Papel da Psilocibina no tratamento de Trastorno de Depresión Maior

Traballo de fin de grao Papel da Psilocibina no tratamento de Trastorno de Depresión Maior Papel de la Psilocibina en el tratamiento de Trastorno de Depresión Mayor Psilocybin’s role in the treatment of Major Depression Disorder Autor: Guilherme Manuel Galvão Lopes Titora: Isabel Salazar Bernard Titor: Francisco Javier Vicente Alba Cotitor: José Antonio Campos Pérez Departamento: Departamento de Psiquiatría, Radiología, Salud Pública, Enfermería y Medicina Xuño de 2024 Traballo de Fin de Grao presentado na Facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para la obtención do Grao en Medicina 2 3 AGRADECIMIENTOS A mis amigos con quienes sigo compartiendo memorables momentos tras largos años y por siempre ser refugio y faro de la realidad al mismo tiempo. A Beatriz, por haber estado incondicionalmente a mi lado, tanto en la superación de momentos difíciles como en la celebración de mis pequeñas victorias, y por todo lo que me enseña cada día. A mi madre y a mi padre, por haberme guiado siempre con los grandes principios de solidaridad y libertad y por todos los sacrificios que hicieron por mí. A mi abuelo y a mi abuela, por toda la personalidad, las historias y las enseñanzas que me transmitieron a lo largo de sus vidas. A mis tutores, la Dra. Isabel Salazar Bernard, el Dr. Francisco Javier Vicente Alba y el Dr. José Antonio Campos, por su disponibilidad y apoyo en la realización de este trabajo. A las ciudades de Girona y Santiago de Compostela, que aunque sean diferentes en muchos aspectos, ambas han dejado en mis recuerdos una huella de la grandiosidad de sus culturas, pueblos e historias. 4 ÍNDICE ÍNDICE DE ABREVIATURAS ............................................................................................. 5 ÍNDICE DE FIGURAS Y TABLAS ...................................................................................... 6 RESUMO .................................................................................................................................. 7 RESUMEN ............................................................................................................................... 8 ABSTRACT ............................................................................................................................. 9 INTRODUCCIÓN ................................................................................................................. 10 1. Definición de Trastorno de Depresión Mayor ................................................................ 10 2. Epidemiología de la Depresión Mayor ........................................................................... 10 3. Etiopatogenia del TDM ................................................................................................... 11 4. Diagnóstico ..................................................................................................................... 16 5. Clasificación del TDM .................................................................................................... 17 6. Curso e Evolución ........................................................................................................... 18 7. Tratamiento del TDM y Nuevos Abordajes .................................................................... 19 8. Psilocibina, Farmacología e Efectos ............................................................................... 21 9. Contextualización Histórica de los Psicodélicos y de la Psilocibina .............................. 22 10. Potencial Terapéutico de la Psilocibina .......................................................................... 22 OBJETIVOS .......................................................................................................................... 24 MATERIAL Y MÉTODOS .................................................................................................. 25 RESULTADOS ...................................................................................................................... 27 DISCUSIÓN ........................................................................................................................... 39 CONCLUSIONES ................................................................................................................. 42 BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................................... 43 5 ÍNDICE DE ABREVIATURAS AT - Antidepresivos Tricíclicos BDNF - Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro BID-II - Inventario de Depresión de Beck-II C-SSRS - Columbia Suicide Severity Rating Scale CGI - Impresión Clínica Global DSM-V - Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders V DMN - Red neuronal de modo predeterminado FSC - Flujo sanguíneo cerebral HAM-A - Hamilton Anxiety Rating Scale HAM-D - Hamilton Depression Rating Scale HHA - Hipotalámico-Hipofisario-Adrenal IMAO - Inhibidores del metabolismo monoaminérgico IRSN - Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina ISRS - inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina LSD - Dietilamida de ácido lisérgico LCEPT - Vía Límbico-Córtico-Estriado-Pálido-Talámica MADRS - Montgomery-Asberg Depression Rating Scale NMDA - N-metil-D-aspartato PET - Tomografía por Emisión de Positrones PHQ-9 - Patient Health Questionnaire-9 QIDS - Quick Inventory of Depressive Symptomatology SNA - Sistema Nervioso Autónomo SNP - Polimorfismo de un solo Nucleótido SDS - Sheehan Disability Scale S-TAI - State-Trait Anxiety Inventory TDM – Trastorno de Depresión Mayor TRD – Depresión Resistente al Tratamiento WEMWBS - Warwick-Edinburgh Mental Wellbeing Scale 6 ÍNDICE DE FIGURAS Y TABLAS Figura 1. Factores Etiopatogénicos del TDM y sus interacciones ........................................... 