Farmacogenética en psicofármacos

UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA FACULTAD DE MEDICINA TRABAJO DE FIN DE GRADO DE MEDICINA TÍTULO: FARMACOGENÉTICA EN PSICOFÁRMACOS ALUMNA: Álvarez Crespo, Marta TUTOR: Carracedo Álvarez, Ángel María COTUTORA: Maroñas Amigo, Olalla DEPARTAMENTO: Cegen CURSO ACADÉMICO: 2019 - 2020 CONVOCATORIA: Julio ÍNDICE Índice ......................................................................................................................................... 3 Resumen .................................................................................................................................... 4 Resumo ..................................................................................................................................... 5 Abstract ..................................................................................................................................... 6 1 Introducción ........................................................................................................................... 7 1.1 Farmacogenética .............................................................................................................. 7 1.2 Farmacocinética y farmacodinámica ............................................................................... 7 1.3 Conceptos genéticos básicos ........................................................................................... 8 1.3.1 Gen, cromosoma y pseudogen .................................................................................. 8 1.3.2 Alelo .......................................................................................................................... 9 1.3.3 Polimorfismos ........................................................................................................... 9 1.3.4 Haplotipo ................................................................................................................. 10 2 Justificación y objetivos ....................................................................................................... 11 3 Materiales y métodos ........................................................................................................... 12 3.1 Generales: ...................................................................................................................... 12 3.2 Encuesta: ........................................................................................................................ 12 3.2.1 Tipo de estudio: ....................................................................................................... 13 3.2.2 Población: ................................................................................................................ 13 3.2.3 Recogida de datos: .................................................................................................. 13 3.2.4 Componente ético y médico-legal ........................................................................... 13 3.2.5 Análisis: ................................................................................................................... 13 3.2.6 Limitaciones: ........................................................................................................... 13 4 Resultados ............................................................................................................................ 14 4.1 Principales recomendaciones en psicofármacos ............................................................ 14 4.2 CYP2D6......................................................................................................................... 16 4.2.1 Variantes alélicas CYP2D6 ..................................................................................... 17 4.3 CYP2C19 ....................................................................................................................... 19 4.3.1 Variantes alélicas CYP2C19 ................................................................................... 20 4.4 Estrategia de análisis ..................................................................................................... 20 4.4.1 Importancia de qPCR .............................................................................................. 22 4.5 Traslación clínica ........................................................................................................... 23 4.5.1 Barreras de implementación en la traslación clínica ............................................... 23 4.5.2 Resultados encuesta ................................................................................................. 23 5 Discusión .............................................................................................................................. 41 6 Conclusiones ........................................................................................................................ 43 7 Bibliografía .......................................................................................................................... 44 RESUMEN Introducción: Existe gran variabilidad interindividual en la respuesta a fármacos. La farmacogenética es el estudio de la respuesta farmacológica de un individuo según su código genético. En la respuesta a un fármaco según el genotipo, intervienen factores farmacocinéticos y farmacodinámicos. Justificación y objetivos: Los psicofármacos se asocian a numerosas respuestas adversas a medicamentos que dificultan tanto la adherencia al tratamiento como el manejo clínico. El objetivo de este trabajo es hacer una revisión bibliográfica de la evidencia científica de farmacogenética en psicofármacos centrada en CYP2D6 y CYP2C19. Además, se intentarán ver las barreras de implementación en la práctica clínica. Materiales y métodos: Se ha empleado principalmente Pubmed, Google académico, PharmVar y PharmGKB. También, se ha diseñado una encuesta para hacer una aproximación a las barreras de implementación. Resultados: Recomendaciones de los principales fármacos psicolépticos y psicoanalépticos según las agencias reguladoras del medicamento y los consorcios privados, variabilidad alélica y enzimática de CYP2D6 y CYP2C19, estrategias de análisis, barreras clínicas de implementación y resultados de la encuesta. Discusión: El tema a estudio es sumamente amplio, por lo que se ha intentado dar una idea general centrada en CYP2D6 y CYP2C19 además de formular las que podrían ser las principales barreras de la traslación clínica. Con respecto a la encuesta, hay que tener presente que tiene muchas limitaciones tanto de validez interna como externa. Conclusiones: El análisis de CYP2D6 y CYPC19 es un tema complejo. Las principales variantes alélicas de CYP2D6 y CYP2C19 se definen mediante SNPs. Los problemas de implementación clínica encontrados son la baja promoción institucional, la falta de evidencia científica consistente, las cuestiones económicas, éticas y legales, la falta de formación y la rentabilidad. RESUMO Introdución: Existe unha gran variabilidade interindividual na resposta aos fármacos. A farmacoxenética é o estudo da resposta farmacolóxica dun individuo segundo o seu código xenético. Na resposta a un fármaco según o xenotipo, interveñen factores farmacoxenéticos e farmacodinámicos. Xustificación e obxectivos: Os psicofármacos están asociados a numerosas respostas adversas que dificultan a adhesión ao tratamento e o manexo clínico. O obxectivo deste traballo