Anafilaxia por Vespa Velutina nigrithorax: análise da eficacia da inmunoterapia a propósito dun caso

Traballo de Fin de Grao Anafilaxia por Vespa Velutina nigrithorax: análise da eficacia da inmunoterapia a propósito dun caso . Anafilaxia por Vespa Velutina nigrithorax: análisis de la eficacia de la inmunoterapia a propósito de un caso. Anaphylaxis due to Vespa Velutina nigrithorax: analysis of the efficacy of immunotherapy based on a case. Autor/a: Iago Barcala Abalo Titor/a: Carmen Vidal Pan Cotitor/a: Tania Liñares Mata Departamento: Psiquiatría, Radioloxía, Saúde Pública, Enfermaría e Medicina Área de coñecemento: Alergoloxía Xuño 2024 Traballo de Fin de Grao presentado na Facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para a obtención do Grao en Medicina 2 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN..................................................................................................................... 8 1.1 Los himenópteros: Vespa velutina nigrithorax................................................................. 8 1.2 Epidemiología................................................................................................................ 10 1.3 Composición del veneno................................................................................................ 11 1.4 Cuadros clínicos.............................................................................................................12 1.4.1 Reacciones tóxicas............................................................................................... 12 1.4.2 Reacciones alérgicas............................................................................................ 13 1.5 Diagnóstico.................................................................................................................... 14 1.6 Tratamiento.................................................................................................................... 16 1.6.1 Anafilaxia...............................................................................................................16 1.6.2 Inmunoterapia....................................................................................................... 16 2. CASO CLÍNICO..................................................................................................................... 18 2.1 Presentación del cas o. Sintomatología y pruebas diagnósticas ...................................18 2.2 Administración de inmunoterapia y seguimiento............................................................19 2.3 Análisi s de datos de caso clínico................................................................................... 19 3. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS..........................................................................................20 4. MATERIAL Y M ÉTODOS ...................................................................................................... 20 4.1 Esquema PICO.............................................................................................................. 20 4.2 Criterios de inclusió n......................................................................................................20 4.3 Criterios de exclusión ....................................................................................................21 4.4 Estrategia de búsqueda ................................................................................................. 21 4.5 Selección de estudios.................................................................................................... 21 4.6 Limitaciones de la revisión sistemática..........................................................................21 5. RESULTADOS.......................................................................................................................22 5.1 Resultados de la búsqueda ............................................................................................22 5.2 Artículos eliminados y motivos de exclusión..................................................................23 5.3 Análisis de los artículos incluídos.................................................................................. 23 6. DISCUSIÓN ........................................................................................................................... 31 7. CONCLUSIONES.................................................................................................................. 33 8. BIBLIOGRAFÍA..................................................................................................................... 34 9. AGRADECIMIENTOS............................................................................................................37 10. ANEXOS..............................................................................................................................38 10.1 Anexo 1. Pruebas cutáneas complementarias.............................................................38 10.2 Anexo 2. Pruebas analíticas realizadas tras cuadro de anafilaxia...............................39 10.3 Anexo 3. Prueba analítica tras 12 meses de inmunoterapia ........................................40 3 ABREVIATURAS Y SIGLAS DPPIV: Dipeptidil peptidasa IV. PLA1: Fosfolipasa A1. PLA2: Fosfolipasa A2.. RLE: Reacción local extensa. SSR: Reacciones alérgicas sistémicas. VEGF: Factor de crecimiento endotelial vascular. CID: Coagulación intravascular diseminada. EAACI: Academia Europea de Alergología e Inmunología Clínica. VIT: Inmunoterapia con veneno. SAMc: Síndrome de activación mastocitaria clonal. PC: Prueba cutánea. TAB: Prueba de activación de basófilos. n: Tamaño muestral. VVN: Vespa Velutina nigrithorax. MSD: Miembro superior derecho. MSI: Miembro superior izquierdo. 4 RESUMEN Introducción: La anafilaxia por Vespa Velutina nigrithorax ha emergido como un grave problema en Europa, sobretodo en áreas del norte de Españ a. Su prevalencia ha ido aumentando desde su llegada a nuestro continente en el año 2004. A pesar de las medidas preventivas adoptadas, la inmunoterapia se erige como único tratamiento médico preventivo eficaz para los cuadros sistémicos por la picadura de este himenóptero. La VVN presenta reactividad cruzada con distintos himenópteros entre los que destaca la Vespula spp, motivo por el cual se utiliza su veneno para la VIT, con eficacia demostrada. Actualmente existe un nuevo tratamiento de VIT frente al veneno de Vespa Velutina, con tolerancia y eficacia todavía no publicada. Objetivos: Sintetizar la evidencia disponible sobre la anafilaxia por Vespa Velutina nigrithorax en los últimos 5 años (2019-2024) con el fin de evaluar la eficacia de la inmunoterapia específica en pacientes con historia de anafilaxia por Vespa Velutina nigrithorax, valorando y objetivando la reducción de la incidencia de reacciones anafilácticas severas. Material y métodos: Revisió n sistemática a propósito de un caso clínico de los estudios publicados en las bases de datos de Medline y Scopus. Resultados: Sólo tres estudios se centran en evaluar la eficacia de la inmunoterapia específica y en la determinación de componentes inmunológicos tales como IgE o IgG4 tras su administración, entre otros. Analizan principalmente a hombres de entornos rurales, mayores de 18 años, con antecedentes de anafilaxia. Uno de ellos todavía no se encuentra publicado en las distintas bases de datos de ámbito médico pues se trata de un estudio presentado a modo de póster en el Congreso Nacional de Alergología. En