16 Figura 2. Curso típico del Trastorno de Depresión Mayor ....................................................... 19 Figura 3. Diagrama de Flujo representativo de la estrategia de búsqueda ............................... 26 Figura 4. Metodología de Davis et al. (adaptada del propio Davis et al.) ............................... 31 Tabla 1. Resumen de los estudios incluidos y analizados en esta revisión ............................. 37 7 RESUMO Introdución: O trastorno de depresión maior é, na actualidade, unha das enfermidades que máis contribúe á carga de enfermidade global. Por outra banda, tamén se caracteriza por ser unha enfermidade con altos niveis de recurrencia e resistencia ao tratamento. Estas dúas premisas acaban por levar á conclusión de que son necesarias novas formas de tratamento para este trastorno. Coa aparición recente dunha nova onda na investigación psiquiátrica, están a xurdir múltiples ensaios sobre a capacidade dos compoñentes psicodélicos para facer fronte aos cadros depresivos. Dentro destes compoñentes, a psilocibina asume un papel central. É necesario profundar o coñecemento sobre o potencial da psilocibina no tratamento da depresión maior. Obxectivos: Realizar unha síntese da evidencia científica existente sobre o uso da psilocibina como tratamento do trastorno de depresión maior (TDM), non exclusivamente resistente. Ademais, describir os resultados da comparación entre o tratamento con psilocibina e escitalopram, e a acción da psilocibina na clínica ansiosa, ideación suicida e discapacidade asociadas ao TDM. Por último, describir a tolerancia e os efectos adversos da psilocibina Metodoloxía: Busca realizada a través da base de datos PubMed, Scopus e Cochrane. Selección de estudos experimentais, con máximo de 10 anos dende a publicación, relativos ao uso de psilocibina en pacientes con trastorno de depresión maior. Inclusión e análise dos ensaios que estaban conforme cos criterios de inclusión e exclusión. Resultados: Foron seleccionados 5 ensaios sobre o uso de psilocibina en contexto de TDM para análise nesta revisión. 3 dos ensaios comparaban o tratamento con psilocibina cun grupo de placebo, demostrando os importantes efectos antidepresivos da psilocibina. 1 dos ensaios comparaba o tratamento inmediato de psilocibina con un tratamento retrasado, demostrando que a psilocibina presenta unha rápida e intensa acción antidepresiva. Outro dos ensaios comparaba a psilocibina co escitalopram, neste a psilocibina non demostrou superioridade terapéutica. Conclusión: A evidencia presente nos estudos permite concluír que a psilocibina reduce significativamente a sintomatoloxía e a severidade depresiva en TDM. Hai unha clara superioridade do tratamento de psilocibina en comparación cos controis de placebo. A psilocibina tamén demostrou actuar para a mellora da clínica ansiosa, discapacidade, benestar mental e presentando taxas de resposta e remisión superiores ao placebo. Con todo, comparando co escitalopram non demostrou superioridade significativa en ningún parámetro. Presentou unha boa tolerabilidade sen efectos adversos graves e unha incidencia de moderados semellante á do escitalopram. Palabras clave: psilocibina, trastorno de depresión maior, depresión 8 RESUMEN Introducción: El trastorno de depresión mayor es, hoy en día, una de las enfermedades que más contribuye para la carga de enfermedad global. Por otra parte, se caracteriza por presentar altos niveles de recurrencia y resistencia al tratamiento. Estas premisas llevan a la conclusión que son necesarias nuevas formas de tratamiento para este trastorno. Con el aparecimiento de una nueva ola en la investigación psiquiátrica, están surgiendo múltiples ensayos sobre la capacidad de los compuestos psicodélicos para hacer frente a los cuadros depresivos. Dentro de estos compuestos, la psilocibina asume un papel central. Es necesario profundizar el conocimiento sobre el potencial de la psilocibina en el tratamiento de la depresión mayor. Objetivos: realizar una síntesis de la evidencia científica existente sobre el uso de la psilocibina como tratamiento del trastorno de depresión mayor (TDM), no exclusivamente resistente. Además, describir los resultados de la comparación entre tratamiento de psilocibina y escitalopram y la acción de la psilocibina en la clínica ansiosa, ideación suicida y discapacidad asociadas al TDM. Por último, describir la tolerancia y efectos adversos de la psilocibina. Metodología: Búsqueda realizada a través de la base de datos PubMed, Scopus y Cochrane. Selección de estudios experimentales, con máximo de 10 años desde publicación, relativos al uso de psilocibina en pacientes con trastorno de depresión mayor. Inclusión y análisis de los ensayos que estaban conforme los criterios de inclusión y exclusión. Resultados: Fueron seleccionados 5 ensayos sobre el uso de psilocibina en contexto de TDM para análisis en esta revisión. 3 de los ensayos comparaban el tratamiento de psilocibina con un grupo de placebo, demostrando los importantes efectos antidepresivos de la psilocibina. 