é facer unha revisión bibliográfica da evidencia científica en farmacoxenética en psicofármacos centrada en CYP2D6 e CYP2C19. Ademais, intentaranse ver as barreiras de implementación na práctica clínica. Materiais e métodos: Empregáronse principalmente Pubmed, Google academic, PharmVar e PharmGKB. Tamén, se deseñou unha enquisa para facer unha aproximación as barreiras de implementación. Resultados: Recomendacións dos principais fármacos psicolépticos e psicoanalépticos segundo as axencias reguladoras de medicamentos e consorcios privados, variabilidade alélica e enzimática de CYP2D6 e CYP2C19, estratexias de análise, barreiras de implementación clínica e resultados da enquisa. Discusión: O tema a estudo é extremadamente amplo, polo que se intentou dar unha idea xeral centrada en CYP2D6 e CYP2C19 ademais de formular cales poden ser as principais barreiras para a implementación clínica. En canto á enquisa, hai que ter en conta que ten moitas limitacións, tanto de validez interna como externa. Conclusións: A análise de CYP2D6 e CYPC19 é un problema complexo. As principais variantes alélicas de CYP2D6 e CYP2C19 defínenese mediante SNPs. Os problemas de implementación clínica atopados son a baixa promoción institucional, a falta de evidencia científica consistente, as cuestións económicas, éticas e legais, a falta de formación e a rendibilidade. ABSTRACT Introduction: There is a drug response inter-individual variability. Pharmacogenetics is the study of the individual pharmacological response according to genetic code. Pharmacokinetic and pharmacodynamic factors are involved in these response. Justification and objectives: Psychiatric drugs are associated with many adverse drug reactions that interferes in treatment adherence and clinical management. Main objective of this work is to make a bibliographic review of pharmacogenetics scientific evidence in psychiatric drugs focused on CYP2D6 and CYP2C19. In addition, another objective is to remark implementation barriers in clinical practice. Materials and methods: Pubmed, Google academic, PharmVar and PharmGKB have been used. Also, a survey has been designed to approximate implementation barriers. Results: Recommendations of the main psycholeptic and psychoanalleptic drugs according to drug regulatory agencies and private consortia, allelic and enzymatic variability of CYP2D6 and CYP2C19, analysis strategies, clinical implementation barriers and survey results. Discussion: The studied subject is extremely extensive. A general idea focus on CYP2D6 and CYP2C19 has been developed. Besides an attempt of clinical translation main barriers have been formulated. Regarding the survey, it must be consider that exists many limitations, both internal and external validity. Conclusions: The analysis of CYP2D6 and CYPC19 is a complex issue. Main allelic variants of CYP2D6 and CYP2C19 are defined by SNPs. Found clinical implementation problems are low institutional promotion, lack of consistent scientific evidence, economic, ethical and legal questions, lack of knowledge and profitability. 1 INTRODUCCIÓN 1.1 FARMACOGENÉTICA Existe una gran variabilidad interindividual en la respuesta a fármacos, tanto en lo que se refiere a la efectividad como a la toxicidad, de forma que diferentes pacientes responden de forma diferente a la misma medicación. En este proceso intervienen factores genéticos y no genéticos. La farmacogenética es el estudio de la respuesta farmacológica de un individuo según su genotipo o código genético. El objetivo es optimizar el tratamiento a nivel individual, ir a una terapia personalizada más segura y eficiente que permita al médico seleccionar el fármaco correcto, a la dosis adecuada, para el paciente indicado (1). En otras palabras, los estudios farmacogenéticos investigan la asociación entre variantes genéticas, la eficacia y la toxicidad del fármaco (2). 1.2 FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA La respuesta a fármacos es un rasgo complejo, ya que, es el resultado de muchos genes interaccionando entre sí y con el ambiente. Hay que tener en cuenta tanto el fármaco como el genotipo del paciente, pero también la enfermedad que padece, su situación clínica y sus comorbilidades. Además de factores no genéticos, como podría ser la adherencia al tratamiento, peso, sexo, edad; intervienen principalmente factores farmacocinéticos y farmacodinámicos. La farmacocinética abarca los procesos de liberación, absorción, distribución, metabolismo y eliminación de los fármacos. La liberación comprende la entrada del fármaco en el organismo, así como la liberación del principio activo. El medicamento se separa de sus excipientes y adquiere una ionización, mayor o menor dependiendo del medio, que posteriormente favorecerá o no la absorción. La absorción está relacionada con las membranas biológicas y la vía de administración. La membrana citoplasmática es esencialmente una bicapa fosfolipídica, con glucolípidos y proteínas. Por tanto, el paso a través de ella está favorecido si la molécula es liposoluble y no está ionizada, ya que si lo estuviera sería polar; no podría atravesar directamente la membrana, necesitaría poros, transportadores, bombas o endocitosis. La distribución consiste en cómo viaja el fármaco y se dispone en las diferentes partes del organismo. Aquí, tiene gran relevancia la unión del fármaco a proteínas, ya que el fármaco que tiene acción es la porción libre del mismo. El metabolismo consiste en hacer las moléculas más polares para poder excretarlas posteriormente. Tiene varias fases. La fase I puede activar (profármacos) o inactivar la molécula mediante oxidación, reducción o hidrólisis. La enzima que interviene mayoritariamente en este proceso es el citocromo P450 (CYP450). La fase II consiste en la conjugación de la molécula. La enzima principal en este caso es la UGT. Estos procesos facilitan la eliminación renal o biliar de los metabolitos (Fase III), pero no todos los fármacos sufren una reacción de fase I seguida de una de fase II; puede sufrir una, otra o ambas. MARTA ÁLVAREZ CRESPO 8 Figura 1 Genes implicados en el metabolismo de los fármacos (3) La farmacodinamia es el mecanismo de acción de los fármacos, la interacción de este con su receptor. Un ejemplo de biomarcador farmacodinámico sería la VKOR, una enzima que reduce la vitamina K. La farmacogenética consistiría en ver las variaciones de los genes que codifican estas enzimas o proteínas transportadoras, para poder predecir la respuesta al medicamento. La mayoría de las variantes que podemos utilizar como biomarcadores para predecir toxicidad y estimar la eficacia de fármacos son variantes de farmacocinética, porque las de farmacodinamia todavía no acumulan suficientes evidencias por las agencias reguladoras. Figura 2 Ciclo de la vitamina K. La vitamina K es reducida por la enzima epóxido reductasa (VKOR). La vitamina K reducida es un cofactor que activa los factores de coagulación II, VII, IX y X; en este proceso la vitamina K es oxidada. La warfarina inhibe la VKOR impidiendo que esta active los factores de la coagulación (4) 1.3 CONCEPTOS GENÉTICOS BÁSICOS 1.3.1 Gen, cromosoma y pseudogen El ADN o material genético está compuesto por regiones codificantes, que constituyen el 5%, y no codificantes, que conforman el 95% restante. Los genes están formados por exones (regiones que codifican proteínas) e intrones (regiones que no codifican proteínas) (5). El gen constituye la unidad física básica de la herencia. Los genes son transmitidos de padres a hijos y contienen la información necesaria para precisar los rasgos. Los genes se disponen, uno detrás de otro, en estructuras llamadas cromosomas. Un cromosoma contiene una única molécula larga de ADN, de INTRODUCCIÓN 9 la cual solo una parte corresponde a un gen individual. Los seres humanos tienen aproximadamente 20.000 genes que se organizan en cromosomas (6). Figura 3. Ilustración de ADN, gen y cromosoma. (6) También existen pseudogenes. Son secuencias de ADN que se asemejan a genes, pero no son funcionales. Se han inactivado en el curso de la evolución debido a mutaciones en su secuencia. Comparten la historia evolutiva de un gen funcional y pueden proporcionar una idea de su ascendencia común (7). 