Repositorio Institucional de Documentos

2021 71 José Ramón Oliver Guillén Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones. Director/es Casamayor Franco, María del Carmen © Universidad de Zaragoza Servicio de Publicaciones ISSN 2254-7606 José Ramón Oliver Guillén RADIOTERAPIA INTRAOPERATORIA EN CÁNCER DE MAMA EN ESTADIO PRECOZ FRENTE A RADIOTERAPIA EXTERNA: ANÁLISIS OBSERVACIONAL DE RESULTADOS CLÍNICOS, TUMORALES, QUIRÚRGICOS, ONCOLÓGICOS Y COMPLICACIONES. Director/es Casamayor Franco, María del Carmen Tesis Doctoral Autor 2020 Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Escuela de Doctorado Programa de Doctorado en Medicina UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Facultad de Medicina Departamento: Cirugía, Ginecología y Obstetricia 2020 TESIS DOCTORAL ―Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones‖ Doctorando: JOSÉ RAMÓN OLIVER GUILLÉN Directora: MARÍA DEL CARMEN CASAMAYOR FRANCO I La Dra. María del Carmen Casamayor Franco, Facultativo Especialista de Área del Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza y Profesor Asociado del Departamento de Cirugía, Ginecología y Obstetricia de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zaragoza CERTIFICA: Que el presente trabajo, titulado: “Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones” de D. José Ramón Oliver Guillén, se ha realizado bajo mi dirección en el Departamento de Cirugía, Ginecología y Obstetricia de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zaragoza, planteando unos objetivos adecuados e innovadores, desarrollando una metodología científica correcta y que concluye con resultados de indudable interés. Por todo ello, considero que se encuentra en condición óptima para su presentación y defensa pública ante un Tribunal para optar al Grado de Doctor, cumpliendo todos los requisitos y criterios de calidad científica. Y para que así conste y obre los efectos oportunos, firmo la presente en Zaragoza, a 31 de Mayo de 2020. II Tesis doctoral 2020 Agradecimientos A mi Directora de Tesis, Dra. Menchu Casamayor, por su fuerza, tesón y capacidad de hacer frente a todas las situaciones y dificultades. Al Proceso Asistencial de Mama del Hospital Universitario Miguel Servet, en especial al Dr. Ernesto Hernando, Dra. Reyes Ibáñez, Dra. Guadalupe Molina, Dra. Cecilia Escuin, Dra. Carmen Mur, Dra. Celia del Agua, Dra. Isabel Vicente, Dr. Antonio Antón y Dr. José Antonio Font, por su accesibilidad y disposición, aportando siempre ayudas, facilidades y soluciones. A las pacientes tratadas, por su valentía y su confianza ciega en el equipo. A mis padres y a mi hermano, por ofrecer su tiempo y escucha, respondiendo siempre con ánimos. A Beatriz, por comprender y aceptar todas las horas invertidas en este trabajo, y devolverlas en forma de cariño. III ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ______________________________________ 1 1.1. CÁNCER DE MAMA _____________________________________________________ 2 1.1.1. EPIDEMIOLOGÍA Y DEMOGRAFÍA ____________________________________ 2 1.1.2. FACTORES PRONÓSTICOS ___________________________________________ 6 1.2. TRATAMIENTOS QUIRÚRGICOS SOBRE LA MAMA Y AXILA ___________________ 12 1.2.1. LA MASTECTOMÍA _______________________________________________ 12 1.2.2. LA CIRUGÍA CONSERVADORA ______________________________________ 12 1.2.3. LA EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO QUIRÚRGICO: MENOS ES MÁS ________ 13 1.2.4. ONCOPLASTIA ___________________________________________________ 14 1.2.5. MANEJO QUIRÚRGICO DE LA AXILA _________________________________ 15 1.3. RADIOTERAPIA _______________________________________________________ 17 1.3.1. RADIOTERAPIA ESTÁNDAR EN CÁNCER DE MAMA. ______________________ 17 1.3.2. IRRADIACIÓN PARCIAL ACELERADA ________________________________ 18 1.3.3. CRITERIOS DE SELECCIÓN PARA APBI _______________________________ 19 1.3.4. RESULTADOS DE TÉCNICAS APBI ___________________________________ 21 1.3.5. RADIOTERAPIA INTRAOPERATORIA _________________________________ 21 1.4. TRATAMIENTOS SISTÉMICOS EN CÁNCER DE MAMA ESTADIO PRECOZ _________ 54 1.5. JUSTIFICACIÓN DE LA PRESENTE TESIS DOCTORAL __________________________ 55 2. OBJETIVOS __________________________________________ 57 3. MATERIAL Y MÉTODOS ______________________________ 60 3.1. MATERIAL ___________________________________________________________ 61 3.2. CRITERIOS DE SELECCIÓN ______________________________________________ 61 3.3. EL DISPOSITIVO AXXENT XOFT® ________________________________________ 62 3.3.1. CONTROL DE CALIDAD ____________________________________________ 63 3.3.2. DOSIMETRÍA ____________________________________________________ 64 3.3.3. PROTECCIÓN DEL PERSONAL Y SEGURIDAD ___________________________ 64 3.4. ESQUEMA DEL PROCESO ASISTENCIAL DE MAMA ___________________________ 66 3.4.1. ANTES DE LA RIO ________________________________________________ 66 3.4.2. EL TRATAMIENTO CON RIO ________________________________________ 66 3.5. CRITERIOS DE ADYUVANCIA ____________________________________________ 72 3.6. ANÁLISIS ESTADÍSTICO ________________________________________________ 73 3.7. VARIABLES RECOGIDAS ________________________________________________ 74 3.8. ASPECTOS ÉTICOS _____________________________________________________ 76 3.9. CONFLICTOS DE INTERESES Y PRESUPUESTO _______________________________ 76 4. RESULTADOS ________________________________________ 78 4.1. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y TUMORALES _______________________________ 79 4.2. CARACTERÍSTICAS QUIRÚRGICAS, REINTERVENCIONES Y COMPLICACIONES GRAVES _____________________________________________________________ 81 4.3. RESULTADOS TERAPIAS ADYUVANTES. RESULTADOS ONCOLÓGICOS Y MORTALIDAD ________________________________________________________ 82 1. Introducción 4 Tesis doctoral 2020 Comunidad de Aragón distribuida por rangos de edad, con un incremento progresivo hasta alcanzar su máximo a los 60-64 años, muy similar a las cifras a nivel nacional (Figura 1). Figura 3. Incidencia ajustada por rangos de edad, Comunidad de Aragón, 2019. Fuente: Informes Observatorio AECC[6]. En Aragón, la mortalidad alcanza las 35 fallecidas por cada 100,000 mujeres, frente a las 28 fallecidas por 100,000 mujeres a nivel nacional[6]. En la Figura 4 se puede apreciar el pico de mortalidad en el rango de edad de mujeres mayores de 75 años, en comparación con el resto de rangos etarios. Figura 4. Mortalidad ajustada por rangos de edad, Comunidad de Aragón, 2019. Fuente: Informes Observatorio AECC[6]. Todo ello puede tener una importante repercusión en la población española y aragonesa, dadas sus características demográficas. El fenómeno demográfico nacional más remarcable es el envejecimiento de su población, consecuencia del aumento de la esperanza de vida. Actualmente, España es uno de los países más longevos con una esperanza de vida de 83.4 años para ambos sexos, siendo aún mayor en las mujeres (85.9 años), lo que se conoce como brecha de género[8]. José Ramón Oliver Guillén 1. Introducción 5 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones Figura 5. Pirámide poblacional en Aragón y España. Imagen tomada de: Instituto Aragonés de Estadística con datos del Padrón Municipal de Habitantes a 1 de enero de 2018[9]. En Aragón, al problema del envejecimiento (Figura 5) se suma la despoblación. La población residente en Aragón a fecha 1 de enero de 2019 es de 1,320,794 habitantes, siendo 668,735 mujeres (50.6%). De ellas, 161,260 son mayores de 65 años (24.1%). En 2018, los mayores de 65 años representaban el 21.6% de la población aragonesa, siendo la quinta comunidad autónoma más envejecida[10]. Además, casi el 60% de la población aragonesa habita en las capitales de provincia, frente al 32.25% nacional[9]. Si ahondamos en la edad media de las mujeres en dependencia del municipio que residen, se puede apreciar el envejecimiento especialmente en aquellas zonas rurales, tal y como refleja la Tabla 2. Se objetivan diferencias de hasta 17 años entre áreas rurales y urbanas. Edad Media de Mujeres Aragón Huesca Teruel Zaragoza Total 46.16 46.61 47.40 45.89 Rural Menos de 101 hab. 58.26 56.87 57.37 59.80 De 101 a 500 hab. 53.09 51.46 52.91 54.83 De 501 a 1,000 hab. 50.22 49.97 50.06 50.55 De 1,001 a 2,000 hab. 48.80 48.50 48.15 49.19 Intermedio De 2,001 a 5,000 hab. 44.78 46.45 45.66 44.01 De 5,001 a 10,000 hab. 42.77 45.99 45.48 41.37 Urbano De 10,001 a 20,000 hab. 43.28 44.36 43.63 42.36 De 20,001 a 50,000 hab. 45.05 45.05 De 50,001 a 100,000 hab. 45.09 45.09 Más de 100,000 hab 46.10 46.10 Tabla 2. Edad media por tamaño de población y sexo femenino en Aragón y sus provincias. Datos extraídos de: Instituto Nacional de Estadística (INE). Padrón continuo[11]. 1. Introducción 6 Tesis doctoral 2020 Las características epidemiológicas del cáncer de mama, retratado por una incidencia ascendente conforme avanza la edad y una alta mortalidad en pacientes ancianas, además de los fenómenos demográficos actuales descritos en nuestra sociedad, hacen que este tipo de cáncer sea un problema de gran relevancia por afectar a uno de los colectivos mayoritarios de la población española y aragonesa. 1.1.2. FACTORES PRONÓSTICOS El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea. Resulta necesario conocer factores pronósticos o características, del tumor o del paciente, que influyan directamente en su evolución natural y, por tanto, ayuden a predecir los resultados de su seguimiento. 1.1.2.1. Factores Dependientes Del Tumor [12,13]: Se valora la extensión y naturaleza tumoral, mediante el estadiaje y estudio de características histológicas. - Estadiaje TNM El tratamiento del cáncer de mama se ha basado clásicamente en el sistema de estadiaje TNM desarrollado por la American Joint Committee on Cancer (AJCC)[14] (Tablas 3 y 4), aunque progresivamente los factores histológicos e inmunohistoquímicos (IHQ) están cobrando una mayor relevancia. La categoría T hace referencia a la extensión del tumor, N al grado de diseminación a los ganglios linfáticos regionales (sólo incluyendo ganglios de drenaje del tumor primario) y M como presencia de metástasis a distancia. Tumor Primario (T) Tx El tumor primario no puede ser evaluado T0 No hay evidencia de tumor primario Tis Carcinoma in situ , CDis o Paget (no diseminación a tejidos colindantes) T1-4 Tumor invasivo, tamaño y/o alcance del tumor primario T1: tumor ≤ 20mm - T1mi: tumor ≤ 1mm - T1a: tumor >1mm y ≤ 5mm - T1b: tumor >5mm y ≤ 10mm - T1c: tumor >10mm y ≤ 20mm T2: tumor >20mm y ≤ 50mm T3: tumor > 50mm T4: tumor de cualquier dimensión que se extiende a pared costal o piel (nódulos o ulceraciones dérmicas) Ganglios linfáticos regionales (N) Nx Ganglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados N0 No hay afectación ganglionar linfática regional N1-3 Invasión de los ganglios linfáticos regionales (número y/o extensión) José Ramón Oliver Guillén 1. Introducción 7 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones Ganglios linfáticos regionales (N) Estadiaje clínico de la afectación ganglionar (cN) N1 metástasis ganglionar(es) ipsilateral(es) niveles I y II axilar(es) N2 metástasis ganglionares ipsilaterales niveles I y II axilares formando conglomerados o ganglios afectados de la cadena mamaria interna ipsilateral en ausencia de afectación axilar N3 metástasis ganglionar ipsilateral infraclavicular (nivel III axilar) con o sin afectación de niveles I y II; o afectación de cadena mamaria interna ipsilateral y axilar; o afectación ganglionar supraclavicular con o sin afectación axilar Estadiaje anatomopatológico ganglionar (pN) pN0 No hay afectación metastásica ganglionar o Células tumorales aisladas - pN0(i-): no hay afectación metastásica ganglionar, IHQ negativa - pN0(i+): células tumorales en el ganglio lingático con tamaño >0.2mm (mediante histología o IHQ) - pN0(mol-): no hay afectación metastásica ganglionar mediante histología ni reacción en cadena de la polimerasa (PCR)/transcriptasa inversa (RT) - pN0(mol+): no hay afectación metastásica ganglionar histológica o IHQ pero sí mediante RT-PCR pN1 Micrometástasis ganglionares, o metástasis ganglionares en niveles I-III axilares, y/o cadena mamaria interna afectada con Biopsia selectiva de ganglio centinela (BSGC) positiva no detectada clínicamente - pN1mi: micrometástasis (> 0.2mm y/o más de 200 células, pero ≤ 2.0mm) - pN1a: metástasis en ganglios axilares niveles I-III, al menos una metástasis >2mm - pN1b: metástasis en ganglios de la cadena mamaria interna con micro o macrometástasis detectadas en BSGC no detectadas clínicamente - pN1c: metástasis en ganglios axilares niveles I-III y cadena mamaria interna con micro o macrometástasis detectadas mediante BSGC no detectadas clínicamente pN2 Metástasis en 4-9 ganglios axilares, o afectación de la cadena mamaria interna detectada clínicamente en ausencia de afectación axilar ganglionar - pN2a: metástasis en 4-9 ganglios axilares (al menos uno de ellos >2.0mm) - pN2b: metástasis detectada clínicamente en la cadena mamaria interna en ausencia de afectación axilar ganglionar pN3 metástasis en ≥ 10 ganglios axilares, o ganglios infraclaviculares (nivel III axilar), o metástasis ganglionar detectada clínicamente en cadena mamaria interna ipsilateral en presencia de uno ó más ganglios positivos en niveles I y II axilares, o <3 ganglios axilares y cadena mamaria interna con micro o macrometástasis detectadas mediante BSGC pero no detectadas clínicamente, o afectación de ganglios supraclaviculares ipsilaterales. Metástasis (M) M0 No hay metástasis distante cM0 (i+) Sin evidencia clínico-radiológica de metástasis a distancia a pesar de detectar células o depósitos ≤0.2mm en sangre periférica, médula ósea u otros tejidos no linfáticos lejanos por microscopía o técnicas moleculares, en ausencia de síntomas cM1 Metástasis distante clínico-radiológica (especificar localización) pM1 Metástasis confirmada histológicamente en órgano distante o metástasis >0.2mm en ganglios linfáticos no-regionales Tabla 3. Clasificación TNM en Cáncer de Mama desarrollado por la American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8ª edición. 2018[14] En dependencia del TNM del carcinoma invasivo, se distinguen distintas etapas: inicial o precoz (estadios I, II), localmente avanzada (III) o metastásica (IV). 1. Introducción 8 Tesis doctoral 2020 Estadiaje y Grupos pronósticos [15] 0 Tis N0 M0 IA T1 N0 M0 IB T0 N1mi M0 T1 N1mi M0 IIA T0 N1 M0 T1 N1 M0 T2 N0 M0 IIB T2 N1 M0 T3 N0 M0 IIIA T0 N2 M0 T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N1 M0 T3 N2 M0 IIIB T4 N0 M0 T4 N1 M0 T4 N2 M0 IIIC Cualquier T N3 M0 IV Cualquier T Cualquier N M1 Tabla 4. Estadiaje y Grupos pronósticos en Cáncer de Mama. AJCC, 8ª edición. 2018[14]. - Variantes histopatológicas: El tipo histológico más frecuente es el carcinoma infiltrante de tipo no especial (NST) (75%), seguido del lobulillar (15%). El carcinoma infiltrante NST es comúnmente conocido como carcinoma ductal infiltrante (CDI). Puede afectar a cualquier edad y su diagnóstico se realiza por exclusión, al no reconocer ningún tipo específico. El 70-80% expresan receptores hormonales y el 15% son Her2 positivos[3,16]. Existen otros subtipos, entre los que destacan aquellos de buen pronóstico (tubular, cribiforme, mucinoso) o de mal pronóstico (medular). Se conocen también otras variantes como apocrina, células en anillo de sello o metaplásica. - Grado histológico: Los tumores mamarios pueden tener distintos grados de diferenciación histológica. El sistema más aceptado para notificarlo es el Score de Nottingham (modificación de Scarff-Bloom-Richardson – SBR), basado en tres parámetros: formación de túbulos y glándulas, pleomorfismo nuclear y tasa mitótica. Divide los tumores en bien, moderadamente o pobremente diferenciados. Los tumores poco diferenciados son factor predictivo de metástasis a distancia y peor SG. José Ramón Oliver Guillén 1. Introducción 9 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones - Otros factores: La invasión linfovascular (ILV) se define como la presencia de carcinoma en la luz de pequeños vasos alejados de la masa tumoral principal. Se asocia a metástasis ganglionar y es un factor pronóstico independiente para la recurrencia local o a distancia. El estudio histológico de los márgenes de resección es también un dato importante para el pronóstico. En la cirugía primaria por cáncer invasivo, se consideran ―márgenes libres‖ cuando no hay tinta sobre las células cancerosas. Hay otros estudios complementarios que permiten etiquetar el tumor según la clasificación molecular. Se han descrito como datos de buen pronóstico, la presencia de receptores hormonales (estrogénicos o progestágenos, abriendo la posibilidad terapéutica hormonal) y la expresión de e-cadherina (molécula de adhesión)[17]. En base a la inmunohistoquímica e hibridación in situ, la clasificación descrita por Perou C et al.[18] distingue los subtipos: Luminal A, Luminal B, HER2 y basal-like. En la práctica clínica, se emplea la ―clasificación subrogada‖ por IHQ basada en los receptores hormonales, amplificación de Her2 y el marcador de proliferación Ki67 (Tabla 5). Tabla 5. Perfil IHQ de los subtipos intrínsecos e incidencia. Extraído de SESPM 2017[16] Subtipo Perfil de biomarcadores Incidencia (%) RE RP Her2 Ki67 (%) Otros Luminal A 50-60 + + - <14-20 Citoqueratinas 8 y 18 Luminal B 15-20 + + - >14-20 Alto grado histológico Citoqueratinas 8 y 18 Her2 15-20 - - + Alto Citoqueratinas de tipo luminal Basal-like 15-20 - - - Alto Citoqueratinas basales 5, 14 y 17 Aumento de EGFR El crecimiento de las células epiteliales mamarias se estimula por la interacción de los estrógenos con los receptores estrogénicos. La expresión de estos receptores es un factor predictivo de la tasa de respuesta antiestrogénica. La supervivencia es mayor en pacientes con tumores con receptores hormonales estrogénicos positivos frente a aquellos que no los presentan. Por otro lado, se han descrito como factores de mal pronóstico:  Ploidía: cuantificación del material genético de las células tumorales. Especialmente la aneuploidía.  Índice proliferativo: determinado mediante IHQ con marcadores como Ki67 cuando resulta superior a 14%. 1. Introducción 10 Tesis doctoral 2020  Receptores de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y sobreexpresión del oncogén HER-2-NEU: indican un peor pronóstico a pesar de que exista una terapia monoclonal específica.  Enzimas proteolíticas de matriz extracelular: presencia de metaloproteasas (MMP-11) y colagenasa 3.  Reguladores del ciclo celular: la expresión de p53 se ha sugerido como factor de mayor recurrencia y menor supervivencia. 1.1.2.2. Factores Dependientes del Paciente A parte de las características histopatológicas y estadiaje, se conocen otros elementos con gran influencia sobre el cáncer de mama[1,3,19]. Se han descrito factores demográficos, reproductivos, hormonales, hereditarios, relacionados con la propia glándula mamaria, con los antecedentes personales de las pacientes y dependientes del estilo de vida. De modo esquemático, se han identificado los siguientes factores de riesgo, protectores y controvertidos: - Factores de Riesgo El cáncer de mama es un carcinoma claramente influenciado por el sexo. En el 99% de los casos se presenta en mujeres, frente a un 1% de varones. La incidencia proporcional mujer/hombre es 100/1 en todo el mundo. La edad y el envejecimiento son el principal factor de riesgo conocido para el desarrollo de cáncer de mama, después del sexo femenino. Su incidencia es máxima entre los 45 y 65 años, alrededor de los años perimenopáusicos y posmenopáusicos. Después, se da un pico de incidencia entre los 75-79 años y disminuye posteriormente. Se conocen otros factores de riesgo, de menor relevancia que los anteriormente descritos. Entre ellos, cabe destacar una edad de aparición de la menopausia superior a 50 años (llega a duplicar el riesgo de cáncer mamario), el uso de pastillas anticonceptivas o terapia hormonal sustitutiva (especialmente con combinaciones de estrógenos-progestágenos), mutaciones en BRCA 1 y 2, la presencia de casos en la familia (dos o más familiares de menos de 50 años o 3 ó más familiares a cualquier edad elevan hasta 11 veces la posibilidad de cáncer mamario), lesiones mamarias benignas previas (lesiones proliferativas con o sin atipia, carcinoma lobulillar in situ - CLis) o poseer mamas densas. Se han descrito algunos datos relacionados con la gestación, entre ellos finalizar la primera gestación antes de la semana 33 o una edad avanzada de primer embarazo, que pueden aumentar el riesgo de cáncer mamario. También se han notificado factores relacionados con la dieta y el estilo de vida, como el sobrepeso u obesidad, consumir alcohol y/o tabaco, dietas ricas en ácidos grasos saturados y carnes, José Ramón Oliver Guillén 1. Introducción 11 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones déficit de vitamina D, habitar en áreas con elevada polución aérea, tener un trabajo nocturno (especialmente en mujeres que llevan trabajando más de 20 años) y un estatus socioeconómico alto (entre las posibles causas, se ha propuesto una mayor edad de primer embarazo, edad más avanzada, vida sedentaria, dieta rica en grasas, vivir en áreas urbanas o un mejor acceso a cuidados médicos). Por último cabe mencionar el antecedente de haber recibido radiación previa (debido a tratamientos de radioterapia, screening o tuberculosis, controles de neumonías, etc.), ya que además de ser factor de riesgo, asocia un mayor riesgo de mortalidad asociada a cáncer de mama - Factores Protectores Por otro lado, hay algunos determinantes que disminuyen el riesgo de desarrollar cáncer de mama. Un mayor número de embarazos a término reduce la posibilidad, incluso cada nacimiento puede reducir el riesgo de cáncer receptores hormonales positivos hasta un 10%. Una edad de embarazo temprana rebaja el riesgo de desarrollo de cáncer mamario hasta un 23%. La lactancia materna protege, y a mayor número de meses, mayor efecto protector, pudiendo incluso asociar un mejor pronóstico con mayor supervivencia y menor tasa de recidiva. La actividad física se ha demostrado también un factor protector en mujeres postmenopáusicas, además de reducir la morbimortalidad por cáncer mamario. - Factores Controvertidos Algunos factores no han podido ser clasificados de forma concluyente por las discrepancias presentadas en los estudios, pudiendo condicionar un incremento del riesgo: el grupo sanguíneo A y Rh positivo, una edad de menarquia temprana (inferior a los 12 años) y un número de abortos elevado. 