1 de los ensayos comparaba el tratamiento inmediato de psilocibina con un tratamiento retrasado, demostrando que la psilocibina presenta una rápida e intensa acción antidepresiva. Otro de los ensayos comparaba la psilocibina con el escitalopram, en este la psilocibina no ha demostrado superioridad terapéutica. Conclusiones: La evidencia presente en los estudios permite concluir que la psilocibina reduce significativamente la sintomatología y la severidad depresiva en TDM. Hay una clara superioridad del tratamiento de psilocibina comparado a los controles de placebo. La psilocibina ha demostrado también actuar en la mejoría de la clínica ansiosa, discapacidad, bienestar mental con altas tasas de respuesta y remisión. Sin embargo, comparando con escitalopram no ha demostrado superioridad significativa en ningún parámetro. Presentó buena tolerabilidad sin efectos adversos severos e incidencia de moderados similar a escitalopram. Palabras clave: psilocibina, trastorno de depresión mayor, depresión 9 ABSTRACT Introduction: Major depressive disorder is currently one of the diseases that contributes most to the global burden of disease. Moreover, it is also characterized by high levels of recurrence and treatment resistance. These two premises lead to the conclusion that new treatment approaches are necessary for this disorder. With the recent emergence of a new wave in psychiatric research, multiple trials are arising regarding the potential of psychedelic compounds to address depressive symptoms. Within these compounds, psilocybin assumes a central role. It is necessary to deepen our understanding of the potential of psilocybin in the treatment of major depression. Objectives: To conduct a synthesis of the existing scientific evidence on the use of psilocybin as a treatment for major depressive disorder (MDD), not exclusively treatment resistant. Additionally, to describe comparison between psilocybin treatment and escitalopram, and the action of psilocybin on anxious symptoms, suicidal ideation, and disability associated with MDD. Finally, to describe the tolerance and adverse effects of psilocybin. Methodology: A search was conducted through PubMed, Scopus, and Cochrane databases. Experimental studies published within the last 10 years related to the use of psilocybin in patients with major depressive disorder were selected. Inclusion and analysis of trials were conducted based on predefined inclusion and exclusion criteria. Results: Five trials on the use of psilocybin in the context of MDD were selected for analysis in this review. Three of the trials compared psilocybin treatment with a placebo group, demonstrating the significant antidepressant effects of psilocybin. One of the trials compared immediate psilocybin treatment with delayed treatment, showing that psilocybin has a rapid and intense antidepressant action. Another trial compared psilocybin with escitalopram, where psilocybin did not demonstrate therapeutic superiority. Conclusion: The evidence from these studies allows us to conclude that psilocybin significantly reduces symptomatology and depressive severity in MDD. There is a superiority of psilocybin treatment compared to placebo controls. Psilocybin has also shown to improve anxious symptoms, disability, mental well-being, and present response and remission rates superior to placebo. However, compared to escitalopram, it has not demonstrated significant superiority in any parameter. It showed good tolerability without severe adverse effects and an incidence of moderate adverse effects similar to escitalopram. Keywords: psilocybin, major depressive disorder, depression 16 4. Diagnóstico de TDM El diagnóstico del trastorno de depresión mayor está recogido en el DSM-V, quedando estipulados cómo criterios diagnósticos (3): a) Presencia de por lo menos 5 síntomas depresivos por más de 2 semanas y que uno de ellos sea obligatoriamente ánimo depresivo o anhedonia. Los síntomas depresivos pueden ser: ánimo depresivo predominante; disminución del placer e interese en actividades en las que antes el paciente encontraba placer (anhedonia); pérdida de peso o alteraciones de apetito no asociadas a cambios dietéticos; predominio de insomnio o hipersomnia; agitación o enlentecimiento psicomotor; sensación de fatiga casi todos los días; sentimientos de inutilidad o de culpabilidad inapropiados; disminución de la capacidad de concentración o de toma de decisiones; pensamientos de muerte e ideación suicida recurrentes o intentos autolíticos. b) Tiene además que existir, junto con esta sintomatología, una pérdida de funcionalidad asociada; c) La afectación no puede ser resultado del consumo de sustancias ni de otras condiciones médicas preexistentes; d) No pueden estar asociados episodios maníacos o hipomaníacos; e) Por último, el episodio no puede ser mejor explicado por un trastorno psicótico o del espectro de la esquizofrenia. Una elevada proporción de los trastornos depresivos sigue sin diagnosticar, lo que representa una importante barrera al tratamiento y resolución de estas enfermedades. A nivel de la atención Figura 1. Factores Etiopatogénicos del TDM y sus interacciones. 17 primaria, etapa fundamental del sistema sanitario para el diagnóstico de los trastornos depresivos, encontramos herramientas como el Patient Health Questionnaire (PHQ-9) para la detección del TDM usando los 9 síntomas establecidos en el primer criterio diagnóstico del DSM-V. Para el diagnóstico, pero sobre todo para una valoración más específica del TDM, se recurre fundamentalmente a las escalas Hamilton (HAM-D) y Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS). Estas son de gran importancia para definir aspectos cómo la severidad del trastorno, implicada en las consideraciones de tratamiento, y para detectar cambios durante el seguimiento del paciente (24). La escala dispone actualmente de 17 ítems puntuables, considerando por ejemplo el estado de ánimo, insomnio, alteraciones psicomotoras y síntomas somáticos, de forma a clasificar la depresión en: no depresión (entre 0 y 7 puntos); ligera (entre 8 y 13 puntos); moderada (entre 14 y 18 puntos); severa (entre 19 y 22) y muy severa con 23 o más puntos (25). La escala HAM-D se considera superior a otras en la detección de síntomas ansiosos y de melancolía presentes en algunos subtipos del TDM (26). Por otro lado, la escala MADRS está compuesta por 10 ítems, por ejemplo presencia de pensamientos pesimistas y tensión interna, y la puntuación total final puede variar entre 0 y 60. Las categorías en el MADRS son: normalidad (entre 0 y 6 puntos), depresión ligera (entre 7 y 19), depresión moderada (entre 20 y 34) y depresión severa (a partir de 34 puntos) (27). Esta está empezando a sustituir la escala HAM-D en ensayos sobre psicofarmacología debido a su mayor capacidad para detectar cambios durante los tratamientos antidepresivos, sin embargo tiene una menor sensibilidad para la detección de ciertos síntomas y subtipos de trastornos depresivos (26). Además de estas, hay una multitud de otras escalas usadas en la evaluación del episodio de TDM, entre ellas se destacan las escalas QIDS, BID-1ª y BID-II de depresión, las escalas HAMA y S-TAI de síntomas ansiosos, la C-SSRS de ideación suicida, las escalas SDS, CGI y WEMWBS de discapacidad, afectación global de enfermedad y bien estar respectivamente. 