1.3.2 Alelo Cada una de las dos o más versiones de un gen se denomina alelo. Una persona hereda dos alelos para cada gen, uno del padre y el otro de la madre. Los alelos se encuentran en la misma posición o locus dentro de los cromosomas homólogos. Si los dos alelos son iguales, el individuo es homocigoto para el gen. En cambio, si los alelos son diferentes, es heterocigoto. Aunque el término alelo fue usado origininalmente para describir variaciones entre los genes, también se refiere a variaciones en secuencias de ADN no codificante (8). Figura 4. Alelos (8) 1.3.3 Polimorfismos Un polimorfismo es una de dos o más variantes de una secuencia de ADN (9). Los polimorfismos de nucleótido único (SNPs) son polimorfismos que producen una variación en un solo par de bases (10). Figura 5. SNPs (10) MARTA ÁLVAREZ CRESPO 16 ▪ Farmacogenética accionable: la etiqueta puede contener información sobre cambios en la eficacia, la dosis, el metabolismo o la toxicidad asociados a fenotipos metabolizadores o variantes de genes, proteínas o cromosomas. Sin embargo, la etiqueta no requiere ni recomienda pruebas. ▪ Farmacogenética informativa: - La etiqueta contiene información que indica que las variantes de genes, proteínas o cromosomas o los fenotipos metabolizadores no afectan a la eficacia, la dosis, el metabolismo o la toxicidad de un medicamento. O bien, la etiqueta indica que sí que afectan, pero este efecto no es "clínicamente" significativo. - La etiqueta aparece o ha aparecido en la lista de biomarcadores de la FDA, pero actualmente no cumple con los requisitos para ser asignada como "Prueba requerida", "Prueba recomendada" o "Farmacogenética accionable". Los siguientes fármacos clorpromacina, levomeprozamina, ziprasidona, sulpirida, amisulpride, litio, triazolam, midazolam, lorazepam, alprazolam, oxazepam, flurazepam, clonazepam, bromazepam, clorazepato de potasio, hidroxicina, zolpidem, reboxetina, tranilcipromina, fenelcina, trazodona, mianserina y bupropión no presentan recomendaciones concretas de análisis de determinados biomarcadores o de ajustes de dosis en el momento actual por PharmGKB. Las razones son diversas, en algunos casos se desconocen todavía las rutas de acción del fármaco (p.ej. litio), o, en caso de conocerse, todavía las evidencias asociadas a genes que puedan ser utilizados como biomarcadores predictores de la actividad del fármaco son escasas (p. ej. enzimas de fase II acumulan menos evidencias que las de fase I). En el caso de bupropión hay que tener en cuenta, tal como aparece en su ficha técnica (18), que aunque no es metabolizado por la isoenzima CYP2D6, tanto este fármaco como su principal metabolito, hidroxibupropión, inhiben la ruta CYP2D6. La administración concomitante de hidrocloruro de bupropión y desipramina en individuos sanos, de quienes se sabía que eran metabolizadores rápidos de la isoenzima CYP2D6, dio lugar a un gran aumento de desipramina. Por ello, el tratamiento concomitante con medicamentos con índices terapéuticos estrechos metabolizados principalmente por la CYP2D6 se debe iniciar en el extremo inferior del intervalo de dosis del medicamento concomitante. Los medicamentos que requieren de una activación metabólica por el CYP2D6 (p.ej., tamoxifeno), pueden tener una eficacia reducida cuando se administran concomitantemente con inhibidores del CYP2D6 como bupropión. No aparecen en PharmGKB tiaprida, lormetazepam y clometiazol. 4.2 CYP2D6 En la década de 1970, dos grupos de investigación, Mahgoub et al (19) y Eichelbaum et al (20), citados por Gaedigk (21), descubrieron de forma independiente que la respuesta interindividual observada a la debrisoquina, una droga antihipertensiva, y esparteina, un antiarrítmico y alcaloide oxitócico, era debida a una rasgo monogénico heredado. Por lo tanto, este rasgo se denominó polimorfismo de esparteína / debrisoquina. Posteriormente, se supo que la enzima responsable de este rasgo era una proteína miembro de la subfamilia humana CYP2D llamada CYP2D6 (21). El gen CYP2D6 está ubicado en el brazo largo del cromosoma 22, en la región 22q13.1. (22). Codifica a un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450. Estas enzimas son monooxigenasas que catalizan muchas reacciones del metabolismo de los fármacos, así como de la síntesis de colesterol, esteroides y otros lípidos (23). La enzima CYP2D6 representa, aproximadamente, entre el 1% y el 4% de CYP450, pero metaboliza el 25% de los fármacos recetados habitualmente, como, por ejemplo, antiarrítmicos, anticancerígenos, antidepresivos, antieméticos, antihistamínicos, antipsicóticos, antivirales, betabloqueantes y opioides, lo que la convierte en una de las enzimas más estudiadas en el campo de la farmacogenética (24). Además de existir una variabilidad enzimática interindividual (25), RESULTADOS 17 también existe una gran variabilidad poblacional, es decir, entre grupos étnicos y, por tanto, entre las diferentes regiones geográficas (26). Existen metabolizadores ultrarrápidos, normales o extensos, intermedios y lentos (24). Logicamente, cuánto más rápido se metabolice el fármaco habrá más riesgo de fallo terapéutico, a excepción de los fármacos que necesitan bioactivación, donde sucederá lo contrario. El locus de CYP2D6 o lugar que ocupa este gen en el cromosoma contiene además de este gen dos pseudogenes: CYP2D7 y CYP2D8. Este gen y estos dos pseudogenes están compuestos por nueve exones y tienen una secuencia similar. CYP2D8 tiene numerosas variaciones que impiden la formación de una proteína funcional. CYP2D7 tampoco es funcional, pero comparte una homología muy significativa con CYP2D6 y es idéntico o casi idéntico en grandes regiones. Sin embargo, hay algunas diferencias: una T-inserción en el exón 1 de CYP2D7 que causa un cambio en el marco de lectura y la terminación prematura de la traducción, nueve nucleótidos diferentes en el intrón 1, una diferencia de tamaño de 13 pares de bases en el intrón 6 y un grupo de nucleótidos diferentes en el exón 9 que conducen a una diferencia de siete aminoácidos. CYP2D6 y CYP2D7 comparten una region común en el extremo 3´ (extremo de una hebra de ADN o ARN coincide con el grupo hidroxilo del tercer carbono de la respectiva ribosa o desoxirribosa terminal) de 0,6 kb de longitud (zona azul en la Figura 7) y tienen cerca una secuencia de repetición similar, REP 6 y REP 7. Estas secuencias de repetición se diferencian por la presencia de un “espaciador” de 1,6 kb de longitud en la región 3 'de CYP2D7, entre la secuencia común y REP7 (21,27). Figura 7. Locus de CYP2D6 (27). 