de los fármacos se llevó a cabo considerando el sistema de clasificación ATC (acrónimo de Anatomical, Therapeutic, Chemical) propuesto por la OMS (18). Este sistema permite identificar cada principio activo mediante un código alfanumérico de siete elementos según el grupo farmacológico, el subgrupo terapéutico, los subgrupos químicos y la sustancia química. El Anexo I recopila los códigos ATC y los principios activos de todos los AINE utilizados en 2016 en la cohorte AWHS. Los subgrupos farmacológicos pertenecientes al grupo M01A (antinflamatorios y antirreumáticos no esteroideos) estudiados fueron: derivados del ácido acético (M01AB), oxicams (M01AC), ácido propiónico y derivados (M01AE), combinaciones de fenamatos (M01AG) y coxibs (M01AH). Se ha excluido del estudio el subgrupo M01AX (otros agentes antinflamatorios y antirreumáticos no esteroideos), ya que tanto por su composición como por su mecanismo de acción no pueden ser considerados como AINE. No se incluyó en el presente estudio el consumo a cargo de mutuas o de otras entidades aseguradoras, ni tampoco el consumo hospitalario, el procedente de recetas privadas, ni la dispensación sin receta (básicamente automedicación).
5 Análisis de los datos Se realizó el análisis descriptivo de las características de los sujetos incluidos en el presente estudio, así como de las recetas dispensadas. Para medir el consumo de AINE se calcularon las tasas de pacientes tratados con AINE, por sexo y por grupos de edad, de forma separada y conjunta. Los resultados se han expresado por cada cien sujetos. El nivel de confianza fijado para el cálculo de los IC de las tasas fue del 95 %. Se ha utilizado el método exacto para calcular el IC 95 % de las tasas en los grupos poblacionales inferiores a 30 sujetos, mientras que para los grupos con un número igual o superior a 30 individuos se ha utilizado el método aproximado. Para explorar la utilización de AINE en el grupo de trabajadores y clasificarlos por grupos de consumidores, se utilizó el criterio definido por Helin-Salmivaara y cols. (12), según el cual se consideraron consumidores continuados aquellos que utilizaron, al menos, 182 dosis diarias definidas (DDD) en un año; los consumidores entre 31 y 181 DDD se clasificaron como moderados; mientras que aquellos que presentaron una utilización igual o inferior a 30 DDD conformaron el grupo de consumidores esporádicos (12). Las DDD son unidades técnicas de medida definidas por la OMS como la dosis media, por día, para un fármaco utilizado para su indicación principal, en adultos (18). Se estudió la distribución por sexo en los tres grupos de consumo, así como la asociación entre ambas variables mediante el test Chi cuadrado. Las diferencias de edad entre los diferentes grupos de consumo se analizaron mediante el test no paramétrico de KruskalWallis. Se ha determinado el patrón de consumo de AINE mediante el cálculo del número de DDD por 1000 habitantes por día (DHD) de los 10 principios activos más utilizados por cada grupo de consumo. Por último, se ha estudiado en los consumidores continuados el uso de otros fármacos generalmente utilizados en el tratamiento del DME, como son los analgésicos (N02). Dentro del subgrupo de opioides (N02A), se ha analizado el fentanilo (N02AB) y el tramadol (N02AX). Respecto a otros analgésicos (N02B), se han valorado paracetamol (N02BE01) y metamizol (N02BB02). Se revisaron también las prescripciones de antidepresivos (N06AB) y de los ansiolíticos derivados de la benzodiazepina (N05BA), concretamente el diazepan