5. Clasificación del TDM La clasificación y distinción del TDM resulta importante por las implicaciones terapéuticas que conlleva. Al integrar la categoría de trastornos depresivos es importante distinguirlo de otros cuadros con los que se relaciona y distinguir sus varias formas de presentación. Dentro de la depresión mayor podemos distinguir distintos subtipos según la gravedad del cuadro, su 18 asociación a alteraciones psicóticas, su duración y recurrencia. Se identifican a través de estos especificadores, múltiples formas de TDM por ejemplo el trastorno de depresión mayor con características melancólicas, con ansiedad o con características psicóticas. En esta revisión sistemática asumen especial importancia los subtipos de Trastorno Depresivo Persistente y la Depresión Resistente al Tratamiento (TRD). El Trastorno de Depresión Persistente, también llamado de distimia, tiene cómo criterios diagnósticos: “el predominio de un estado de ánimo depresivo de por lo menos 2 años de duración; presencia de síntomas de hiporexia/hiperfagia, insomnio/hipersomnia, fatiga, baja autoestima, falta de concentración y sentimientos de desesperanza; no hay remisión de los síntomas durante más de 2 meses seguidos; posible presencia de criterios de TDM durante más de 2 años; el cuadro no es mejor explicado por esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos (…); los síntomas no se pueden atribuir a efectos de una sustancia o cuadro orgánico; existe asociado al cuadro una disfunción social entre otras” (3). La importancia de este cuadro dentro del propio TDM reside en la cantidad de pacientes que acaban desarrollando un cuadro menos intenso pero persistente y constante, no siguiendo el típico ciclo de episodios y recurrencias de la mayoría de los pacientes con TDM. Por otra parte, la TRD tiene una definición menos obvia y consensual, presentando diferentes estadios y una importante evolución temporal. Anteriores definiciones de TRD se basaban en cuadros depresivos sin respuesta adecuada a uno o más tratamientos antidepresivos adecuados (28). Sin embargo, a día de hoy, la más común definición de TRD en revisiones bibliográficas es de cuadro de TDM con respuesta inadecuada (≤50% de mejoría de síntomas) a 2 o más tratamientos antidepresivos adecuados (29). Esta última es la definición de TRD usada en esta revisión. La importancia de la TRD se debe fundamentalmente a su elevada prevalencia y su asociación a un mayor número de comorbilidades. Un estudio realizado en Estados Unidos de América y que parte desde esta misma definición de TRD apunta a que 30.9% de los pacientes con TDM tienen resistencia al tratamiento y que la TRD se presenta en 1.1% de la población, con costes sociales más elevados que la forma no resistente del TDM (30). 6. Curso e Evolución del TDM La progresión del TDM es bastante variable, en la mayoría de los pacientes hay un desarrollo progresivo. Inicialmente aparecen síntomas que no alcanzan una severidad suficiente para llegar al umbral diagnóstico y más tarde el acentuar de esos mismos síntomas lleva al desarrollo de 19 TDM. Pero existe también un gran número de pacientes en que la instauración del cuadro es brusca. Lo más común es que el trastorno depresivo se manifieste de forma episódica con remisión entre eventos, siendo considerado el TDM una patología fundamentalmente crónica con múltiples recurrencias. Para el tratamiento, es esencial considerar la progresión cíclica que esta patología presenta: es típico el aparecimiento de episodios agudos de trastorno, seguidos de una posible respuesta terapéutica al tratamiento agudo, en una fase posterior hay remisión y estabilización con tratamientos de mantenimiento, tras la cual son frecuentes las recaídas y nuevos episodios agudos (4) (31). La definición de respuesta al tratamiento consiste en una reducción de más del 50% en las escalas de severidad, mientras que la definición de respuesta significa el alcanzar de una puntuación por debajo de determinado umbral de cada escala (por ejemplo en HAM-D por debajo de 7 puntos). (32) 7. Tratamiento del TDM y Nuevos Abordajes El tratamiento del TDM depende en gran medida de las características individuales y preferencias del paciente, de las características y especificadores del trastorno, de la severidad y de la fase en que se encuentra en respecto al curso de la enfermedad. En pacientes con TDM de afectación ligera los abordajes iniciales deben basarse en terapias no farmacológicas: terapias grupales, cognitivo-conductuales y psicoterapia individual. No está indicado de entrada el tratamiento con fármacos, pero es posible recurrir a un ISRS como opción de tratamiento si han fallado las terapias no farmacológicas adecuadas (33). En pacientes con episodios de TDM de afectación moderada o severa está indicado cómo primera línea de tratamiento el uso de un antidepresivo farmacológico juntamente con terapia cognitivo-conductual (33). La clase de antidepresivos más recomendada inicialmente son los Figura 