los artículos restantes, se nombra o incluso se llega a evaluar de una forma menos rigurosa la administración de inmunoterapia específica. No obstante, el objetivo principal no es determinar los cambios analíticos ni clínicos. Así pues , uno de ellos valora la alergenicidad de los componentes nVesp v5 y nVesp v1 mientras que el otro intenta discernir qué tipo de inmunoterapia puede ser la más indicada para los pacientes alérgicos a Vespa Velutina nigrithorax (no llegando a administrarse VIT en dicho estudio). Conclusiones: La inmunoterapia específica con veneno de Vespula spp y, más recientemente, con veneno completo de Vespa Velutina reduce la gravedad y la frecuencia de las reacciones alérgicas inducidas por Vespa Velutina nigrithorax (VVN). A pesar de esto, es necesario más investigación para evaluar los efectos a largo plazo de la inmunoterapia y su impacto en la sensibilización alérgica general del paciente. Además, se requieren estudios adicionales para abordar la variabilidad en la respuesta clínica al tratamiento y los posibles efectos secundarios asociados con la inmunoterapia. Palabras clave: Anafilaxia, inmunoterapia, Vespa Velutina nigrithorax. 5 RESUMO Introdución: A anafilaxia por Vespa Velutina nigrithorax emergiu como un grave problema en Europa, sobre todo en áreas do norte de España. A súa prevalencia foi aumentando desde a súa chegada ao noso continente no ano 2004. A pesar das medidas preventivas adoptadas, a inmunoterapia erguese como único tratamento médico preventivo eficaz para os cadros sistémicos pola picadura deste himenóptero. A VVN presenta reactividade cruzada con distintos himenópteros entre os que destaca a Vespula spp, motivo polo cal se utiliza o seu veneno para a VIT, con eficacia demostrada. Actualmente existe un novo tratamento de VIT frente ao veneno de Vespa Velutina, con tolerancia e eficacia aínda non publicadas. Obxectivos: Sintetizar a evidencia dispoñible sobre a anafilaxia por Vespa Velutina nigrithorax nos últimos 5 anos (2019-2024) co fin de avaliar a eficacia da inmunoterapia específica en pacientes con historia de anafilaxia por Vespa Velutina nigrithorax, valorando e obxectivando a redución da incidencia de reaccións anafilácticas severas. Material e métodos: Revisión sistemática a propósito dun caso clínico dos estudos publicados nas bases de datos de Medline e Scopus. Resultados: Só tres estudos se centran en avaliar a eficacia da inmunoterapia específica e na determinación de compoñentes inmunolóxicos tales como IgE ou IgG4 tras a súa administración, entre outros. Analizan principalmente a homes de entornos rurais, maiores de 18 anos, con antecedentes de anafilaxia. Un deles aínda non se atopa publicado nas distintas bases de datos de ámbito médico pois tratase dun estudo presentado a modo de póster no Congreso Nacional de Alergoloxía. Nos artigos restantes, nómbrase ou mesmo se chega a avaliar dunha forma menos rigorosa a administración de inmunoterapia específica. Non obstante, o obxectivo principal non é determinar os cambios analíticos nin clínicos. Así pois, un deles valora a alerxenicidade dos compoñentes nVesp v5 e nVesp v1 mentres que o outro intenta discernir que tipo de inmunoterapia pode ser a máis indicada para os pacientes alérxicos a Vespa Velutina nigrithorax (non chegando a administrarse VIT nese estudo). Conclusións: A inmunoterapia específica con veleno de Vespula spp e máis recentemente con veleno completo de Vespa Velutina, reduce a gravidade e a frecuencia das reaccións alérxicas inducidas por Vespa Velutina nigrithorax (VVN). A pesar disto, é necesaria máis investigación para avaliar os efectos a longo prazo da inmunoterapia e o seu impacto na sensibilización alérxica xeral do paciente. Ademais, requírense estudos adicionais para abordar a variabilidade na resposta clínica ao tratamento e os posibles efectos secundarios asociados coa inmunoterapia. Palabras chave: Anafilaxia, inmunoterapia, Vespa Velutina nigrithorax. 6 ABSTRACT Introduction: Anaphylaxis induced by Vespa Velutina nigrithorax has emerged as a serious problem in Europe, especially in areas of northern Spain. Its prevalence has been increasing since its arrival on our continent in 2004. Despite the preventive measures adopted, immunotherapy stands out as the only effective preventive medical treatment for systemic reactions caused by the sting of this hymenopteran. VVN presents cross-reactivity with different hymenopterans, among which Vespula spp stands out, which is why its venom is used for VIT, with demonstrated efficacy. Currently, there is a new VIT treatment for Vespa Velutina venom, with tolerance and efficacy still unpublished. Objectives: To synthesize the available evidence on anaphylaxis caused by Vespa Velutina nigrithorax in the last 5 years (2019-2024) in order to evaluate the efficacy of specific immunotherapy in patients with a history of anaphylaxis caused by Vespa Velutina nigrithorax, assessing and objectifying the reduction in the incidence of severe anaphylactic reactions. Material and methods: Systematic review regarding a clinical case of studies published in the Medline and Scopus databases. Results: Only three studies focus on evaluating the efficacy of specific immunotherapy and the determination of immunological components such as IgE or IgG4 after its administration, among others. They mainly analyze men from rural environments, over 18 years old, with a history of anaphylaxis. One of them has not yet been published in the various medical databases as it is a study presented as a poster at the National Allergology Congress. In the remaining articles, the administration of specific immunotherapy is mentioned or even evaluated in a less rigorous way. However, the main objective is not to determine analytical or clinical changes. Thus, one of them assesses the allergenicity of the components nVesp v5 and nVesp v1, while the other tries to discern which type of immunotherapy may be most indicated for patients allergic to Vespa Velutina nigrithorax (not administering VIT in this study). Conclusions: Specific immunotherapy with Vespula spp venom, and more recently with the complete venom of Vespa Velutina, reduces the severity and frequency of allergic reactions induced by Vespa Velutina nigrithorax (VVN). Despite this, further research is needed to evaluate the long-term effects of immunotherapy and its impact on the overall allergic sensitization of the patient. Additionally, more studies are required to address the variability in clinical response to treatment and the potential side effects associated with immunotherapy. Keywords: Anaphylaxis, immunotherapy, Vespa Velutina nigrithorax 7 1. INTRODUCCIÓN 1.1 Los himenópteros: Vespa velutina nigrithorax La Vespa velutina nigrithorax, conocida en nuestro país como avispa asiática, es considerada una especie invasora que está generando una creciente preocupación en la población de Occidente tras su llegada a Europa en el año 2004 (1, 2, 3). Después de su aparición en el sureste francés, rápidamente se propagó al resto del continente siendo el País Vasco y Navarra las primeras Comunidades Autónomas de nuestro país en registrar su aparición en el verano del 2010 (2). Así pues, no será hasta el 2012 cuando se produzca la notificación del primer caso en Galicia. A pesar de esto, el primer episodio de anafilaxia en relación a este himenóptero en España no se produjo hasta bien entrado el año 2015. (3) Figura 1: Observaciones mundiales de V. velutina en su área de distribución nativa (azul) y en las áreas de introducción (rojo). (Imagen adaptada de Looy S et al., 2020) (1) Morfológicamente se distingue por presentar un tórax de tonalidad marrón oscuro (1,3), prácticamente negro, rasgo que le otorga su denominación a pesar de que en su área de distribución nativa coexisten hasta doce subespecies con variaciones cromáticas (1)(Fig. 2). Su cara posee una coloración amarillo-anaranjada mientras que su cabeza continúa respetando una gama de colores oscuros. (12) El abdomen está conformado de seis terguitos, tres de ellos casi negros con un margen amarillo en el extremo y un tergum casi amarillo (1,3). Por otra parte, las patas también muestran una coloración oscura, a excepción de los tarsos que presentan un matiz amarillo (Fig. 2). Algunos de los indicadores que nos posibilitan la diferenciación entre los sexos de este ejemplar incluyen la carencia de aguijón, la longitud de las antenas y el tamaño(1)(Fig. 3). Además, la diferencia en esta especie entre las avispas trabajadoras y la reina no es muy notoria, suponiendo una diferencia de 0.5cm entre ellas. (12) Figura 2: Ejemplar hembra de Vespa velutina nigrithorax (Imagen adaptada de Looy S et al., 2020)(1) 8 Figura 3: Ejemplares de Vespa Velutina reina, macho y trabajadora. (Imagen adaptada de Monceau K et al., 2004) (13) Este himenóptero ha generado un impacto sustancial en la biodiversidad y el equilibrio ecosistémico (1,2), conllevando diversos perjuicios tanto a nivel ambiental como socioeconómico. La Vespa Velutina se presenta como un depredador generalista, lo cual constituye una preocupación considerable para nuestros ecosistemas. De hecho, una sola colonia de esta especie podría afectar a un amplio espectro de al menos 159 especies distintas, siendo las más afectadas los himenópteros, con especial énfasis en las abejas melíferas (Apis mellifera) y las avispas sociales. (1,3) En Asia estas especies han conseguido desarrollar estrategias de defensa contra VVN basadas en cambios en las señales olfativas . (3) En el 2018 en nuestra Comunidad Autónoma se han avistado más de 47394 nidos de los cuales 24196 han sido eliminados (2). Así pues, la creación de este comienza gracias a la recolección de hojas y pulpa de madera por parte de la futura abeja reina (3). Este nido primario se encontrará en lugares protegidos (3,12) cerca de fuentes de alimentación para sus larvas (Fig. 4) (véase las abejas melíferas, pues como bien dijimos anteriormente, la Vespa Velutina está considerada una especie depredadora), teniendo una única abertura en su zona inferior (12). No será hasta 4-5 semanas después cuando las nuevas obreras emerjan para la creación del nido secundario, pudiendo ser recolocado en otra zona todavía más segura (1). Actualmente, se recomienda la exterminación de dichos nidos secundarios durante el invierno puesto que, a pesar de que en recientes estudios se ha podido llegar a evidenciar la presencia de algún himenóptero en él, la mayoría de ellos suelen abandonarlo (3). En nuestro país , gracias a las estrategias de prevención, algunas comunidades como Islas Baleares ha conseguido que la última especie detectada de VVN hasta día de hoy fuese detectada en el 2018. (3) Fig. 4: Larvas de Vespa Velutina nigrithorax (Imagen adaptada de Vidal C et al., 2022) (3) 9 1.6 Tratamiento 1.6.1 Anafilaxia En el tratamiento de las reacciones anafilácticas es de obligatoria utilización la administración intramuscular de adrenalina (17,16) de la forma más rápida posible, ya que el retraso en su inyección es un factor de aumento de la mortalidad y de las complicaciones de dicho cuadro clínico (17). Así pues, la obtención de concentraciones plasmáticas más rápidas y altas y el mayor rango de seguridad hacen que la vía intramuscular sea la vía de elección, en contraposición a la subcutánea o intravenosa (22). En caso de shock muy grave, se valoraría la vía intravenosa (17), pudiendo ser únicamente aplicada por personal médico experimentado, en el medio hospitalario y con estrecha monitorización cardíaca. Esto es así puesto que presenta un mayor riesgo de efectos adversos graves (22). Actualmente no existen contraindicaciones absolutas para el uso de adrenalina, pudiendo administrarse incluso durante el período de gestación (17). La utilización de antihistamínicos de primera generación o de corticoterapia estará indicada como posible segunda línea de tratamiento (16). Así pues, será de ayuda en el control del prurito y de la reacción inflamatoria asociada (17,16) y, en caso de los segundos, reduciendo probablemente el riesgo futuro de una anafilaxia bifásica (17). Por último, en los pacientes en los que se ha prescrito con anterioridad tratamiento con betabloqueantes, incluso si estos son administrados a través de vía tópica (16), puede haber resistencia al tratamiento con adrenalina, desarrollando hipotensión refractaria y bradicardia prolongada. En este tipo de casos es de indicación el uso de glucagón gracias a que su acción inotrópica y cronotrópica no está mediada por los receptores beta adrenérgicos, consiguiendo revertir dicha hipotensión refractaria y el broncoespasmo asociado a la anafilaxia (22). 1.6.2 Inmunoterapia La inmunoterapia se basa en administrar, de forma creciente, cantidades de alérgenos específicos para los que el paciente ya posee hipersensibilidad tipo I (30) . Se indica su uso en aquellos pacientes de cualquier rango de edad en los que se haya producido una SSR grave o moderada con afectación clínica variada, no exclusivamente cutánea (17). Además, también se debe administrar a adultos que hayan padecido una SSR y tengan mayor riesgo de exposición (por ejemplo, apicultores) (17,21) y a aquellos que presenten un SAMc. Tras su aplicación, se producen una serie de cambios humorales, celulares y tisulares (Fig. 13) a pesar de no haber descubierto todavía un mecanismo preciso que explique la eficacia de la VIT (30). Se produce la inducción de células T y B reguladoras e IL-10 mientras se evidencia una supresión de la proliferación de células T tipo 2. Por otra parte, se produce grandes aumentos de Ig (concretamente de IgG4 anti-alérgenos) ligados a la no activación de basófilos, mastocitos y eosinófilos haciendo que se produzca una reducción en la liberación de mediadores inflamatorios (30). Los efectos adversos más prevalentes son síntomas meramente localizados. Aún así el riesgo de SSR tras su administración se encuentra entre el 6–20%, siendo más frecuente s en la fase de inicio del tratamiento (4), pudiendo necesitar de pretratamiento para mejorar la tolerabilidad. A pesar de esto, solo un 6-8% lo precisan (4). Como ya se comentó, la mayoría de estas se han producido tras la administración de la primera dosis, recomendando por lo tanto la prescripción de un autoinyector de adrenalina (30). 16 Actualmente, la VIT se erige como el único tratamiento preventivo para las SSR en relación a las picaduras del himenóptero Vespa Velutina nigrithorax (21). A día de hoy todavía no se ha publicado la efectividad de la inmunoterapia específica con el veneno de VNN pues aún se encuentra en investigación (31), siendo necesaria la utilización de veneno de himenópteros con los que presente reactividad cruzada como la Vespa crabro o la Vespula spp. En líneas generales , para que esta sea eficaz es necesario pautar dosis de de mantenimiento de 100 µg del veneno, llegando a alcanzar una protección de hasta el 98% para véspido s. (10) Existen diferentes factores que pueden influir en la eficacia de la VIT como pueden ser la edad, una marcada elevación del nivel de triptasa sérica o estar a tratamiento con un IECA, entre otros (17). No obstante, no existen contraindicaciones absolutas. Únicamente se recomienda un seguimiento más estrecho en aquellos pacientes que padezcan enfermedad autoinmune sistémica avanzada y en gestantes. En caso de que el paciente tenga cáncer, si este está en remisión o estable se podría iniciar la inmunoterapia (17). Para finalizar, la prueba de la repicadura controlada se establece como el gold standard para valorar la eficacia. Así pues , el riesgo de sufrir una SSR si la prueba de repicadura es negativa oscila entre un 10-20% (4). La adhesión es buena, rondando el 95% a los 3 años. Además, la durabilidad de la VIT frente al veneno se estima en un intervalo de 3 a 5 años. (17) Figura 13: Cambios inmunológicos tras tratamiento con inmunoterapia(30). 