6 (N05BA01) y el ketazolam (N05BA10), que pueden ser utilizados como relajantes musculares según su ficha técnica. Aspectos éticos y conflicto de intereses Los sujetos que aceptaron participar en el AWHS firmaron un consentimiento informado (17). Todos los datos se recibieron y trabajaron de manera anonimizada, siendo imposible la identificación de los sujetos estudiados. Por último, el estudio en el que se enmarca este trabajo recibió la aprobación por parte del Comité Ético de Investigación Clínica de Aragón (CEICA). La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro. Las autoras declaran no tener conflicto de intereses. RESULTADOS El número total de sujetos que recibieron al menos una prescripción de un AINE en 2016 fue de 2339, de los cuales el 92,6 % fueron hombres. El 21,3 % de los sujetos recibió dicha prescripción durante el primer trimestre de 2016. La mediana de edad de los sujetos tratados fue de 57 años (rango intercuartílico [RI] = 52-60). La Figura 1 representa la distribución de los sujetos por grupos de edad y sexo. La tasa de utilización de AINE en la cohorte AWHS fue del 41,6 % en 2016 (IC 95 %: 40,1 %- 42,7 %), siendo mayor en mujeres (47,0 %, IC 95 %: 41,9-52,1 %) que en hombres (41,6 %, IC 95 %: 40,2-42,9 %), aunque las diferencias no fueron significativas. Los resultados fueron similares entre los diferentes grupos de edad, tanto en hombres como en mujeres (Tabla II). Para todos los grupos de edad las tasas fueron superiores en mujeres, aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas. El 53,3 % de los usuarios de AINE fueron clasificados como consumidores esporádicos, es decir, presentaron un consumo anual menor o igual de 30 DDD. El 41 % fueron clasificados como consumidores moderados (entre 31 y 181 DDD), mientras que el 5,7 % se consideraron consumidores continuados, acumulando un total de DDD anual superior a 181 (Tabla III).
7 El 52,8 % de los hombres realizaron un consumo esporádico frente al 5,9 % que fueron considerados consumidores continuados. En el caso de las mujeres, el 59,3 % realizó un consumo esporádico, frente al 2,9 % de consumidoras continuadas. La asociación entre el sexo y el grupo de consumo no fue significativa (p = 0,1). El estudio de la edad por grupos de consumo mostró diferencias estadísticamente significativas entre los 3 grupos establecidos (p < 0,001). En los sujetos con un consumo esporádico, la mediana fue de 56 años (RI = 50-60), en los consumidores moderados fue de 58 años (R I= 47-61), mientras que en los consumidores continuados la mediana fue de 59 años (RI = 56-63). La utilización de AINE, medida en DHD, en los diferentes grupos de consumo se recoge en la Tabla IV, que refleja los 10 principios activos más utilizados en cada grupo. Los consumidores esporádicos utilizaron preferentemente ibuprofeno (4,8 DHD), seguido de dexketoprofeno y diclofenaco, 1,9 DHD cada uno. Los consumidores moderados utilizaron sobre todo ibuprofeno, con 11,2 DHD. En el grupo de los consumidores continuados el etoricoxib fue el AINE más utilizado (4,9 DHD), seguido de ibuprofeno (4,0 DHD). El análisis descriptivo de otros fármacos utilizados por el grupo de consumidores continuados de AINE se recoge en la Tabla V. Con respecto al tratamiento farmacológico del DME, en el grupo de los analgésicos destaca el uso de paracetamol, cuya tasa fue del 42,4 % (IC 95 %: 50,9-42,3 %). La utilización de tramadol fue del 24,2 % (IC 95 %: 16,9-23,3 %), mientras que la tasa de utilización de benzodiazepinas entre los consumidores continuados de AINE fue del 3,0 % (IC 95 %: 0,1-6,0 %). DISCUSIÓN Casi la mitad de los sujetos de la cohorte AWHS recibieron, al menos, una receta de AINE en 2016 y la tasa de utilización fue mayor en mujeres. Los consumidores continuados representan alrededor de un 6 % de todos los usuarios de AINE y su mediana de edad fue mayor que la de los consumidores moderados y esporádicos. Además de AINE, los consumidores continuados utilizaron paracetamol, tramadol, diazepam y ketazolam. Otros estudios han reflejado la tasa de utilización de AINE en población general (19). Un estudio llevado a cabo en Navarra revela que el 14,0 % de la población fue tratada con un AINE en algún momento de los tres primeros meses del año 2016, una tasa 7 puntos más