4.2.1 Variantes alélicas CYP2D6 Ahora mismo, para CYP2D6 existen 139 variantes alélicas descritas en PharmVar. La identificación de variantes alélicas es un tema complejo, ya que se pueden confundir haplotipos entre sí, por lo que para definir con seguridad una variante esta tiene que estar avalada por suficiente evidecia científica. De estos 139 alelos no todos están apoyados por la misma evidencia. PharmVar cataloga la evidencia científica en definitiva, moderada o limitada. Esto ocurre, porque puede haber haplotipos descritos por autores en los cuales no haya sido posible reproducir su determinación. Un factor que influye en este proceso, es la frecuencia poblacional, ya que no existe la misma probabilidad de aparición de una variante en una población que en otra. Otro tema importante es, que además de variantes alélicas, existen subvariantes alélicas; ya que dentro de haplotipos definidos como el mismo alelo, con una secuencia muy similiar, la misma función y frecuencia poblacional, puede haber algunos polimorfismos diferentes, principalmente SNPs. Es díficil determinar un nuevo alelo de una subvariante alélica. La mayoría de variantes alélicas se caracterizan por SNPs e INDELs. Se pueden hacer divisiones alélicas según dónde estén ubicadas estas variaciones, por ejemplo en un articulo de Gaedigk (21) la presencia de una citosina en vez de una timina en la posición 2850 (2850C>T) divide a los alelos en dos grupos: los que son como CYP2D6 ∗ 1 que no tienen este SNP (Figura 8) y los que son como CYP2D6 ∗ 2 que sí lo tienen (Figura 9). Dentro de estos paneles, los alelos se agrupan para resaltar los polimorfismos únicos y compartidos. Así, mediante el análisis de SNPs e INDELs que definan una única variante alélica se puede determinar, en teoría, inequívocamente un alelo. Sin embargo, algunos alelos solo pueden ser determinados por la ausencia de estas variaciones, ya que comparten todos sus SNPs e INDELs con otro alelo. El problema radica en que pueden existir alelos que no han sido descubiertos todavía y al genotipar se podrían catalogar erróneameante dentro de haplotipos conocidos. MARTA ÁLVAREZ CRESPO 18 Figura 8. CYP2D6 ∗ 1-like (21). Figura 9. CYP2D6 ∗ 2-like (21). RESULTADOS 19 También, puede haber variantes por conversión, es decir, una sección de material genético se copia de un cromosoma a otro, pero deja el cromosoma donante sin cambios. Estos alelos de CYP2D6 contienen pequeños segmentos derivados de CYP2D7, comúnmente conocidos como conversiones del intrón 1 y del exón 9. Contienen uno o varios SNPs que corresponden a la secuencia CYP2D7 en dicha posición. Los alelos no duplicados con conversiones derivadas de CYP2D7 tienen un final REP6 en 3 '. Un ejemplo de estas variaciones es CYP2D6*36, un alelo con función nula, que contiene una conversión en el exón 9. Este alelo contiene una secuencia muy similar a CYP2D6*10, pero con la conversión anteriormente citada. Esta entidad puede ocurrir como una sola unidad génica (con un REP6 3' final), o como un híbrido (con un espaciador y REP7 3 'final) (21,28–30). Figura 9. Variaciones alélicas de CYP2D6 por conversión (27). Además hay variantes alélicas por CNVs, tanto por la deleción del gen como por duplicaciones o multiplicaciones. La variante alélica que se caracteriza por una eliminación de CYP2D6 se denomina CYP2D6*5. Este alelo es no funcional. La región REP para este alelo se conoce como REPdel. A CYP2D7 no le afecta esta deleción. En lo referente a los genes duplicados o multiplicados, estas copias tienen una región 3´ de tipo CYP2D6 sin el espaciador, pero el elemento REP no es idéntico a REP6 y, por lo tanto, se conoce como REPdup. Los genes más comunmente observados con estos eventos son CYP2D6 ∗ 1xN, ∗ 2xN y ∗ 4xN. No obstante, también se ha observado para otras variantes: funcionales (CYP2D6 ∗ 35xN, ∗ 43xN), no funcionales (CYP2D6 ∗ 3xN, ∗ 6xN, ∗ 36xN) y de actividad reducida (CYP2D6 ∗ 9xN, ∗ 10xN, ∗ 17xN, ∗ 29xN, ∗ 41xN) (21,27,31). Figura 10. Variantes alélicas de CYP2D6 por CNVs (deleciones, duplicaciones y multiplicaciones) (27). Existen otras estructuras como los genes híbridos 2D7/2D6, debido a la alta homología que existe entre CYP2D6 y CYP2D7, que en la mayoría de los casos no son funcionales. También, están las reordenaciones en tandem de CYP2D6, variantes alélicas con dos o más unidades genéticas que no son duplicaciones ni multiplicaciones (21,27,32). 4.3 CYP2C19 CYP2C19, al igual que CYP2D6, codifica a un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450. Esta enzima se localiza en el retículo endoplásmico y contribuye al metabolismo de muchos xenobióticos, como antidepresivos, IBPs (33), benzodiacepinas (diazepam (34)), antiepilépticos (mefeitoína (35)) y anticoagulantes (clopidogrel (36)). El gen está ubicado dentro de un grupo de genes en el cromosoma 10q24 (37). MARTA ÁLVAREZ CRESPO 20 El locus del gen CYP2C contiene cuatro genes, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18 y CYP2C19 que abarcan un total de 486 kb (38). Los cuatro genes están compuestos por nueve exones y comparten altos grados de similitudes de secuencia. Están directamente involucrados en el metabolismo de ~ 15% de todos los medicamentos actualmente en la tabla de etiquetado farmacológico de medicamentos de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) (39). Figura 13. Locus CYP2C (38). Al igual que para CYP2D6, CYP2C19 también presenta variabilidad interindividual e interpoblacional. Existen varios fenotipos: metabolizadores pobres, metabolizadores intermedios, metabolizadores normales (antes conocidos como extensos), metabolizadores rápidos y metabolizadores ultrarrápidos (40). 4.3.1 Variantes alélicas CYP2C19 En este momento, para CYP2C19, existen 37 variantes alélicas descritas en PharmVar. La mayoría son producidas por una o más variaciones de un único nucleótido, como veíamos en CYP2D6. Estos alelos pueden ver su función aumentada, normal, disminuida o nula. Recientemente ha salido un artículo que analiza la existencia de CNVs, más concretamente deleciones, asociados al gen CYP2C19, CYP2C19*36 y CYP2C19*37 (39). 4.4 ESTRATEGIA DE ANÁLISIS En PharmGKB existen tablas con genotipos y fenotipos para CYP2D6 (41) y CYP2C19 (42). Existen varias tablas: - “CYP2D6 Allele Definition Table” y “CYP2C19 Allele Definition Table” tienen una lista de variantes y haplotipos para CYP2D6 y CYPC19. En la tabla de CYP2D6 se pueden ver los principales SNPs, INDELs, CNVs y conversiones. En la de CYP2C19 SNPs y deleciones. Esta información también se puede obtener en PharmVar. Tanto en PharmGKB como en PharmVar la numeración de los nucleótidos en los diferentes polimorfismos difiere en un núcleotido del artículo de Gaedigk (21), ya que como se explica en él la numeración actual de nucleótidos comienza en el codón de inicio de la traducción ATG, pero debe tenerse en cuenta que la literatura puede referirse al sitio de inicio de la transcripción como +1. - “CYP2D6 Allele Functionality Table” y “CYP2C19 Allele Functionality Table”: añade la funcionalidad de los genotipos para CYP2D6 y CYP2C19. En estas tablas aparece el alelo o haplotipo; si la función es normal, aumentada, disminuida, incierta o si no hay función y, por último, el PMID o número de referencia de Pubmed asignado al artículo en el que sale la variante. - “CYP2D6 Frequency Table” y “CYP2C19 Frequency Table”, se trata de las frecuencias alélicas por población para las variantes de CYP2D6 y CYP2C19. Las diferentes poblaciones en las que se analiza la frecuencia son: la subsahariana, la afroamericana/afrocaribeña, la americana, la latina, la europea, la asiática central/del sur, la de Oriente Próximo y la de Oceanía. - “CYP2D6 Diplotype-Phenotype Table” y “CYP2C19 