2. Curso típico del Trastorno de Depresión Mayor 20 ISRS pues presentan un perfil de gran seguridad y una eficacia similar a las otras clases de antidepresivos principales. Si tras el abordaje inicial no hay remisión del cuadro, se debe continuar con tratamiento no farmacológico y, al mismo tiempo, cambiar la medicación: inicialmente se debe aumentar la dosis del fármaco, después intentar antidepresivos de otro clase, en seguida intentar combinaciones de 2 clases y terapias adyuvantes (31). Existen, por lo tanto, varios grupos de fármacos antidepresivos, siendo los más importantes y de mayor uso los antidepresivos: a) ISRS, típicamente los antidepresivos de 1ª línea en el TDM. Al inicio del tratamiento pueden producir cierta inquietud y tener efectos adversos gastrointestinales o disfunción sexual. No obstante, son la clase con mejor tolerancia y más seguridad (31). b) Antidepresivos Tricíclicos (AT) son un subgrupo de los antidepresivos heterocíclicos y tienen una capacidad terapéutica similar a los ISRS pero peor tolerancia y adherencia, presentando acentuados efectos anticolinérgicos y más riesgo de mortalidad por sobredosis. Debido a esto, se usan más en el tratamiento de formas más severas del TDM (31) (34). Son ejemplos la amitriptilina y la imipramina. c) Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina (IRSN) como la venlafaxina con una acción de recaptación dual. Presenta efectos adversos similares a los ISRS, teniendo además un componente adverso de hipertensión asociado (31). d) Inhibidores del metabolismo monoaminérgico (IMAO) como es la isocarboxazida. Son más eficaces en los episodios depresivos de características atípicas, sin embargo implican un mayor riesgo de interacciones farmacológicas y por eso no se consideran de 1ª línea. Sus efectos secundarios son múltiples englobando desde efectos anticolinérgicos a hipotensión ortostática. (31) (34). Otra de las estrategias que podemos encontrar en el tratamiento de TDM es el recurso a la terapia electroconvulsiva. Esta terapia debe ser considerada en pacientes con trastorno depresivo muy severo en que los síntomas provocan una gran afectación del sujeto, así como en pacientes con TDM de características psicóticas y con alto riesgo de suicidio (35). A pesar de todas estas opciones farmacológicas y de su asociación a terapias no medicamentosas, sigue existiendo una gran proporción de pacientes con TDM que progresa hacia TRD con ausencia de una respuesta significativa y remisión ante los antidepresivos más comúnmente usados. Ante esta problemática, están surgiendo múltiples nuevos abordajes al tratamiento de los trastornos depresivos en relación con las nuevas vías etiopatogénicas y 21 fisiopatológicas de estos trastornos. Dentro de estas nuevas terapias se distinguen: moduladores de NMDA cómo el dextrometorfano, esmetadona y la ketamina que es un antagonista a nivel de estos receptores con actividad glutamatérgica; agentes antiinflamatorios cómo la minociclina; terapias de estimulación cerebral cómo es la estimulación magnética transcraneal repetitiva; y múltiples agentes psicodélicos que van desde la dietilamida de ácido lisérgico (LSD) a la psilocibina, compuesto sobre lo cual va a incidir esta revisión. 8. Psilocibina, Farmacología y Efectos La psilocibina y la psilocina, su principal metabolito, son compuestos que se encuentran en diversos tipos de hongos, vulgarmente conocidos cómo setas alucinógenas, siendo más comunes las especies del género Psilocybe. Siendo principalmente administrada por vía oral, la psilocibina sufre una desfosforilación a nivel de la mucosa intestinal y se convierte en psilocina, el metabolito activo. La psilocina, por su vez, pasa por una glucuronidación a través de las UGTs del hígado y del intestino delgado y está también expuesta a reacciones de oxidación, posteriormente siendo eliminada por la orina. La vida media de la psilocibina por vía oral es de 2 horas y 30 minutos, alcanzando niveles máximos a los 80-105 minutos y siendo detectada en plasma hasta 6 horas después de la administración (36). En lo que dice respecto a la farmacodinamia, la psilocibina y psilocina son agonistas de los receptores de serotonina 5-HT1A, 5-HT2A (responsable por la actividad alucinógena de la psilocibina) y 5-HT2C. Además tiene una acción inhibitoria sobre los núcleos del rafe y estimula la liberación de dopamina en el cuerpo estriado ventral. Estudios de neuroimagen han demostrado que la psilocibina reduce el flujo sanguíneo cerebral (FSC) en las áreas relacionadas con la red neuronal de modo predeterminado (DMN) y la corteza cingulada (37). Los principales efectos de la psilocibina tardan cerca de 30 minutos en manifestarse tardando cerca de 6 horas en desaparecer. Dependiendo de las dosis administradas (las dosis mínimas pasibles de desencadenar efectos psicodélicos son de 15mg por vía oral) los sujetos pueden presentar efectos simpaticomiméticos (midriasis, aumento de presión arterial y de frecuencia cardíaca), alteraciones del pensamiento, despersonalización, alucinaciones visuales, hiperreflexia, náuseas y vómitos, fatiga, parestesias, entre otros. Las alteraciones de ánimo y emociones pueden variar desde la euforia y sentimientos placenteros hasta la ansiedad y nerviosismo. Algunos de estos efectos provocados por la psilocibina pueden ser revertidos a 22 través de fármacos con actividad antagonista de los receptores 5-HT2A, por ejemplo la risperidona y la ketanserina (36). La toxicidad somática de la psilocibina y de su metabolito es bastante reducida, no presentando alteraciones cardíacas, gastrointestinales ni neurotoxicidad y, además, su dosis letal es bastante superior a su dosis psicoactiva. 