8 baja que la encontrada en la cohorte AWHS para el mismo período. Esta diferencia puede ser debida a que la mediana de edad en el subgrupo de la cohorte estudiado es elevada. La prevalencia de las EME aumenta con la edad, por lo que parece razonable que el consumo de AINE sea mayor en la cohorte que en la población general. Por otro lado, se debe tener en cuenta el hecho de que los individuos estudiados son trabajadores manuales en su mayor parte (17). La Encuesta Nacional de Condiciones de Trabajo 2015 recoge que el 84 % de los trabajadores encuestados señala que está expuesto “siempre o casi siempre” o “a menudo” a algún aspecto deficiente relativo a las demandas físicas de su puesto de trabajo. Las demandas físicas más habituales son repetir los mismos movimientos de manos o brazos (69,0 %) y adoptar posturas dolorosas o fatigantes (54,0 %) (20). Por ello, la incidencia de EME en la cohorte AWHS podría ser mayor que en la población general, lo que justificaría la elevada tasa de utilización de AINE. Según el Informe Mujer y Salud 2008-2009 en España, es 1,8 veces más probable que las mujeres presenten algún problema crónico y 1,5 veces más probable que vean limitada su actividad a causa de ese problema, en comparación a los hombres, independientemente de su edad, la clase social, el nivel cultural o la situación laboral. En relación con las EME que padecen las mujeres, se observa que la artrosis aumenta con la edad y es más frecuente entre los 45 y 64 años. Los dolores de espalda (cervical y lumbar) también aumentan con la edad, pero alcanzan prevalencias altas ya en el grupo de 30 a 44 años (21). Todo ello podría justificar un consumo más elevado de AINE en el sexo femenino. En nuestro estudio se ha comprobado una tasa de utilización de AINE mayor en mujeres que hombres, sin embargo, las diferencias no han sido significativas. Ello es atribuible a que el número de mujeres en la cohorte AWHS, así como entre los consumidores de AINE es bajo. La utilización de AINE por grupos de consumo en la cohorte AWHS no sigue el patrón de prescripción por principio activo de la población española en 2016: ibuprofeno, naproxeno, etoricoxib (2). Sorprende que este último haya sido el principio activo más prescrito entre los hiperconsumidores, por delante del ibuprofeno y el naproxeno, a pesar de que estos últimos sean considerados más seguros desde el punto de vista cardiovascular (22). Entre los consumidores continuados, el consumo de etoricoxib fue sensiblemente superior (4,9 DHD) al de la población española en 2016 (3,6 DHD). En relación con otros fármacos utilizados por los consumidores continuados de AINE, destacamos que casi la mitad recibieron paracetamol durante el año 2016. Es uno de los
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Tabla I. Características basales en el Aragon Worker’s Health Study. Hombres Mujeres Edad (años) 49,3 ± 8,7 40,8 ± 11,6 IMC 27,7 ± 3,6 24,4 ± 3,8 PA sistólica (mmHg) 127,0 ± 14,7 111,4 ± 13,2 PA diastólica (mmHg) 83,8 ± 10,1 76,4 ± 9,5 Colesterol total (mg/dl) 212,4 ±3 7,6 204,3 ± 39,9 cHDL (mg/dl) 52,4 ± 11,0 66,5 ± 14,2 Triglicéridos (mg/dl) 148,8 ± 106,1 89,7 ± 75,5 Glucosa (mg/dl) 98,3 ± 19,6 91,2 ± 16,3 Tabaquismo No fumador 1796 (35,8) 146 (41,8) Exfumador 1359 (27,1) 46 (13,2) Fumador actual 1862 (37,1) 157 (45,0) cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad. IMC: índice de masa corporal. PA: presión arterial. Los datos se expresan como N (%) o media ± desviación estándar. Reproducido con permiso de Casasnovas y cols. (14).