Diplotype-Phenotype Table”, hacen una correlación entre genotipos y fenotipos de CYP2D6 y CYP2C19. Así, analizan la combinación de dos haplotipos (diplotipos) o alelos RESULTADOS 21 y determina su función. Solamente ocurre para las combinaciones diplotípicas conocidas. En el caso de CYP2D6 también aparece el “activity score” (AS). El fenotipo o actividad enzimática para CYP2D6, como para otras enzimas, se determina mediante un fármaco metabolizado principalmente por la enzima y se mide la relación entre el fármaco y sus metabolitos (21). También se podría inferirir mediante el número de genes activos, aunque muchas veces la función completa y reducida de los alelos son tratadas por igual, por lo que se estableció un valor de actividad enzimática (AS) para CYP2D6, del que poder inferir su fenotipo (43). Actualmente se ha establecido un consorcio para llegar a un consenso en la relación de AS y fenotipo (44). Fenotipo de CYP2D6 inferido Definición del CPIC previa (AS) Definición del DPWG previa (AS) Definición de consenso (AS) Metabolizador ultrarrapido (UM) >2 >2 > 2,25 Metabolizador normal (NM) 1-2 1,5-2,5 1,25 ≤ x ≤ 2,25 Metabolizador ntermedio (IM) 0,5 0,5-1 0 < x < 1,25 Metabolizador pobre (PM) 0 0 0 Tabla 2. Fenotipos según “activity score” (44). Usando algunos de los documentos citados anteriormente, “Allele Definition Table”, “Allele Functionality Table” y “Frequency Table”, además de consultando PharmVar, donde están recogidas todas las variantes y subvariantes alélicas con sus respectivos polimorfismos, se han desarrollado unas tablas centradas en el análisis de SNVs (variaciones de nucleótido único) en población europea de CYP2D6 y CYP2C19, respectivamente (Tabla 3 y Tabla 4). Se han escogido los haplotipos que tienen una frecuencia poblacional en europeos mayor que cero. Los SNVs son con respecto al alelo*1 o alelo de referencia, así que en este haplotipo solo se han especificado ciertos polimorfismos comunes por subvariantes alélicas. Tanto en la “Tabla 3” como en la “Tabla 4” los polimorfismos no comunes estan escritos en color negro y los comunes comparten el mismo código de color. Alelo o haplotipo Frecuencia poblacional en europeos SNVs Función *1 0,1896 Subalelo con 1662G>C Función normal *2 0,2765 2851C>T, 4181G>C Subalelos con 1662G>C Función normal *3 0,0159 2550delA No hay función *4 0,1854 1847G>A Subalelo con 2851C>T Varios subalelos con 4181G>C Subalelo con 100C>T Subalelos con 1662G>C subalelo 4.013 con Ex9Conv No hay función *5 0,0295 Deleción completa del gen No hay función *6 0,0111 1708delT Subalelo con 4181G>C No hay función *7 0,0005 2936A>C No hay función *8 0,0002 1759G>T, 2851C>T, 4181G>C Subalelo con 1662G>C No hay función *9 0,0276 2616delAAG (para esta pob 109 y 115) Función decrecida *10 0,0157 100C>T, 4181G>C Subalelos con 1662G>C Función decrecida *11 0,0002 882G>C, 2851C>T, 4181G>C Subalelo con 1662G>C No hay función *12 0,0002 124G>A, 2851C>T, 4181G>C Subalelo con 1662G>C No hay función *15 0,0005 137_138insT No hay función MARTA ÁLVAREZ CRESPO 22 *17 0,0039 1022C>T, 2851C>T, 4181G>C Subalelos con 1662G>C Función decrecida *19 0,0003 2540delAACT, 2851C>T, 4181G>C Subalelo con 1662G>C No hay función *29 0,0011 1660G>A+1662G>C, 2851C>T, 3184G>A, 4181G>C Función decrecida *31 0,0012 2851C>T, 4043G>A, 4181G>C Subalelo con 1662G>C No hay función *33 0,0190 2484G>T Función normal *34 0,0191 2851C>T Función normal *35 0,0548 31G>A, 2851C>T, 4181G>C Subalelos con 1662G>C Función normal *36 0,0002 100C>T, 4129C>G, 4132A>G, 4156C>T+4157A>C, 4159G>C, 4165T>G, 4168G>A+4169C>G, 4181G>C Subalelos con 1662G>C No hay función *39 0,0163 4181G>C Subalelo con 1662G>C Función normal *40 0,0011 1022C>T, 1864_1865insTTTCGCCCCTTTCGCCCC, 2851C>T, 4181G>C Subalelo con 1662G>C No hay función *41 0,0924 2851C>T, 2989G>A (para esta pob), 4181G>C Subalelos con 1662G>C Función decrecida *56 0,0014 3202C>T, 4181G>C Subalelo con 2851C>T (56.001) Subalelos con 100C>T Subalelos con 1662G>C No hay función *59 0,0065 2851C>T, 2940G>A, 4181G>C Subalelo con 1662G>C Función decrecida Tabla 3. Análisis de SNPs e INDELs de CYP2D6 en población europea. Alelo o haplotipo Frecuencia poblacional en europeos SNVs Función *1 0,6247 Subalelos con 85186A>G Función normal *2 0,1466 17687A>G (para esta pob 35), 24179G>A y 85186A>G No hay función *3 0,0017 22973G>A y 85186A>G No hay función *4 0,0020 5026A>G y 85186A>G Subalelo con 4220C>T No hay función *6 0,0003 17773G>A y 85186A>G No hay función *8 0,0034 17736T>C No hay función *9 0,0007 17809G>A y 85186A>G Función decrecida *13 0,0022 85186A>G y 92315C>T Función normal *15 0,0020 5080A>C (para esta pob 28) y 85186A>G Función normal *17 0,2164 4220C>T y 85186A>G Función incrementada Tabla 4. Análisis de SNPs de CYP2C19 en población europea. Posteriormente al análisis del genotipo, habría que emplear la tabla que correlaciona el genotipo con el fenotipo (“Diplotype-Phenotype Table”), para poder deducir la la función enzimática del diplotipo obtenido o, lo que es lo mismo, la función enzimática del paciente. 4.4.1 Importancia de qPCR La PCR en tiempo real o PCR cuantitativa es el método de análisis de elección en muchos laboratorios. Esta tecnología combina la química de la reacción en cadena de la polimerasa con el uso de moléculas indicadoras fluorescentes para controlar la producción de productos de amplificación durante cada ciclo de la reacción de PCR. La principal ventaja de qPCR sobre los ensayos tradicionales de PCR es que la concentración inicial de ADN se determina con precisión y alta sensibilidad (45). En el laboratorio de farmacogenética del CIMUS utilizan el termociclador QuantStudio 12K Flex. Un tipo de sonda que se puede usar en el análisis de SNPs es la TaqMan. Estas sondas son específicas. Poseen un fluororo (“reporter”) en el extremo 3´ y un “quencher” o bloqueador de la emisión de fluorescencia en el extremo 5´. Cuando la polimerasa se encuentra RESULTADOS 23 con el quencher, este es hidrolizado. De este modo, el “reporter” ya no está inhibido y emite fluorescencia. Figura 14. Sonda TaqMan (45). 4.5 TRASLACIÓN CLÍNICA 4.5.1 Barreras de implementación en la traslación clínica Según el estudio realizado en 2012 por La Red Española de Investigación de Reacciones Adversas a Alérgenos y Drogas del Instituto Carlos III de Salud (ISCIII) existen tres grupos de barreras. El grupo más relevante se relaciona con la promoción institucional baja. El segundo corresponde a la falta de guías clínicas, protocolos y otros factores relacionados con la validez de pruebas de farmacogenética. Las barreras en este segundo grupo están estrechamente relacionadas entre sí y son una causa importante de la falta de promoción y apoyo de los sistemas de salud. Un tercer grupo de barreras con menos importancia percibida en la encuesta está relacionado con cuestiones económicas e institucionales, el conocimiento de los antecedentes farmacogenómicos de la población española y las implicaciones éticas, legales o sociales (46). Otros artículos relatan una falta de evidencia consistente. Esto da lugar a una incertidumbre clínica producida, por ejemplo, por una validación inadecuada de biomarcadores o una evidencia inadecuada de la utilidad clínica (47). Otro factor a tener en cuenta es la desinformación de los médicos y el deseo de evidencia adicional, así como, de orientación clínica sobre las aplicaciones y el uso de farmacogenética en la práctica clínica (48). Esto puede ser debido a falta de educación genómica en programas médicos y a la falta de educación continua sobre farmacogenética (14). Hay un estudio que sugiere que los médicos con cinco años o menos de experiencia en la práctica médica reconocen las pruebas genéticas, estan más preparados y confian en sus capacidades para incorporar información genética en el proceso de toma de decisiones clínicas que sus compañeros mayores (49). Otro punto a tener en cuenta, es la evidencia que muestra la efectividad de la prueba o la rentabilidad del resultado clínico. Para una implementación más amplia de PGx, es esencial demostrar el valor y la rentabilidad de las pruebas (50). 