1. Introducción 12 Tesis doctoral 2020 1.2. TRATAMIENTOS QUIRÚRGICOS SOBRE LA MAMA Y AXILA La cirugía mamaria ha evolucionado con el paso del tiempo, encaminándose hacia cirugías cada vez menos agresivas. Actualmente, los tratamientos quirúrgicos principales podrían resumirse en mastectomía, cirugía conservadora (CC) y su variante, la cirugía oncoplástica[3,20]. 1.2.1. LA MASTECTOMÍA Hasta los años setenta, la mastectomía radical descrita por Stewart Halsted era el tratamiento universalmente aceptado para el cáncer de mama (incluso en tumores de pequeño tamaño). Consistía en extirpar en bloque la mama, ganglios axilares y músculos pectorales. Posteriormente aparecieron modificaciones, que respetaban el músculo pectoral. Existen, aun hoy, algunas indicaciones absolutas para la realización de una mastectomía inicial en lugar de una cirugía conservadora. La mastectomía puede ser el tratamiento quirúrgico más apropiado en aquellas pacientes que la prefieran por motivos personales, cuando la intención sea profiláctica para reducir el riesgo de cáncer de mama y cuando la cirugía conservadora esté contraindicada: - Enfermedad multicéntrica con dos o más tumores primarios en cuadrantes distintos - Presencia de microcalcificaciones malignas difusas en la mamografía - Inadecuada relación de tamaño tumor/mama - Márgenes persistentemente positivos tras múltiples rescisiones - Imposibilidad de tratamiento radioterápico. Ya sea por antecedentes de radioterapia sobre pared torácica y mama que sobrepasen la dosis máxima tolerada, por embarazo en curso en el primer y segundo trimestre, o por enfermedades activas del tejido conectivo que afecten a la piel (especialmente esclerodermia o lupus). . 1.2.2. LA CIRUGÍA CONSERVADORA El objetivo es conseguir el control local y regional de la enfermedad, alcanzando intervalos libres de enfermedad y SG iguales que los conseguidos con tratamientos mutilantes, además de conservar una mama estéticamente aceptable. Su combinación con radioterapia ha demostrado cifras de control locorregional y supervivencia libre de enfermedad (SLE) similares a la mastectomía, como se verá posteriormente. La evolución de la cirugía mamaria ha ido de la mano del incremento y mejoría en la sensibilidad de las pruebas de screening, que ha permitido un diagnóstico precoz en un elevado porcentaje de casos. Bajo el lema ―menos es más‖ estamos asistiendo a una clara disminución de la agresividad quirúrgica, tanto en mama como en axila. La CC se José Ramón Oliver Guillén 1. Introducción 13 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones considera el gold estándar y representa un indicador de calidad de las Unidades de Patología Mamaria (UPM)[21]. Actualmente y de forma genérica, en una UPM el 35% de las intervenciones son mastectomías, frente a un 65% de cirugías conservadoras. En nuestro centro, aproximadamente el 80% de las cirugías mamarias por cáncer son conservadoras. La primera técnica quirúrgica conservadora fue la cuadrantectomía. En sus inicios, ello implicaba la exéresis completa del cuadrante en el que se localizaba el tumor, incluyendo la piel y la aponeurosis pectoral subyacente. Hoy en día se realizan resecciones cuneiformes amplias (wedge resection o wide excision), que incluyen una porción de aproximadamente 1cm de tejido sano en torno al tumor, y tumorectomías o lumpectomías, en las que los márgenes están macroscópicamente libres de tumor[3]. La técnica operatoria se inicia localizando el tumor. Se practican incisiones concéntricas o radiales (especialmente en cuadrantes inferiores o externos) que facilitan la extirpación de la lesión. Permite hacer una reconstrucción con un resultado volumétrico mamario similar a la mama contralateral. El resultado estético está influenciado, entre otras, por la relación entre el volumen tumoral frente al mamario, la localización de la lesión, la cantidad de tejido resecado, el tipo de incisión, la técnica quirúrgica empleada, la presencia de complicaciones o el uso de radioterapia. 1.2.3. LA EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO QUIRÚRGICO: MENOS ES MÁS La mastectomía no garantiza la ausencia de recurrencia local. Su uso descendió tras la aparición de la terapia conservadora de la mama en los años ochenta y los estudios publicados, demostrándose que la combinación de CC y radioterapia muestra unas cifras de control de la enfermedad local superior al 80%, equiparable a cirugías más radicales[22,23]. El ensayo clínico NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) B04[24] publicado en el año 1977 no halló diferencias significativas en la supervivencia entre mujeres tratadas con mastectomía radical de Halsted y aquellas tratadas con cirugías menos extensas. El ensayo B-06[25] inicialmente publicado en 1985, evaluó la eficacia de la CC de mama en pacientes en estadios I o II, de tamaños ≤4cm. Se compararon 3 grupos de pacientes: aquellas tratadas con cirugía conservadora exclusiva, con CC acompañada de radioterapia externa adyuvante (RTE) o con mastectomía. Los resultados tras 20 años de seguimiento se publicaron en 2002[22]. La incidencia acumulada de recurrencia tumoral ipsilateral fue de 14.3% en pacientes tratadas con CC y RTE frente a 39.2% en aquellas tratadas con CC exclusiva (p<0.001). No se hallaron diferencias significativas entre los tres grupos en la SLE, supervivencia libre de metástasis a distancia o SG. La radioterapia se asoció a un descenso en la mortalidad por cáncer de mama; sin embargo, la mortalidad se compensó por el incremento de 1. Introducción 20 Tesis doctoral 2020 Según estas organizaciones, se describe un grupo de pacientes al que se podría aplicar la terapia APBI con precaución e individualizando los casos. Son: - Edad: 50-59 años - Tamaño tumoral: 2.1-3.0cm - Márgenes < 2 mm - Invasión linfovascular limitada o focal - Receptores estrogénicos negativos - Tumor multifocal que se comporta clínicamente como unifocal con un tamaño total de 2.1-3.0cm - Carcinoma lobulillar invasivo (CLI) - Componente intraductal extenso ≤ 3 cm Se desaconseja el uso de APBI en aquellas pacientes: - Edad < 50 años - Mutación del BRCA 1/2 presente - Tamaño tumoral > 3cm - T3-4 - Márgenes positivos - Invasión linfovascular extensa - Multicentricidad - Multifocalidad con un tamaño total > 3cm - Componente intraductal extenso > 3cm - pN1, pN2, pN3 - Ausencia de disección ganglionar - Tratamiento neoadyuvante La APBI consta actualmente como una modalidad terapéutica en las guías NCCN 2020[54]. Se incluye como tratamiento del CDis TisN0M0 acompañado de lumpectomía en casos de grado nuclear bajo o intermedio, tamaño tumoral ≤2.5cm y márgenes quirúrgicos libres de > 3mm. También representa uno de los algoritmos terapéuticos del cáncer de mama T1-3 sin afectación axilar en pacientes seleccionadas de bajo riesgo, tomando los criterios actualizados ASTRO 2017[53] para definir aquellas pacientes ―aceptables‖. José Ramón Oliver Guillén 1. Introducción 21 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones 1.3.4. RESULTADOS DE TÉCNICAS APBI Los datos obtenidos de los estudios más relevantes sobre APBI se resumen en la Tabla 8, extraída parcialmente de Tom et al. 2019[55]. Tabla 8. Resultados de técnicas APBI Técnica Ensayos aleatorizados Tamaño muestral Seguimiento (años) Recurrencia local Braquiterapia intersticial National Institute of Oncology[56] 258 10.2 5.9% APBI vs. 5.1% WBI GEC-ESTRO[57] 1,184 5 1.4% APBI vs. 0.9% WBI NSABP B-39[58] 4,216 10.2 4.6% APBI vs. 3.9% WBI 3D-CRT RAPID[59] 2,135 8.6 3.0% APBI vs. 2.8% WBI Barcelona[60] 102 5 0% en ambos brazos NSABP B-39[58] 4,216 10.2 4.6% APBI vs. 3.9% WBI IMRT IMPORT LOW[61] 2,018 6.2 0.5% APBI vs. 1.1% WBI vs. 0.2% SIB University of Florence[62] 520 5 1.5% en ambos brazos APBI: Irradiación parcial acelerada de la mama. IMRT: radioterapia de intensidad modulada. SIB: boost integrado simultáneo. WBI: irradiación completa de la mama. 1.3.5. RADIOTERAPIA INTRAOPERATORIA La Radioterapia intraoperatoria (RIO) es una técnica que permite administrar durante la intervención quirúrgica una única dosis de radiación dirigida y directa sobre el lecho tumoral. El objetivo es mejorar el control local de la enfermedad y disminuir la toxicidad por la menor irradiación de los tejidos sanos[45]. Al igual que otras técnicas de APBI, la aplicación de RIO en el lecho tumoral se basa en que hasta el 90% de las recurrencias del cáncer de mama se localizan a 1-2 cm del lecho quirúrgico. A diferencia de otras técnicas de APBI, cuyo tratamiento está centrado en un cuadrante de la mama, el tratamiento con la RIO se administra en el mismo lecho tumoral[63]. Esta técnica ofrece otras ventajas sobre la radioterapia convencional, ya que permite excluir del campo de irradiación tejidos sin afectación tumoral y estructuras sensibles. Presenta una bioequivalencia 2-3 veces superior a la dosis administrada de forma fraccionada convencional. Se elimina la demora entre cirugía y radioterapia, ya que se ha demostrado que un retraso superior a 8 semanas en la administración de la radioterapia tras una CC incrementa el riesgo de recurrencia local a 5 años[64]. Con la RIO, también se asegura que las pacientes completan el tratamiento radioterápico; se ha 1. Introducción 22 Tesis doctoral 2020 descrito que hasta el 21.7% de las pacientes que deben recibir un tratamiento con RTE no acuden a las sesiones fijadas o no completan el tratamiento, asociando un mayor riesgo de recidiva, inferior SG y SLE[65]. Gracias a administrarse en una única dosis, se reducen los tiempos médicos y de tratamiento por paciente, disminuyen los tiempos de espera y el número de visitas. Todo ello mejora la calidad de vida de las enfermas, además de generar un menor impacto psíquico y psicológico. Se elimina también el riesgo de pérdidas geográficas. Se ha estimado que en el 70% de los casos puede perderse parcialmente el volumen blanco de la radioterapia externa, más aún en el caso de la cirugía oncoplástica. Los clips colocados intraoperatoriamente en la cavidad habitualmente se desplazan, lo que dificulta la definición de la extensión del lecho tumoral para la RTE[66]. En el caso de la cirugía oncoplástica, la movilización del tejido glandular y las cicatrices hacen perder las referencias del lecho tumoral a la hora de administrar la terapia, encontrándose además habitualmente alejadas de su posición inicial [63]. Esto plantea un reto a la hora de administrar una radioterapia externa. Por otro lado, las complicaciones tras esta cirugía pueden impedir la administración de una radioterapia en unos plazos admisibles[63,64]. Sin embargo, la asociación de cirugía oncoplástica y RIO evita estos problemas al irradiarse el lecho antes de ser remodelado, en el mismo acto quirúrgico. La RIO presenta también una serie de inconvenientes. Se desconoce el estado patológico final de los márgenes de resección, no puede aplicarse en todas las pacientes por la localización tumoral o tamaño mamario y se requiere un equipo multidisciplinar especializado coordinado. 1.3.5.1. RIO: una opción frente a la mastectomía Se ha postulado que la RIO es una herramienta que permite disminuir el número de mastectomías, principalmente en estas poblaciones: pacientes con un menor ofrecimiento/cumplimiento del tratamiento radioterápico (pacientes ancianas y/o que viven alejadas de centros de radioterapia) y en pacientes que presentan una recidiva y han sido radiadas previamente. - Las pacientes ancianas En pacientes ancianas, el cáncer de mama se presupone menos agresivo, principalmente debido a la mayor cantidad de tumores hormono-sensibles. Se observó que omitir la radiación en este grupo afectaba la tasa de recidiva local con escaso efecto de la hormonoterapia (HT) como tratamiento adyuvante; en caso de pacientes ancianas con buen estado general, el riesgo de recidiva local se multiplica por 5, aunque no afecte las cifras de supervivencia[67–69]. En la práctica habitual, se ha observado un menor ofrecimiento de RTE a las pacientes más ancianas[70], optándose por tratamientos más agresivos (mastectomía)[71]. José Ramón Oliver Guillén 1. Introducción 23 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones - Distancia a Centros de Radioterapia Otro factor que contribuye a esta actitud terapéutica es la distancia a los centros de hospitalarios de referencia con Servicios de Oncología Radioterápica. Las tasas de mastectomía en población que reside lejos de estos centros, son mayores frente a aquellas localizadas en proximidad[71–73]. Así, en algunos hospitales se observó que la RIO era empleada especialmente en pacientes más propensas a viajar largas distancias[74]. La RIO puede ganar popularidad en la población anciana rural y resultar una opción terapéutica de gran utilidad en este contexto. - Enfermedad recurrente La mastectomía sigue siendo el tratamiento estándar ante la enfermedad local recurrente. Por un lado, la CC no acompañada de radioterapia presenta unas tasas de recidiva inadmisibles (SLE del 52.7% a 5 años)[75], y por otro, se desconoce la toxicidad que puede presentar la RTE en una mama previamente radiada. Ante este problema, se ha propuesto la CC acompañada de APBI como una opción. Se han descrito series retrospectivas de aplicación de RIO en recidivas, presentando tasas muy bajas de toxicidad grave y una recurrencia local del 11% tras 2 años de seguimiento[76] y del 7.9% tras 4.8 años de seguimiento[77]. 1.3.5.2. Radiobiología y RIO El daño por radiación sobre el ADN puede producirse por lesión directa, tras colisión con el ADN, o más frecuentemente por acción indirecta (tras la creación de radicales libres formados al interaccionar con H2O)[45]. La dosis biológica efectiva representa la dosis calculada requerida para alcanzar cierto nivel de efecto cuando la dosis total se administra en muy pequeñas fracciones. Los factores que la determinan son la calidad de radiación, dosis de radiación, número de sesiones, dosis total y sistema biológico. Se estima que una dosis de RIO presenta una efectividad biológica equivalente a la administración convencional de una dosis de radioterapia externa fraccionada de 2 a 3 veces superior, es decir, una dosis de 20Gy de RIO equivale a la administración de 4060Gy de forma convencional. 1. Introducción 24 Tesis doctoral 2020 1.3.5.3. Modalidades de RIO Se puede aplicar como modalidad única de tratamiento o como ―boost‖, refuerzo o sobreimpresión del tratamiento convencional de RTE. Dependiendo del equipo de radiación empleado, existen dos posibilidades: - Irradiación con transporte del paciente: uso de aceleradores fijos localizados en búnquers o salas blindadas de radioterapia. - Irradiación sin transporte del paciente: empleando aceleradores portátiles en un quirófano normal. Dependiendo de la técnica y fuente de energía empleada se distinguen otras dos posibilidades: - RIO: emplea como fuente de energía rayos X de 50kV. Se lleva a cabo una CC con aplicación posterior del dispositivo sobre la cavidad quirúrgica. Se aplican 20Gy en una única dosis. El dispositivo mayormente empleado es Intrabeam® (aprobado por la FDA en 1999). - RIOe: emplea como fuente de energía haces de electrones de 3-10MeV. Se administra una dosis de 21Gy. Los dispositivos empleados son Liac®, Mobetron®, Novac-7® o Elekta SL. En la Tabla 9, se recogen las principales características de los dispositivos aprobados por la FDA y la CE (Conformité Européene – European Conformity) para su uso como RIO. Tabla 9. Dispositivos aprobados para Radioterapia intraoperatoria (extraído de Esposito E 2015[63]) Dispositivo Fuente Dosis en superficie (Gy) Dosis a 1cm de profundidad Aplicador Tiempo de tratamiento (min) Tiempo añadido a la cirugía (min) Novac7 Electrones a 3-9 MeV 21 3 MeV Tubo Perspex 2 30-45 Mobetron Electrones a 4-12 MeV 15-16.8 4-6 MeV Tubo sólido 2 30-45 Intrabeam 50-kV rayosX 20 5-6 Esfera sólida 20-45 30-45 Xoft eBx 50-kV rayosX 20 9-10 Catéter balón 17-26 30-50 HDR 192Ir 18 <10 H.A.M. disco Silastic 20-40 Hasta 60 HDR : high-dose-rate José Ramón Oliver Guillén 1. Introducción 25 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones 1.3.5.4. Bases de la RIO como Monoterapia: estudios ELIOT, TARGIT y otros - Estudio ELIOT El Dr. Veronesi ha sido un autor fundamental en el desarrollo y publicación de artículos sobre RIO empleando fuentes de electrones. Uno de los primeros artículos con gran relevancia fue una serie de 1822 pacientes tratadas con RIOe en el 2010[78]. A posteriori, Leonardi M et al. categorizó estas pacientes tratadas en 3 subgrupos, de acuerdo con la clasificación ASTRO[79] y GEC-ESTRO[80]. La recurrencia local a 5 años resultó, según la clasificación ASTRO: 1.5% en grupo ―adecuado (suitable)‖, 4.4% ―con riesgo (cautionary)‖ y 8.8% ―no adecuado (unsuitable)‖. Según la clasificación GEC-ESTRO, la recurrencia a 5 años fue: 1.9% bajo riesgo, 7.4% riesgo medio y 7.7% riesgo alto. El alto riesgo de recurrencia de los grupos bajo y medio de la GEC-ESTRO podrían explicarse por la diferencia de criterios de selección empleados por cada sociedad [63]. Fue en 2013 cuando Veronesi publicó el estudio crucial: ELIOT[81]. Se trata de un estudio prospectivo unicéntrico randomizado fase III de equivalencia iniciado en noviembre del año 2000. El objetivo era comparar la aplicación de 21Gy en una única dosis de RIOe empleando la técnica ELIOT frente al tratamiento convencional RTE (Tabla 10). Se emplearon los aceleradores lineales de electrones Liac® y Novac7®. Son dispositivos móviles que pueden ser empleados en salas no blindadas. Liberan electrones a 4 energías diferentes: 3, 5, 7 y 9 MeV. La dosis media en la superficie es de 19.87Gy. Al administrar la terapia, el tejido mamario debe ser liberado de la piel que recubra y del músculo pectoral. Se coloca un disco de aluminio-plomado sobre la superficie del músculo pectoral mayor para prevenir la irradiación de estructuras intratorácicas. Una importante desventaja de esta técnica es la necesidad de movilizar el sobrante tejido mamario para la colocación del disco[63]. La mama liberada es suturada temporalmente sobre el disco metálico. El tiempo completo de irradiación es de 2 minutos, pero añade de 30-45 minutos de procedimiento quirúrgico. En el estudio ELIOT[81], la recurrencia local del grupo radioterapia intraoperatoria no debía superar el 7.5% a 5 años para considerar ambas técnicas equivalentes. Se incluyeron pacientes con edades comprendidas entre 48-75 años, tumores ductales y lobulillares, T1-2, ≤2.5cm con indicación para CC. Un total de 1305 pacientes fueron randomizadas. En el ensayo se decidió complementar con 25 sesiones de RTE únicamente en aquellos pacientes del grupo ELIOT que tuviesen más de 4 ganglios afectos en la anatomía patológica definitiva. Por tanto, aquellas pacientes del grupo ELIOT con márgenes inferiores a 1mm, componente de carcinoma ductal in situ (CDis) extenso, CLI ó 1-3 ganglios afectos no recibieron RTE. Las pacientes que recibieron RIOe fueron 651. La tasa de recurrencia local a 5 años fue del 4.4% en el brazo ELIOT frente al 0.4% en el brazo RTE (p=0.0001), tras un 1. Introducción 26 Tesis doctoral 2020 seguimiento de 5.8 años. La supervivencia a 5 años fue del 96.8% y 96.9% respectivamente (p=0.59). El riesgo de recurrencia local a 5 años en pacientes con al menos, un factor desfavorable, fue del 11.3% frente al 1.5% en aquellas que no los presentaron (p<0.0001). Los factores desfavorables hallados fueron lesiones superiores a 2cm, con 4 o más ganglios afectos, tumores poco diferenciados (grado 3) y receptores hormonales negativos. El 8.1% (53 de 651 pacientes) presentó CLI, lo cual es criterio de exclusión habitual para las técnicas de APBI. La gran diferencia de recurrencia local en los grupos de bajo y alto riesgo, hace considerar su aplicación únicamente en pacientes cuidadosamente seleccionadas. Las complicaciones de la técnica se desarrollarán posteriormente. - Otros estudios RIOe En la Tabla 10 se recogen los principales estudios (ensayos clínicos y series de casos) en los que se ha empleado una fuente de electrones como radioterapia intraoperatoria. Cabe mencionar otro dispositivo de RIOe empleado en varios artículos, Mobetron®, otro acelerador lineal de electrones capaz de emitir haces a 4, 6, 9 y 12MeV, con una profundidad que oscila entre 1-4cm. El tiempo total de irradiación es de 2 min[63]. Destaca la serie de Petit J et al. 2009[82] por el número de pacientes, aunque se trata de pacientes tratadas con mastectomía ahorradora de piel y pezón. Por ello, resulta difícil extrapolar los resultados oncológicos a una CC. En cuanto a series de CC y RIOe destacan los estudios de Cedolini C et al. 2014[83], Gondim G et al. 2019[84] y Frasson A et al. 2019[85], con un seguimiento de 5.8, 6.9 y 10 años. La recurrencia local es del 2%, 5.4% y 17.6% respectivamente. En la serie de Frasson, el 13.9% de los casos presentó CLI, 11.7% de los tumores fueron Her2(+) y 7.3% triples negativos, el 3% presentó un tumor >3cm, y el 83.6% no tuvo afectación ganglionar axilar. Los autores concluyen que la alta recurrencia local puede estar en relación con las características de sus pacientes, como edad avanzada, tamaño tumoral, afectación ganglionar y cáncer de mama previo. Describe los porcentajes de eventos oncológicos en función a afectación ganglionar, tamaño tumoral y presencia o no de receptores hormonales sin realizar un análisis estadístico al respecto. Tampoco describe el porcentaje de pacientes con cáncer de mama previo, el porcentaje de tumores > de 3cm es únicamente del 3%, la ausencia de afectación ganglionar es muy similar a la del estudio TARGIT-A[86] (84%, se desarrollará posteriormente) y la edad avanzada es un criterio favorable para poder aplicar la RIO. Por tanto, se trata de conclusiones cuestionables. Remarca una SG a 10 años del 82.8%. José Ramón Oliver Guillén 1. Introducción 27 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones - Otros estudios RIO (Tabla 11) Algunos estudios recientes no describen el dispositivo empleado o agrupan pacientes tratadas con ambas fuentes de energía. La serie de cohortes comparadas descrita por Crown A et al. 2017[87] destaca por la descripción de la asociación de RIO y cirugía oncoplástica en 162 pacientes, aunque no se notifican resultados oncológicos. El estudio de Lei J et al. 2020[88] compara 686 pacientes tratadas con RIO frente a 2744 tratadas con RTE extraídas de la base de datos SEER 18 (Surveillance, epidemiology, and end results), con seguimiento de 1.2 años, y describe una mayor mortalidad global y específica del tratamiento con RTE convencional. 