9. Contextualización Histórica de los Psicodélicos y de la Psilocibina Los compuestos psicodélicos, como son la mezcalina y la psilocibina, tienen una relación compleja con la historia. Han sido usados por múltiples civilizaciones milenarias no occidentales con distintos propósitos, sin embargo sólo en el siglo XIX, llegaron a los dominios científicos occidentales (37). Los compuestos psicodélicos han sido estudiados con relativa profundidad más tarde en el siglo XX, y llegaron a establecerse como potenciales agentes terapéuticos en el campo de las patologías psiquiátricas. No obstante, debido a varios episodios de naturaleza política en que se relacionó la psilocibina con actividades y actitudes subversivas, en 1967 las Naciones Unidas cambian el estatuto de la psilocibina, y de múltiples psicodélicos, a drogas de Clase I, imposibilitando su investigación y uso en la medicina sin aparente evidencia científica por detrás de la decisión (37) (38). A causa de estas decisiones políticas, ha existido un retraso de décadas en la investigación de las potencialidades terapéuticas de la psilocibina y de otros compuestos, solamente apareciendo en los últimos años, un verdadero intento de revertir este bloqueo a su investigación. 10. Potencial Terapéutico de la Psilocibina Las posibilidades terapéuticas de la psilocibina en el dominio psiquiátrico son extensas. Existen diversos esfuerzos investigativos que están analizando la utilidad que pueda tener este compuesto en el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo, de las conductas de adicción y también en el tratamiento del TDM (36). En respecto al cuadro de depresión mayor, la potencialidad terapéutica de la psilocibina está relacionada con varias de las vías implicadas en la etiopatogenia del TDM. Dentro de la etiopatogenia de los trastornos depresivos son de gran importancia los cambios deficitarios de neurotransmisores monoaminérgicos, la hiperactividad en la zona anterior del cíngulo y la disminución de la neuroplasticidad. Actuando en estas vías, la psilocibina tiene una acción inhibitoria a nivel de la corteza cingulada y en la DMN, y posibilita una mayor neuroplasticidad 23 y cambios en las conexiones neuronales subyacentes al TDM, a través de la estimulación de los receptores 5-HT2A (37). Todas estas modificaciones que la administración de la psilocibina conlleva, en múltiples vías alteradas dentro del TDM, se traducen en una potencial capacidad terapéutica frente a este mismo trastorno. El trastorno de depresión mayor, debido a su importancia global y a las dificultades que presenta su tratamiento, está siendo objeto de cada vez más esfuerzos investigativos. Hoy en día, estes mismos esfuerzos buscan nuevas terapias para hacer frente a la depresión mayor y la psilocibina ocupa así un lugar central. Continúan saliendo cada vez más ensayos clínicos que evalúan la capacidad de la psilocibina en patologías psiquiátricas. 24 OBJETIVOS El objetivo principal de esta revisión es realizar una síntesis de la evidencia científica existente sobre el uso de la psilocibina como tratamiento del trastorno de depresión mayor (TDM), no exclusivamente resistente. Los objetivos secundarios son: a) Describir los resultados obtenidos en las comparaciones del tratamiento de Psilocibina vs Tratamientos Farmacológicos de 1ª línea (antidepresivos ISRS) en el contexto de TDM. b) Describir los resultados relativos a las tasas de respuestas y remisiones en contexto de TDM con el tratamiento de Psilocibina. c) Revisar los resultados relativos a la acción de Psilocibina frente a síntomas ansiosos en contexto de TDM. d) Revisar los resultados relativos a la acción de Psilocibina frente a la ideación suicida en el contexto de TDM. e) Revisar los resultados relativos a la acción de Psilocibina frente a la discapacidad y disminución de impresión clínica global y bienestar mental en el contexto de TDM. f) Estudiar el perfil de tolerancia y efectos adversos asociados al tratamiento con Psilocibina. 25 MATERIAL Y MÉTODOS Para realizar esta revisión se han seguido la declaración PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis) de revisiones sistemáticas y el modelo PICO, de forma a garantizar una trasparente y correcta sistematización de la revisión. a) Modelo PICO -Patients (pacientes): adultos con Trastorno de Depresión Mayor (no exclusivamente resistente). -Intervention (intervención): tratamiento farmacológico con psilocibina. -Comparison (comparación): tratamientos actuales del trastorno de depresión mayor o placebo. -Outcomes (resultados): eficacia terapéutica del tratamiento con psilocibina. La pregunta formulada en esta revisión es: Es el tratamiento farmacológico con psilocibina eficaz en el tratamiento de adultos con trastorno de depresión mayor no exclusivamente resistente? b) Criterios de Inclusión -Estudios en Castellano, Catalán, Inglés o Portugués. -Estudios en humanos -Estudios en adultos con trastorno de depresión mayor. -Ensayos clínicos y estudios experimentales. -Estudios publicados a partir de 2014. c) Criterios de Exclusión -Estudios relativos a trastornos depresivos secundarios a enfermedades orgánicas, fármacos o asociados a otras patologías psiquiátricas. -Estudios que abordan exclusivamente la forma resistente al tratamiento del trastorno de depresión mayor. -Ensayos que no valoran la eficacia terapéutica de la psilocibina en el tratamiento del trastorno de depresión mayor. -Estudios que se limitan a comparar entre sí distintas formas de aplicación de la psilocibina. 