4.5.2 Resultados encuesta 4.5.2.1 Análisis y representación gráfica de los resultados obtenidos en la encuesta En esta encuesta han participado 26 psiquiatras de la comunidad autónoma de Galicia. A continuación, se hará un análisis de las representaciones gráficas de los datos recogidos en la misma. Se observa que ha habido un mayor porcentaje de participación de psiquiatras de entre 6 y 10 años, de entre 11 y 15 y de más de 30 años de ejercicio profesional (19,2%). El porcentaje de entre 21 y 25 y de menos de 1 año ha sido del 3,8%. El porcentaje de entre 26 y 30 años ha sido del 3,8% (Gráfico 1). MARTA ÁLVAREZ CRESPO 24 Gráfico 1. El 100% de los profesionales, que han respondido a la encuesta, sabe en qué consiste la farmacogenética (Gráfico 2). Gráfico 2. Solo el 23,1% de los psiquiatras, que han participado en la encuesta, conoce el procedimiento para solicitar un test farmacogenético en psicofármacos (Gráfico 3). Gráfico 3. Solo el 26,9% de los psiquiatras, que han participado en la encuesta, ha pedido alguna vez un análisis farmacogenético en algún paciente (Gráfico 4) RESULTADOS 25 Gráfico 4. Al 57,2% de los psiquiatras, que han pedido análisis farmacogénicos, le ha resultado útil (considerando que, de 100 profesionales, habrían pedido análisis farmacogenéticos 26,9 y que a 15,4 le habría resultado útil; se puede decir que al 57,2% de los profesionales que los han solicitado, le ha resultado útil) (Gráfico 5). Gráfico 5. Al 83,1% de los psiquiatras que han pedido análisis farmacogénico, el informe le ha parecido lo suficientemente claro y comprensible (considerando que, de 100 profesionales, habrían pedido análisis farmacogenéticos 23,1 y que a 19,2 el informe le habría parecido lo suficientemente claro y comprensible; se puede decir que al 83,1% de los profesionales que los han solicitado, el informe le pareció lo suficientemente claro y comprensible) (Gráfico 6). Gráfico 6. MARTA ÁLVAREZ CRESPO 32 25 No aplica Ejemplos de fármacos recomendados en función del resultado 26 No aplica Ejemplos de fármacos recomendados en función del resultado Tabla 6. N En caso de haber solicitado un test farmacogenético, ¿qué tiempo de respuesta obtuviste y cuál consideras qué es el apropiado? ¿Volviste a pedir algún otro análisis farmacogenético después de ese? ¿Qué genes consideras relevantes para ser aplicados en farmacogenética en psicofármacos? (Se pueden marcar varias opciones) ¿Crees que falta algún gen en la pregunta anterior? En caso afirmativo, especifica cuál o cuáles. 1 10 dias Sí CYP2C19, CYP3A4, 5-HT2A 2 No aplica No sé 3 No aplica CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, CYP1A2, 5-HT2A 4 No aplica No sé 5 1 mes Sí CYP2D6, CYP2C19 6 No No sé 7 Unos meses… Hace más de 10 años No No sé 8 No aplica CYP2D6, CYP3A4 9 No aplica CYP2D6, CYP3A4 10 No aplica CYP2D6, CYP1A2 11 Cerca de un mes y me parece correcto Sí CYP3A4, CYP1A2 12 No aplica CYP2D6, CYP2C9, CYP3A4, CYP1A2 13 Menor a una semana. Es aceptable, lo dificultoso y poco práctico fue que encontré muchas dificultades para poder solicitar el test, ya que precisé el visto bueno de gerencia para enviarlo al laboratorio de Santiago Sí CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, CYP1A2 14 No aplica CYP2D6, CYP3A4 15 No aplica No sé 16 No aplica CYP2D6, 5-HT2A 17 Más de un mes, es necesario algo más inmediato No CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2, 5-HT2A 18 No aplica No sé 19 No aplica CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 20 No lo recuerdo No No sé 21 No aplica CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2 22 No aplica CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2, 5-HT2A 23 No aplica CYP2D6, 5-HT2A, No sé 24 No aplica CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2 25 No aplica CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2, 5-HT2A 26 No aplica CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2, 5-HT2A Tabla 7. RESULTADOS 33 N ¿Qué precio considerarías factible para 1 test? ¿Crees que el servicio de salud de tu comunidad autónoma promociona el uso de la farmacogenética? ¿Y el uso de la farmacogenética en psicofármacos? 1 Menos de 200 euros No No 2 No sé No No sé 3 Menos de 200 euros No No 4 No sé No No 5 Menos de 200 euros No No 6 No sé No No 7 Menos de 200 euros No No 8 Menos de 200 euros No No 9 No sé No No 10 Más de 200 euros No No 11 Menos de 200 euros No No 12 Menos de 200 euros No No 13 Menos de 200 euros No No 14 No sé No sé No sé 15 Menos de 200 euros No No 16 Menos de 200 euros No No 17 Menos de 200 euros No No 18 No sé No No sé 19 Menos de 200 euros No No 20 No sé No No 21 Menos de 200 euros No No 22 Menos de 200 euros No No 23 Menos de 200 euros No No 24 Menos de 200 euros No No 25 Menos de 200 euros No sé No sé 26 Menos de 200 euros No sé No Tabla 8. N En caso de ser "No" la respuesta en alguna de las dos preguntas anteriores, ¿cómo crees qué se podría solucionar? 1 Implementando los test 2 3 4 No sé 5 Divulgación 6 Con dinero 7 Más información 8 9 Información MARTA ÁLVAREZ CRESPO 34 10 11 Sinceramente, con los recortes actuales veo imposible de implementar. En todo caso, la única vía sería enfocarla hacia los casos refractarios, donde la farmacogenética podría ser útil 12 Abaratar costes 13 Realizar conferencias divulgativas sobre la potencial utilidad de estos tests en la actualidad y en qué casos serían útiles. Simplificar y estandarizar la petición de los mismos. En la práctica clínica habitual existe un problema de tiempos para atender al paciente, los profesionales demandan poder acudir a protocolos claros, útiles y sencillos para la realización de pruebas complementarias. Así mismo, considero crucial el que haya un canal rápido (vías IANUS, correo directo...) que reduzca la burocracia y permita impediatez y sencillez a la hora de solicitar la prueba (por ejemplo, marcando una casilla en IANUS adjuntando justificación en un recuadro de texto o un breve informe adjunto) 14 15 16 Formación 17 Formando al personal médico en farmacogenética 18 19 Mayor difusión entre los profesionales y elaboración de un protocolo que incluya que, al menos en pacientes con condiciones clínica resistentes a tratamientos habituales, se incluya entre las opciones la posible aplicación de test genético que ayude a filiar el motivo por el que el paciente no responde a tratamientos convencionales y arroje más luz de que principios activos podrían ser eficaces, de manera individual, en ese paciente 20 Con la debida formación. ¿Realmente es útil la farmacogenética? ¿Es fiable? 