1. Introducción 28 Tesis doctoral 2020 Tabla 10. RIOe Monoterapia (ELECTRONES) Estudio Tipo de estudio Centros N ⅌ Tamaño tumoral (cm/T) Estado ganglionar Otros criterios Edad media (años) Dosis (Gy) Dispositivo RTE adyuv (%) Seguimiento (años) Recurrencia local (%) (֍) Recurrencia regional/ganglionar (%) (֍) Metástasis (%)(֍) Supervivencia (%) / (nº años) (֍) Mortalidad total (%) / específica (%)(֍) Petit J 2009[82] Serie casos comp 1 1001 Tis, 1-3 N0 -2 NSM 46 16 - (MeV) - 1.7 ELIOT: 1.6 RTE: 0.5 - ELIOT: 3.5 RTE: 4 - ELIOT: 0.5 RTE: 0 Veronesi U 2010[78] Serie casos 1 1822 <2.5 - Uc 58 16-21 Novac7, Liac 0 3 2.3 (3) 1 (3) 1.4 (3) SG:89.7 / (10) SLE : 94.6 (10) 2.5 / (1.5) Leonardi M 2013[80]* Candidatos: 573 ≤3 (100%) pN0 (100%) >50a (100%) CDI (90.2%) 1.9 2.2 1.4 SG:98.6 SLE: 90.8 Posible: 468 ≤3 (100%) pN0 (57.5%) >50a (54.9%) CDI (67.7%) 7.4 0.7 1.7 SG:97 SLE: 85.9 Contraindic:767 ≤3 (95.3%) ≥pN2a (33.2%) >50a (71.2%) CDI (82.7%) 7.7 1.3 3.9 SG:94.4 SLE: 81.5 Carvalho B 2011[89] Serie casos comp 1 30 (60) ≤3 - ≥45a 64.1 21 Philips SL75/10 - 2 - - - - - Rampinelli C 2011[90] Serie casos comp 1 95 (178) <2.5 - 62.4 21 Liac - 1 - - - - - Intra M 2011[91] Serie casos 1 43 T1-2 - RT previa por linfoma 46 17-21 Novac7, Liac - 4.3 9 (4.3) 7 - 9 / (7) Maluta S 2012[92] Fase 2 1 226 ≤3 N0-2 ≥50a, RH+, Uc, CDI y variantes 63 21 Mobetron 0 3.8 0 0.4 (2) 0 SG:100 0 / 0 Zhou S 2012[93] Cohortes 1 72 (143) ≤2.5 cN0 ≥40a - 19-21 VarianClinic23EX - 2.7 RIO: 2.8 RTE: 1.4 - RIO: 2.8 RTE: 2.8 - RIO: 1.4 RTE: 0 Veronesi U 2013 (ELIOT)[81] Fase 3 1 1.305 ≤2.5 N0-2 ≥48 y <75 a, CDI Uf, CLI <2.5cm 57 21 Novac7 4 5.8 4.4 vs 0.4 (5) 1.0 vs 0.3 (5) 5.1 vs 4.8 (5) SG:96.8 / (5) 3.2 / 2.1 vs 3.1 / 2.0 Vanderwalde N 2013 [94] Fase 2 1 53 ≤3 cN0 63 15 Mobetron - 3.4 15.1 (6) 2 2 SG:94 5.7 / 0 Lemanski C 2013[95] Fase 2 1 42 ≤2 pN0 ≥65a. CDI. RH+. 72 23 Saturne 43,Varian 6 7.1 SG:100 (6) SLE: 92.7 (5) Philippson C 2014[96] Fase 2 1 200 ≤2 pN0 ≥40a. CDI o variantes. Margen ≥1mm 61 21 Mobetron 1.9 0.5 0 0 SG:98.9 SLE: 97.6 1 / 0 Hanna SA 2014[97] Fase 2 1 152 <3 cN0 >40a. 58.3 21 LINAC 4.2 3.7 (5) SG:97.8 SLE: 92.5 2 / 1.3 Cedolini C 2014[83] Fase 2 1 73 <3 pN0-N1mi 18-80a. CDI. Margen >5mm 63.6 21 Liac - 5.8 2 (6) 1.3 SG:98.7 1.3 / 1.3 RIO: radioterapia intraoperatoria. RTE: radioterapia externa convencional. RH: receptores hormonales. CDI: carcinoma ductal infiltrante. CLI: carcinoma lobulillar infiltrante. A: años. Margen: margen tumoral en pieza anatomopatológica definitiva. SG: supervivencia global. SLE: supervivencia libre de enfermedad. -: dato no especificado.Uc: unicéntrico. Uf: unifocal. NSM: mastectomía ahorradora de piel y pezón. ⅌: nº de pacientes RIO (nº total de pacientes incluidos en el estudio) (֍): incluido entre paréntesis el número de años a riesgo del evento correspondiente. * Estudio realizado con datos obtenidos de Veronesi U 2010[78] agrupando los pacientes por categorías GEC-ESTRO. ⅋: datos exclusivamente de pacientes ―suitable‖ para terapia RIO. José Ramón Oliver Guillén 1. Introducción 29 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones Tabla 11. RIO Monoterapia (No especificado/mezcla)* Artículos Tipo de estudio Centros N ⅌ Tamaño tumoral (cm) Estado ganglionar Otros criterios Edad media (años) Dosis (Gy) Dispositivo RTE adyuv (%) Seguimiento (años) Recurrencia local (%) Recurrencia regional/ganglionar (%) Metástasis (%) Supervivencia (%) / (nº años) Mortalidad total (%) / específica (%) Lei J 2020[88] Cohortes retros SEER database 686 (3430) ≤T2 N0 CDI, CLI - - - 1.2 1.9 / 0.4 vs. 2.6 / 1 Lemanski C 2020[105] Cohorte prosp 1 200 ≤2 cN0 CDI. RE+. No ILV. No G3. 68 20 Saturne 43,Varian / Intrabeam 8 4.5 2.5 - - SG: 95.8 SLE: 95.2 (5) 3.5 Crown A 2017[87] Serie casos comp 1 162 (453) <3 cN0 Cirugía oncoplástica. No ILV 62.7 - - 0.5 - - - *Estudios que no especifican fuente de radiación empleada/combinación de fuentes. RTE: radioterapia externa convencional. ⅌: nº de pacientes RIO (nº total de pacientes incluidos en el estudio) SEER database: surveillance, epidemiology, and end results (SEER 18) database. CDI: carcinoma ductal infiltrante. CLI: carcinoma lobulillar infiltrante. ILV: invasión linfovascular. -: dato no especificado. RE: receptores estrogénicos. Tabla 10. RIOe Monoterapia (ELECTRONES) (continuación) Estudio Tipo de estudio Centros N ⅌ Tamaño tumoral (cm/T) Estado ganglionar Otros criterios Edad media (años) Dosis (Gy) Dispositivo RTE adyuv (%) Seguimiento (años) Recurrencia local (%) (֍) Recurrencia regional/ganglionar (%) (֍) Metástasis (%)(֍) Supervivencia (%) / (nº años) (֍) Mortalidad total (%) / específica (%)(֍) Cedolini C 2014[83] Fase 2 1 73 <3 pN0-N1mi 18-80a. CDI. Margen >5mm 63.6 21 Liac - 5.8 2 (6) 1.3 SG:98.7 1.3 / 1.3 Wang X 2015[98] Fase 2 1 36 <3 pN0-N1 46.9 20 Mobetron 4.3 4 0 0 / 0 Kawamura M 2015[99] Fase 1-2 1 32 <2.5 pN0 >50a, Margen (-). 65 19-21 Mobetron - 6 0 0 0 SG:100 0 / 0 Takanen S 2017[100]⅋ Serie retros 1 298 (758) ≤2 pN0-N1mi >50a. RH+. Ki67≤20%. G12. CDI. 21 Novac 7 5.2 2 0.7 0.3 SG:96.3 Jacobs D 2018[101] Serie casos comp 2 267 (473) ≤3 cN0 ≥60a. 67 23.3 Mobetron - 0.3 - - - - - Sorrentino L 2018[102] Serie casos comp 1 140 (360) ≤3 pN0 ≥50a. CDI 68.5 21 Liac, SIT - 2.2 RIO: 2.1 RTE: 0.5 RIO: 2.1 RTE: 3.2 RIO: 0.7 RTE: 0.5 Avci G 2019[103] Serie casos 1 21 ≤2 pN0 >50a,Uf, RH+, G1-2 64 21 Mobetron - 3 0 0 0 - 4.7 / 0 Sawaki M 2019[104] Serie casos 3 129 (142) <2.5 N0 >50a. Margen (-). >1cm 63.6 21 Mobetron - 5 3.1 - - - - Frasson A 2019[85] Serie casos 1 75 <2.5 - >44a. 65.8 21 Philips SL75-10 - 10 17.6 2.9 5.9 SG:82.8 (10) - Gondim G 2019[84] Serie casos 1 147 ≤3 N0-1 CDI y variantes 59 21 2100 Varian - 6.9 5.4 - - SG:95.1 (6.9) - RIO: radioterapia intraoperatoria. RTE: radioterapia externa convencional. RH: receptores hormonales. CDI: carcinoma ductal infiltrante. CLI: carcinoma lobulillar infiltrante. A: años. Margen: margen tumoral en pieza anatomopatológica definitiva. SG: supervivencia global. SLE: supervivencia libre de enfermedad. -: dato no especificado.Uc: unicéntrico. Uf: unifocal. NSM: mastectomía ahorradora de piel y pezón. ⅌: nº de pacientes RIO (nº total de pacientes incluidos en el estudio) (֍): incluido entre paréntesis el número de años a riesgo del evento correspondiente * Estudio realizado con datos obtenidos de Veronesi U 2010[78] agrupando los pacientes por categorías GEC-ESTRO. ⅋: datos exclusivamente de pacientes ―suitable‖ para terapia RIO. 1. Introducción 36 Tesis doctoral 2020 de irradiación. Así se asegura la aplicación de la dosis exacta prescrita en cada irradiación, minimizando variaciones introducidas por el estado de la fuente (oscilaciones en la alta tensión, temperatura, envejecimiento,…). En un lateral se localiza el sistema de refrigeración de la fuente, que incluye bolsa con suero estéril, sensor de flujo y bomba impulsora. El software para aplicación del tratamiento tiene una secuencia de acciones previas a la irradiación, encontrándose entre ellas la comprobación del correcto funcionamiento de la bomba impulsora y circulación de suero sin fugas. - La fuente radiactiva (Figura 8): consiste en un catéter flexible de 25 ó 50cm de longitud, en cuyo extremo se encuentra un microtubo de rayos X que proporciona la radiación. Contiene un circuito de circulación de agua en contacto con el ánodo, que permite la rápida disipación del calor y trabajar con una alta tasa de dosis. En caso de interrumpirse el flujo de refrigeración, la consola de control cesa de forma inmediata la alta tensión y por tanto la irradiación. La fuente trabaja con tensión de 50kV, generando fotones de hasta 50keV de energía (promedio de 26.7keV) e intensidad de kerma en aire de 1400Gy cm2h-1 para una corriente de tubo de 300μA. Está diseñada para administrar una alta tasa de dosis de radiación en el tejido que rodea el aplicador. Existen aplicadores de tipo balón (empleados en mama), cilíndricos (endometrio), planos (localizaciones superficiales) o Henschke (cérvix). Las posiciones y tiempos de irradiación son planificadas de forma individual para cada paciente por el S. de Radiofísica, teniendo en consideración la dosis y fraccionamiento prescritos por el S. de Oncología Radioterápica. El sistema de planificación empleado es BrachyVision™ de Varian. Figura 8. Axxent®Xoft modelo S700. Superior izquierda: fuente en funcionamiento. Superior derecha: la longitud de la porción rígida de la fuente es de 15mm; el diámetro incluyendo el circuito de refrigeración (gris) es de 5.3mm. Imagen tomada de Rivard M et al. 2006[134]. José Ramón Oliver Guillén 1. Introducción 37 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones La vida de la fuente se aproxima a unos 500 min de irradiación. Transcurrido este tiempo, la fuente es sustituida y devuelta al fabricante para su reciclaje. La técnica RIO se aplica tras la lumpectomía y la comprobación intraoperatoria de márgenes de la pieza libres de enfermedad. La colocación de un disco protector de la pared torácica bajo el músculo pectoral mayor es opcional. Está especialmente indicado en aquellos tumores localizados en plano posterior. Existen 3 diámetros de disco protector, cuya elección depende del tamaño de la cavidad. Posteriormente se introduce el aplicador. En función del volumen del lecho tumoral, se puede elegir entre 3 tamaños de balón: 3-4cm, 4-5cm y 5-6cm. Son inflables y desechables, realizándose el hinchado en quirófano empleando suero estéril. La piel y el tejido mamario son suturados, envolviendo el balón aplicador. Para la cobertura, se emplea una sutura monofilamento. Se comprueba ecográficamente que el margen entre piel y aplicador sea superior o igual a 1cm, y que el balón se encuentra bien adaptado al lecho tumoral. Posteriormente, se cubre con sábanas estériles y con una cobertura FlexiShield™, material equivalente al plomo empleado como parte de la protección radiológica. Tras la terapia, cuyo tiempo suele oscilar entre 9-17min, se retira el balón aplicador y se realiza el cierre de la herida, pudiendo emplear drenaje o no en función de la elección del cirujano. 1.3.5.6. Diferencias entre los Dispositivos Intrabeam® y Axxent Xoft® El sistema Intrabeam® es un dispositivo con fuente de rayos X de baja energía (50kVp). Permite aplicar una dosis de 20Gy en el lecho tumoral con un balón aplicador rígido durante un tiempo que oscila entre 20 y 45min en dependencia del tamaño del aplicador. Se ha demostrado que la dosis a un centímetro de la zona de contacto del aplicador, desciende a 5.5-6.8Gy[135] (Figura 9). Los diámetros de la esfera rígida oscilan entre 1.5 y 5cm, con diferencias de 0.5cm entre cada aplicador. Axxent Xoft® es también un dispositivo móvil electrónico con fuente de rayos X de baja energía (50kVp)[133]. Aplica una dosis de 20Gy en el lecho tumoral, siendo la dosis a 1cm de 7.8-9.3Gy (Figura 9)[135]. La mayor dosis a 1cm podría hacer sospechar mejores resultados oncológicos con una mayor toxicidad local. Tales suposiciones no se han demostrado en ningún estudio. Existen 3 balones aplicadores: de 3-4cm, 4-5cm y 5-6cm. La elección del balón se realiza en dependencia del tamaño del lecho tumoral, permitiendo hinchar un mayor o menor volumen y conseguir un mejor acoplamiento. Es una de las ventajas en comparación con el aplicador rígido. Los tiempos de aplicación de la terapia Axxent oscilan entre 9-17min[135], inferior a la duración de la terapia con Intrabeam®. 1. Introducción 38 Tesis doctoral 2020 Figura 9. Comparación de dosis con distintos balones aplicadores de Intrabeam y Axxent a 0.7-1cm de piel. Imagen extraída y traducida de Shaikh MY et al. 2020[135]. La posición de la fuente es fija en el dispositivo Intrabeam, mientras que en el dispositivo Axxent, la fuente puede deslizarse y administrar la terapia en múltiples posiciones (Figura 10). Gracias a ello, el volumen radiado es superior con Axxent (Tabla 13)[135]. Figura 10. Diferencias entre las posibles localizaciones de la fuente en los dispositivos Intrabeam y Axxent. Imagen extraída y traducida de Shaikh MY et al. 2020[135]. Tabla 13. Diferencias de volumen radiado con balones aplicadores Intrabeam y Axxent Intrabeam Axxent Diferencia global de volumen radiado (%) Equivalencias balones aplicadores 4.0cm 3-4cm (30.0cm3) 11 4.5cm 4-5cm (45.0cm3) 6 5.0cm 4-5cm (65cm3) 1 El dispositivo Intrabeam es el más extendido a nivel mundial; se han descrito sus resultados en múltiples series y en un ECA. Hasta el momento, no se ha publicado ningún ECA con el dispositivo Axxent Xoft®. José Ramón Oliver Guillén 1. Introducción 39 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones 1.3.5.7. Resultados previos con el Dispositivo Axxent Xoft® La primera experiencia empleando Axxent Xoft® como RIO fue descrita por Dickler A et al. 2009[132]. La terapia se aplicó a una paciente de 61 años de edad con CDI grado 1 y receptores hormonales (RH) positivos. En este primer uso, se hace referencia a la utilización de material plomado flexible para protección costal, la comprobación intraoperatoria ecográfica de márgenes piel-balón aplicador o el uso del dispositivo Flexishield™. Posteriormente, Mehta V et al. 2010[136] y Dooley WC et al. 2011[137] describieron su uso como braquiterapia, aplicando una dosis de 34Gy en 10 fracciones durante 5 días. En 2016, Epstein M[138] presenta una serie de 146 pacientes con CDis puro tratadas entre junio de 2010 y abril de 2016. Con edades que oscilaban entre 40-85 años y tumores <3cm, 132 pacientes se trataron con RIO ―inmediata‖ durante el procedimiento quirúrgico inicial, y 14 posteriormente. Las pacientes recibieron antibioterapia profiláctica. El 47% presentó un Índice de Van Nuys (IVN) de 4/5/6, el 52% un IVN de 7/8/9 y el 1% un IVN de 10/11/12. El 53% de las pacientes no requirió ningún tratamiento adicional, frente a un 10% que requirió rescisión, un 5% mastectomía y hasta un 32% RTE. La recurrencia local fue del 2.1% con un seguimiento medio de 20 meses. No hubo recurrencias locales de carcinoma invasor, regionales o a distancia ni mortalidad por cáncer. En cuanto a las complicaciones, el 18% de las pacientes tuvo complicaciones agudas y el 12% crónicas (6 meses después del tratamiento). Las más relevantes fueron: hematoma que requirió drenaje (1.4%), infección que requirió antibioterapia o cirugía (0.7%), eritema grado II (3.4%) y fibrosis crónica grado II (1.4%). En 2016, Epstein M et al.[139] describe también los resultados oncológicos y complicaciones de 702 pacientes tratadas con Axxent Xoft® como RIO entre junio de 2010 y febrero de 2016. Se trataba de pacientes con CDI, CLI y CDis, con edades comprendidas entre 39 y 92 años y tumores <3cm. Describe el uso inicial de una ―goma‖ de tungsteno flexible protectora costal, sustituida por protectores de acero inoxidable. En aquellas pacientes con un resultado anatomopatológico definitivo <3cm, márgenes libres ≥ 2mm, pN0 y ausencia de ILV, la terapia RIO se consideraba la única terapia adyuvante, sin importar el tipo histológico. La edad media fue de 64 años; los tipos histológicos fueron CDI (73%), CLI (8%) y CDis (19%). Con un seguimiento medio de 20 meses, la recurrencia local fue de 1.7% (12/702), regional de 0.2% (1/702), sin metástasis a distancia o muertes por cáncer. La mediana de tiempo de aparición de recurrencias fue de 24.2 meses. La serie más extensa es la descrita por Silverstein MJ et al. [140] en 2018 con los resultados de 1000 tumores tratados entre junio de 2010 y agosto de 2017. Los criterios de inclusión fueron: edad superior a 40 años y tamaño tumoral en estudio preoperatorio ≤30mm. Para aplicar la RIO como monoterapia, era necesario confirmar: tamaño 1. Introducción 40 Tesis doctoral 2020 tumoral anatomopatológico ≤30mm, márgenes tumorales ≥2mm, ausencia de invasión linfovascular, ganglios axilares negativos (se aceptó el resultado de células tumorales aisladas). Si esto no se cumplía, la paciente podía ser reintervenida (rescisión o mastectomía) o recibía RTE adyuvante. Si el estudio ganglionar resultaba positivo intraoperatoriamente, la RIO no se llevaba a cabo. Un total de 947 tumores se radiaron durante el procedimiento inicial, 53 lo hicieron en un segundo tiempo. Se excluyeron 41 pacientes. El seguimiento medio fue de 36 meses. Aplicando los criterios ASTRO, 415 de los casos se considerarían aceptables para APBI. Los resultados anatomopatológicos fueron: CDis: 21%, CDI: 71%, CLI: 8%. Se aplicó RIO como monoterapia en 836 pacientes, incluyendo 143 casos que declinaron la proposición de RTE adyuvante. Se diagnosticaron 28 recurrencias locales: 17 en el mismo cuadrante del cáncer inicial y 11 en cuadrantes distintos. El tiempo medio de recurrencia local fue de 28 (rango 7-55) meses. Se diagnosticaron 4 recurrencias ganglionares regionales (2 de ellas en pacientes con recurrencias locales) y una paciente con metástasis óseas y recurrencia local. La probabilidad de recurrencia local a 4 años fue de 3.9%. Al comparar las recidivas en el grupo monoterapia frente a RIO-RTE, la probabilidad de recidiva local fue de 4.3% frente a 1% a 4 años. No hubo muertes causadas por cáncer. Las principales características se resumen en la Tabla 14. José Ramón Oliver Guillén 1. Introducción 41 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones Tabla 14. RIO Monoterapia Axxent Xoft® Artículos Tipo de estudio Centros N Edad media (años) Tamaño tumoral (cm) Estado ganglionar Otros criterios Histología: CDI / CDis / CLI pN0 (%) RTE (%) Seguimiento (meses) Recurrencia local (%)(֍) Recurrencia regional / ganglionar (%)(֍) Metástasis (%)(֍) Mortalidad total (%) / específica (%)(֍) Supervivencia (%)(֍) Ivanov O 2011[141] Serie de casos 1 11 69 <3 pN0 >45 años, Uf, CDI o CDis. 54 / 46 / 0 100 12 0 0 0 Epstein M 2016[138] Serie de casos 1 146 60 ≤3 - CDIS puro. Margen ≥2mm. 0 / 100 / 0 - 9 20 2.1 (CDis) 0 0 - / 0 Epstein M 2016[139] Serie de casos 1 702 64 ≤3 pN0N0i+ CDI, CDis, CLI. Margen ≥2mm. No ILV 73 / 19 / 8 96.3 10.8 20 1.7 0.2 0 - / 0 Lai H-W 2017[142] Serie retrospec -tiva TIORTSCG database 261 53 <3 N0 >45 a. CDI o CDis. Uf. 74.3 / 16.1 / 1.9 95.8 3.1 15.6 0.4 0.4 - SG: 100 Silverstein M 2017[143] Serie prospectiva 1 204 64 ≤3 pN0N0i+ Margen ≥2mm. No ILV. 77 / 15 / 8 100 0 50 3.4 0 0 2 / 0 SLE: 97.1 (4) Silverstein M 2018 [140] Serie casos 1 1000 65 ≤3 N0 ≥40a. Margen ≥2mm. 71 / 21 / 8 11.8 36 2.8 0.4 0.1 1.4 / 0 Chowdhry V 2018[144] Serie casos 1 110 67 ≤3 cN0 - 69 / 27 / 3 95.5 11 30 1.8 0.9 - - SG:92.5 (5) SLE: 94.6 (5) Axxent Braquiterapia Dooley W 2011[137] Serie casos 10 44 64 <2 - 34 Gy - - - 12 - - - - Mehta V 2010[136] Fase 4 ≥3 (NE) 42 64 <2 pN0 34Gy. ≥50a. 100 12 0 0 0 (֍): incluido entre paréntesis el número de años a riesgo del evento correspondiente T-IORTSCG: Taiwan IORT study cooperative group. RIO: radioterapia intraoperatoria. RTE: radioterapia externa convencional. RH: receptores hormonales. CDI: carcinoma ductal infiltrante. CDis: carcinoma ductal in situ. CLI: carcinoma lobulillar infiltrante. ILV: invasión linfovascular. A: años. Margen: margen tumoral en pieza anatomopatológica definitiva. Uf: unifocal. Uc: unicéntrico. EIC: extensión de componente in situ. SG: supervivencia global. SLE: supervivencia libre de enfermedad. -: dato no especificado. Gy: Gray. NE: no especifica. 