17 2. CASO CLÍNICO 2.1 Presentación del cas o. Sintomatología y pruebas diagnósticas . El caso clínico que se presenta a continuación expone a un paciente que acude al Servicio de Alergología de Pontevedra, remitido para valorar la presencia de alergia en relación al veneno de himenópteros. Los datos obtenidos serán utilizados para comparar y enriquecer la discusión de la revisión sistemática, evidenciando la gravedad de los cuadros clínicos por picadura de Vespa Velutina nigrithorax. Varón de 31 años residente en una zona rural y empleado en el sector forestal que refiere picadura de Vespa Velutina en el brazo un mes previo a la consulta. A los tres minutos del evento, comienza con clínica ligeramente disneica asociada a un eritema generalizado con prurito y sensación de calor, edema de labios y cefalea (Grado II de clasificación de Müller). Acudió al centro asociado a su mutua laboral donde se administró tratamiento de rescate y se pautó tratamiento domiciliario. Una semana antes del cuadro, sufrió una picadura de avispa previa en la que presentó edema local. Del mismo modo, un mes antes también experimentó otra picadura del mismo himenóptero causante con reacción local. No obstante, no refiere haber sufrido picaduras de Vespa Velutina previamente al cuadro de anafilaxia ni tampoco de abejas. Entre sus antecedentes personales destaca la sensación de ocupación faríngea hace 10 años, coincidiendo con la segunda dosis de tratamiento con amoxicilina-clavulánico. A su vez, no presentó lesiones cutáneas ni prurito asociado. Además, en 2022 refiere la presencia de aftas bucales tras cefuroxima, previamente tolerada en 2016. Debido a esto, se le realizan PC a betalactámicos (penicilina G, amoxicilina, amoxicilina-clavulánico, cefuroxima y ceftriaxona) las cuales muestran un resultado claramente negativo, el cual se confirma tras su repetición a las cuatro semanas. Igualmente, presenta buena tolerancia oral hasta una dosis máxima administrada de 875 mg. No presenta ninguna patología ni toma tratamiento habitual. En consulta se realizan PC con veneno de Apis, Vespula y Pollistes que resultan ser negativas. Se llevan a cabo también PC con veneno de Velutina en prick (que son negativas) e intradérmicas que disciernen un resultado positivo a una concentración de 1/100 (ver pruebas cutáneas complementarios en Anexo 1). Para completar el estudio se solicita en la consulta analítica con estudio alergénico: IgE total, triptasa, IgE específica a Apis, Vespula, Polistes y Velutina. También se solicita IgE específica a rVes v1, rVes v5 y rPol d5 (ver prueba complementaria en Anexo 2). Se objetivan los siguientes valores: ●IgE total: 9,8 kU/L. ●Triptasa: 3,6 µg/L. ●IgE específica: ○Vespula: 2,93 kU/L. ○r Ves v1: 0,63 kU/L. ○r Ves v5: 2,60 kU/L. ○Velutina: 0,15 kU/L. Dada la clínica presentada y los resultados de las PC e IgE específicas, se propone tratamiento con VIT frente al veneno de Vespa Velutina nigrithorax. A su vez, se le explican las indicaciones y los riesgos-beneficios que entiende y acepta. 18 2.2 Administración de inmunoterapia y seguimiento. Seis meses después de la picadura el paciente comienza tratamiento con VIT con veneno específico completo de Velutina 100%. En una primera consulta se le administra, de forma subcutánea, 0,05 ml (5 µg) en MSD y 0,1 ml (10 µg) en MSI. A los siete días acude para administración de la segunda dosis, llegando a administrarse 0,2 ml (20 µg) en MSD y 0,3 ml (30 µg) en MSI. La tercera inyección de VIT es pautada una semana después de la segunda dosis, utilizándose en ambos brazos 0,5 ml (50 µg). Para continuar, la cuarta dosis, en la cual se administra 1 ml (100 µg), se administra únicamente en el brazo derecho. Todas las pautas son bien toleradas, sin incidencias inmediatas tras un período mínimo de observación de dos horas. A partir de aquí se utilizarán dosis de mantenimiento mensuales de 1 ml (100 µg), administrando en uno de los brazos de forma alternada mes a mes durante un año. Tras un año siguiendo el tratamiento, se realiza un control analítico por parte de Alergología con estudio alergénico para valorar la inmunidad. En él se observan los siguientes parámetros (ver pruebas complementarias de control a los 12 meses en Anexo 3): ●IgE total: 6,2 kU/L ●IgE específica: ○Vespula: 0,71 kU/L ○r Ves v1: < 0,10 kU/L ○r Ves v5: 0,53 kU/L ○Velutina: < 0,10 kU/L Después de 12 meses siguiendo el tratamiento y haciendo disminuído los niveles de IgE específicas se continúan las dosis de mantenimiento de VIT cada 6 semanas. A los 6 meses de inicio de la inmunoterapia, el paciente recibe una picadura espontánea por VVN. Tras ella no se desencadenó ningún tipo de reacción sistémica asociada, no necesitando acudir al Servicio de Urgencias ni tomar tratamiento de rescate. 2.3 Análisi s de datos de caso clínico Tabla 1: Tabla con datos analíticos más relevantes de caso clínico. En resumen, los datos muestran una reducción en los niveles de IgE específica para componentes (antígeno 5 y rVes v1) del veneno de Vespula, lo que sugiere una respuesta favorable al tratamiento con inmunoterapia específica, que se refuerza por el hecho de haber tolerado una picadura espontánea de Vespa Velutina. La significativa disminución en los niveles de IgE específica para Vespula nos permite discernir también una buena efectividad del tratamiento, reforzando aún más la conclusión de que el tratamiento con inmunoterapia específica para Vespa Velutina ha sido efectivo, no solo en reducir la sensibilización al veneno de Vespa Velutina, sino también en disminuir la sensibilización alérgica general del paciente, incluída la sensibilización a otros himenópteros como Vespula. 19 Niveles de IgE Total Vespula r Ves v5 Vespa Velutina Inicio 9,8 2,93 2,60 0,15 12 meses 6,2 0,71 0,53 < 0,10 Figura 14: Gráfico de elaboración propia para ejemplificar cambios analíticos tras VIT. 3. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS El objetivo principal de esta revisión sistemática a propósito de un caso clínico ha sido sintetizar la evidencia disponible sobre la anafilaxia por Vespa Velutina nigrithorax en los últimos 5 años (2019-2024) con el fin de evaluar la eficacia de la inmunoterapia específica en pacientes con historia de anafilaxia por Vespa Velutina nigrithorax, valorando y objetivando la reducción de la incidencia de reacciones anafilácticas severas. 4. MATERIAL Y M ÉTODOS En esta revisión sistemática a propósito de un caso sobre la anafilaxia a Vespa Velutina nigrithorax han sido utilizadas las guías PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis checklist) (23). Para estructurar el proceso de revisión se ha seguido el modelo PICO (Patients, Intervention; Comparison and Outcomes) (24). 