21 En mi caso la información que tengo sobre ese tipo de test es de laboratorios privados, desconozco si el Sergas los realiza, pero creo que sería muy interesante, especialmente en pacientes con mala respuesta a psicofármacos o efectos secundarios 22 Lo primero, habría que ver si económicamente les interesa o no promocionarlo 23 Pues aplicandolo y mandando un correo de uso 24 Abaratar costes 25 26 Con mayor información a cerca de las mejoras de cara al paciente y al gasto global Tabla 9. N ¿Consideras que a nivel de tu comunidad autónoma todos los hospitales tienen la misma facilidad para acceder a estos estudios? Si en la pregunta anterior la respuesta ha sido "No", justifícala: 1 No sé 2 No sé 3 No 4 Sí 5 No sé 6 No Porque todo depende del dinero 7 No Los hospitales pequeños siempre han estado discriminados en Galicia 8 No sé 9 No Santiago más 10 No 11 No sé RESULTADOS 35 12 No Dispersion geográfica, rural 13 No En base a mi experiencia en el centro donde se encuentra el laboratorio de genética es aquel en el que existen más facilidades para acceder a estos estudios. Por cercanía y por mayor promoción de los mismos 14 No sé 15 No sé 16 No sé 17 No sé 18 No sé 19 No Diferentes tipos de recursos de cada hospital 20 No sé 21 No sé 22 No 23 Sí 24 No sé 25 No sé 26 No Pienso que hospitales comarcales, incluso otros de determinadas ciudades carecen de ciertas cosas en relación al resto Tabla 10. N ¿Consideras qué existe suficiente consenso entre guías clínicas, agencias reguladoras y fichas técnicas sobre el uso de la farmacogenética en psicofármacos? Si en la pregunta anterior la respuesta ha sido "No", justifícala: 1 Sí 2 No sé 3 No 4 No sé 5 No 6 No sé 7 No 8 No sé 9 No sé 10 No sé 11 No No es algo que suela aparecer como importante en los principales algoritmos de tratamiento. 12 No sé 13 Sí 14 No sé 15 No sé 16 No sé 17 No sé 18 No sé 19 No Se centran en especificaciones que definen al paciente como unidad estándar y fallan en la individualización genética de cada uno y en la influencia que ello puede tener MARTA ÁLVAREZ CRESPO 36 de cara a la respuesta a diferentes psicofármacos. 20 No sé 21 No Creo que todavía es un campo en estudio 22 No sé 23 Sí 24 No La información sobre farmacogenética no está incluída en muchas fichas técnicas, guías, etc… 25 No sé 26 No sé Tabla 11. N ¿Conoces algún biomarcador o biomarcadores farmacogenéticos obligatorios en medicación psiquiátrica? En caso afirmativo, cítalo/s. ¿Qué opinión te merece la farmacogenética en psicofármacos? 1 Es un dato muy útil a tener en cuenta junto con otros datos clínicos 2 No sé 3 Es un dato muy útil a tener en cuenta junto con otros datos clínicos 4 No Es un dato muy útil a tener en cuenta junto con otros datos clínicos 5 Es un dato muy útil a tener en cuenta junto con otros datos clínicos 6 Es un dato muy útil a tener en cuenta junto con otros datos clínicos 7 No Creo que aún le falta mucho por avanzar 8 Creo que aún le falta mucho por avanzar 9 Es un dato muy útil a tener en cuenta junto con otros datos clínicos 10 Es un dato muy útil a tener en cuenta junto con otros datos clínicos 11 Creo que aún le falta mucho por avanzar 12 Creo que aún le falta mucho por avanzar 13 Es de obligada petición en el Pimozide para CYP2D6 Es un dato muy útil a tener en cuenta junto con otros datos clínicos 14 Pimocide Es un dato muy útil a tener en cuenta junto con otros datos clínicos 15 Es un dato muy útil a tener en cuenta junto con otros datos clínicos 16 No sé 17 No los conozco No sé 18 Creo que aún le falta mucho por avanzar 19 Es un dato muy útil a tener en cuenta junto con otros datos clínicos 20 No Creo que aún le falta mucho por avanzar 21 Es un dato muy útil a tener en cuenta junto con otros datos clínicos 22 Creo que aún le falta mucho por avanzar 23 Es un dato muy útil a tener en cuenta junto con otros datos clínicos 24 No me resulta útil 25 Es un dato muy útil a tener en cuenta junto con otros datos clínicos 26 Es un dato muy útil a tener en cuenta junto con otros datos clínicos Tabla 12. RESULTADOS 37 N ¿Consideras qué existe algún problema de implementación de la farmacogenética en psicofármacos? Si en la pregunta anterior la respuesta ha sido "Sí", ¿cuál crees qué es el principal problema de implementación de la farmacogenética en psicofármacos? ¿Consideras que debería haber mayor formación en este tema? 1 No sé Sí 2 No sé Sí 3 Sí Sí 4 No sé Sí 5 Sí Cuestión economica Sí 6 Sí El dinero y la política Sí 7 Sí No información ni facilidades para pedirlo Sí 8 No sé Sí 9 No Sí 10 No sé Sí 11 Sí Mayor aplicación en la atención clínica a los pacientes Sí 12 Sí Polifarmacia Sí 13 Sí 1. Falta de implementación en guías clínicas de uso común en psiquiatría lo cual hace que los profesionales no perciban una utilidad práctica. 2. Falta de formación básica en genética. 3. Dudas acerca de su coste-beneficio. 4. A mi parecer, son poco accesibles en nuestro medio, no está claro cómo solicitarlas. 5. Malas experiencias previas que han creado la falsa percepción de que "No es útil". Todo ello derivado de tests rápidos de escasa validez y de años de conferencias sobre los "milagros" que traería la farmacogenómica a la salud mental. Todo ello lejos de la realidad actual Sí 14 No sé Sí 15 No sé Sí 16 No sé Sí 17 No sé Sí 18 No sé Sí 19 No Sí 20 No sé Sí 21 No sé Sí 22 No sé Sí 23 No Sí 24 Sí Que no hay evidencia al respecto en la práctica clínica No 25 No sé Sí 26 No sé Sí Tabla 13. MARTA ÁLVAREZ CRESPO 38 4.5.2.3 Relaciones entre haber pedido un test o no y otras variables 4.5.2.3.1 Relación entre no haber pedido un test y seleccionar biomarcadores Biomarcadores (frecuencia absoluta) Biomarcadores (frecuencia relativa) T O T A L CY P 2D 6 CY P2 C1 9 CY P2 C9 CY P3 A4 CY P1 A2 CY P2 B6 5HT 2A No sé CYP 2D6 CY P2 C1 9 CY P2 C9 CY P3 A4 CY P1 A2 CY P2 B6 5HT 2A No sé 14 1 2 11 9 1 6 5 14/ 19 1/ 19 2/ 19 11/ 19 9/ 19 1/ 19 6/ 19 5/ 19 19 Tabla 14. Análisis de la Tabla 14: Hay que tener en cuenta que la selección de biomarcadores ha sido una de pregunta de respuesta múltiple, por lo que no podemos sacar porcentajes. 19 de los 26 encuestados nunca han pedido un test y, de ellos; o 14/19 han seleccionado al biomarcador CYP2D6 como relevante. o 11/19 han seleccionado al biomarcador CYP3A4 como relevante. o 9/19 han seleccionado al biomarcador CYP1A2 como relevante. o 6/19 han seleccionado al biomarcador 5-HT2A como relevante. o 5/19 no saben que genes son relevantes como biomarcadores. o 2/19 han seleccionado al biomarcador CYP2C9 como relevante. o 1/19 han seleccionado al biomarcador CYP2C19 como relevante. o 1/19 han seleccionado al biomarcador CYP2B6 como relevante. 4.5.2.3.2 Relación entre haber pedido un test y seleccionar biomarcadores: Biomarcadores (frecuencia absoluta) Biomarcadores (frecuencia relativa) T O T A L CY P 2D 6 CY P2 C1 9 CY P2 C9 CY P3 A4 CY P1 A2 CY P2 B6 5HT 2A No sé CYP 2D6 CY P2 C1 9 CY P2 C9 CY P3 A4 CC YP 1A 2 CY P2 B6 5HT 2A No sé 3 3 0 4 3 0 2 2 3/7 3/7 0/7 4/7 3/7 0/7 2/7 2/7 7 Tabla 15. Análisis de la Tabla 15: Hay que tener en cuenta que la selección de biomarcadores ha sido una de pregunta de respuesta múltiple, por lo que no podemos sacar porcentajes. 