1. Introducción 42 Tesis doctoral 2020 1.3.5.8. Complicaciones de la RIO como monoterapia Se distinguen complicaciones a corto plazo (<6 meses) y tardías (>6 meses). Existen múltiples escalas que establecen las definiciones de las complicaciones y los distintos grados. Las más empleadas en los estudios sobre RIO en cáncer de mama son: - Acute and Late Radiation Morbidity Scoring Schema, desarrollada por de la RTOG (Radiation Oncology Therapy Group) [145] - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), desarrollada por la National Institutes of Health National Cancer Institute [146] - Cuestionarios Lent-Soma (Late effects of normal tissue-subjective, objective, management, and analytic) de la NHS Foundation[147] Para poder analizar y comparar distintos estudios, resultaría ideal una homogeneidad en la expresión de los resultados. Sin embargo, en algunos artículos la forma de publicar las complicaciones corresponde a descripciones propias o no queda claramente especificada. En el Anexo 1, se detallan las complicaciones según las distintas escalas y grados, que se desarrollarán posteriormente según los artículos recogidos. Las complicaciones del estudio TARGIT-A[86] se detallan en las Tablas 15 y 16. Se aprecia una menor toxicidad grave tipo 3-4 y mayor porcentaje de seroma que requirió 3 ó más aspiraciones tras el tratamiento con RIO. Las complicaciones a largo plazo son escasas y sin diferencias entre ambos grupos. Tabla 15. Nº de pacientes con complicaciones clínicamente relevantes. Extraído de Vaidya JS 2016[108] TARGIT EBRT Complicación n % n % Significación estadística A Hematoma que requirió evacuación quirúrgica 11 0.99 7 0.63 Chisq 0.92, p=0.34 B Seroma que requirió >3 aspiraciones 23 2.07 9 0.8 Chisq 6.29, p=0.012 C Infección que requirió antibiótico iv o intervención quirúrgica 20 1.89 14 1.25 Chisq 2.02, p=0.16 D Dehiscencia de piel o retraso en la cicatrización 31 2.79 21 1.88 Chisq 2.02, p=0.16 E Toxicidad RTOG grado 3 ó 4 6 0.54 23 2.06 Chisq 10.0, p=0.002 F Toxicidad mayor (d+e) 37 3.32 44 3.93 Chisq 0.59, p=0.44 Tabla 16. Complicaciones de herida tras 6 meses. Extraído de Vaidya JS 2016[108] Complicación Nº total de pacientes TARGIT vs. EBRT Hematoma que requirió evacuación quirúrgica 3445 4 vs. 2 Infección que requirió antibiótico iv o intervención quirúrgica 3431 12 vs. 9 Dehiscencia de piel o retraso en la cicatrización 3443 3 vs. 5 Total 19 vs. 16 (p=0.599) José Ramón Oliver Guillén 1. Introducción 43 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones En cuanto al estudio ELIOT[81] (Tabla 17), no se dispuso de los datos de todos los pacientes. En el subgrupo estudiado, se describe un menor número de complicaciones de la terapia de forma estadísticamente significativa en cuanto a toxicidad dérmica, eritema, sequedad, hiperpigmentación, prurito o necrosis detectada por radiología. Sin embargo, no se identificaron diferencias en la fibrosis mamaria, retracción o dolor. Tabla 17. Efectos secundarios en piel (análisis por protocolo). Extraído de Veronesi U 2013[81] Radioterapia externa RIOe Valor p Cualquier toxicidad dérmica 0.0002 No 427 401 Sí, aguda 32 5 Sí, crónica 5 6 Eritema <0.0001 No 7 24 Grado 1-2 35 5 Grado 3 2 0 Grado 4 3 0 Grado 5 0 0 Sequedad 0.04 No 128 147 Grado 1-2 20 10 Grado 3-5 0 0 Hiperpigmentación 0.0004 No 138 146 Grado 1-2 36 11 Grado 3-5 0 0 Prurito (escala 0-10) 0.006 0 174 153 1-2 6 5 ≥3 11 0 Necrosis (radiológica) 0.04 Ausente 136 129 Presente 10 22 Dada esa falta de homogeneidad previamente comentada, resulta difícil extraer conclusiones al comparar los artículos incluidos en las Tablas 18 y 19. Las escalas empleadas para auditar los dispositivos Axxent no están especificadas en los correspondientes artículos, lo que impide su comparación con las otras opciones. De un modo genérico, la toxicidad aguda grave resulta mayor con el uso de RTE frente a la RIO [81,102,108]. Los porcentajes de seroma oscilan entre los estudios, pero varias publicaciones parecen coincidir con el estudio TARGIT-A, y describen un mayor porcentaje de seroma con RIO frente a RTE[87,117]. La infección que ha precisado antibiótico intravenoso o tratamiento quirúrgico parece también superior tras un tratamiento RIO[87,101], al igual que los problemas en la cicatrización de la herida/dehiscencia/fístula[87,98,148]. En cuanto a las complicaciones a largo plazo, las publicaciones coinciden en un menor porcentaje de fibrosis de la RIO[102,115,116], que se agrava cuando se complementa la terapia con RTE[124,126]. 1. Introducción 44 Tesis doctoral 2020 El edema glandular, telangiectasia e hiperpigmentación son inferiores con el uso de RIO frente a RTE[81,89,102,116], siendo menor en RIO como monoterapia frente a RIO como boost[148]. La fibrosis pulmonar[90] y el linfedema[116] parecen superiores con el uso de RTE. Por otro lado, la necrosis grasa[89,102,115,117] y la ulceración[116] de la herida parecen superiores con la aplicación de RIO, y existen discrepancias sobre el dolor [114,116,148], engrosamiento cutáneo[89,115], retracción y atrofia[89,115,116,124]. En resumen, la RTE desarrolla mayor radiodermitis grave, fibrosis, edema, telangiectasia, hiperpigmentación, fibrosis pulmonar y linfedema. La RIO asocia mayor porcentaje de seroma, infección, necrosis grasa y alteraciones en la cicatrización. José Ramón Oliver Guillén 1. Introducción 45 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones Tabla 18. COMPLICACIONES CORTO PLAZO MONOTERAPIA X Artículos Seguimiento (años) Hematoma (drenaje) (%) Seroma (%) Seroma (>3 veces) (%) Infección (antibiótico iv y/o cirugía) (%) Edema glandular (%) Otras Crown A 2017[87] P 0.5 RIO: 3.1 RTE: 0.3 RIO: 1.2. RTE: 0.7 Dehiscencia: RIO: 9.3%. RTE: 3.1% Lemanski C 2020[105] C 4.5 0.6 ELECTRONES Ivaldi G 2008[149]R 0.9 RTOG tras RTE: G0:6%, G1:72%, G2:19.8%, G3:2.2% Petit J 2009[82]P 1.7 2.1 Necrosis total CAP: ELIOT:3.5%,RT:3.5% Veronesi U 2010[78]R 3 5.5 13.9 1.3 1.3 Intra M 2011[91] 4.3 4.6 11.6 2.3 Zhou S 2012[93]P 0.08 0 0 0 0 22.2 Liponecrosis: 3% Maluta S 2012[92]C 3.8 0.4 - - Philippson C 2014[96] C 1.9 0 0 Wang X 2015[98] P 4.3 0 - 4 Retraso cicatrización: 10% Sorrentino L 2018[102] NE 2.2 Radiodermitis G3-4: RIO: 0%. RTE: 4.1% Avci G 2019[103] C 3 0 19 19 Mastitis: 9.5% Sawaki M 2019[104] C 5 3.2 Necrosis tisular: G3 – 0.8%, G2 – 0.8%, G1 – 1.6% Jacobs D 2018[101] C 0.3 RIO: 1 RTE: 0.5 RIO: 7.1 RTE: 2.4 Dolor: RIO – 5.7%, RTE – 8%. Dehiscencia: RIO – 2%, RTE - 2% FOTONES Engel D 2013[117]P 4.3 Serohematoma: 6%, RIO+RTE: 40%, RTE: 0 Goble R 2014[150] 1 26 1.4 Seroma: 100%. Sintomático: 26% Fdez-Carrión 2016[122] 1 2 4 3.5 Fístula: 1% TARGIT-R. Valente S 2016[112]P 1.9 1.5 9 2.8 Zur M 2016[121] C 1 0.7 G1-2: 10.1 3.3 Fístula G1-2: 7.5%. Fístula G3-4: 0.5% Necrosis de piel G3-4: 0.5% Vaidya JS 2016[108] S, R 2.4 0.9 2 1.9 Fístula: 2.8% Radiodermitis: G3-4: 0.5% Key S 2017 [124] S 3.2 1.4 Serohematoma: 42.6% Retraso cicatrización: 16.3% Úlcera: 4.2%. Dolor G1: 36.1% Sosin M 2018[125] C 2 22 Dermatitis: G1-2: 12% Barrou J 2018[126] C 2.8 1 4.6 Drenaje: 0.7 0.6 Mi Y 2019[127] R 3.3 15.6 1.3 Obi E 2019[128] C 1.9 1.5 4 Fístula: 1%. Dehiscencia: 3% Melnik I 2019[130] P 2.5 4.4 AXXENT Ivanov O 2011[141] P 1 G1: 100 Epstein M 2016 (CDis) [138] NE 1.6 1.4 0 0.7 Eritema G1: 14.3%. Eritema G2: 3.4% Eritema G3: 0% Epstein M 2016(todos) [139] NE 1.6 1.4 0.3 1.1 Eritema G1: 17.4%. Eritema G2: 3.1% Eritema G3: 0.3% Silverstein M 2018 [140] NE 3 1.2 X: escalas empleadas para la clasificación. S: SOMA-Lent escasa. C: CTCAE criterios. R: criterios RTOG. P: escala Propia. NE: no especifica. G: grado. 1. Introducción 52 Tesis doctoral 2020 Tabla 22. COMPLICACIONES LARGO PLAZO BOOST Artículos Seguimiento (años) Edema (%) Telangiectasia (%) Hiperpigmentación (>6meses) (%) Fibrosis (>6meses) (%) Necrosis grasa (%) Retracción / atrofia (%) Engrosamiento cutáneo (%) Dolor (%) Ulceración (%) Linfedema (%) Otras RIO + RTE Blank E 2010[161] S 3.1 1.7 G1:12 G1: 3 G2: 2 G1: 17 G2: 34 G3: 3 G1: 29% G1: 15 G2: 7 G1: 3 G2: 2 G1: 3 Wenz F 2010[162] S 2.8 G1: 5 G2: 3 G1: 6 G1: 5 G2: 1 G1: 22 G2: 30 G3: 5 G1: 19 G1: 10 G2: 9 G3: 1 0 G1: 6 G2: 0 G3: 1 Chang D 2014[164]R 3.3 G1: 29 G2: 53 G3: 15 G1: 75 G2: 22 G3: 2 Fibrosis pulmonar: 2% Sorrentino L 2018[102] NE 3 R+W: 4.8 RTE: 15 R+W: 7.2 RTE: 7.3 R+W: 16.9 RTE: 6.8 Pez M 2019[154] S 6.5 G2-3: 2.4 G2-3: 0.5 G2-3: 21 G2-3: 8.6 G2-3: 0.3 Falco M 2020[166] S 3 RIO: G1: 0 R+W: G1: 12 RIO: 0 R+W: G1-2: 7 RIO: G1: 20.6. G2: 1.5. G3: 0. R+W: G1: 46. G2: 18.3. G3: 2.4. RIO: G1: 20.6. G2: 1.5. R+W: G1: 34. G2: 1. RIOe + RTE Ivaldi G 2008[149] 0.9 G1: 22.2 G2: 5.6 G1: 7.4 G2: 4.6 - G1: 46.3 G2: 18.5 G3: 0.9 - G1: 28.7 G2: 7.4 - G1: 40.8 G2: 10.2 G4: 0.9 G1: 4.6. G2: 0.9 Piroth M 2014[158] 2.3 R+W: 50 RTE: 18.2 >3mm: R+W 25 / RTE 9 König L 2019[159] C 2 G1: 0.7 G2: 1.3 Radiodermitis (6-8 semanas de RTE): G1: 75.2%, G2: 15.7%, G3: 4.6% Fastner G 2020[160] 3 G3: 0.07 G3: 0.4 G3: 0.7 G3: 1.4 G3: 0.2 Radiodermitis: G0-1: 92.2% RIOe: radioterapia intraoperatoria con electrones. RIO: radioterapia intraoperatoria con fotones. RTE: radioterapia externa convencional. G: grado. Cosméticos: resultados cosméticos descritos en el estudio. R+W: RIO+WBRT (radioterapia externa). X: escalas empleadas para la clasificación. S: SOMA-Lent escasa. C: CTCAE criterios. R: criterios RTOG. P: escala Propia. NE: no especifica. José Ramón Oliver Guillén 1. Introducción 53 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones 1.3.5.11. Protección radiológica - Aspectos legales En Europa, según los artículos 19 y 23 de la Directiva Europea 96/29/Euratom, es preciso consultar con un experto cualificado (CE) en radiación para la definición de zona controlada, de las instrucciones de trabajo, realizar un examen crítico previo y aceptar la terapia, comprobar periódicamente y calibrar los aparatos, vigilar las dosis y asegurar la formación. Debe además estar implicado de forma muy directa un experto en física médica en las prácticas radioterapéuticas, según el artículo 6 de la Directiva Europea 97/43/Euratom. En EEUU, tanto Axxent Xoft® como Intrabeam® cuentan con la aprobación de la FDA. Sin embargo, la terapia intraoperatoria no está cubierta por las normas existentes de la Nuclear Regulatory Commission, y las normativas varían entre los diferentes estados[167]. Sí que se describe la necesidad de ―solicitar los servicios de un físico médico autorizado en aquellas instalaciones que utilicen unidades de braquiterapia electrónica‖, con el objetivo de controlar la dosimetría, calcular los tratamientos, validar la calibración, control de calidad, de blindaje y señalización de la zona (por lo que debe estar físicamente presente a lo largo del tratamiento), además de vigilar y formar al personal y documentar los procedimientos[168]. - Fundamentos de protección radiológica Los fundamentos de la protección contra la radiación se basan en que la dosis del personal deberían ser ―tan bajas como sean razonablemente practicables/alcanzables‖, lo cual depende del tiempo, la distancia, el blindaje y la contaminación. En nuestro caso, el dispositivo Axxent Xoft® no emplea fuentes radioactivas, por lo que se elimina la variable contaminación. - Sondeo prospectivo de dosis Antes de realizar el primer tratamiento, es esencial poder estimar los requisitos a partir de los datos de referencia. Se debe realizar una simulación en el quirófano real en el que se vaya a emplear la RIO, además de señalizar las zonas controladas. Se realizarán comprobaciones durante los primeros tratamientos clínicos y posteriormente a intervalos regulares[169]. - Medidas para reducir la exposición y dosis de personal Basándonos en los principios básicos de tiempo y distancia, todo el personal que no sea esencial debe salir durante el tratamiento; el personal embarazado debe abandonar la sala de la terapia (a no ser que se evalúen los riesgos) y las puertas deben permanecer cerradas. En cuanto al blindaje, se pueden emplear pantallas y sábanas protectoras para el paciente; el anestesista y los operarios de radioterapia usarán monitores especiales y se realizará un sondeo periódico de dosis en torno al quirófano. Las pantallas plomadas 1. Introducción 54 Tesis doctoral 2020 son una alternativa a los delantales (>0.25mm), y FlexiShield™ es una sábana protectora que también atenúa la dosis. Tomando las medidas adecuadas, el riesgo es muy bajo. El personal porta medidores personales. Se ha calculado que la dosis detrás de la pantalla es de 2microSv/h. La máxima dosis tras 20 pacientes es de 20microSv, lo cual representa niveles insignificantes. 1.4. TRATAMIENTOS SISTÉMICOS EN CÁNCER DE MAMA ESTADIO PRECOZ El carcinoma de mama se puede considerar una enfermedad sistémica desde etapas tempranas. El 20-30% de las pacientes sin afectación axilar y hasta un 75% de las que presentan metástasis ganglionares, recaerá o fallecerá en los siguientes 10 años cuando son tratadas únicamente con cirugía[20]. La supervivencia en pacientes con carcinoma de mama ha aumentado en los últimos 20 años gracias a una mejora en el diagnóstico precoz (programas de cribado) y el progreso en las terapias adyuvantes (reducción de las recidivas). La terapia adyuvante ha demostrado incrementar la SLE y SG. Actualmente, se cuenta con tres tipos de fármacos: la terapia endocrina, la quimioterapia y la terapia antiHer2. - Terapia endocrina u HT: actúa a nivel del receptor estrogénico (RE), presente en aproximadamente el 70% de los cánceres de mama. El receptor de progesterona (RP) no es una diana terapéutica, pero su presencia suele evidenciar que la vía del RE está activa. Los principales fármacos son el tamoxifeno y los inhibidores de la aromatasa. Los inhibidores de la aromatasa bloquean la síntesis de estrógenos a partir de andrógenos de origen adrenal, sin tener efecto sobre la función ovárica. Por ello, resultan ineficaces en pacientes premenopáusicas pero constituyen un pilar básico en pacientes postmenopáusicas. Los más empleados actualmente son Anastrozol y Letrozol (inhibidores de la aromatasa no esteroideos), y Exemestano (inhibidor de la aromatasa esteroideo). - Quimioterapia (QT): en dependencia la existencia de factores de riesgo y pronóstico (edad, estatus hormonal, afectación ganglionar,…) algunas pacientes pueden presentar un beneficio al ser tratadas con quimioterapia adyuvante. Mediante técnicas de microarrays, se puede determinar la impronta molecular individual para cada tumor. De entre las distintas firmas génicas, cabe destacar Oncotype dx®, Mammaprint®, Prosigna® o Endopredict®, todas ellas validadas. Oncotype dx® es la plataforma empleada en nuestro centro. Se basa en 21 genes, estimando un Score de recurrencia calculado a partir de una fórmula matemática en la que se le asigna un peso a cada uno de los genes. Esta plataforma fue validada a partir del estudio NSABP-B14. Un score de José Ramón Oliver Guillén 1. Introducción 55 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones recurrencia alto predice un beneficio para la quimioterapia en pacientes con ganglios negativos y probablemente en pacientes con afectación axilar. - Terapia antiHer2: específica en caso de amplificación de Her2. Actualmente, según las guías NCCN 2020[54] en tumores T1-3 sin afectación ganglionar, con RH positivos y Her2 negativo: - Si el tamaño es ≤0.5cm, se debe considerar la terapia endocrina adyuvante. - Si el tamaño es >0.5cm se aconseja realizar una plataforma genómica de 21 genes. Con un score de recurrencia <26, la terapia adyuvante aconsejada es la HT. Si es ≥31, se combinará HT y QT. Si el score se encuentra entre 26-30, se puede considerar HT exclusiva o la combinación de QT y HT. En los tumores con afectación ganglionar, RH positivos y Her2 negativo: - Ante pN1mi (metástasis ganglionar axilar ≤2mm) o N1 (menos de 4 nódulos): si la paciente resulta candidata para recibir QT, se puede realizar una plataforma genómica para evaluar el pronóstico y determinar el beneficio de la QT; recibirán HT u HT combinada con QT. Si la paciente es candidata para QT, pero no se dispone de la plataforma, se aconseja QT y HT. Si la paciente no resulta candidata a QT, se aconseja HT adyuvante. - Ante ≥4 metástasis ganglionares ipsilaterales >2mm: QT y HT. 1.5. JUSTIFICACIÓN DE LA PRESENTE TESIS DOCTORAL La Comunidad Autónoma de Aragón está dividida en tres sectores sanitarios. El Hospital Miguel Servet[170] localizado en la ciudad de Zaragoza es centro de referencia del Sector 2, contando para ello con 1305 camas. La patología mamaria es tratada en un Proceso Asistencial Multidisciplinar por los Servicios de Radiología, Oncología, Oncología Radioterápica, Medicina Nuclear, Anatomía Patológica, Radiofísica, Rehabilitación, Enfermería, Ginecología y Cirugía General. Aproximadamente, 300 pacientes son atendidas anualmente. Tras la adquisición de un dispositivo Axxent Xoft®, se inició su uso en mayo de 2015. Se trata de una fuente empleada en series de casos, pero que no ha sido evaluada en ningún ensayo clínico aleatorizado hasta el momento actual. Con este trabajo, se pretende auditar los resultados con Axxent Xoft® aplicado en CMEP como RIO frente al tratamiento convencional, presentándose como la primera serie de casos comparada empleando este dispositivo descrita hasta la fecha, a nuestro conocimiento. 1. Introducción 56 Tesis doctoral 2020 57 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones 2. OBJETIVOS 2. Objetivos 58 Tesis doctoral 2020 Hipótesis principal El tratamiento de Radioterapia intraoperatoria con el dispositivo adquirido frente al tratamiento convencional con radioterapia externa en cáncer de mama en estadio precoz, no presenta diferencias en resultados oncológicos, de morbilidad o de mortalidad. Objetivos 1. Describir las características clínicas, tumorales, operatorias, tratamientos adyuvantes, complicaciones y resultados oncológicos de una cohorte de pacientes con cáncer de mama seleccionadas para tratamiento con cirugía conservadora y radioterapia intraoperatoria como monoterapia en el Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza) durante el periodo 2015-2017. 2. Describir las características clínicas, tumorales, operatorias, tratamientos adyuvantes, complicaciones y resultados oncológicos de una cohorte retrospectiva de pacientes con cáncer de mama tratadas con cirugía conservadora y radioterapia externa en el Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza) durante el periodo 2012-2017, aplicando para su selección los criterios de inclusión de cirugía conservadora y radioterapia intraoperatoria. 3. Analizar si la cirugía conservadora con radioterapia intraoperatoria empleando el dispositivo Axxent Xoft® en pacientes seleccionadas con cáncer de mama presenta unos resultados oncológicos y de morbilidad equiparables a los presentados con cirugía conservadora y radioterapia externa en un mismo centro. 4. Reconocer qué factores pronósticos perioperatorios clínicos, tumorales o terapéuticos han influido en los resultados oncológicos y en la morbilidad a corto y a largo plazo. José Ramón Oliver Guillén 2. Objetivos 59 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones 60 Tesis doctoral 2020 3. MATERIAL Y MÉTODOS José Ramón Oliver Guillén 3. Material y Métodos 61 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones 3.1. MATERIAL Se ha realizado un estudio analítico observacional empleando 2 cohortes: brazo RIO (Radioterapia Intraoperatoria) y brazo control RTE (Radioterapia externa). El brazo RIO queda definido como aquellas pacientes con cáncer de mama evaluadas y seleccionadas de forma prospectiva en el Proceso Asistencial de Mama del Hospital Universitario Miguel Servet durante el periodo 2015-2017 tratadas con CC y RIO con intención inicial de monoterapia. El brazo Control queda determinado como una cohorte retrospectiva histórica de pacientes tratadas en el Proceso Asistencial de Mama del Hospital Universitario Miguel Servet durante el periodo 2012-2017 que fueron tratadas con CC y RTE pero que cumplirían los criterios de selección para RIO como monoterapia actualmente. Las pacientes han sido incluidas de forma secuencial. Se pretende así, ante un mismo perfil de paciente, evaluar las dos opciones terapéuticas y sus resultados clínicos y oncológicos. Desde un inicio, no se planteó la posibilidad de randomizar las terapias, dado que cada paciente es evaluada en el Proceso Asistencial de Mama para elegir la mejor opción terapéutica de forma individualizada. Se ha estimado como punto de partida para la recogida de datos la fecha en que cada paciente fue intervenida. La valoración, selección de las terapias adecuadas, aplicación de las mismas y seguimiento se ha llevado a cabo por un equipo multidisciplinar integrado por los Servicios de Cirugía General y del Aparato Digestivo, Oncología Radioterápica, Ginecología, Radiología, Anatomía Patológica, Física, Oncología médica, Medicina Nuclear, Rehabilitación y Enfermería del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. 