32 fármacos antidepresivos durante el periodo de seguimiento (después de pasadas por lo menos 4 semanas de postratamiento definidas en el estudio Davis et al.). Los resultados presentados como media ± desvío estándar de puntos en la escala HAM-D fueron de 22.8 ± 3.9 al inicio, 8.7 ± 7.6 a la 1 semana, 8.9 ± 7.4 a las 4 semanas, 9.3 ± 8.8 a los 3 meses, 7.0 ± 7.7 a los 6 meses y 7.7 ± 7.9 a los 12 meses. La magnitud de efecto expresada por d de Cohen fue 2.3 (IC95% = 1.5-3.1) en las semanas 1 y 4; de 2.0 (IC95% = 1.3-2.7) a los 3 meses; 2.6 (IC95% = 1.7-3.4) a los 6 meses; y 2.4 (IC95% = 1.6-3.2) a los 12 meses. El porcentaje de pacientes que presentaba criterios de respuesta tras 1 semana, 4 semanas, 3, 6 y 12 meses en la escala HAM-D ha sido de 71%, 71%, 67%, 79% y 75% respectivamente, mientras que las tasas de remisión fueron de 58%, 54%, 54%, 71% y 58%. En la escala QIDS las tasas de respuestas fueron de 79%, 71%, 79%, 79% y 79%, por otro lado los porcentajes de remisión fueron de 54%, 54%, 58%, 67% y 67% en los mismos periodos señalados. Según la escala BDI-II el porcentaje de respuestas fue de 79% en las tres primeras mediciones y de 88% y 83% a los 6 y 12 meses. En la misma BDI-II las tasas de remisiones fueron de 67%, 63%, 58% en las 3 primeras mediciones y de 75% a los 6 y 12 meses. En relación con los 8 pacientes que empezaron tratamiento antidepresivo mientras se realizaba el seguimiento, no han demostrado puntuaciones HAM-D estadísticamente diferentes cuando comparados a los pacientes que no usaron tratamientos antidepresivos después de las sesiones de psilocibina con psicoterapia. d) Raison et al. (2022) (54) El estudio Raison et al. es un ensayo clínico aleatorizado y controlado de fase 2, de doble ciego, que ha buscado evaluar la magnitud y durabilidad de los efectos antidepresivos del tratamiento de psilocibina con apoyo psicológico comparando con el uso de niacina (placebo) en pacientes con TDM. El objetivo principal del ensayo era comparar la variación de puntuaciones en la escala MADRS, 43 días después de la administración de los tratamientos, del grupo que había tomado 25mg de psilocibina y del grupo con 100mg de niacina. Los objetivos secundarios eran la comparar la variación entre grupos de la escala MADRS al día 8; comparar las variaciones en la escala Sheehan Disability Scale (SDS) al día 43; y comparar los porcentajes de respuesta y remisión de los 2 grupos a los 8, 15, 29 y 43 días postratamiento. Se ha realizado además un estudio de la seguridad del tratamiento de psilocibina comparando la incidencia de efectos adversos en los 2 grupos. 33 Los participantes incluidos en el ensayo cumplían los criterios de inclusión de adultos entre 21 y 75 años con diagnóstico de episodio de TDM de acuerdo con el DSM-V de por lo menos 60 días. Los criterios de exclusión eran puntuaciones en MADRS inferiores a 28, historia personal o en familiares de primer grado de psicosis o episodio maníaco, trastorno severo de abuso de alcohol o drogas, uso de drogas psicodélicas en los últimos 5 años, presencia de ideación autolítica en el último año. Después de filtrados los candidatos se han aleatorizado e incluido en el análisis por intención de tratar 104 participantes en el estudio, 51 para el grupo de psilocibina y 53 para el grupo de niacina. Uno de los participantes incluido en el grupo de psilocibina acabó por recibir erróneamente niacina por lo que relativamente al análisis de seguridad se encuentran 50 pacientes en el grupo de la psilocibina y 54 en el grupo de niacina. En lo que dice respecto a las características de los participantes, la media ±desvío estándar de las edades era de 40.4 ±10.9 años en el grupo de psilocibina y de 41.8 ±11.7 años en el grupo de niacina. El número de pacientes que presentaban un cuadro de TRD era de 7 (14%) en el grupo de psilocibina y de 6 (11%) en el grupo de niacina. La duración mediana del episodio actual de trastorno depresivo era de 53 semanas (rango intercuartil de 25 a 135) en el grupo de psilocibina y de 81 semanas (con rango intercuartil de 26 a 145) en el grupo de niacina. Relativamente a los resultados obtenidos en el ensayo clínico, el análisis del objetivo primario demostró una diferencia media de -12.3 (IC95% = −17.5 a −7.2, con valor p <0.001) puntos, en la escala de MADRS, entre el grupo de psilocibina y el grupo de niacina a los 43 días postratamiento. Relativamente a los objetivos secundarios se observó una media de diferencia de -12.0 (IC95% = -16.6 a -7.4 con valor p <0.001) puntos en MADRS entre los 2 grupos a los 8 días. En la puntuación SDS la media de diferencia a los 43 días fue de -2.31 (IC95% = -3.50 a -1.11, con valor p de <0.001) puntos entre los 2 grupos. En relación con los porcentajes de respuesta 42% de los pacientes en el grupo de psilocibina presentaran respuesta frente a 11% de los pacientes en el grupo de niacina, con una diferencia absoluta ajustada de 30.3 (IC95% = 13.5-47.1 con valor p = 0.002) y Odds ratio (OR) = 5.6 (IC95% = 1.9-16.7 con valor p = 0.002). En los porcentajes de remisión el valor p fue de 0.05 en la diferencia absoluta, por lo que no se considera estadísticamente significativa. Sin embargo hubo remisión en 25% de los pacientes a tratamiento de psilocibina y en 9.1% de los pacientes con tratamiento de niacina, con una diferencia absoluta ajustada de 15.9 (IC95% = 1.0-30.8 con valor p = 0.05). Para evaluar la seguridad de los tratamientos, se efectuó también un análisis de los efectos adversos en ambos grupos. En el grupo de psilocibina se registraron 41 pacientes (82%) con 34 relatos de por lo menos 1 efecto adverso frente a 24 pacientes (44%) en el grupo de niacina. La diferencia fue de 2.0 (IC95% = -4.4 a 8.7). Entre el día de administración y el día 9 del ensayo 41 participantes del grupo de psilocibina (82%) presentaron efectos adversos tras administración del tratamiento frente a 24 participantes (44%) del grupo de niacina, una diferencia de 38% (IC95% = 20.6%-41.3%) con incidencia relativa (IR) = 1.8 (IC95% = 1.31.8). Los efectos adversos descritos fueron cefaleas, náuseas y alteraciones de percepción visual. Los resultados obtenidos en este ensayo muestran una superioridad de la psilocibina con apoyo psicológico