7 de los 26 encuestados han pedido un test y, de ellos; o 4/7 han seleccionado al biomarcador CYP3A4 como relevante o 3/7 han seleccionado al biomarcador CYP2D6 como relevante. o 3/7 han seleccionado al biomarcador CYP2C19 como relevante. o 3/7 han seleccionado al biomarcador CYP1A2 como relevante. o 2/7 han seleccionado al biomarcador 5-HT2A como relevante. o 2/7 no saben que genes son relevantes como biomarcadores. o Ninguno ha seleccionado al biomarcador CYP2C9 como relevante. o Ninguno ha seleccionado al biomarcador CYP2B6 como relevante. RESULTADOS 39 4.5.2.3.3 Relación entre no haber pedido un test y considerar que existe suficiente consenso entre guías clínicas, agencias reguladoras y fichas técnicas sobre el uso de la farmacogenética en psicofármacos: Consenso uso (frecuencia absoluta) Consenso uso (frecuencia relativa) TOTAL Sí No No sé Sí No No sé 1* 4 14 1/19 4/19 14/19 19 Tabla 16. *La razón por la que este facultativo no ha solicitado un test es porque no sabe como, debido a que opina que el servicio de salud de su comunidad autónoma no promociona el uso de la farmacogenética ni el uso de la farmacogenética en psicofármacos y propone para solucionarlo “aplicándolo y mandando un correo de uso”. Análisis de la “Tabla 16”: 19 de los 26 encuestados nunca han pedido un test y, de ellos; o El 74% (14/19) no sabe si existe suficiente consenso. o El 21% (4/19) cree que NO existe suficiente consenso. o El 5% (1/19) cree que SÍ existe suficiente consenso. 4.5.2.3.4 Relación entre haber pedido un test y considerar que existe suficiente consenso entre guías clínicas, agencias reguladoras y fichas técnicas sobre el uso de la farmacogenética en psicofármacos: Consenso uso (frecuencia absoluta) Consenso uso (frecuencia relativa) TOTAL Sí No No sé Sí No No sé 2 3 2 2/7 3/7 2/7 7 Tabla 17. Análisis de la “Tabla 17”: 7 de los 26 encuestados han pedido un test en alguna ocasión y, de ellos; o El 42,8% (3/7) cree que NO existe suficiente consenso. o El 28,6% (2/7) cree que SÍ existe suficiente consenso. o El 28,6% (2/7) no sabe si existe suficiente consenso. 4.5.2.3.5 Relación entre no haber pedido un test y la opinión sobre la farmacogenética en psicofármacos Opinión sobre la farmacogenética en psico fármacos (frecuencia absoluta) Opinión sobre la farmacogenética en psicofármacos (frecuencia relativa) T O T A L Muy útil Definitorio No útil Falta avanzar No sé Muy útil Definitorio No útil Falta avanzar No sé 12 0 1 4 2 12/19 0/19 1/19 4/19 2/19 19 Tabla 18. Análisis de la “Tabla 18”: 19 de los 26 encuestados nunca han pedido un test y, de ellos; o El 63,16% (12/19) opina que la farmogenética en psicofármacos es un dato muy útil a tener en cuenta junto con otros datos. o El 21,05% (4/19) opina que a la farmogenética en psicofármacos le falta mucho por avanzar. o El 10,53% (2/19) no sabe que decir a la hora de opinar sobre la farmogenética en psicofármacos. o El 5,26% (1/19) opina que no le resulta útil. MARTA ÁLVAREZ CRESPO 40 o Ninguno opina que la farmogenética en psicofármacos es un dato definitorio para el tratamiento. 4.5.2.3.6 Relación entre haber pedido un test y la opinión sobre la farmacogenética en psicofármacos Opinión sobre la farmacogenética en psico fármacos (frecuencia absoluta) Opinión sobre la farmacogenética en psicofármacos (frecuencia relativa) T O T A L Muy útil Definitorio No útil Falta avanzar No sé Muy útil Definitorio No útil Falta avanzar No sé 3 0 0 3 1 3/7 0/7 0/7 3/7 1/7 7 Tabla 19. Análisis de la “Tabla 19”: 19 de los 26 encuestados nunca han pedido un test y, de ellos; o El 42,86% (3/7) opina que la farmogenética en psicofármacos es un dato muy útil a tener en cuenta junto con otros datos. o El 42,86% (3/7) opina que a la farmogenética en psicofármacos le falta mucho por avanzar. o El 14,28% (1/7) no sabe que decir a la hora de opinar sobre la farmogenética en psicofármacos. o Ninguno opina que la farmogenética en psicofármacos es un dato definitorio para el tratamiento. o Ninguno opina que no le resulta útil. 5 DISCUSIÓN Pese a que el objetivo de este trabajo es hacer una revisión de la evidencia científica en farmacogenética en psicofármacos, este tema es sumamente amplio desde el punto de vista de la investigación, por lo que se ha intentado dar una idea general centrada en CYP2D6 y CYP2C19, ya que son los dos únicos biomarcadores con evidencia científica y recomendaciones específicas de las agencias reguladoras preparados para la traslación a la clínica. También, se han intentado formular las que podrían ser las principales barreras de la traslación clínica. Además, hay que tener en cuenta que es un tema muy complejo. Esto se puede apreciar en las principales recomendaciones de las agencias reguladoras y los consorcios privados, ya que, aunque estas vayan encaminadas en la misma dirección, muchas veces difieren, como podemos observar en la “Tabla 1”. Esto es debido a que, pese a que existe consenso dentro de las instituciones, este varía levemente entre consorcios y agencias reguladoras. Los americanos tienden a tener más recomendaciones, pero también porque van más rápido validándolas. Por otro lado, existen diferencias poblacionales obvias que pueden influir en el carácter de las recomendaciones. Sin embargo, hay algunos artículos que intentan llegar a consensos de expertos en ciertos temas como en el caso del activity score de CYP2D6 (44). También, hay que tener en cuenta la gran ayuda que suponen páginas web que recogen la evidencia ciéntifica disponible en farmacogenética, como PharmVar y PharmGKB, ya que compilan esta evidencia y la hacen muy accesible. Un ejemplo de esto, es la claridad con que está representada la variación alélica en PharmVar. Un problema de implementación clínica encontrado en la revisión ha sido la rentabilidad de las pruebas. Existen actualmente muchos estudios de coste eficacia y coste beneficio de las pruebas farmacogenéticas. Si bien es cierto que se han llevado a cabo en otros sistemas de salud diferentes al nuestro, y que es difícil extrapolar los resultados debido a la propia diferencia entre sistemas y al coste de las pruebas, sí se ve la ganancia en cuanto a la menor aparición de efectos adversos y hospitalizaciones derivadas (51). Para evaluar las barreras de traslación clínica se ha diseñado una encuesta, pero hay que tener presente que tiene muchas limitaciones tanto de validez interna, por algunos resultados incongruentes, como de validez externa debida a la falta de aleatorización de la muestra, de ser el método de elección poblacional en bola de nieve y de una “n” insuficiente. Sin embargo, este estudio solo pretende hacer una primera aproximación a las barreras de implementación. Llama la atención que todos los psiquiatras encuestados saben en qué consiste un test farmacogenético, pero la mayoría no saben solicitarlo. Es curioso que haya psiquiatras que hayan solicitado un test que, según sus respuestas, no saben hacerlo. Esto podría ser debido a un error al rellenar la encuesta, a que el test fuera pedido por otro facultativo o a que lo hayan solicitado hace mucho tiempo y que, actualmente, no se acuerden o haya cambiado el procedimiento. La utilidad de la prueba entre los que la han pedido no ha sido muy alta, sin embargo la mayoría ha comprendido claramente el informe, así que ha sido por otros motivos. La única falta de comprensión del informe se atribuyó a ser largo y tedioso. En lo relativo a los informes farmacogenéticos, cabe destacar la imposibilidad de comparar informes de diferentes laboratorios. A día de hoy, no existen homogeneidad en las variantes que deben ser analizadas, por eso desde la SEFF (sociedad española de farmacogenética y farmacogenómica) han desarrollado el primer ejercicio colaborativo en farmacogenética a nivel nacional. En Santiago son el laboratorio promotor y desarrollador de esta idea que pretende homogeneizar las variantes (SNPs) utilizadas en los test farmacogenéticos, evaluar la calidad analítica de los laboratroros (servir como un control de calidad externo), clarificar el contenido mínimo que debe tener un informe de PGx, y trabajar conjuntamente con la SEFF en la redacción de recomendaciones derivadas. La idea es que todos trabajen en la misma dirección.