3.2. CRITERIOS DE SELECCIÓN El Comité del Proceso Asistencial de la Mama del Hospital Universitario Miguel Servet aprobó en 2015 una serie de criterios de selección de pacientes candidatas a tratamiento con RIO como monoterapia en cáncer de mama: • Edad > 45 años, pacientes en etapa peri o postmenopáusica • Tamaño tumoral < 3 cm (T1, T2) • Cirugías conservadoras • Tumor unicéntrico • Tumor unifocal • Axila clínica y radiológicamente negativa • Ausencia de invasión linfovascular • Neoplasias de mama subtipos: Luminal A y B • Her2neu negativo • Resultado anatomopatológico: Ductal, Mucinoso, Tubular, Coloide 3. Material y Métodos 68 Tesis doctoral 2020 Una vez inflado el balón, se aproximan los bordes posicionando el tejido mamario contra el balón, ―envolviéndolo‖, mediante puntos de sutura monofilamento irreabsorbible 2/0 (Figura 13). Se colocan unos drenajes penrose para evitar dañar la piel por la sutura. Figura 13. Aplicación de RIO. Cobertura del balón por tejido mamario y piel. Protección dérmica de la sutura con drenajes tipo Penrose. Se comprueba que la distancia del balón aplicador a la piel es igual o superior a 10mm mediante ecografía. En caso de no conseguirse la distancia mínima, se readaptan los puntos de sutura. En aquellos casos en los que puede resultar complejo conseguir esa distancia, especialmente en mamas pequeñas o tumores en plano anterior, se puede optar por no acercar los bordes y emplear retractores tipo LoneStar (Figura 14). Se cubre a la paciente y heridas con paños estériles y se cubre con un dispositivo FlexiShield. Figura 14. Aplicación de RIO empleando retractor LoneStar José Ramón Oliver Guillén 3. Material y Métodos 69 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones Para aplicar la RIO, únicamente el personal necesario permanece en el interior del quirófano (Radiofísico, Oncólogo radioterapeuta), quienes se colocan detrás de una pantalla protectora (Figura 15). Se aplica una dosis de 20Gy; el tiempo de aplicación varía en función de los cálculos previos y tamaño del balón aplicador. Figura 15. Pantalla protectora empleada en quirófano. Imagen tomada antes de comenzar la irradiación. Una vez finalizada la terapia, se retira el dispositivo y se procede al cierre de la herida. Habitualmente, se procede al alta a las 24h de la intervención, previa valoración por el equipo quirúrgico que ha atendido a la paciente y por el S. de Oncología Radioterápica y Rehabilitación, explicándose las recomendaciones y pautas domiciliarias. Una vez obtenido el resultado anatomopatológico definitivo, las pacientes son nuevamente valoradas en el Proceso Asistencial de Mama, consensuando un tratamiento adyuvante individualizado. 3.4.2.2. El manejo axilar En cuanto al manejo axilar, a las pacientes se les somete a un estudio de detección del ganglio centinela. El día previo a la cirugía, se inyecta el radiotrazador (3mCi de 99mTC-nanocoloide de albúmina humana) dentro del tumor o en su periferia (inyección profunda) o de forma superficial en localización retroareolar o subdérmica. La inyección puede llevarse a cabo en el S. de Medicina Nuclear o en el S. de Radiología en caso de tumores no palpables. 3. Material y Métodos 70 Tesis doctoral 2020 Posteriormente se obtiene la linfogammagrafía, imagen de proyección en la gammacámara entre 2 y 24h después de la inyección. Se toma una proyección anterior para visualizar ganglios en cadena mamaria interna, intramamarios o subclaviculares, y una oblicua anterior del lado afecto para visualizar ganglios axilares que pudiesen estar enmascarados por la actividad en el punto de inyección. Pueden identificarse ganglios centinela y ganglios secundarios. Aquellos casos sin migración del trazador, son sometidos a una segunda reinyección previo a la cirugía. En quirófano, una sonda gammadetectora ayuda a la localización del ganglio centinela en el punto de máxima actividad y sobre el que se realiza la incisión y guía en la disección profunda. Se consideran ganglios centinela aquellos con un índice de cuentas ganglio/fondo ex vivo >10:1. No se consideran centinelas aquellos con un contaje inferior a 10% del ganglio centinela. Los ganglios centinela son remitidos al S. de Anatomía Patológica; son procesados mediante técnica OSNA (One-step nucleic acid amplification) en aquellos tumores CK19+, o empleando el método convencional en aquellas con CK19-. La interpretación de los resultados se especifica en la Tabla 24. Tabla 24. Estudio y resultados de la BSGC Resultado Parámetro Negativo Células tumorales aisladas Micrometástasis Macrometástasis OSNA (CK19+) Nº de copias - <250 copias 250-5,000 copias >5,000 copias Hematoxilinaeosina (CK19-) Acúmulos tumorales - <0.2mm 0.2-2mm ≥2mm La actitud ante estos resultados ha cambiado progresivamente en nuestro centro. Las pacientes de ambas cohortes intervenidas hasta 2016, inclusive, que presentaron un ganglio afecto informado de forma intraoperatoria, fueron sometidas a LA en el mismo acto quirúrgico. Sin embargo, a partir de 2017 se implantaron los criterios de Giuliano determinados en el estudio ACOSOG Z0011[39], es decir: en aquellos tumores <5cm, subsidiarios de una CC, sin QT neoadyuvante y con afectación de 1 ó 2 ganglios centinelas positivos, no resulta preciso realizar una cirugía axilar adicional (linfadenectomía). José Ramón Oliver Guillén 3. Material y Métodos 71 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones Ante pN0 (ausencia de afectación axilar), no se realiza ningún tratamiento adicional axilar. Ante un ganglio centinela positivo, la actitud a seguir se detalla en el siguiente algoritmo (Figura 16). Figura 16. Actitud ante ganglio centinela (GC) positivo. En pacientes con afectación axilar limitada a 1-3 ganglios, existe controversia sobre los tratamientos más adecuados, tal y como se ha detallado en la introducción. En nuestro centro, algunas pacientes eran incluidas en el ensayo OPTIMAL[44] mientras que en otras se llevaba a cabo una cirugía diferida. 3. Material y Métodos 72 Tesis doctoral 2020 3.5. CRITERIOS DE ADYUVANCIA Una vez obtenido el resultado anatomopatológico definitivo, los casos son valorados para decidir un tratamiento individualizado. Se solicita la plataforma genómica OncotypeDx en caso de: - Edad < 70 años - Cirugía en los dos meses previos - Her2 negativo - RE positivos - pN0 o pN1mic - Pacientes susceptibles de quimioterapia adyuvante - En pacientes postmenopáusicas: pT1b, pT1c o pT2. - En pacientes premenopáusicas: i. pT1c o pT2 ii. pT1b con ILV, grado nuclear 3 o Ki67 >14%. En dependencia de los resultados, el S. de Oncología Médica decide la posibilidad de aplicar un tratamiento quimioterápico adyuvante. Los grupos terapéuticos más empleados son taxanos, antraciclinas y la combinación CMF (Ciclofosfamida, metotrexate y fluoruracilo). Las pacientes tratadas con RIO pueden complementar la terapia con RTE en dependencia de los resultados anatomopatológicos definitivos. Entre los principales motivos destacan: afectación ganglionar, resultado histológico de CLI, presencia de invasión linfovascular extensa, multifocalidad, afectación de márgenes quirúrgicos o tamaño tumoral >35mm. En estos casos, la RIO se considera un boost o sobreimpresión del lecho tumoral. Dado que las pacientes intervenidas con RIO como monoterapia presentan receptores estrogénicos positivos, a todas se les propuso tratamiento con hormonoterapia adyuvante. José Ramón Oliver Guillén 3. Material y Métodos 73 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones 3.6. ANÁLISIS ESTADÍSTICO Se ha tomado como nivel de significación p<0,05. Todos los cálculos estadísticos se han realizado utilizando el software estadístico R versión 3.1.3 (www. https://www.rproject.org/). Análisis descriptivo Se calcularon la distribución de frecuencias y los porcentajes de cada categoría para cada variable cualitativa. La distribución de las variables continuas se contrastó mediante la prueba de Shapiro–Wilk (prueba de bondad de ajuste a una distribución normal). Las variables con distribución normal se describieron con la media y la desviación estándar como medidas de tendencia central y de dispersión respectivamente. Para aquellas variables que no seguían una distribución normal se utilizó la mediana como medida de tendencia central la mediana y como medida de dispersión el rango intercuartílico (percentil 25 - percentil 75). Contraste de hipótesis Para comparar proporciones de las variables categóricas, se utilizó la prueba de la chi cuadrado con corrección de continuidad. Para las variables continuas se utilizaron las pruebas de la t de Student o la U de Mann-Whitney para comparar variables con distribución normal y no normal, respectivamente. Igualmente, la comparación de tres variables se llevó a cabo mediante análisis de la varianza (ANOVA) o la prueba H de Kruskal-Wallis si se trataba de variables con distribución normal o no normal, respectivamente. Los Odds Ratio (OR) se calcularon a partir de modelos de regresión logística, siendo la variable dependiente la ocurrencia/ausencia del evento y la/s variables independientes aquellas que se consideraron de interés. Análisis de supervivencia. La representación gráfica se realizó mediante el cálculo del estimador de Kaplan-Meier y para las comparaciones de supervivencia entre grupos se ha usado el log-rank test. Para modelar la relación entre la tasa de supervivencia, el tiempo y la posible relación con diferentes variables registradas para cada sujeto se utilizaron modelos multivariantes de regresión de riesgos proporcionales de Cox. En el modelo se incluyeron las variables que se consideraron más influyentes. Para calcular la significación de cada coeficiente del modelo se utilizó el estadístico de Wald. 3. Material y Métodos 74 Tesis doctoral 2020 3.7. VARIABLES RECOGIDAS Se han desarrollado dos cuestionarios que recogen la información que a continuación se detalla. 3.7.1. Epidemiológicas (Anexo 2) - Edad (años) - Género (masculino / femenino) - Profesión - Procedencia: rural / urbana - Antecedentes personales: i. Ginecológicos: edad de menarquia, menopausia, edad de paridad, lactancia materna (sí / no, número total de meses), terapia hormonal sustitutiva (número de años), cáncer de mama previo ii. Médicos: Riesgo ASA (American Society of Anesthesiologist)[175], presencia de cardiopatía, HTA, fibromialgia, diabetes mellitus, enfermedades del colágeno / autoinmunes, hábitos tóxicos (alcohol, tabaco), obesidad, otras comorbilidades. - Antecedentes familiares: cáncer de mama u ovario en familiares de primer o segundo grado, edad pre o post-menopáusica de aparición del cáncer en el familiar. - Exploración: peso (kg), talla (m2), IMC (Kg/m2). 3.7.2. Tumorales (Anexo 2) i. Localización mama: derecha / izquierda / bilateral, cuadrante (supero-externo, supero-interno, ínfero-externo, ínfero-interno, retroareolar, cola axilar, unión de cuadrantes externos / internos / superiores / inferiores). ii. Anatomía patológica: tipo histológico (CDI, CDis, CLI, variantes), Nottingham (diferenciación glandular, pleomorfismo, tasa mitótica, total), IHQ (RE, RP, Her2-neu, CK19, CK 5/6, e-cadh, p53, Ki67) iii. Tamaño en pruebas de imagen (mm) (ecografía, mamografía o RM) José Ramón Oliver Guillén 3. Material y Métodos 75 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones 3.7.3. Resultados 3.7.3.1. Terapéuticos y anatomopatológicos (Anexo 2) - Fechas de detección, BAG, primera consulta en el Proceso de Mama, intervención - Tratamiento i. Profilaxis antibiótica (sí / no, especificar principio activo y dosis) ii. Tipo de intervención (cirugía conservadora, oncoplastia) iii. Ampliación de márgenes por estudio intraoperatorio de márgenes afectos iv. BSGC, LA v. Colocación de placa protectora vi. Bordes dérmicos mínimos (mm) vii. Tiempo quirúrgico y de RIO (min) viii. Estancia postoperatoria (días) - Anatomía patológica definitiva: i. Tamaño (mm) ii. Márgenes quirúrgicos (afectos, libres, libres tras rescisión) iii. Presencia de componente CDis iv. Estadiaje TN 3.7.3.2. Oncológicos (Anexo 2) - Recurrencia: diagnosticada con seguimiento mamográfico anual, definida como: i. Local (próximas a la localización del tumor primario, como máximo a 2 cm de la cavidad), ii. Distante (en otro cuadrante de la mama, a más de 2 cm del lecho quirúrgico) iii. Regional (en la pared torácica y afectando ganglios linfáticos axilares, supraclaviculares o mamarios internos) iv. Ganglionar: 1. Axilar 2. Supraclavicular - Presencia o no de metástasis - Supervivencia global y libre de enfermedad 3.7.3.3. Complicaciones (Anexo 4) - Dermatitis: para la graduación y cuantificación de esta complicación se ha empleado la escala: Acute and Late Radiation Morbidity Scoring Schema, desarrollada por de la RTOG (Radiation Oncology Therapy Group). [145] - Hematoma, seroma e infección: para la cuantificación de estas complicaciones se han empleado las escalas desarrolladas en la Common 3. Material y Métodos 76 Tesis doctoral 2020 Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) por la National Institutes of Health National Cancer Institute [146] - Dolor, edema, fibrosis / necrosis grasa, telangiectasia, linfedema, retracción / atrofia, úlcera: estas complicaciones se han cuantificado empleando los Cuestionarios Lent-Soma (Late effects of normal tissue-subjective, objective, management, and analytic) de la NHS Foundation [147] - Engrosamiento cutáneo: definida por criterio ecográfico en el seguimiento como dermis >2mm. - Fístula: definida como un retraso en la cicatrización de la herida. 3.8. ASPECTOS ÉTICOS El presente trabajo es un estudio descriptivo y analítico con recogida de información de pacientes evaluadas y tratadas por un Comité interdisciplinar de patología tumoral mamaria. Se trata de un procedimiento aprobado y con eficacia demostrada en múltiples publicaciones. Todas las pacientes han sido informadas y dado su consentimiento, tanto verbal como escrito (Anexo 3). Con el fin de asegurar la confidencialidad y el anonimato de los datos recogidos, se ha asignado a cada paciente un código numérico (distinto de su número de historia clínica), correlacionándose en otra tabla independiente a la cual solo el investigador tiene acceso. Toda la información obtenida del estudio se presenta únicamente en forma de datos agregados y nunca de forma individualizada. La mayoría de las variables son datos recogidos de forma habitual en la historia clínica, precisándose exclusivamente el acceso a la misma para su estudio. No hay interferencia con la práctica asistencial habitual. No se ha precisado una póliza de seguros, dada la ausencia de procedimientos invasivos. Este estudio cuenta con la aprobación por el Comité de Ética de la Investigación de la Comunidad de Aragón (CEICA) con fecha 26 de julio de 2017 (Acta Nº14/2017). 3.9. CONFLICTOS DE INTERESES Y PRESUPUESTO El doctorando y su directora declaran la ausencia de conflictos de intereses. El presente proyecto de tesis doctoral ha sido galardonado con el Premio Accésit otorgado por la Fundación Mutual Médica en el año 2018. Dicha entidad no ha participado ni ha influido en el proceso de elaboración o redacción del proceso, habiéndose dedicado la dotación económica al análisis estadístico de los resultados por un estadístico externo ajeno. José Ramón Oliver Guillén 3. Material y Métodos 77 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones 4. Resultados 84 Tesis doctoral 2020 4.5. ANÁLISIS DE RADIODERMITIS (GRADOS RTOG/EORTC) Grados de Radiodermitis (RTOG/EORTC) G0 G1 G2 G3 p n Radiodermitis precoz <0.0001 RIO 172 (76,2%) 39 (20%) 4 (2.5%) 1 (0.6%) 216 RIO + radiación externa adyuvante 8 (14.3%) 34 (60%) 12 (21.4%) 2 (3.6%) 56 RTE 63 (30%) 94 (45%) 37 (18%) 14 (6.7%) 208 Radiodermitis tardía 0.092 RIO exclusiva 158 2 0 0 160 RIO + radiación externa adyuvante 53 2 0 0 55 RTOG/EORTC: Acute and Late Radiation Morbidity Scoring Schema[145]. G: grado. RTOG precoz (radiodermitis aguda): G0: sin cambios. G1: eritema leve o sordo, depilación, escamación seca, disminución de la sudoración. G2: eritema brillante, descamación húmeda y parcheada, edema moderado. G3: descamación húmeda confluente, edema importante. RTOG tardía (6 meses después de finalizar el tratamiento): G0: ausente. G1: atrofia leve, cambios de pigmentación, pérdida leve de cabello, ligera induración y pérdida de grasa subcutánea. G2: atrofia parcheada, telangiectasia moderada, pérdida total de cabello, fibrosis moderada, contractura leve <10%. G3: atrofia severa, telangiectasia marcada, induración severa, pérdida de tejido subcutáneo, contractura >10%. José Ramón Oliver Guillén 4. Resultados 85 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones 4.6. ESTUDIO DESCRIPTIVO DE COMPLICACIONES COHORTE RIO Complicaciones Precoces G0 G1 G2 G3 Total Seroma mama 31 (14.4%) 159 (73.6%) 26 (12%) 0 216 Seroma axila 159 (73.6%) 45 (20.8%) 12 (5.5%) 0 216 Hematoma 188 (87%) 17 (7.9%) 7 (3.2%) 4 (1.9%) 216 Infección 187 (86.6%) 25 (11.6%) 3 (1.4%) 1 (0.5%) 216 Engrosamiento cutáneo 61 (28.2%) 155 (71.8%) 0 0 216 Edema glandular 40 (18.5%) 174 (80.6%) 2 (0.9%) 0 216 Fibrosis/Necrosis grasa (≤6 meses) 185 (86.9%) 23 (10.8%) 5 (2.3%) 0 213 Complicaciones Tardías G0 G1 G2 G3 Total Dolor 183 (84.7%) 31 (14.4%) 2 (0.9%) 0 216 Telangiectasia 207 (95.8%) 7 (3.2%) 2 (0.9%) 0 216 Retracción/atrofia 182 (84.3%) 32 (14.8%) 2 (0.9%) 0 216 Úlcera/Fístula 209 (96.8%) 0 4 (1.9%) 3 (1.4%) 216 Fibrosis/Necrosis grasa (>6 meses) 161 (78.9%) 38 (18.6%) 5 (2.5%) 0 204 Hiperpigmentación 200 (93.5%) 14 (6.5%) 0 0 214 Linfedema 172 (92.5%) 12 (6.5%) 2 (1.1%) 0 186 4. Resultados 86 Tesis doctoral 2020 4.7. ANÁLISIS POR SUBGRUPOS DE FACTORES ASOCIADOS AL USO DE RIO Y COMPLICACIONES (I) Análisis conforme al tamaño del balón intracavitario Análisis conforme a la distancia mínima entre piel y balón intracavitario. Distancia mínima (mm) 3-4cm 4-5cm p (8.4,11.6] (11.6,14] (14,31] p IMC (kg/m2) 28 ± 5.3 30.5 ± 3.4 0.012 27.4 ± 5.2 27.5 ± 4.2 30.0 ± 5.8 0.005 Distancia mínima (mm) 13.2 ± 3.1 15.6 ± 3.5 0.016 Tiempo RIO (min) 11.5 ± 8.2 14.9 ± 1.4 <0.001 Tiempo de intervención (min) 151 ± 35 181 ± 32.5 0.002 Máxima Radiodermitis precoz RIO G0 157 (78.5%) 15 (93.8%) 0.536 50 (69.4%) 55 (77.5%) 64 (92.8%) 0.001 G1 38 (19%) 1 (6.2%) 17 (23.6%) 16 (22.5%) 5 (7.25%) G2 4 (2%) 0 4 (5.6%) 0 0 G3 1 (0.5%) 0 1 (1.4%) 0 0 Máxima radiodermitis RIO tardía G0 149 (98.7%) 9 (100%) 1 53 (100%) 53 (98.1%) 49 (98%) 0.766 G1 2 (1.32%) 0 0 1 (1.8%) 1 (2%) José Ramón Oliver Guillén 4. Resultados 87 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones Análisis por Subgrupos de factores asociados al uso de RIO y Complicaciones (II) Análisis conforme al tamaño del balón intracavitario Profilaxis antibiótica 3-4cm 4-5cm p No Sí p Máxima dermatitis precoz RIO G0 157 (78.5%) 15 (93.8%) 0.536 109 (83.2%) 63 (74.1%) 0.126 G1 38 (19.0%) 1 (6.25%) 21 (16%) 18 (21.2%) G2 4 (2.0%) 0 1 (0.7%) 3 (3.5%) G3 1 (0.5%) 0 0 1 (1.2%) Engrosamiento cutáneo G0 60 (30%) 1 (6.2%) 0.045 34 (26%) 27 (31.8%) 0.440 G1 140 (70%) 15 (93.8%) 97 (74%) 58 (68.2%) Seroma No 30 (15%) 1 (6.2%) 0.823 13 (9.9%) 18 (21.2%) 0.104 Asintomático 145 (72.5%) 14 (87.5%) 100 (76.3%) 59 (69.4%) Punción 25 (12.5%) 1 (6.2%) 18 (13.7%) 8 (9.4%) Hematoma G0 174 (87%) 14 (87.5%) 0.637 115 (87.8%) 73 (85.9%) 0.524 G1 16 (8%) 1 (6.2%) 10 (7.6%) 7 (8.2%) G2 6 (3%) 1 (6.2%) 5 (3.8%) 2 (2.4%) G3 4 (2%) 0 (0.00%) 1 (0.7%) 3 (3.5%) Infección G0 173 (86.5%) 14 (87.5%) 1 114 (87%) 73 (85.9%) 0.387 G1 23 (11.5%) 2 (12.5%) 13 (9.9%) 12 (14.1%) G2 3 (1.5%) 0 3 (2.3%) 0 G3 1 (0.5%) 0 1 (0.7%) 0 Dolor G0 170 (85%) 13 (81.2%) 0.196 110 (84%) 73 (85.9%) 0.854 G1 29 (14.5%) 2 (12.5%) 20 (15.3%) 11 (12.9%) G2 1 (0.5%) 1 (6.25%) 1 (0.7%) 1 (1.2%) 4. Resultados 88 Tesis doctoral 2020 Análisis por Subgrupos de factores asociados al uso de RIO y Complicaciones (III) Análisis conforme al tamaño del balón intracavitario Profilaxis antibiótica 3-4cm 4-5cm p No Sí p Edema glandular G0 38 (19%) 2 (12.5%) 0.779 21 (16%) 19 (22.4%) 0.331 G1 160 (80%) 14 (87.5%) 108 (82.4%) 66 (77.6%) G2 2 (1%) 0 2 (1.5%) 0 Telangiectasia G0 191 (95.5%) 16 (100%) 1 130 (99.2%) 77 (90.7%) 0.003 G1 7 (3.5%) 0 1 (0.7%) 6 (7%) G2 2 (1%) 0 0 2 (2.3%) Retracción o atrofia G0 169 (84.5%) 13 (81.2%) 0.755 113 (86.3%) 69 (81.2%) 0.567 G1 29 (14.5%) 3 (18.8%) 17 (13%) 15 (17.6%) G2 2 (1%) 0 1 (0.7%) 1 (1.2%) Úlcera G0 193 (96.5%) 16 (100%) 1 126 (96.2%) 83 (97.6%) 1 G2 4 (2%) 0 3 (2.3%) 1 (1.2%) G3 3 (1.5%) 0 2 (1.5%) 1 (1.2%) Fibrosis o necrosis grasa G0 125 (62.5%) 7 (43.8%) 0.231 81 (61.8%) 51 (60%) 0.869 G1 63 (31.5%) 8 (50%) 43 (32.8%) 28 (32.9%) G2 12 (6%) 1 (6.2%) 7 (5.3%) 6 (7.1%) Hiperpigmentación G0 184 (93%) 16 (100%) 0.606 121 (93.1%) 79 (94%) 1 G1 14 (7%) 0 9 (6.9%) 5 (5.9%) 89 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones 4. Resultados 90 Tesis doctoral 2020 5. DISCUSIÓN José Ramón Oliver Guillén 5. Discusión 91 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones 5.1. REFLEXIONES EN RELACIÓN A LA METODOLOGÍA EMPLEADA Se ha estudiado un total de 425 tumores tratados a 423 pacientes. De ellos, 217 han sido tratados con RIO frente a 208 casos tratados con RTE. Dos pacientes de la cohorte RIO presentaron cáncer de mama bilateral. Existe una diferencia fundamental en la recogida de datos, motivada por el cambio de actuación en nuestro centro tras la adquisición del dispositivo Axxent Xoft®. Tal y como queda reflejado en las tablas previas, se ha logrado cumplimentar la práctica totalidad de datos, aunque este hecho no ha sido posible en algunas pacientes. Los datos en la cohorte RIO han sido recogidos de forma prospectiva según los criterios establecidos en el apartado de Metodología, mientras que en los controles, la recuperación de información ha sido retrospectiva. Esta situación ha ocasionado la pérdida de algunos resultados que, como en el caso de la radiodermitis tardía, podrían haber sido de gran interés en el estudio. Puede llamar la atención que el periodo de recogida de controles es superior (6 años) al de casos (3 años) y el número recogido resulta muy similar. Una probable causa es que algunas pacientes durante el periodo ―control‖ eran intervenidas pero no completaban los tratamientos radioterápicos, fundamentalmente debido a edad avanzada o comorbilidades, de tal forma que no se incluyeron en el análisis. Además, durante el periodo 2015-2017 desde que se adquirió el dispositivo, aquellas pacientes que cumplieron los criterios de selección fueron mayoritariamente tratadas con RIO, lo que ha repercutido en la inclusión de controles con tratamiento convencional durante esas fechas. Únicamente 37 pacientes (17.8%) de la cohorte RTE se intervino durante ese periodo. En el apartado de complicaciones, el número de casos de la cohorte RIO ha sufrido una mínima reducción de 217 a 216. El motivo es que una paciente de la cohorte RIO precisó ser reintervenida por un CLI multifocal con márgenes afectos, practicándose una mastectomía radical modificada (MRM). Debido a la modificación de la técnica quirúrgica, se excluyó del análisis de complicaciones, pero sí que se incluyó en el análisis de reintervenciones. 