4.1 Esquema PICO El modelo PICO ha sido utilizado para así establecer una cuesti ó n estructurada: ●P (Patients): Población con historia de anafilaxia tras picadura de Vespa Velutina nigrithorax. ●I (Intervention): Tratamiento de inmunoterapia con veneno de Vespula spp y/o con veneno de VVN. ●C (Comparison): No recibir inmunoterapia o recibir tratamiento únicamente con adrenalina intramuscular. ●O (Outcomes): Evaluar la eficacia del tratamiento según la reducción en la incidencia de reacciones anafilácticas severas. 4.2 Criterios de inclusió n ●Estudios disponibles. ●Idiomas: castellano e inglés. ●Artículos publicados en los últimos 5 años (2019-2024). 20 4.3 Criterios de exclusión ●Estudios no disponibles. ●Estudios que no valoren la eficacia o no tengan en cuenta la inmunoterapia. ●Idiomas distintos al inglés y castellano. ●Trabajos duplicados o artículos del mismo autor con actualizaciones posteriores. ●Publicaciones cuyo acceso al texto completo no fuese posible. ●Fecha de publicación previa al 2019. 4.4 Estrategia de búsqueda Se ha realizado en el mes de Abril de 2024 una búsqueda exhaustiva de la literatura basada fundamentalmente en la consulta de revistas médicas de las siguientes bases de datos: Medline (vía Pubmed) y Scopus. A su vez, se ha restringido la búsqueda en los últimos 5 años y revisado la lista de referencias bibliográficas de los estudios incluídos para publicaciones que no aparecieran en la búsqueda inicial y pudieran ser de interés. Se utilizaron los términos MeSH (Medical Subject Headings), las palabras clave y otros términos libres con operadores booleanos (OR, AND) para combinar las búsquedas y discriminar correctamente los distintos temas. Las palabras clave en este caso fueron: “Anaphylaxis”, “Severe allergic reaction”, “Vespa Velutina” e “Immunotherapy”. Aquellos con acceso restringido fueron obtenidos a través de la biblioteca del Complejo Hospitalario Universitario de Pontevedra (CHOP) y a través de la tutora/cotutora de esta revisión. La búsqueda final introducida en las bases de datos MEDLINE y Scopus fue: (((Anaphylaxis [MeSH]) OR (Severe allergic reaction [MeSH])) AND (Vespa Velutina [MeSH] )) AND (immunotherapy [MeSH]) con el intervalo de años 2019-2024 como filtro de búsqueda. 4.5 Selección de estudios Los artículos encontrados han sido seleccionados mediante un cribado de dos fases. En la primera de estas, se realizó un análisis de los títulos y resúmenes. Por otra parte, aquellos artículos duplicados también fueron eliminados. En segundo lugar, los restantes fueron elegidos para llevar a cabo una lectura completa. Los datos extraídos para su síntesis han sido: detalles del estudio (autor, tamaño de la muestra, duración del seguimiento), detalles de los participantes (edad, sexo), tipo de intervención (duración del tratamiento, dosis administrada, frecuencia de administración, momento de extración de las muestras, análisis de valores de IgE e IgG4… ) o la realización de la prueba de repicadura controlada, entre otros. 4.6 Limitaciones de la revisión sistemática En el proceso de recolección de datos para este trabajo de investigación el número de artículos obtenidos mediante los criterios de búsqueda establecidos ha resultado ser limitado. La expansión de estos criterios, ya sea incluyendo idiomas adicionales o considerando publicaciones anteriores al año 2019, no ha generado resultados fructíferos; por ende, se ha decidido mantener los parámetros originales. Asimismo, se contempló la posibilidad de extender la búsqueda e incluir cualquier tipo de himenóptero; no obstante, esta opción fue desestimada al determinar que no contribuiría significativamente a obtener una muestra más representativa para los objetivos específicos de esta revisión, pues ampliaría excesivamente el espectro de la población estudiada más allá del interés de esta investigación. En síntesis, para enriquecer la discusión y ofrecer una comparativa más detallada, se podrá considerar la inclusión de algunos estudios que inicialmente fueron excluidos de la revisión final, aunque estos no aborden específicamente la administración de inmunoterapia. 21 5. RESULTADOS 5.1 Resultados de la búsqueda En una primera búsqueda, siguiendo el método explicado en el apartado anterior, surgieron un total de 16 resultados potencialmente útiles (6 de ellos en PubMed y 10 en Scopus), reduciéndose a 11 al eliminar 5 por tratarse de un artículos duplicados. Además, se realiza la introducción manual de dos artículos, dando lugar a un total de 13 artículos útiles para el cribado. Estos se convirtieron en 11 tras aplicar los filtros de idioma (castellano o inglés) y acotar la búsqueda según el período de fechas establecido: 2019-2024. Tras la lectura del título y del resumen se eliminó otro, reduciendo el número a 10 artículos sobre los que se realizará una revisión más minuciosa. Finalmente, tras la lectura completa y la aplicación de los criterios de exclusión se obtuvieron un total de 5artículos sobre los que llevar a cabo la revisión sistemática. El diagrama de flujo o FlowChart lo podemos observar en la Figura 14, mientras que los motivos de exclusión de los artículos sometidos a lectura completa se encuentran en el apartado 5.2. Figura 14: FlowChart o diagrama de flujo para búsqueda y resultados. 22 5.2 Artículos eliminados y motivos de exclusión Vidal C. The Asian wasp Vespa velutina nigrithorax: Entomological and allergological characteristics. Clin Exp Allergy. 2022;52(4):489–98. Motivo de exclusión: Tipo de estudio (Artículo de revisión). Además, tiene en cuenta trabajos duplicados o artículos del mismo autor. Vidal C, Armisén M, Monsalve R, González-Vidal T, Lojo S, López-Freire S, et al. Anaphylaxis to Vespa velutina nigrithorax: Pattern of Sensitization for an Emerging Problem in Western Countries. J Investig Allergol Clin Immunol. 2021;31(3):228–35. Motivo de exclusión: Objetivo distinto. No se tiene en cuenta la administración de inmunoterapia. Pretre G, Asturias JA, Lizaso MT, Tabar AI. Dipeptidyl peptidase IV of the Vespa velutina nigrithorax venom is recognized as a relevant allergen. Ann Allergy Asthma Immunol. 2022;129(1):101–5. Motivo de exclusión: Objetivo distinto. No se valora la administración de inmunoterapia ni se evalúan los cambios de los distintos componentes, a pesar de existir un caso clínico que lo ejemplifica de forma breve. Rodríguez-Vázquez V, Gómez-Rial J, Monsalve RI, Vidal C. Consistency of Determination of sIgE and the Basophil Activation Test in Vespa velutina nigrithorax Allergy. J Investig Allergol Clin Immunol. 2022;32(2):143–5. Motivo de exclusión: Objetivo distinto. No se utiliza ni evalúa la administración de inmunoterapia. A pesar de esto, se propone una futura línea de investigación sobre la prueba de activación de basófilos como posible predictor de eficacia de la VIT. Bilò MB, Turillazzi S, Cortellini G, Pravettoni V. The increasing cases of allergy to Vespa velutina in Europe: which immunotherapy? Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2023;55(04):149. Motivo de exclusión: Tipo de estudio (Revisión). Además, tiene en cuenta trabajos duplicados. 