Figura 1. Distribución por grupos de edad y sexo de los sujetos que recibieron al menos una receta de AINE. 0% 10% 20% 30% 40% 50% <=49 50-54 55-59 >59 16,9% 14,7% 35,4% 33,0% 43,4% 16,0% 26,9% 13,7% hombres (n=2166) mujeres (n=173)
Tabla II. Tasas de utilización de antinflamatorios no esteroideos (AINE) en la cohorte AWHS por grupos de edad y sexo, expresadas en tanto por cien. Sexo Grupos edad N Cohorte Tasa ICI ICS Hombres ≤ 49 376 994 37,8 % 34,81 % 40,84 % 50-54 322 723 44,5 % 40,91 % 48,16 % 55-59 774 1788 43,3 % 40,99 % 45,59 % > 59 649 1704 38,1 % 35,78 % 40,39 % Mujeres ≤ 49 75 183 41,0 % 33,86 % 48,11 % 50-54 28 56 50,0 % 31,48 % 68,52 % 55-59 47 78 60,3 % 49,40 % 71,12 % > 59 23 51 45,1 % 26,67 % 63,53 % ICI: intervalo de confianza inferior. ICS: intervalo de confianza superior.
Tabla III. Clasificación de los usuarios de antinflamatorios no esteroideos (AINE) según su nivel de consumo, medido a través del número de dosis diarias definidas (DDD) dispensadas en el año 2016, y su distribución por sexo. Total Hombres Mujeres Grupos de consumo N % N % N % Consumidores esporádicos (≤ 30 DDD) 1245 53,3 % 1143 52,8 % 102 59,3 % Consumidores moderados (31181 DDD) 958 41,0 % 893 41,3 % 65 37,8 % Consumidores continuados (≥ 182 DDD) 132 5,7 % 127 5,9 % 5 2,9 % Total 2335 100,0 % 2163 100,0 % 172 100,0 %
Tabla IV. Número de dosis diarias definidas por 1000 habitantes por día (DHD) de los 10 principios activos más utilizados, por grupo de consumidores de antinflamatorios no esteroideos (AINE). Consumidores esporádicos (≤ 30 DDD) n = 1245 Consumidores m oderados (31-181 DDD) n = 958 Consumidores continuados (≥ 182DDD) n = 132 Principio activo DHD Principio activo DHD Principio activo DHD Ibuprofeno 4,8 Ibuprofeno 11,2 Etoricoxib 4,9 Dexketoprofeno 1,9 Naproxeno 5,9 Ibuprofeno 4,0 Diclofenaco 1,9 Diclofenaco 4,4 Naproxeno 4,1 Aceclofenaco 0,9 Etoricoxib 4,3 Diclofenaco 1,9 Celecoxib 0,3 Dexketoprofeno 2,4 Celecoxib 1,3 Etoricoxib 0,3 Aceclofenaco 2,0 Dexketoprofeno 0,8 Lornoxicam 0,2 Celecoxib 1,4 Aceclofenaco 0,5 Meloxicam 0,1 Meloxicam 0,5 Meloxicam 0,4 Naproxeno 0,0 Lornoxicam 0,3 Indometacina 0,1 Dexibuprofeno 0,0 Indometacina 0,1 Tenoxicam 0,0
Tabla V. Otros fármacos utilizados por los consumidores continuados de antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Analgésicos Frecuencia Tasa ICI ICS Fentanilo 3 2,3 % -0,3 % 4,8 % Tramadol 32 24,2 % 16,9 % 23,3 % Metamizol 29 22,0 % 14,0 % 30,0 % Paracetamol 56 42,4 % 50,9 % 42,3 % Antidepresivos Frecuencia Tasa ICI ICS ISRS 3 2,3 % -0,3 % 4,8 % Benzodiacepinas 4 3,0 % 0,1 % 6,0 % ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina. Benzodiacepinas: diazepam y ketazolam.