5. Discusión 92 Tesis doctoral 2020 5.2. OBSERVACIONES EN RELACIÓN A LA EDAD Y COMORBILIDADES DE LAS PACIENTES La primera diferencia estadísticamente significativa que se aprecia en los resultados es la edad: la cohorte RIO presentaba una edad más avanzada (67.2 ± 9 años) que la cohorte RTE (64.8 ± 9 años) (p=0.011). Otras series de casos comparadas también describen este hallazgo: Sorrentino L et al. 2018[102] presenta una edad media de 68.5 ± 9.6 para RIO como monoterapia y de 65.5 ± 8.9 para RTE, con diferencias estadísticamente significativas entre los grupos, al igual que Lorenzen A et al. 2018[74], con una diferencia más acusada en la edad media del grupo RIO, de 65.6 años, frente a 58.6 años del grupo RTE (p<0.05). La edad avanzada es, a priori, un factor de bajo riesgo de recurrencia local. Se ha propuesto en diversos estudios omitir la radioterapia adyuvante en esta población seleccionada, y se calcula que una persona mayor de 70 años que ha padecido un cáncer de mama, tendrá un riesgo de recidiva del 10% en caso de omitir la radioterapia y del 2% si se administra[69,176]. Entre las referencias más recientes, una revisión sistemática y metaanálisis de 2017[177] comparó el tratamiento con radioterapia y tamoxifeno frente a tamoxifeno sin radiación en pacientes con edad ≥70 años y CC por cáncer de mama en estadio precoz. Incluyó 4 ensayos clínicos[68,176,178,179], concluyendo que la RTE disminuye el riesgo de recidiva local a 5 años y a 10 años, reduce el riesgo de recidiva axilar a 5 años, pero no afecta a la supervivencia. Los resultados más recientes de otro ensayo clínico publicados en 2020[180] describen una SLE de 94.5% en pacientes tratadas con RT y HT frente a 88.4% en aquellas que no recibieron RT (p=0.0156), tras una mediana de seguimiento de casi 10 años. La SG resultó de 86.6% y 87.6% respectivamente, sin diferencias significativas. En la Tabla 25 se resumen los principales ensayos clínicos en los que se ha planteado omitir la radioterapia adyuvante en pacientes seleccionadas, incluyendo los resultados oncológicos y de supervivencia. José Ramón Oliver Guillén 5. Discusión 93 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones Tabla 25. Ensayos sobre omisión de radioterapia en pacientes seleccionadas por características clínicas y anatomopatológicas. Tabla modificada de Franco P et al. 2020[181] Autor Año n Edad Cirugía pT pN Estado RH Tamaño Márgen es Otros factores Randomización Recurrencia local SG Mediana de seguimiento Hughes 2013. CALGB 9343[176] 199499 636 ≥70 Lump o WE + LA o SA T1 N0 ER+ ≤2cm No ink NR Tam+RT vs Tam 2% vs 9% 67% vs 66% 154 Fyles 2004. TorontoBC trial[178] 19922000 769 ≥50 BCS + LA T1-T2 N0 NA <5cm No ink NR Tam+RT vs Tam 3.5% vs 17.6% 93.2% vs 92.8% 96 Kunkler 2015 PRIME II trial[68] 200309 1326 ≥65 BCS + LA o SA o BSGC T1-T2 N0 ER/PgR+ <3cm ≥1cm G3 o ILV+ permitida (no ambos) Tam/IA + RT vs Tam/IA 1.3% vs 4.1% 93.9% vs 93.9% 60 Blamey 2013. BASO II trial[182] 19922000 1135 <70 WE + LA o SA T1 N0 ER/PgR + <2cm No ink G1 o histología favorable. ILV ausente BCS solo vs BCS + RT vs BCS + Tam vs BCS + RT + Tam 10.2% (no RT) 3.9% (RT) 11.7% (no Tam) 4.2% (Tam) NR 121 Potter 2007. ABCSG trial 8A[183] 19962004 869 Todas Lump o WE o cuad + LA T1-T2 N0 ER/PgR+ ≤3cm R0 res G3 no permitido Tam/IA + RT vs Tam/IA 0.4% vs 5.1% 97.9% vs 94.5% 53.8 Fastner G 2020[180] 2.3% vs 7.2% 86.6% vs 87.6% 118 Winzer 2010. GBCSG trial[184] 19911998 361 45-75 BCS + LA T1 N0 ER/PgR + ≤2cm R0 res G3, ILV+, EIC no permitidos BCS solo vs BCS + RT vs BCS + Tam vs BCS + RT + Tam 29% (BCS) 4% (BCS+RT) 2.5% (BCS+Tam) 3.2% (BCS+RT+Tam) NR 71 Tinterri 2014 RT 55-75 trial[185] 20012005 749 55-75 Cuad + BSGC o LA T1-T2 ≤3 ganglios afectos ER/PgR+ ER/PgR- <2.5cm R0 res G3 permitido ILV+ o EIC no permitido RT vs no RT 3.4% vs 4.4% 81.4% vs 83.7% 108 RH: receptores hormonales. SG: supervivencia global. Lump: lumpectomía.WE: escisión amplia. Cuad: cuadrantectomía. LA: linfadenectomía axilar. SA: sampling axilar. BSGC: biopsia selectiva de ganglio centinela. ER: receptor de estrógenos. PgR: receptor de progesterona. No ink: margen tumoral no contacta tinta. Res: resección. ILV: invasión linfovascular. EIC: extenso componente intraductal. Tam: tamoxifeno. IA: inhibidor de la aromatasa. RT: radioterapia. BCS: cirugía conservadora de mama. NA: no disponible. NR: no documentado. 5. Discusión 100 Tesis doctoral 2020 ambas cohortes y un mayor porcentaje de variantes y CLI coincidente con la bibliografía[16,200], de forma significativa. Se sospecha que las causas de estadios más avanzados al diagnóstico en esta población pueden ser el retraso en el diagnóstico y que estas pacientes no se incluyen en los programas de screening[201]. Cohorte RIO Cohorte RTE Edad (48.2,62.8] (62.8,70.8] (70.8,88.9] p (45,60.5] (60.5,68.8] (68.8,100] p Tamaño tumoral - 0.019 T1a 2 (2.82%) 3 (4.17%) 2 (2.86%) 2 (2.90%) 9 (13.0%) 1 (1.45%) T1b 10 (14.1%) 20 (27.8%) 8 (11.4%) 14 (20.3%) 18 (26.1%) 18 (26.1%) T1c 48 (67.6%) 42 (58.3%) 32 (45.7%) 40 (58.0%) 32 (46.4%) 29 (42.0%) T2 11 (15.5%) 5 (6.94%) 27 (38.6%) 13 (18.8%) 10 (14.5%) 21 (30.4%) In situ 0 2 (2.78%) 1 (1.43%) Histología <0.001 0.019 CDI 69 (97.2%) 66 (91.7%) 51 (72.9%) 68 (98.6%) 64 (92.8%) 59 (85.5%) CLI 1 (1.41%) 1 (1.39%) 5 (7.14%) 1 (1.45%) 1 (1.45%) 2 (2.90%) Variantes 1 (1.41%) 5 (6.94%) 13 (18.6%) 0 4 (5.80%) 8 (11.6%) CDis 0 0 1 (1.43%) Tabla 30. Asociaciones de tamaño tumoral y tipo histológico con la edad en ambas cohortes El grado histológico[16] es un método de clasificación basado en el grado de diferenciación del tejido tumoral. El método de gradación más extendido y recomendado es la escala Nottingham, que se correlaciona con la puntuación SBR. La concordancia entre el grado histológico de la BAG y el definitivo oscila entre el 59 y el 91%[195]. En la cohorte RIO, el 0.9% de los casos presentaron un grado 3 frente al 8.7% de la cohorte RTE (p<0.001). Al comparar ambas cohortes empleando la escala SBR modificada, no se aprecian tales diferencias, probablemente por tratarse de un análisis con múltiples categorías; se distinguen 2 casos de puntuación 8-9 en la cohorte RIO frente a 12 casos en la cohorte RTE. En otras publicaciones, también se identifican diferencias significativas en el grado histológico, resultando superior en la cohorte RTE (27.7% de grado 3) frente a RIO como monoterapia (15% de grado 3) (p=0.017)[102]. En la cohorte RTE, las puntuaciones más altas en la escala Nottingham se asociaron a la presencia de ILV (ILV en Nottingham 1: 0%, ILV en Nottingham 3: 36.4%; p=0.002) y a un tamaño tumoral mayor (T1c-T2 en Nottingham 1: 48.5%, T1c-T2 en Nottingham 3: 94.4%; p=0.006), además de un mayor porcentaje de quimioterapia adyuvante (Nottingham 2: 25.3%, Nottingham 3: 83.3%; p<0.001). En la cohorte RIO, las puntuaciones Nottingham más altas también coinciden en la asociación a un mayor tamaño tumoral (T1c-T2 en Nottingham 1: 67.9%, T1c-T2 en Nottingham 3: 100%; José Ramón Oliver Guillén 5. Discusión 101 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones p=0.02) y mayor porcentaje de quimioterapia adyuvante (Nottingham 2: 25.6%, Nottingham 3: 100%; p<0.001). No así a la ILV (p=0.183). En consecuencia, cabría esperar un mayor número de tumores T1c-T2 en la cohorte RTE que se correlacionase con el mayor número de Nottingham 3 en dicha cohorte. Sin embargo, se dieron más casos T1c-T2 en la cohorte RIO (77.9%) que en la cohorte RTE (69.8%) (p=0.065). Otra posible explicación sería la diferencia de edad hallada entre ambas cohortes. Algunos artículos[200,201] relacionan un menor grado histológico a edades más avanzadas; de hecho, la edad media de aquellas pacientes con puntuación Nottingham 3 resultó inferior a aquellas con puntuación de 1, tanto en la cohorte RIO (Nottingham 1: 66.4±9.6a, Nottingham 3: 65.4±3.2a; p=0.592) como en la cohorte RTE (Nottingham 1: 64.5±8.3a, Nottingham 3: 63.7±9.5a; p=0.829). No obstante, no se alcanzaron diferencias significativas. Por tanto, ni la edad ni el tamaño tumoral constituyen causas suficientes para explicar la diferencia en el grado histológico entre ambas cohortes. La gran mayoría de los tumores resultaron unifocales (84.1% de la cohorte RTE, 82% de la cohorte RIO). No se han observado diferencias significativas entre ambas cohortes. La sensibilidad de la ecografía mamaria para detectar la focalidad en CMEP se ha estimado en un 75%[202]. La RM presenta una sensibilidad superior (83%)[202] y resulta especialmente útil en tumores lobulillares. En nuestro centro, la RM mamaria en CMEP no se realiza de forma rutinaria; la indicación se establece a criterio del S. de Radiología, en aquellos tumores con BAG de estirpe lobulillar y/o en pacientes con mamas de patrón glandular denso (categoría D). La realización de esta prueba en todas las pacientes puede conllevar un retraso terapéutico y un mayor gasto, además de que no se ha demostrado que su uso asocie una menor recurrencia local o mejor supervivencia[54]. A día de hoy, en nuestro estudio la focalidad no ha influido en los resultados oncológicos en ninguna de las dos cohortes. En la cohorte RIO, la multifocalidad se asoció al resultado histológico de CLI y a un mayor tamaño tumoral T1c-T2. Este grupo asoció un mayor número de reintervenciones, y los márgenes resultaron afectos en 5 pacientes. A 4 de ellas se les realizó una rescisión de tejido y a la paciente restante se le practicó una MRM. Sin embargo, en la cohorte RTE no se observaron dichas asociaciones con el tipo histológico (p=0.516), tamaño tumoral (p=0.565) ni un mayor número de reintervenciones por rescisión (Tabla 31). 5. Discusión 102 Tesis doctoral 2020 Cohorte RIO Cohorte RTE Unifocal Bifocal Multifocal p Unifocal Bifocal Multifocal p Tamaño tumoral 0.035 0.565 T1a 5 (2.8%) 0 2 (11.8%) 12 (6.9%) 0 0 T1b 34 (19.1%) 3 (13.6%) 1 (5.9%) 44 (25.3%) 5 (27.8%) 2 (13.3%) T1c 96 (53.9%) 19 (86.4%) 11 (64.7%) 85 (48.9%) 7 (38.9%) 9 (60%) T2 40 (22.5%) 0 3 (17.6%) 33 (19%) 6 (33.3%) 4 (26.7%) In situ 3 (1.7%) 0 0 Tipo histológico 0.011 0.516 CDI 157 (88.2%) 19 (86.4%) 14 (82.4%) 160 (92%) 17 (94.4%) 14 (93.3%) CLI 2 (1.1%) 2 (9.1%) 3 (17.6%) 3 (1.7%) 1 (5.5%) 0 Variantes 18 (10.1%) 1 (4.5%) 0 11 (6.3%) 0 1 (6.7%) CDis 1 (0.5%) 0 0 Tabla 31. Asociación de focalidad con tamaño tumoral y tipo histológico en ambas cohortes La positividad de receptores hormonales ha resultado equiparable en las dos cohortes. Sí se han apreciado diferencias estadísticamente significativas en dos factores de mal pronóstico entre ambas cohortes: Ki67 e ILV. El porcentaje de Ki67 resultó más elevado en la cohorte RIO (22.8 ± 15.8) frente a la cohorte RTE (19.1 ±13.7) (p=0.011). Parece que las cifras elevadas de Ki67 asocian a un peor pronóstico[203,204]. En ambas cohortes, un mayor Ki67 únicamente se asoció de forma significativa a un mayor porcentaje de quimioterapia adyuvante, sin relación con otras variables clínicas o tumorales. La puntuación media de Ki67 en aquellas pacientes que recibieron el tratamiento QT resultó de 27±16 en la cohorte RTE y de 36.1±18 en la cohorte RIO. En otras series, el porcentaje de Ki67 también resultó superior en la cohorte RIO, pero sin identificarse diferencias significativas con las otras cohortes[102]. La ILV presente en la BAG inicial es un criterio de exclusión para aplicación de RIO. Se define como la presencia de carcinoma en la luz de pequeños vasos alejados de la masa tumoral principal. Se asocia a metástasis ganglionar, aunque es un factor pronóstico independiente para la recurrencia local o a distancia[3]. Se ha descrito una correlación del 69% entre la biopsia preoperatoria y el resultado anatomopatológico definitivo dada su naturaleza ―microfocal‖[195]. La dificultad reside principalmente en el desplazamiento epitelial mecánico a los espacios linfovasculares que se produce con la biopsia[197]. Ninguna de las pacientes presentó ILV en la biopsia inicial, pero en la pieza anatomopatológica definitiva, la ILV resultó superior en la cohorte RTE (21.3%) frente a la cohorte RIO (8.2%) (p=0.001). En el análisis no se diferencia entre ILV focal o José Ramón Oliver Guillén 5. Discusión 103 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones difusa. En otros artículos, los porcentajes de ILV alcanzan el 17.9% en la cohorte RIO como monoterapia o el 23.6% en la cohorte RTE, sin presentar diferencias estadísticamente significativas[102]. En la cohorte RTE, la presencia de ILV se asoció a mayor puntuación Nottingham, además de mayor número de macrometástasis y necesidad de LA en la primera intervención, lo que repercutió en el estadiaje definitivo y administración de QT adyuvante. En la cohorte RIO, la ILV ha asociado mayor porcentaje de macrometástasis y multifocalidad, aunque no se ha asociado al estadiaje axilar o mayor grado tumoral (Tabla 32). Cohorte RTE Cohorte RIO No ILV ILV p No ILV ILV p Macrometástasis 13 (11.7%) 10 (34.5%) 0.018 22 (12.7%) 5 (31.2%) 0.02 pN+ 28 (25.2%) 17 (56.7%) 0.001 48 (26.9%) 7 (43.7%) 0.167 Bi/Multifocalidad 19 (17.1%) 4 (13.7%) 0.834 26 (14.6%) 8 (50%) 0.003 Nottingham 2-3 85 (76.6%) 30 (100%) 0.002 106 (59.6%) 13 (81.2%) 0.183 QT adyuvante 18 (16.4%) 13 (44.8%) 0.002 30 (17.2%) 4 (26.7%) 0.480 Tabla 32. Asociaciones de la ILV en ambas cohortes estudiadas La ILV puede resultar compleja de determinar en la biopsia inicial, existiendo incluso variabilidad entre anatomopatólogos[205]. Probablemente, con la mejora en el diagnóstico y experiencia, la ILV se ha detectado de forma preoperatoria en más casos en la actualidad y ha permitido descartar pacientes propuestas para RIO por presentar este criterio. Sin embargo, casos más antiguos, que principalmente corresponderían a la cohorte RTE, no se hubiesen podido diagnosticar de forma preoperatoria. No se consiguieron obtener los resultados de todas las pacientes de ambas cohortes; en 23 de los informes anatomopatológicos de la cohorte RIO y en 67 de la cohorte RTE no constó información acerca de la ILV. En este trabajo se ha recogido exclusivamente la información detallada en los informes. La falta de información en esta categoría puede hacer cuestionar la validez de la diferencia hallada en esta categoría. Se trató un caso de Her2 amplificado en la cohorte RIO. Este resultado se conoció posteriormente, tras el tratamiento RIO debido a que se precisó el estudio en otro centro externo mediante técnica de SISH (Silver in situ hybridation), retrasándose su diagnóstico. A esta paciente se le propuso tratamiento quimioterápico adyuvante, que rechazó. Después de 3.3 años de seguimiento, se encuentra libre de enfermedad. Los resultados de tipo histológico, focalidad o receptores hormonales se han comprobado equiparables entre ambas cohortes. El grado histológico ha resultado superior en la cohorte RTE, mientras que Ki67 lo ha sido en la cohorte RIO; sin embargo, ninguno de ellos constituye un criterio de selección. La ILV se ha presentado superior en la cohorte RTE, aunque la dificultad en la recogida de esta información puede hacer que estos resultados no sean representativos. 5. Discusión 104 Tesis doctoral 2020 5.6. DATOS EN RELACIÓN A LA AFECTACIÓN AXILAR Y EL ESTADIAJE En nuestra serie, no se han detectado diferencias significativas en cuanto a tamaño tumoral T (p=0.065), afectación ganglionar N (p=0.636) o estadio de la enfermedad (p=0.302). Hemos apreciado una afectación ganglionar en forma de micro y macrometástasis en el 29.3% en la cohorte RIO, frente al 33.5% de la cohorte RTE. Todas las pacientes fueron evaluadas clínica y ecográficamente. Estos porcentajes resultan coincidentes con otros estudios sin afectación clínica axilar, en los que el resultado definitivo positivo en el ganglio centinela es del 30%[206]. Es necesario mencionar que la ecografía axilar preoperatoria en estadios precoces cN0 es una técnica poco sensible para detectar la afectación ganglionar; en tumores T1-2, la ecografía axilar con/sin PAAF presenta una sensibilidad del 25.2%, aunque presenta una elevada especificidad de hasta el 100%, con un valor predictivo positivo del 100% y un valor predictivo negativo del 76.8% en una publicación reciente[207]. En comparación con otros artículos de RIO, la afectación ganglionar en el presente estudio resulta superior: en TARGIT-A[86], el 16% de los casos presentó afectación ganglionar y en los estudios realizados con el dispositivo Axxent, la afectación ganglionar oscila entre el 04.2%[139,142,143]. Estas diferencias pueden deberse a los distintos criterios de aplicación de la RIO. En nuestro centro, el criterio de inclusión establecía la ausencia de afectación ganglionar clínica y radiológica preoperatoria; no así los resultados intra o postoperatorios. En otros estudios, en caso de evidenciarse afectación ganglionar durante el estudio intraoperatorio, no se proseguía el tratamiento con RIO. De ahí las diferencias entre unas series y otras. Consecuentemente, los porcentajes de radiación adyuvante también son muy distintos, como se describirá posteriormente. En referencia al estadiaje, los estadios mayoritarios a nivel global fueron IA (56.9%), IB (11.3%) y IIA (20.5%). Se han presentado algunos casos con un estadio avanzado que pueden llamar la atención dado que, a priori, son pacientes seleccionadas con cáncer de mama en estadios precoces. Hemos observado que la afectación ganglionar ha resultado determinante en este aspecto. Se han detectado 45 pacientes con estadios IIB y IIIA. Se trató de tumores pT2 en los que la afectación ganglionar resultó pN1 en 14 casos de RIO y 22 casos en RTE (estadio IIB), mientras que se manifestó como pN2 en 4 casos de RIO y en 5 de RTE (estadio IIIA). Por otro lado, merecen también ser mencionados 3 casos incluidos como Estadio 0 (indeterminado) en la cohorte RIO por obtenerse en el resultado definitivo un caso de CDis y dos casos de carcinoma papilar encapsulado. En ellos, los resultados de la BAG preoperatoria fueron de CDI, carcinoma cribiforme infiltrante y carcinoma papilar infiltrante respectivamente. José Ramón Oliver Guillén 5. Discusión 105 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones 5.7. EN RELACIÓN A LAS CARACTERÍSTICAS QUIRÚRGICAS Y DEL DISPOSITIVO Durante el tratamiento quirúrgico se distinguen dos tiempos: el mamario y el axilar. En nuestra serie, todas las pacientes fueron sometidas a técnicas quirúrgicas mamarias conservadoras; sin embargo, se aprecian diferencias estadísticamente significativas en cuanto al uso de CC convencional (tumorectomía) o aplicación de técnicas oncoplásticas. En la cohorte RIO se realizaron cirugías oncoplásticas en el 6.5% de los casos frente a 1.9% de la cohorte RTE (p=0.04). Estas diferencias pueden ser debidas a dos factores: la mayor experiencia quirúrgica adquirida con el incremento del número de casos[208] y el beneficio considerado de la aplicación de ambas técnicas al evitarse la pérdida geográfica, que ha potenciado de forma progresiva esta asociación. El estudio de Crown A et al. 2017[87] es una serie de cirugía oncoplástica acompañada de RTE o RIO. Describe las complicaciones asociadas a cada técnica, con mayor dehiscencia y seroma asociada al uso de RIO. Sin embargo no describe ningún resultado oncológico o con respecto a la afectación de los márgenes. En nuestra serie, las cirugías oncoplásticas no asociaron complicaciones que precisasen reintervención, tratamientos intravenosos, márgenes quirúrgicos afectos o recidiva tumoral en ninguna de las dos cohortes. En cuanto al manejo axilar, el procedimiento mayoritario para su estudio fue la BSGC. No se pudo realizar este procedimiento en 5 pacientes (2.3%) en la cohorte RIO; los motivos fueron la ausencia de migración del radiotrazador en 4 de ellas y la localización en el espacio interpectoral profundo que hubiese obligado a realizar una LA en una paciente de 82 años con un carcinoma mucinoso (RE 3+ del 100%, RP 3+ del 20%, Ki67 del 10%). Tras evaluar el riesgo-beneficio, en ella se tomó un sample axilar, en el que se identificaron 2 ganglios sin afectación. Después de 2.3 años de seguimiento, la paciente se encuentra libre de enfermedad. En el resto de pacientes, se realizó LA. En la cohorte RTE, no se pudo realizar la BSGC en 2 pacientes (1%) por ausencia de migración del trazador, practicándose LA. Aproximadamente, entre un 7-9% de las linfografías realizadas tras la inyección peritumoral o periareolar no se identifica migración del trazador al ganglio centinela[209]. Las linfadenectomías axilares durante la intervención inicial resultaron superiores en la cohorte RTE. El número de LA inmediatas y diferidas fueron 8 y 5 en la cohorte RIO, frente a 31 y 1 en la cohorte RTE, respectivamente. Estas diferencias son atribuibles a la aplicación de criterios ACOSOG Z0011[210] a partir del año 2016. Antes de su A pesar de incluirse tumores en estadio precoz sin afectación clínica y radiológica axilar, casi 1 de cada 3 pacientes presentó afectación ganglionar en ambas cohortes. De forma opuesta a otros estudios, esto no ha impedido la administración de RIO, abriendo la puerta a administrar radioterapia externa adyuvante. 