5.3 Análisis de los artículos incluídos De los cinco artículos incluidos en esta revisión sistemática, sólo tres se centran en evaluar la eficacia de la inmunoterapia específica y en la determinación de componentes inmunológicos tales como IgE o IgG4 tras su administración, entre otros. Estos estudios analizan principalmente a hombres de entornos rurales, mayores de 18 años, con antecedentes de anafilaxia debido a picaduras de himenópteros. Uno de ellos todavía no se encuentra publicado en las distintas bases de datos de ámbito médico pues se trata de un estudio presentado a modo de póster en el Congreso Nacional de Alergología. En los artículos restantes, se nombra o incluso se llega a evaluar de una forma menos rigurosa la administración de inmunoterapia específica. No obstante, el objetivo principal no es determinar los cambios analíticos ni clínicos. Así pues , uno de ellos valora la alergenicidad de los componentes nVesp v5 y nVesp v1 mientras que el otro intenta discernir qué tipo de inmunoterapia puede ser la más indicada para los pacientes alérgicos a Vespa Velutina nigrithorax (no llegando a administrarse VIT en dicho estudio).En estos artículos no se describirán todos los resultados sus ceptibles de utilizar en la discusión pues muchos de ellos (aún siendo viables), se alejan del objetivo principal de esta investigación. En situaciones donde la extracción de datos específicos no sea factible debido a la falta de detalles en las publicaciones, esto se indicará claramente en el análisis subsecuente. Tras el minucioso análisis de cada uno de los artículos de forma individual, se recogen la mayoría de los datos en la Tabla 2. 23 Evaluation of the cytokine response induced by specific allergen immunotherapy in patients with Vespa velutina anaphylaxis. López-Freire S et al. Int Arch Allergy Immunol . 2024;185(5):456–9(25). Edad y número de pacientes: Estudio realizado en 20 pacientes con historia de anafilaxia previa con edades comprendidas entre los 34 y 79 años (media de 58 años). Todos residen o trabajan en un entorno rural (alta exposición a picadura de himenópteros) y 18 de ellos son hombres. Tipo de estudio y país de realización: Estudio prospectivo. España. Existe grupo de control con únicamente uso de tratamiento con adrenalina: No se especifica. Himenóptero que produjo la sensibilización: No se especifica. El evento actual fue causado por Vespa Velutina nigrithorax, confirmado mediante identificación visual del himenóptero por parte de los pacientes. Tiempo transcurrido hasta la aparición de la reacción anafiláctica y gravedad de la reacció n: En los primeros 30 minutos después de ser picad os por uno o dos especímenes. Momento de extracción y modo de medición de las muestras de suero: 30-45 días tras reacción anafiláctica. Medición de IgE específica mediante ImmunoCAP-250 contra un panel comercialmente disponible de alérgenos de veneno de himenópteros, que incluía el veneno de Vespa crabro (Thermo Fisher Scientific®, Inc.). Tipo de inmunoterapia y vía de administración: VIT con Veneno de Vespula spp (Venomenhal®, HAL Allergy BV, Leiden, Países Bajos). Vía subcutánea . Dosis y frecuencia de administración: La VIT fue administrada mediante un programa cluste r de inducción de cinco dosis y dos días. El día 0 se administran inyecciones subcutáneas de distintas concentraciones (10µg, 20µg y 30 µg) de extracto del veneno en brazos alternos cada 30 minutos las dos primeras dosis y 60 minutos para la tercera. El día 7 los pacientes reciben dos inyecciones subcutáneas de 50 µg con un intervalo de 60 minutos. Posteriormente, se administra una dosis de 100 µg de forma mensual. Momento de extracción de las muestras de sangre para control de VIT: Al inicio antes de la VIT (T0), a los 6 meses (T1) y a los 12 meses (T2) de la administración. Valores de IgE e IgG4: Reducción promedio de 48% de IgE contra el veneno de Vespula spp, siendo esta significativa después de un año de tratamiento . No se cuantifica aumento de IgG4. Otros valores de interés: Aumento de IFN-Ɣ a los 6 meses y gran aumento a los 12 meses. Ligero aumento de IL-10 a los 6 meses, siendo este notable a los 12 meses. IL-4 no detectada en ningún momento. Niveles de IL-13 estables con un leve aumento a los 12 meses. Disminución de IL-5 a los 12 meses de tratamiento . Prueba de repicadura controlada: No se realiza. A pesar de esto, durante el seguimiento el 35 % (7 pacientes) fueron picados de nuevo de forma espontánea . No se evidenciaron reacciones sistémicas. Eventos adversos de VIT: No se especifica. No es el objetivo del estudio. 24 Immunotherapy with Vespula venom for Vespa velutina nigrithorax anaphylaxis: Preliminary clinical and immunological results. Rodríguez-Vázquez V et al. Clin Exp Allergy. 2022;52(2):345–7(26). Edad y número de pacientes: Estudio realizado en 46 pacientes con historia de anafilaxia previa con edades comprendidas entre los 20 y 78 años (con una media de 61 años). Todos residen o trabajan en un entorno rural (alta exposición a picadura de himenópteros) y 39 de ellos son hombres (84,8%). Tipo de estudio y país de realización: Ensayo cuasiexperimental. España. Existe grupo de control con únicamente uso de tratamiento con adrenalina: No se especifica. Himenóptero que produjo la sensibilización: El 93,5% informan picaduras previas por Vespula spp, el 31,674% por Apis mellifera y únicamente el 21,7% por Vespa Velutina nigrithorax. El evento actual fue causado por Vespa Velutina nigrithorax, confirmado mediante la visualización del himenóptero causante por parte de los pacientes. Tiempo transcurrido hasta la aparición de la reacción anafiláctica y gravedad de la reacció n: No se especifica. Momento de extracción y modo de medición de las muestras de suero: No especifica momento de extracción. Medición de IgE específic a y IgG4 específica contra Vespa velutina (disponible comercialmente como 'alérgeno de investigación U1223') y Vespula spp. utilizando el sistema ImmunoCAP-250TM. Tipo de inmunoterapia y vía de administración: VIT con veneno de Vespula spp (Pharmalgen, ALK Lab.). Vía subcutánea. Dosis y frecuencia de administración: Mismo esquema de administración que el anterior artículo. La VIT fue administrada mediante un programa cluste r de inducción de cinco dosis y dos días. El día 0 se administran inyecciones subcutáneas de distintas concentraciones (10µg, 20µg y 30 µg) de extracto del veneno en brazos alternos cada 30 minutos las dos primeras dosis y 60 minutos para la tercera. El día 7 los pacientes reciben dos inyecciones subcutáneas de 50 µg con un intervalo de 60 minutos. Posteriormente se administra una dosis de 100 µg de forma mensual. Momento de extracción de las muestras para control de VIT: Al inicio antes de la VIT (T0), a los 6 meses (T1) y a los 12 meses (T2) de la administración. Valores de IgE e IgG4: Reducción significativa de IgE específica contra veneno de Vespa Velutina (10,4%) y Vespula spp (25%) después de 12 meses. No hubo cambios significativos a los 6 meses. Se evidenció un aumento significativo de IgG4 contra el veneno de Vespa velutina (25,3%) y Vespula spp (30,8%) tras 12 meses. Sí hubo cambios significativos a los 6 meses, en contraposición a los valores de IgE. La disminución de IgE se observó en 35 pacientes (76,1%), mientras que el aumento de IgG4 lo hizo en 37 (80,4%). Otros valores de interés: La VIT ha demostrado ser eficaz para hasta el 95% de los pacientes con alergia al veneno de Vespula. Prueba de repicadura controlada: No se realiza. A pesar de esto, 13 pacientes (28,2%) sufrieron picaduras sin reacciones sistémicas asociadas después de un promedio de 9 meses. Eventos adversos de VIT: No se especifica. No es el objetivo del estudio. 25 A pesar de la eficacia demostrada de la inmunoterapia en la reducción de la frecuencia y gravedad de las reacciones alérgicas por VVN, existen desafíos y limitaciones que deben abordarse. La falta de una prueba de repicadura controlada en varios estudios, incluidos los de López-Freire et al. (2024), Rodríguez-Vázquez et al. (2022), y Vidal (2020), dificulta la evaluación precisa de la efectividad de la inmunoterapia. No obstante, se observó que entre el 28,2% y el 35% de los pacientes vacunados con veneno de Vespula spp. fueron picados espontáneamente por VVN, todos ellos sin manifestar reacciones sistémicas asociadas. Además, Grossi V. et al., (2023) ha sugerido la posible superioridad de la inmunoterapia con veneno de Vespa crabro, debido a su proximidad filogenética con VVN. En contraposición, Carballada F. et al. (2023) no lo especifican pero el caso clínico incluido en la revisión, donde el paciente fue también picado espontáneamente después de recibir la vacuna con veneno completo de Vespa Velutina, no mostró reacción alguna. El esquema de dosificación subcutánea y la dosis de mantenimiento de al menos 100 µg del veneno durante al menos 12 meses, seguidos por López-Freire et al., (2024) y Rodríguez-Vázquez (2022), son aspectos importantes a tener en cuenta para garantizar la efectividad de la VIT, pues la administración de cantidades mensuales menores (50µg) se traduce en una disminución de esta. Por otro lado, Carballada F. et al. (2023) utilizan una pauta agrupada en tres semanas con dosis mensuales de mantenimiento, sin especificar las dosis de estas. Igualmente, la monitorización regular de los valores de biomarcadores inmunológicos como IgE e IgG4 durante el curso de la VIT pueden servir como indicadores útiles para evaluar la respuesta terapéutica y ajustar el tratamiento según sea necesario. A pesar de esto, deben ser interpretados en un contexto clínico individual y junto con otros parámetros clínicos para una evaluación completa del paciente. La existencia de sesgos en todos los artículos de investigación limita la extrapolación de los resultados para la extracción de unas conclusiones más generalistas pues en todos los estudios, y también en el caso clínico aportado, la mayoría los pacientes sometidos a estudio han sido varones en edad adulta (con un porcentaje ínfimo de mujeres y nulo en cuanto a pacientes en edad pediátrica) y residentes en un entorno rural, aumentando la probabilidad de exposición. Únicamente Carballada F. et al. (2023) anota datos sobre las posibles reacciones adversas con un 1,1% de las dosis administradas (una de ellas una RLE y otra una SSR de rápida resolución). En cuanto al caso clínico, que también se le administra este tipo de inmunoterapia, no presenta reacciones adversas en ningún momento. De este modo, se entiende que como inmunoterapia se necesita establecer un perfil de seguridad viable. Contrariamente, López-Freire et al., (2024) y Ródriguez-Vázquez et al., (2022) utilizan VIT con Veneno de Vespula spp, centrándose en demostrar una eficacia apropiada ya que se trata de un himenóptero distinto al causante de la reacción. En resumen, la inmunoterapia con veneno de Vespula spp se presenta como una opción terapéutica útil para la anafilaxia por VVN, con evidencia de eficacia en la modulación de la respuesta inmunológica y la reducción de los cuadros clínicos de anafilaxia. Actualmente, la VIT con veneno de VVN se erige como un enfoque terapéutico prometedor, tolerable y seguro con el que afrontar los cuadros de anafilaxia contra este himenóptero. A pesar de esto, todavía no se ha esclarecido un porcentaje de efectividad de dicha inmunoterapia. 32 7. CONCLUSIONES ●La inmunoterapia específica con veneno de Vespula spp y, más recientemente, con veneno completo de Vespa Velutina, muestra una prometedora eficacia en la modulación de la respuesta inmunológica del paciente, lo que se traduce en una reducción tanto en la gravedad como en la frecuencia de las reacciones alérgicas inducidas por Vespa Velutina nigrithorax (VVN). ●Se necesita más investigación para evaluar los efectos a largo plazo de la inmunoterapia y su impacto en la sensibilización alérgica general del paciente. Además, se requieren estudios adicionales para abordar la variabilidad en la respuesta clínica al tratamiento y los posibles efectos secundarios asociados con la inmunoterapia. ●La ausencia de una prueba de repicadura controlada o de la TAB presenta limitaciones en la interpretación de los resultados y destaca la necesidad de una evaluación más exhaustiva de la eficacia de la inmunoterapia en condiciones reales de exposición. ●La existencia de sesgos en los estudios revisados, con una mucho mayor representación de varones adultos en entornos rurales, plantea interrogantes sobre la generalización de los resultados y destaca la necesidad de una mayor diversidad en la muestra de pacientes (teniendo en cuenta también pacientes en edad pediátrica). 33 8.BIBLIOGRAFÍA 1. Looy S, Bergamino C, Porporato M. The invasive hornet Vespa velutina : distribution, impacts and management options. CAB Rev Perspect Agric Vet Sci Nutr Nat Resour [Internet]. 2022; Disponible en: http://dx.doi.org/10.1079/cabireviews202217030 2. Vidal C, Armisén M, Monsalve R, González-Vidal T, Lojo S, López-Freire S, et al. Anaphylaxis to Vespa velutina nigrithorax: Pattern of Sensitization for an Emerging Problem in Western Countries. J Investig Allergol Clin Immunol [Internet]. 2021 [citado el 10 de mayo de 2024];31(3):228–35. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32043465/ 3. Vidal C. The Asian wasp Vespa velutina nigrithorax: Entomological and allergological characteristics. Clin Exp Allergy [Internet]. 2022 [citado el 10 de mayo de 2024];52(4):489–98. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34822191/ 4. Nuevos Algoritmos Alergia Himenópteros [Internet]. Portal SEAIC. 2021 [citado el 10 de mayo de 2024]. Disponible en: https://www.seaic.org/profesionales/blogs/alergia-a-himenopteros/nuevos-algoritmos-alergia-hi menopteros.html 5. Bilò BM, Bonifazi F. Epidemiology of insect-venom anaphylaxis. Curr Opin Allergy Clin Immunol [Internet]. 2008 [citado el 10 de mayo de 2024];8(4):330–7. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18596590/ 6. Helbling A, Hurni T, Mueller UR, Pichler WJ. Incidence of anaphylaxis with circulatory symptoms: a study over a 3‐year period comprising 940 000 inhabitants of the Swiss Canton Bern. Clin Exp Allergy [Internet]. 2004 [citado el 10 de mayo de 2024];34(2):285–90. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14987309/ 7. Pretre G, Asturias JA, Lizaso MT, Tabar AI. Dipeptidyl peptidase IV of the Vespa velutina nigrithorax venom is recognized as a relevant allergen. Ann Allergy Asthma Immunol [Internet]. 2022 [citado el 10 de mayo de 2024];129(1):101–5. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35247597/ 8. Fernandez J, Soriano V, Mayorga L, Mayor M. Natural history of Hymenoptera venom allergy in Eastern Spain. Clin Exp Allergy [Internet]. 2005 [citado el 10 de mayo de 2024];35(2):179–85. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15725189/ 9. Monsalve RI, Gutiérrez R, Hoof I, Lombardero M. Purification and molecular characterization of phospholipase, antigen 5 and hyaluronidases from the venom of the Asian hornet (Vespa velutina). PLoS One [Internet]. 2020 [citado el 10 de mayo de 2024];15(1):e0225672. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31923175/ 10. Golden DBK. Insect sting allergy and venom immunotherapy: A model and a mystery. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2005 [citado el 10 de mayo de 2024];115(3):439–47. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15753884/ 11. Ruëff F, Bauer A, Becker S, Brehler R, Brockow K, Chaker AM, et al. Diagnosis and treatment of Hymenoptera venom allergy. Allergol Select [Internet]. 2023 [citado el 10 de mayo de 2024];7(1):154–90. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37854067/ 34 12. Villemant C, Haxaire J, Streito JC. La découverte du Frelon asiatique Vespa velutina en France. Insectes. 2006;143:3-7. 13. Monceau K, Bonnard O, Thiéry D. Vespa velutina: a new invasive predator of honeybees in Europe. J Pest Sci (2004) [Internet]. 2014;87(1):1–16. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1007/s10340-013-0537-3 14. Liu Z, Chen S, Zhou Y, Xie C, Zhu B, Zhu H, et al. Deciphering the Venomic Transcriptome of Killer-Wasp Vespa velutina. Sci Rep [Internet]. 2015 [citado el 10 de mayo de 2024];5(1). Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25896434/ 15. Tan J, Wang W, Wu F, Li Y, Fan Q. Transcriptome profiling of venom gland from wasp species: de novo assembly, functional annotation, and discovery of molecular markers. BMC Genomics [Internet]. 2020 [citado el 10 de mayo de 2024];21(1). Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32580761/ 16. Beitia Mazuecos JM, Gandolfo Cano MM, Moreno Fernández A, Pelta Fernández R. Guía práctica de Alergología. Madrid: Díaz de Santos; 2023. 17. Lavaud F, Ponvert C. Alergia a los venenos de himenópteros. EMC - Tratado Med [Internet]. 2024;28(1):1–15. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/s1636-5410(23)48723-5 18. Sturm GJ, Arzt-Gradwohl L, Varga E-M. Medical Algorithms: Diagnosis and treatment of Hymenoptera venom allergy. Allergy [Internet]. 2019 [citado el 10 de mayo de 2024];74(10):2016–8. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30972798/ 19. Blank S, Grosch J, Ollert M, Bilò MB. Precision medicine in Hymenoptera venom allergy: Diagnostics, biomarkers, and therapy of different endotypes and phenotypes. Front Immunol [Internet]. 2020 [citado el 10 de mayo de 2024];11. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33193378/ 20. Piñeiro Franco L. Capacidad de activación de basófilos del veneno de Vespa velutina nigrithorax y sus alérgenos nVesp v 1 y nVesp v 5 en pacientes alérgicos a este himenóptero. 2021. Disponible en : https://minerva.usc.es/xmlui/bitstream/handle/10347/28001/2021_tfg_medicina_pineiro_capaci dad.pdf?sequence=1&isAllowed=y 21. Sturm GJ, Varga E-M, Roberts G, Mosbech H, Bilò MB, Akdis CA, et al. EAACI guidelines on allergen immunotherapy: Hymenoptera venom allergy. Allergy [Internet]. 2018 [citado el 10 de mayo de 2024];73(4):744–64. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28748641/ 22. Guía galaxia - home [Internet]. Guiagalaxia.com. [citado el 10 de mayo de 2024]. Disponible en: https://www.guiagalaxia.com 23. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, The PRISMA Group. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: The PRISMA statement. PLoS Med [Internet]. 2009 [citado el 10 de mayo de 2024];6(7):e1000097. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19621072/ 24. Cumpston M, Li T, Page MJ, Chandler J, Welch VA, Higgins JPT, et al. Updated guidance for trusted systematic reviews: a new edition of the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Cochrane Libr [Internet]. 2019 [citado el 10 de mayo de 2024];10(10). Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31643080/ 35 25. López-Freire S, Armisén M, Cruz MJ, Vidal C. Evaluation of the cytokine response induced by specific allergen immunotherapy in patients with Vespa velutina anaphylaxis. Int Arch Allergy Immunol [Internet]. 2024 [citado el 10 de mayo de 2024];185(5):456–9. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38412847/ 26. Rodríguez-Vázquez V, Armisén M, Gómez-Rial J, Lamas-Vázquez B, Vidal C. Immunotherapy with Vespula venom for Vespa velutina nigrithorax anaphylaxis: Preliminary clinical and immunological results. Clin Exp Allergy [Internet]. 2022 [citado el 10 de mayo de 2024];52(2):345–7. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34735733/ 27. Vidal C, Armisén M, Monsalve R, Gómez-Rial J, González-Fernández T, Carballada F, et al. Vesp v 5 and glycosylated Vesp v 1 are relevant allergens in Vespa velutina nigrithorax anaphylaxis. Clin Exp Allergy [Internet]. 2020 [citado el 10 de mayo de 2024];50(12):1424–7. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32939859/ 28. Bilò MB, Turillazzi S, Cortellini G, Pravettoni V. The increasing cases of allergy to Vespa velutina in Europe: which immunotherapy? Eur Ann Allergy Clin Immunol [Internet]. 2023 [citado el 10 de mayo de 2024];55(04):149. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37249045/ 29. Grossi V, Severino M, Massolo A, Infantino M, Infantino F, Macchia D, et al. Vespa velutina nigrithorax venom allergy: inhibition studies approach for the choice of specific immunotherapy. Eur Ann Allergy Clin Immunol [Internet]. 2023 [citado el 10 de mayo de 2024];55(04):161. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36515256/ 30. Lei DK, Saltoun C. Allergen immunotherapy: definition, indications, and reactions. Allergy Asthma Proc [Internet]. 2019 [citado el 12 de mayo de 2024];40(6):369–71. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31690372/ 31. Carballada F, Sánchez S, Liñares T, Giangrande N, Varela S, Tabar AI. Evaluación de la seguridad del tratamiento de inmunoterapia con veneno de Vespa Velutina en pacientes alérgicos. Estudio W-STING. Póster presentado en: XXXIV Congreso Nacional de la Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica: Abriendo caminos en Alergología ; 25-28 Octubre 2023; Palacio de Congresos e Exposicións de Santiago de Compostela, España. [En línea]. Página 205. Disponible en: https://www.congresoseaic.org/static/upload/ow81/events/ev514/Site/files/JIACI_supl1-2023_C ongreso_SEAIC2023_interactivo.pdf 36 9. AGRADECIMIENTOS Quiero expresar mi más profundo agradecimiento a mis padres, cuya dedicación, apoyo incondicional y sacrificio han sido el pilar fundamental para alcanzar este logro. Gracias por creer en mí, por brindarme la oportunidad de seguir mis sueños y por enseñarme el valor del esfuerzo y la perseverancia. Sin vuestra guía y amor, nada de esto habría sido posible. A mi abuela, una fuente inagotable de sabiduría y cariño. Tus historias, consejos y abrazos me han acompañado siempre, dándome la fortaleza necesaria para superar los desafíos. Gracias por ser mi inspiración y por enseñarme a valorar cada pequeño momento de la vida. Por todos aquellos abuelos que olvidaron, olvidan y olvidarán . A mis amigos y amigas, que han sido mi refugio y mi soporte en los momentos de incertidumbre. Gracias por vuestra paciencia, por escucharme y por estar a mi lado en este camino. Vuestra amistad es uno de los tesoros más valiosos, y sin vosotros, esta etapa habría sido mucho más difícil. A mi tutora, Carmen Vidal, y a mi cotutora, Tania Liñares, quienes con su guía y conocimiento me han acompañado en este proceso de aprendizaje y crecimiento. Gracias por vuestra dedicación y por ayudarme a dar forma a este trabajo con vuestro inestimable apoyo y profesionalidad. Por último, agradecerme a mí mismo la tenacidad y el esfuerzo dedicados a este proyecto. Este trabajo representa no solo un logro académico, sino también un crecimiento personal y profesional que me ha enriquecido profundamente. Además , quiero agradecer a los pacientes y a la medicina, que han sido la motivación y el motor de este estudio. Cada experiencia y cada historia han contribuido a mi formación, recordándome la importancia de la empatía, la humanidad y la vocación de servicio en esta noble profesión. 37 10. ANEXOS 10.1 Anexo 1. Pruebas cutáneas complementarias. 38 10.2 Anexo 2. Pruebas analíticas realizadas tras cuadro de anafilaxia. 39 10.3 Anexo 3. Prueba analítica tras 12 meses de inmunoterapia . 40