5. Discusión 106 Tesis doctoral 2020 implantación, la afectación axilar intraoperatoria implicaba realizar la LA inmediata. Sin embargo, desde entonces sólo se realiza la LA durante la intervención inicial en aquellos casos con >2 ganglios afectos o con invasión extracapsular. Las técnicas oncoplásticas y la LA son procedimientos que requieren un mayor tiempo quirúrgico. De forma global, los tiempos quirúrgicos resultaron superiores en la cohorte RIO (RIO: 154 ± 35 min vs. RTE: 133 ± 29 min; p<0,001), muy probablemente debido a las necesidades de tiempo de terapia y de coordinación multidisciplinar. La beneficiosa combinación de RIO y oncoplastia se refleja en nuestros resultados, con un mayor número de cirugías oncoplásticas en ese grupo. Los criterios ACOSOG Z0011 han condicionado un menor número de linfadenectomías axilares inmediatas desde su implantación. El tiempo total de intervención es superior con el procedimiento RIO. José Ramón Oliver Guillén 5. Discusión 107 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones 5.8. USO DE TERAPIAS ADYUVANTES Todas las pacientes fueron valoradas pre y postoperatoriamente en el Comité Multidisciplinar de tumores, indicándose las terapias adyuvantes que a continuación se detallan. 5.8.1. LA APLICACIÓN DE RADIOTERAPIA EXTERNA ADYUVANTE El objetivo prioritario de este estudio es la comparación entre la terapia RIO y la RTE. Resulta por tanto obvio que aparezcan diferencias en los tratamientos adyuvantes entre ambos grupos. Hay dos aspectos especialmente llamativos en el grupo RIO: el porcentaje de radiación y las pacientes en las que, estando indicada la radioterapia externa adyuvante, no se administró. En nuestra serie, el 25.8% de las pacientes de la cohorte RIO recibió radioterapia externa posterior. En contraste con otras publicaciones, llaman la atención los porcentajes de radiación tan bajos descritos por Mi Y et al. 2019[127] del 6.5% o los resultados del grupo TARGIT-A post-pathology[108] del 3.6%. En el primero de ellos, si durante el estudio intraoperatorio se descubría una metástasis ganglionar, se completaba la LA y se continuaba con el procedimiento RIO, por lo que no resultaba necesaria una radioterapia externa adyuvante. En el segundo, conocer el resultado anatomopatológico definitivo permite una mejor selección de los casos y por tanto, adaptar la terapia y excluir a aquellos no candidatos. La mayoría de los estudios con fotones presentan unos porcentajes de RTE adyuvante que oscilan entre el 11 y el 19% (resultados expuestos en el apartado 1.3.5.4. Bases de la RIO como Monoterapia: estudios ELIOT, TARGIT y otros). En el estudio de Key S et al. 2017[124] hasta el 42% de las pacientes recibieron RIO y RTE, aunque los criterios de inclusión resultaron similares a los de nuestro centro: edad ≥50 años, Her2 negativo, Ki67<30%, RH +, CDI o variantes mucinosa, tubular o coloide, tumores unicéntricos/unifocales y ≤3cm. No describe cuáles fueron los motivos exactos de irradiación posterior a la RIO. Por otro lado, Barrou J et al. 2018[126] en su serie de 287 casos refiere un porcentaje de RTE adyuvante del 45.7%. Incluyó pacientes ≥ 55 años, CDI, RH+, Her2 negativo, grado histológico 1-2, tamaño <2cm, cN0+, M0 y ausencia de ILV. Detalla las causas de RTE adyuvante, siendo las principales la afectación ganglionar (58 pacientes), ILV (31 pacientes), grado histológico alto (18 pacientes), tamaño > 2cm (12 pacienes), márgenes positivos (24 pacientes) o asociación con CDis extenso (32 pacientes). En nuestra serie, las causas de RTE fueron afectación ganglionar en 53 pacientes, ILV en 7 pacientes, CLI en 3 pacientes, multifocalidad en 7, márgenes afectos en 3 pacientes (todos los pacientes con márgenes afectos fueron reintervenidos, incluidos estos 3 casos que fueron radiados posteriormente) y tamaño >35mm en 1 caso. Las pacientes con 5. Discusión 108 Tesis doctoral 2020 multifocalidad o ILV focal aisladas no recibieron radiación externa. Sí lo hicieron la ILV extensa (1 caso) y la combinación de dos o más factores de mal pronóstico. En este estudio, ni la ILV (p=0.159) ni la focalidad (p=1) influyeron en la recidiva local. Las causas fueron múltiples en varias pacientes, tal y como se detalla en la Tabla 33. pN+ ILV Multifocalidad CLI Márgenes afectos Tamaño >35mm Total X 39 X X 5 X X X 1 X X 4 X X X 1 X X 2 X X 1 X X 2 X 1 56 Tabla 33. Causas de aplicación de radioterapia externa tras RIO en pacientes que sí recibieron la terapia En la cohorte RIO, el 29.3% de las pacientes presentó afectación ganglionar, frente al 33.5% de la cohorte RTE. Este dato contrasta con otras series, en las que el porcentaje de afectación ganglionar es mucho menor. Estas diferencias pueden deberse a una exclusión selectiva en algunas series[142] o a una exclusión total en dependencia del resultado intraoperatorio. Un total de 14 pacientes (6.5% de la cohorte RIO) no recibieron RTE a pesar de presentar criterios para ello; la decisión de la propia paciente, las comorbilidades presentadas o la situación social fueron evaluadas y consensuadas en el Comité de Tumores, omitiéndose el tratamiento. Se trató de casos con CLI (3 pacientes), 1 paciente con carcinoma ducto-lobulillar, pN+ (10 pacientes) o multifocalidad concomitante (1 paciente) (Tabla 34). pN+ ILV Multifocalidad CLI Márgenes afectos Tamaño >35mm Total X 3* X X 1 X 9 X X 1 14 * Se incluye una paciente que presentó Carcinoma ducto-lobulillar Tabla 34. Causas de proposición de radioterapia externa tras RIO en pacientes que no recibieron la terapia En la cohorte RIO, 1 de cada 4 pacientes recibió radioterapia externa adyuvante. Los principales motivos fueron la afectación ganglionar, multifocalidad o ILV. La RIO ha permitido que algunas pacientes con indicación de radioterapia externa, pero no subsidiarias por situación social, rechazo o comorbilidades, reciban un tratamiento de radiación. José Ramón Oliver Guillén 5. Discusión 109 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones 5.8.2. USO DE HORMONOTERAPIA Y QUIMIOTERAPIA A todas las pacientes se les propuso hormonoterapia adyuvante, dada la positividad de RE. De hecho, no se detectaron diferencias entre las dos cohortes entre aquellas pacientes con RE+/RP+ y RE+/RP-. Tanto en la serie RIO como en la serie RTE, la HT fue el tratamiento adyuvante mayoritario, alcanzando el 98.1% y el 100% respectivamente. Sin embargo, un escaso número de pacientes no toleró la terapia por efectos adversos; se trató de 4 pacientes en la cohorte RIO. Por otro lado, el 19.3% de las pacientes RIO y el 26.2% de las pacientes RTE recibió QT (p=0.119). Las principales causas por las que se indicó su administración fue la afectación ganglionar que a su vez determinó el estadiaje, además del grado histológico elevado. Se ha observado que las pacientes que recibieron QT presentaron menor edad, mayor grado histológico, mayor puntuación Ki67 y estadiaje. En la cohorte RIO, de las pacientes que recibieron el tratamiento adyuvante, el 5% presentó histología de CLI y no hubo ninguna paciente con histología de ―variante‖ tratada con QT; sin embargo, las pacientes con ―variantes‖ histológicas representan el 11% del total del grupo que no recibió el tratamiento (p=0.052). Estos hallazgos no se corresponden con la cohorte RTE. También en la cohorte RIO, el número de pacientes con metástasis resultó superior y estadísticamente significativo en aquellas que recibieron QT; se trata únicamente de dos casos, y la progresión observada de la enfermedad ha indicado que la QT estaba indicada (Tabla 35). En otros artículos, se describen porcentajes de QT adyuvante del 19.3% en la cohorte RIO y 18.2% en la cohorte RTE (p=0.783)[102]. Un total de 5 pacientes de la cohorte RIO y 2 pacientes en la cohorte RTE rechazaron el tratamiento quimioterápico propuesto, entre ellas, la única paciente Her2 mutado de la cohorte RIO. Estas pacientes no se han incluido en el análisis de los resultados 4.3. Resultados de las terapias adyuvantes. No se identificaron diferencias estadísticamente significativas en estos tratamientos entre ambas cohortes. 5. Discusión 116 Tesis doctoral 2020 En esta serie, la infección grave que precisó ingreso o drenaje quirúrgico urgente fue 1.8% en el grupo RIO y 1.4% en el grupo RTE (p=1). Existe mayor variabilidad entre los artículos, con datos que oscilan entre el 0.7% y el 7.1% (Tabla 18). Sí existe una cierta coincidencia en las series comparativas de RIO frente a RTE de Jacobs D et al. 2018[101] y Crown A et al. 2017[87] de mayor infección en el grupo RIO. Otros artículos de CC exclusiva describen un 2.7% de formación de abscesos[215]. La RIO parece asociar problemas en la cicatrización y el desarrollo de fístulas (Figura 22). Este hecho lo describen múltiples series [87,121,124,216] (Tabla 18 y 19). En la serie de Crown A et al. 2017[87], la dehiscencia resultó superior en el grupo RIO (9.3%) frente al grupo RTE (3.1%). Sin embargo, en esta serie no se han observado tales diferencias. Se ha demostrado que la administración de RIO altera la producción de citocinas en el lecho donde se administra[108], pudiendo afectar al crecimiento de células mesenquimales[217] o fibrosis[218]; puede que estos cambios afecten también al proceso de cicatrización o la respuesta a la infección. Figura 22. Fístula crónica en paciente RIO que requirió tratamiento quirúrgico (HUMS). Coincidiendo con la literatura, la radiodermitis precoz ha resultado superior en la cohorte RTE[102,108]. En los resultados expuestos de radiodermitis precoz en la tabla 4.5. Análisis de Radiodermitis, se ha reflejado el máximo grado de toxicidad presentado al primer, tercer y/o sexto mes del tratamiento. Se evaluó la radiodermitis generada por la RIO en todas las pacientes, incluso en aquellas que posteriormente recibieron radioterapia externa, antes de iniciar esta terapia adyuvante. Por ello, el contaje de RIO es de 216 pacientes, frente a los 56 casos de RIO con radioterapia externa En nuestra cohorte RIO se presentaron 3 casos de radiodermitis G3. Uno de los casos se presentó tras administración exclusiva de RIO, mientras que los otros dos restantes ocurrieron tras la aplicación de una adyuvancia con RTE (grupo RIO boost). Estas dos pacientes fueron evaluadas previamente a la administración de RTE adyuvante, presentando en ese momento radiodermitis G0. José Ramón Oliver Guillén 5. Discusión 117 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones Los datos más extendidos son los del estudio TARGIT-A, con una radiodermitis G3-4 de 0.54% en el grupo TARGIT frente a 2.06% del grupo RTE (p=0.002)[108]. En esta serie, la diferencia ha sido más abultada (RIO: 1.4%, RTE: 6.7%, p=0.01). La radioterapia externa ha resultado un factor de riesgo para el desarrollo de radiodermitis, no sólo a la hora de comparar la cohorte RIO frente a RTE, sino también al analizar los subgrupos RIO, RIO con radioterapia externa adyuvante y RTE. Nuestros resultados coinciden con otras series comparativas entre RIO y RTE[81,102,108]. No se disponen los datos de radiodermitis tardía de la cohorte RTE. Es por ello que no ha podido ser incluida en el análisis. Se ha evaluado la radiodermitis tardía de la cohorte RIO, pasados 6 meses del tratamiento, siendo únicamente 4 casos (1.8%) en total (2 casos tratados con RIO exclusiva, 2 casos tratados con RIO y radioterapia externa) con radiodermitis grado 1. Las reintervenciones han resultado equiparables entre ambos grupos. El mayor número de reintervenciones fueron rescisiones por afectación de márgenes. La RIO es una técnica segura en cuanto a sus resultados de complicaciones graves en comparación con la RTE, presentando de hecho menores cifras de radiodermitis precoz grave. 5. Discusión 118 Tesis doctoral 2020 5.11. ANÁLISIS DE FACTORES DEPENDIENTES DEL PROCEDIMIENTO RIO Se ha realizado un análisis de factores específicamente intraoperatorios que pueden resultar relevantes sobre la morbilidad de la técnica RIO: el antibiótico profiláctico, el tamaño del balón aplicador y la distancia mínima entre el balón aplicador y la piel. 5.11.1. EFECTO DEL ANTIBIÓTICO PROFILÁCTICO La cirugía mamaria se considera cirugía limpia; no se suele administrar profilaxis antibiótica, aunque se aconseja su uso en pacientes inmunocomprometidas, mayores de 65 años o en aquellos procedimientos en los que se vayan a emplear implantes[219]. El efecto del antibiótico profiláctico se ha podido evaluar únicamente en la cohorte RIO. Se administró profilaxis antibiótica en 86 pacientes. Las pacientes intervenidas por el S. de Cirugía General recibieron Amoxicilina-ácido clavulánico 2g iv o Fosfomicina 4g iv en alérgicas a Penicilinas en los 30 min previos a la intervención. El uso o no de antibiótico profiláctico en la técnica RIO no asoció menor infección, seroma, radiodermitis precoz, engrosamiento cutáneo, dolor, edema glandular, retracción o atrofia, úlcera, fibrosis o necrosis grasa o hiperpigmentación. Sorprende el mayor porcentaje de telangiectasia, grados 1 y 2, que ha presentado el grupo de profilaxis antibiótica (8 casos frente a 1 caso; p=0.003). En los artículos de RIO publicados que hacen referencia al antibiótico, se aconseja su uso aunque no existe un claro consenso[108,121]. En el estudio de Vaidya JS et al. 2016[108] se aconseja el uso de la profilaxis antibiótica sin analizar las complicaciones asociadas. En el estudio de Zur M et al. 2016[121] empleando el dispositivo Intrabeam, el uso de antibiótico profiláctico se asoció a menor tasa de infección (no antibiótico: 15.2%, sí antibiótico: 6.6%. OR 0.39, 95%CI 0.2-0.78; p=0.007) y a menor número de infecciones graves pero sin alcanzar la significación estadística (p=0.175). En nuestra serie, el antibiótico profiláctico no asoció un menor número de infecciones global, aunque los casos de infecciones graves se presentaron en aquellas pacientes que no recibieron profilaxis (infección G2-3 en pacientes que recibieron profilaxis: 0, infección G2-3 en pacientes que no la recibieron: 4; p=0.267). No queda por tanto aclarado el posible efecto protector de la profilaxis antibiótica frente a la infección en pacientes intervenidas con técnica RIO. 5.11.2. SOBRE EL TAMAÑO DEL BALÓN Existen tres tamaños de balón aplicador del dispositivo Xoft Axxent®: 3-4cm, 4-5cm y 5-6cm. En nuestra serie, no se empleó el balón 5-6cm en ningún caso. El tamaño del balón ha influido en el tiempo de terapia, resultando superior con el balón 4-5cm (14.9±1min) que con el balón 3-4cm (11.5±8min) (p<0.001), al igual que en los tiempos de intervención (3-4cm: 151±35min, vs. 4-5cm: 181±32min; p=0.002). El tiempo medio José Ramón Oliver Guillén 5. Discusión 119 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones global de terapia fue de 11.8 ± 8 min, inferior a los 20-45min descritos con Intrabeam[86]. El análisis de las complicaciones con respecto al diámetro del balón ha detectado únicamente la asociación del balón de 4-5cm con mayor porcentaje de engrosamiento cutáneo grado 1, es decir, asintomático (balón 3-4cm: 70%, balón 4-5cm: 93.8%; p=0.045), una complicación a priori, irrelevante. No ha resultado un factor de riesgo para otras complicaciones. Se ha observado que el balón 4-5cm se empleó en pacientes con mayor IMC, en las que, además, la distancia mínima resultó mayor. Probablemente, un IMC más elevado se correlaciona con un mayor tamaño mamario y tejido graso que facilite la cobertura del balón. El tamaño del aplicador no ha influido en la radiodermitis precoz. Algunos estudios describen mayor porcentaje de complicaciones con balones de mayor diámetro. Rakhra S et al. 2017[123] describe una serie de 113 pacientes intervenidas con Intrabeam aplicando balones de 3 hasta 5cm de diámetro. El mayor tamaño del balón aplicador asoció mayor número de complicaciones de herida y necrosis grasa. Sin embargo, Barrou J et al. 2018[126] no descubrió mayor toxicidad al emplear balones > de 35mm (36.3% de toxicidad global, p=0.27). Nuestros datos son coincidentes con esta última publicación. 5.11.3. SOBRE LA DISTANCIA MÍNIMA Un factor de especial importancia a la hora de aplicar la RIO es la distancia mínima existente entre la piel y el balón intracavitario. En nuestra serie, a todas las pacientes se les ha realizado una ecografía mamaria intraoperatoria previa a la irradiación para comprobar dicha distancia, un gesto que no comparten todos los estudios publicados. Clásicamente se ha descrito necesario mantener una distancia de al menos 1cm para evitar una exposición dérmica excesiva a la radiación[220]. La distancia fue <1cm en 4 casos, resultando superior a 8.4mm en todos ellos. En nuestros resultados se reafirma la relevancia de preservar esta distancia. En este análisis, se han excluido los dos casos de radiodermitis G3 causados por la radioterapia externa tras RIO. Así, los casos de radiodermitis grados 2 y 3 exclusivamente asociada al uso de RIO se dieron en los pacientes con menor distancia mínima: se presentaron 5 casos de radiodermitis G2-3 cuando la distancia mínima fue ≤11.5mm, mientras que no se dio ningún caso cuando la distancia superó los 11.6mm (p=0.001). Cabe resaltar el único caso de radiodermitis G3 únicamente achacable a la administración de RIO: se trató de una paciente con una distancia mínima <1cm. Con el objetivo de aumentar dicha distancia, se inyectó suero en el tejido mamario para provocar su edematización y aumentar dicha distancia. Ésta práctica pudo favorecer la punción inadvertida del balón con pérdida progresiva de suero no identificada en la 5. Discusión 120 Tesis doctoral 2020 ecografía. Desde entonces, esta práctica que nos fue explicada durante la formación inicial en 2015, no se considera segura y ha sido abandonada. Para conseguir una distancia adecuada, la recolocación de puntos aproximación es la primera opción. En caso de no ser suficiente, se pueden emplear dispositivos como LoneStar® o separadores que permiten retraer los bordes dérmicos evitando su exposición a la radiación. El uso de gasas contribuye a tal efecto. Se trata de técnicas similares a las empleadas con el dispositivo Intrabeam en las que la piel no recubre el balón aplicador. Llama la atención cómo el IMC ha resultado un ―factor protector‖ de la radiodermitis precoz. Un mayor IMC se ha asociado a mayor distancia mínima y por tanto, menor radiodermitis: las pacientes con distancia mínima entre 0.84-11.6mm presentaron una media de IMC de 27.4±5kg/m2, frente a aquellas con una distancia mínima ≥14mm con un IMC medio de 30±5kg/m2 (p=0.005). De las pacientes con un IMC ≥25.4kg/m2, únicamente 1 caso (0.7%) presentó radiodermitis grado 2, frente al 5.7% que presentó radiodermitis grado 2-3 con un IMC <25.4kg/m2 (p=0.039). Interpretamos que a mayor obesidad, mayor tejido graso y volumen mamario, que aun empleando un aplicador de mayor tamaño, ha permitido una mejor cobertura y mayor distancia mínima. La distancia mínima no influyó en el resto de complicaciones: seroma mamario, engrosamiento cutáneo, hematoma, infección, dolor, edema glandular, telangiectasia, retracción o atrofia, úlcera, fibrosis o necrosis grasa o hiperpigmentación. El antibiótico profiláctico no ha resultado un claro factor protector frente a la infección de herida. Los diferentes tamaños del balón aplicador no asociaron mayor riesgo de complicaciones relevantes. La distancia mínima es un factor de gran importancia para evitar la radiodermitis: ninguna de las pacientes con una distancia >11.6mm desarrolló radiodermitis grados 2 ó 3 causada por el tratamiento RIO. Un IMC elevado (>25kg/m2) puede resultar un factor protector frente a la radiodermitis, asociando mayor distancia mínima. José Ramón Oliver Guillén 5. Discusión 121 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones 5.12. SOBRE LAS COMPLICACIONES EN LA COHORTE RIO 5.12.1. COMPLICACIONES PRECOCES Las principales complicaciones precoces analizadas son el hematoma, seroma, infección, edema glandular, engrosamiento cutáneo y radiodermitis. En la Tabla 37 se comparan los datos de nuestra serie RIO frente a los descritos en la bibliografía. Dada la gran cantidad de escalas y formas de expresar las complicaciones, se incluyen exclusivamente aquellos que han empleado la CTCAE[146], versiones 3 y/o 4, para poderlos comparar con nuestro trabajo. En nuestra serie, las cifras de hematoma resultaron ligeramente superiores, tanto en grados leves como graves (Tabla 37). No hemos apreciado un mayor riesgo con el uso de antiagregantes, anticoagulantes o ambos grupos farmacológicos (p=0.091), aunque dos de las 4 pacientes que presentó hematoma grave recibía tratamiento anticoagulante. Aquellas pacientes con hematoma grave asociaron mayor retracción y atrofia (hematoma grave sin retracción: 50%, hematoma grave con retracción grado 1-2: 50%; p=0.009) e hiperpigmentación (hematoma grave sin hiperpigmentación: 50%, hematoma grave con hiperpigmentación grado 1: 50%; p=0.025). Las infecciones que fueron tratadas con antibiótico oral (11.6%) resultaron también superiores; sin embargo aquellas que requirieron antibioterapia endovenosa (1.4%) o intervención quirúrgica urgente (0.5%) resultaron inferiores en comparación con la bibliografía, reflejadas en la Tabla 37. Puede que el estricto seguimiento ambulatorio haya favorecido la rápida prescripción de antibioterapia oral impidiendo que los cuadros infecciosos progresasen a cuadros graves. No se ha identificado asociación con la presencia de diabetes mellitus, uso de antibiótico profiláctico u otros factores. En cuanto al seroma, el 85% de las pacientes de nuestra serie presentó este hallazgo. La explicación reside en que, por protocolo, a todas las pacientes en el seguimiento se les ha realizado ecografías en el primer, tercer y sexto mes postoperatorio, facilitando el diagnóstico de este hecho. De hecho, el 73.6% de los casos resultaron asintomáticos, siendo éste un diagnóstico incidental. El número de pacientes con seroma sintomático, es decir, que requirió al menos una punción, es variable entre las series (1.1%-22%), encontrándose nuestro trabajo en un punto medio del 12% (Tabla 37). No se han identificado variables clínicas o tumorales que se asocien a un mayor número de punciones. El edema glandular y engrosamiento cutáneo precoces han resultado elevados, aunque únicamente en grados leves. El 71.8% de las pacientes desarrolló engrosamiento cutáneo grado 1; en cuanto al edema glandular, se presentó como grado 1 en el 80.6% y como grado 2 en el 0.9%. El motivo es nuevamente el ―sobrediagnóstico‖ de las ecografías realizadas en el seguimiento, pudiendo reflejar el proceso de cicatrización en las primeras semanas de la intervención. Ambas complicaciones se asociaron de forma estadísticamente significativa entre sí (edema glandular grado 1 con engrosamiento: 81%, edema glandular grado 2 con engrosamiento: 100%; p<0.001). 5. Discusión 122 Tesis doctoral 2020 Tabla 37. Comparación de complicaciones precoces grupo RIO frente a bibliografía Hematoma Seroma Infección Bibliografía Estudio Bibliografía Estudio Bibliografía Estudio G1 6 (2.6%)[92] 3 (1.5%)[96] 6 (4.7%)[104] 3 (6.1%)[125] 1 (0.5%)[128] 17 (7.9%) 159 (73.6%) 1 (0.4%)[92] 3 (1.5%)[96] 2 (1.6%)[104] 11 (5.5%)[128] 25 (11.6%) G2 7 (3.2%) 2%[101] 3 (1.1%)[126] 3 (1.5%)[128] 26 (12%) 2 (1.6%)[104] 12 (5.8%)[101] 1 (2%)[125] 4 (2%)[128] 3 (1.4%) G3 1 (0.6%)[105] 1 (0.4%)[92] 1%[101] 3 (1.1%)[126] 4 (1.9%) 2 (1.6%)[104] 5 (1.8%)[101] 2 (0.7%)[126] 4 (2%)[128] 1 (0.5%) G1-2 19 (9.5%)[105] 8 (2.1%)[121] 40 (10.1%)[121] 30 (7.5%)[121] G3-4 3 (0.7%)[121] 13 (3.3%)[121] G≥2 9 (22%)[125] Comparaciones con aquellos estudios que han empleado escala CTCAE, versiones 3 y 4. Con respecto a la radiodermitis precoz, tal y como se ha comentado previamente, resulta superior en aquellas pacientes RIO con radioterapia externa. En la Tabla 38 se incluyen aquellos artículos que incluyen datos de radiodermitis empleando la escala RTOG[145]. Los casos de radiodermitis grave son escasos. Tabla 38. Comparación de radiodermitis precoz grupo RIO y RIO como boost frente a bibliografía Bibliografía Estudio RIO RIO+RTE Radiodermitis G1 21 (27.3%)[127] 39 (20%) 34 (60%) G2 0[127] 4 (2.5%) 12 (21.4%) G3 6 (0.5%)[108] 0[127] 1 (0.6%) 2 (3.6%) Comparaciones con aquellos estudios que han empleado escala RTOG. José Ramón Oliver Guillén 5. Discusión 123 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones 5.12.2. COMPLICACIONES TARDÍAS Las complicaciones tardías analizadas son la fibrosis, edema glandular, telangiectasia, hiperpigmentación, retracción/atrofia, dolor crónico o residual, úlcera, y linfedema. En la Tabla 39 se incluyen los datos de nuestro trabajo empleando la escala SOMALENT[147] y aquellos referidos en la bibliografía que emplean la misma escala. La fibrosis no es una complicación estática. Existen variaciones a lo largo del tiempo. A efectos descriptivos, se ha contabilizado el máximo grado que ha desarrollado cada paciente, incluyendo esas cifras en las tablas de resultados (4.6. Estudio descriptivo de complicaciones cohorte RIO). A continuación se describe la evolución de los distintos grados a lo largo del seguimiento (Figura 18). No se han apreciado casos de fibrosis grado 3, es decir, aquella con una densidad muy marcada, retracción y firmeza. En los primeros 3 meses, se presenta únicamente de forma leve (grado 1). Sin embargo, con el paso del tiempo, especialmente a los 6-12 meses, se desarrolla el máximo grado. Figura 18. Análisis de fibrosis (grados 0-2) en cohorte RIO global. Eje vertical: nº de casos. Eje horizontal: línea temporal. El porcentaje de hematoma, tanto leve como grave, resulta superior a las cifras descritas en la bibliografía. No se han identificado factores preoperatorios o intraoperatorios que asociasen mayor riesgo de aparición. Las pacientes que desarrollaron hematoma grave, asociaron atrofia e hiperpigmentación. Se han observado menos infecciones graves en nuestra serie. Seroma, engrosamiento cutáneo y edema glandular se han presentado en formas leves con un sobrediagnóstico, favorecido por los controles ecográficos periódicos en el postoperatorio inmediato. La administración de RTE adyuvante en el grupo RIO ha condicionado una mayor radiodermitis precoz. 5. Discusión 124 Tesis doctoral 2020 Se observan diferencias en la evolución de la fibrosis del grupo RIO exclusiva frente a RIO que recibió RTE adyuvante (Figura 19). Aquellas pacientes con RIO exclusiva desarrollaron el máximo grado de fibrosis a los 6 meses, y se observa cómo la tendencia es descendente en el grado 2, permaneciendo estables las de grado 1. Figura 19. Análisis de fibrosis (grados 0-2) en cohorte RIO exclusiva. Eje vertical: nº de casos. Eje horizontal: línea temporal En aquellas pacientes con RIO y radioterapia externa (Figura 20), no se desarrolló fibrosis grado 2 a los 6 meses de la RIO; en ese momento, la radioterapia externa adyuvante estaría finalizándose o se habría concluido con escasa diferencia de tiempo. Los casos de fibrosis, tanto grado 1 como 2, aumentan a los 12 meses; la fibrosis grado 2 se mantiene estable con únicamente 2 casos a partir de los 12 meses. Figura 20. Análisis de fibrosis (grados 0-2) en cohorte RIO con radioterapia externa adyuvante. Eje vertical: nº de casos. Eje horizontal: línea temporal José Ramón Oliver Guillén 5. Discusión 125 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones Barrou J et al. 2018[126] analiza las complicaciones al mes de la RIO y en la última revisión. La fibrosis inicial fue de 0.66% y 0.78% en los grupos RIO y RIO-boost respectivamente, frente a 11.8% y 21.1% en la última evaluación, siendo la radioterapia externa un factor de riesgo para su desarrollo aunque no diferencie los grados. En nuestra serie, los datos se recogen en la Tabla 39: la fibrosis crónica (pasados 6 meses) grados 1 y 2 en el grupo RIO alcanzó el 14.7% y 2% respectivamente, mientras que en el grupo RIO con radioterapia externa las cifras resultaron de 29.6% y 3.7%. De forma descriptiva en comparación con el resto de estudios, el porcentaje de fibrosis resulta superior en la modalidad RIO-boost a la modalidad RIO exclusiva (Tabla 39). Vallejo C et al.[218] describe cómo algunos factores, entre ellos el factor de crecimiento transformante β (TGF-β), se encuentran elevados tras la administración de RIO y pueden favorecer el desarrollo de esta complicación. En nuestra serie, resulta llamativo el desarrollo de mayores grados de fibrosis en pacientes con enfermedades autoinmunes (fibrosis grado 2 con enfermedades autoinmunes: 38.5%, ausencia de fibrosis con enfermedades autoinmunes: 3.8%; p=0.001). La mayoría de las pacientes presentó artritis reumatoide o lupus eritematoso sistémico, aunque es la esclerodermia la enfermedad que parece tener mayor asociación con el cáncer de mama[221]. La respuesta inflamatoria inmunomediada se encuentra alterada en estas pacientes, pudiendo favorecer esta complicación[222]. Los mayores grados se presentaron en pacientes con menor IMC, probablemente debidas a que el menor tejido graso facilita la exploración (IMC de pacientes sin fibrosis: 29.1±5kg/m2, IMC de pacientes con fibrosis grado 2: 26.6±5kg/m2; p=0.016). Mayores tiempos de administración de terapia RIO asociaron mayores grados de fibrosis (tiempo RIO en pacientes sin fibrosis: 11.2±1min, tiempo RIO con fibrosis grado 2: 19.7±3min; p=0.001). Hemos apreciado también una relación directa entre fibrosis y máximo grado de radiodermitis precoz por RIO: el 30.5% de los pacientes con fibrosis grado 2 presentaron también radiodermitis grado 2-3, mientras que ninguna paciente sin fibrosis presentó radiodermitis grado 2-3 (p<0.001). El edema glandular de grado 1 precoz resultó elevado, tal y como se ha comentado previamente. Sin embargo, el edema crónico de grado 2 se dio únicamente en pacientes RIO-boost (3.6%), resultando similar al 2.4%[154]-3%[162] descrito en la bibliografía. En cuanto a los porcentajes de telangiectasia, hiperpigmentación o retracción/atrofia, los resultados en la bibliografía son variables, principalmente grados leves; en esta serie, resultaron inferiores a la mayoría de los estudios (Tabla 39). El dolor crónico impresiona ser superior en aquellas pacientes RIO-boost, tanto en aparición como en gravedad. En este trabajo, únicamente se dieron casos grado 2 en dicho grupo, es decir, aquel intermitente, soportable sin precisar opioides, pero regular. De forma descriptiva, los datos recogidos de la bibliografía también impresionan de mayor gravedad del dolor en aquellas pacientes tratadas con RIO-boost frente a RIO exclusiva. En el análisis se descubre la probable asociación directa del dolor grado 1-2 con la radiodermitis por radioterapia externa grado 2-3 (el 50% de las pacientes con dolor G1 y el 50% de las pacientes con dolor G2 presentaron radiodermitis G2-3; 132 Tesis doctoral 2020 7. CONCLUSIONES José Ramón Oliver Guillén 7. Conclusiones 133 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones 1. El uso de Radioterapia intraoperatoria en pacientes con cáncer de mama en estadio precoz no ha presentado diferencias en los resultados oncológicos de recurrencia local, metástasis, mortalidad o supervivencia, en comparación con el tratamiento convencional empleando radioterapia externa. Sin embargo, estos resultados deben ser interpretados con cautela por el menor tiempo de seguimiento de las pacientes tratadas con radioterapia intraoperatoria y el escaso número de eventos ocurridos. 2. Las pacientes con un menor ofrecimiento de radiación adyuvante por mayor edad y mayor número de comorbilidades asociadas, representan un grupo de especial interés en el que la radioterapia intraoperatoria puede jugar un papel fundamental. 3. El grado histológico y la invasión linfovascular se han mostrado superiores en la cohorte radioterapia externa, mientras que el Ki67 ha resultado más elevado en la cohorte radioterapia intraoperatoria. La dificultad en la recogida de estos datos puede hacer que estos resultados no sean representativos. 4. Se ha identificado un mayor número de cirugías oncoplásticas en la cohorte radioterapia intraoperatoria, reflejando los beneficios de la combinación de ambas técnicas. La linfadenectomía axilar inmediata resultó superior en la cohorte radioterapia externa, claramente influenciada por la implantación de los criterios ACOSOG Z0011 en el centro. 5. En cuanto a la morbilidad, la radioterapia intraoperatoria ha demostrado ser una técnica segura, sin diferencias en complicaciones graves que requiriesen tratamiento quirúrgico o intravenoso, asociando además menor radiodermitis grave precoz. 5. La mayor distancia mínima entre balón aplicador y piel, además de un IMC elevado, se relacionaron con menor radiodermitis. 6. El antibiótico profiláctico no representó una protección frente a la aparición de complicaciones. Su uso sistemático podría no estar indicado. 134 Tesis doctoral 2020 José Ramón Oliver Guillén 7. Conclusiones 135 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones 8. ANEXOS 136 Tesis doctoral 2020 Anexo 1. Escalas empleadas para recoger las complicaciones Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0. G1 G2 G3 G4 G5 Infección Infección local con síntomas moderados; tratamiento oral Infección grave; adenitis axilar; tratamiento antibiótico intravenoso, antifúngico o antivírico Potencialmente mortal, intervención quirúrgica urgente Muerte Hematoma Síntomas leves, no requiere intervención Evacuación mínimamente invasiva o aspiración Transfusión, intervención radiológica, endoscópica o quirúrgica electiva Potencialmente mortal, intervención quirúrgica urgente Muerte Seroma Asintomático, observación clínica o diagnóstica; no requiere intervención Sintomático; aspiración simple Sintomático; drenaje radiológico o quirúrgico electivo Fibrosis Induración leve, permite deslizar la piel Induración moderada, no permite ―pellizcar‖ la piel Induración grave, no permite ―pellizcar‖, limita el autocuidado Generalizada, afecta la respiración o alimentación Muerte Dolor Leve Moderado, limita las actividades instrumentales diarias Grave, limita el autocuidado en las actividades diarias Edema Localizado Moderado, localizado, intervención indicada, limita actividades instrumentales diarias Grave, requiere intervención, limita el autocuidado Fuente: National Institutes of Health. U.S. Department of health and human services. Disponible en: https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-0614_QuickReference_5x7.pdf[146] José Ramón Oliver Guillén 8. Anexos 137 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones TOXICIDAD AGUDA (hasta 6 meses de la finalización de la radioterapia) Dermatitis Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Sin cambios. Eritema leve o sordo, depilación, escamación seca, disminución de la sudoración. Eritema brillante, descamación húmeda parcheada, edema moderado. Descamación húmeda confluente, edema importante. Ulceración, hemorragia, necrosis. TOXICIDAD TARDÍA (6 meses después del fin del tratamiento) Toxicidad en la piel y tejido subcutáneo Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Ninguno Atrofia leve, Cambios de pigmentación, pérdida leve de cabello, ligera induración y pérdida de grasa subcutánea. Atrofia parcheada, telangiectasia moderada, pérdida total de cabello, fibrosis moderada, contractura leve <10%. Atrofia severa, telangiectasia marcada, induración severa, pérdida de tejido subcutáneo, contractura >10% Ulceración, necrosis. Fuente: RTOG (Radiation Oncology Therapy Group). RTOG/EORTC Acute and Late Radiation Morbidity Scoring Schema. Disponible en: http://www.rtog.org[145] CRITERIOS DE TOXICIDAD ESCALA SOMA-LENT (Late effects of normal tissue-subjective, objective, management, and analytic) Toxicidad mama Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Dolor Subjetivo Ocasional y mínimo, hipersensación y prurito Intermitente y soportable Persistente e intenso Refractario y muy doloroso Cuidados Ocasional, sin narcóticos Regular, sin narcóticos Regular, con narcóticos Intervención quirúrgica Edema Objetivo Asintomático Sintomático Disfunción secundaria Cuidados Intervención médica Intervención quirúrgica/mastectomía Fibrosis/ Necrosis grasa Objetivo Incremento de la densidad poco palpable Incremento de la densidad sólido y definido Densidad muy marcada, retracción y firmeza Telangiectasia Objetivo <1/cm2 1-4/cm2 >4/cm2 Linfedema brazo (circunferencia) Objetivo Incremento 2-4cm Incremento >4-6cm Incremento >6cm Inutilidad del brazo, angiosarcoma Cuidados Elevación del brazo, medias elásticas Compresión envolvente, fisioterapia intensa Intervención quirúrgica/amputación Retracción/ atrofia Objetivo 10-25% >25-40% >40-75% Toda la mama Cuidados Intervención quirúrgica/mastectomía Úlcera Objetivo Epidermal, ≤1cm2 Dermal >1cm2 Subcutánea Exposición de hueso o necrosis Cuidados Intervención médica Intervención quirúrgica, desbridamiento Intervención quirúrgica, mastectomía Fuente: NHS Foundation. At the forefront of cancer care, research and education (revisado febrero 2013). Disponible en: http://www.christie.nhs.uk/pro/depts/clinonc/lent_soma/questionnaires.aspx[147] 8. Anexos 138 Tesis doctoral 2020 Anexo 2. Cuestionario de recogida de Datos epidemiológicos, clínicos y tumorales. CUESTIONARIO PACIENTES CANCER MAMA – RIO Código de identificación: ………………………….. Edad.................. Sexo.......... H/M................Profesión.................................................................... Procedencia:................................  Rural /  Urbana. Antecedentes personales: Ginecológicos  Menarquía (edad) ……..  Menopausia (edad) ……..  Edad primer hijo  Lactancia materna  Terapia sustitutiva (fecha inicio)  Cáncer mama previo Médicos  Riesgo ASA  Cardiopatía  HTA  Fibromialgia  Diabetes mellitus  Enfermedades de colágeno / autoinmunes  Hábitos tóxicos. - Fumador (< 10 cig/ día;  10-20 cig/día;  > 20 cig/día). - Alcohol ( < 40 grs/día;  40-90 grs/día;  > 90 grs/día).  Obesidad.  Otras: Antecedentes familiares Edad premenopáusica Edad postmenopáusica Cáncer de Mama  Primer grado:  Primer grado:  Segundo grado:  Segundo grado: Cáncer de Ovario  Primer grado:  Primer grado:  Segundo grado:  Segundo grado: Exploración: Peso (kg) IMC (Kg/m2): Talla (m2) Escala ECOG  0 (actividad normal sin restricción)  1 (actividad restringida. Deambula)  2 (incapacidad laboral. <50% del tiempo encamado)  3 (capacidad restringida para cuidados y aseo personal.>50% tiempo encamado)  4 (incapacidad total. 100% del tiempo encamado) PROCESO ASISTENCIAL (Fechas) Fecha Nº días Detección -------------------------------- 1ª Consulta/ Comité BAG Intervención José Ramón Oliver Guillén 8. Anexos 139 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones CARÁCTERÍSTICAS DEL TUMOR Localización Mama  Derecha  Izquierda  Bilateral Cuadrante  CSE CSI  CII  CIE  Retroareolar  Cola axilar Plano  Anterior  Medio  Posterior Histología Tipo hist  CDI  CDIS  Lobulillar Nottingham Diferenciación glandular: Pleomorfismo nuclear: tasa Mitótica: Total: GRADO: Score: IHQ  RE:  RP:  Her2-neu:  CK 19:  CK5/6:  e-cadh:  p53:  Ki67: Tamaño Mamográfico  0 – 9 mm 10-19mm  > 20mm Palpable  Sí  No Arpón  Sí  No TRATAMIENTO. Fecha intervención: ___________________ Cirugía  Profilaxis antibiótica (especificar) …………………… Tipo intervención  Conservadora  Oncoplástica Ampliación bordes  Sí  No  BSGC Nº ganglios: ……..  Negativo  Micrometástasis  Macrometástasis  Negativo  Micrometástasis  Macrometástasis  Linfadenectomía axilar  Colocación placa protección Tamaño: Borde dérmico mínimo intraoperatorio: Balón:  3-4cm  4-5 cm  5-6 cm Volumen insuflación (cc) Tiempo quirúrgico (min) Cirujanos RIO  Monoterapia  Refuerzo Dosis Tiempo irradiación (min) POSTOPERATORIO INMEDIATO Área postquirúrgica  URPA  REA  UCI  Antibioterapia terapéutica (especificar) Estancia (nºdías intervención – alta) ANATOMÍA PATOLÓGICA Tamaño (cm): ………………… Márgenes quirúrgicos  Libres  Afectos  Invasión linfovascular  Invasión de tejido cutáneo o de vasos de la dermis  Otros hallazgos Estadio: …… T: ………… N: ………… REINTERVENCIÓN. Fecha _____________  Ampliación bordes 8. Anexos 140 Tesis doctoral 2020 ANEXO 3. CONSENTIMIENTOS INFORMADOS. José Ramón Oliver Guillén 8. Anexos 141 Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama en estadio precoz frente a Radioterapia externa: Análisis observacional de resultados clínicos, tumorales, quirúrgicos, oncológicos y complicaciones