frente al uso de niacina con apoyo psicológico en la mejoría de severidad de los episodios depresivos, a los 8 y 43 días después de administración. e) von Rotz et al. (2022) (55) Ensayo clínico controlado y aleatorizado, con técnicas de doble ciego, en que se compara la eficacia antidepresiva del tratamiento de psilocibina y psicoterapia frente a la administración de placebo y psicoterapia. Fueron analizados 52 participantes, que por un proceso de aleatorización se distribuyeron por un grupo de control (n = 26) que recibiría un placebo con sesiones de psicoterapia o por un grupo de intervención (n = 26) que recibiría una dosis de psilocibina (0.215mg/kg) también junto con sesiones de psicoterapia. El seguimiento duró hasta los 14 días postratamiento. Se habían incluido 55 participantes en el ensayo que, antes de inseridos en el ensayo, tenían que pasar por criterios de inclusión: diagnóstico de TDM con MADRS entre 10 y 40, edad entre 20 y 40 años, no tratamiento actual antidepresivo. Los criterios de exclusión eran histórico personal o familiar en primer grado de psicosis/episodio maníaco, presencia de trastorno de abuso de alcohol o drogas o de trastornos de ansiedad con tratamientos farmacológicos. Después de incluidos en el ensayo, 3 participantes abandonaron el protocolo, debido a las restricciones del Covid-19, no llegando a recibir los tratamientos. Por eso de los 55 incluidos inicialmente, sólo se analizaron 52 participantes. Después de la administración de los tratamientos 3 más abandonaron el ensayo, 2 porque querían retomar la medicación antidepresiva y 1 por restricciones asociadas al Covid-19. El objetivo primario del ensayo era evaluar la eficacia del tratamiento de psilocibina y psicoterapia comparando la reducción en severidad del episodio entre los 2 grupos (psilocibina vs placebo) en las escalas MADRS y BDI, 14 días tras tratamiento. También se consideraron 35 dentro del objetivo primario los porcentajes de respuesta y remisión relativos a la escala MADRS. Los objetivos secundarios fundamentales del ensayo consistían en medir y comparar la variación de puntuaciones en las escalas HAM-A, CGI y C-SSRS en ambos grupos del ensayo. A nivel de las características de los participantes, la media ±desvío estándar de edades era de 37.6 ±10.9 años en el grupo de psilocibina y de 35.9 ±9.80 años en el grupo de placebo. El número de fármacos antidepresivos tomados era de 0.42 ±0.90 en el grupo de psilocibina y de 0.27 ±0.45 en el grupo de placebo. En relación con el objetivo primario, el análisis de los resultados se efectuó por modelos de efectos mixtos de covarianza con recurso a la prueba de Fisher (con el estadístico F) que indica si la variabilidad entre los 2 grupos es mayor/menor que la variabilidad intragrupo, y con recurso a η²ԍ para medir la magnitud de efecto del tratamiento (valores de η²ԍ ≤0.001 indican pequeño efecto y η²ԍ ≥0.14 indican gran efecto). También se usó para la magnitud de efecto la d de Cohen. El análisis de variación de severidad de síntomas a los 14 días postratamiento indica una mayor eficacia del tratamiento con psilocibina en comparación con el grupo de placebo, en la escala MADRS se obtuvo estadístico F (1,49) = 14.20, η²ԍ = 0.224, con valor p = 0.0004, lo que indica una diferencia significativa entre los 2 grupos, con un gran efecto estadísticamente significativo, y superioridad del tratamiento de psilocibina en la reducción de la severidad del TDM. En la escala BDI los resultados fueron F(1,49) = 8.53, η²ԍ = 0.148, con valor p = 0.005, por lo que se demostró también una superioridad estadísticamente significativa del tratamiento de psilocibina en reducir la severidad de TDM. La media de diferencias entre los dos grupos fue de -13.0 en la escala MADRS y de -10.5 puntos en la escala BDI al final de los 14 días. En respecto a la variación de los síntomas depresivos asociado al tratamiento con psilocibina, a los 14 días se observó una reducción de -13.0 puntos en la escala MADRS (IC95% = -15.0 a -1.3), d de Cohen = 0.97 con valor p = 0.0011. En la escala BDI la variación de puntos a los 14 días fue de −13.2 (IC95% = -13.4 a -1.3) con d de Cohen = 0.67 y valor p = 0.019. Hubo una disminución de severidad de depresión muy superior (con significado estadístico) en el grupo a tratamiento con psilocibina a los 14 días tras administración. Las tasas de respuesta, según MADRS, fueron de 58% en el grupo de psilocibina vs 15% en placebo (con valor p = 0.0034) y las de remisión 54% en psilocibina vs 12% en placebo (con valor p = 0.0023). En lo que dice respecto a los objetivos secundarios, los resultados relativos a la escala HAM-A fueron de F(1,50) = 5.16, con valor p = 0.027; en la escala CGI fueron de F(1,50) = 11.3 con valor p = 36 0.0010; y en la escala C-SSRS de F(1,50) = 1.40; con valor p = 0.24. Estos resultados secundarios indican que el tratamiento de psilocibina es superior frente al placebo (estadísticamente significativa) en reducir la sintomatología ansiosa y en reducir la afectación global del TDM. Sin embargo, la superioridad de la psilocibina en reducir la ideación suicida no se ha demostrado estadísticamente significativa. Además del estudio de eficacia del tratamiento de psilocibina, se realizó un estudio de la seguridad. Fueron descritos 8 efectos adversos con probable relación a los tratamientos. Todos estos se dieron en el grupo de psilocibina, ningún de los efectos adverso fue severo: 4 casos de cefalea, 2 de mareos, 1 de náuseas y 1 de diarrea. Los resultados presentados, considerando las características de este ensayo clínico, apoyan la teoría de que la psilocibina asociada a sesiones de apoyo psicológico tiene propriedades antidepresivas terapéuticas en el contexto de TDM. 37 Estudios Características del Estudio y Participantes Objetivos Grupos de Comparación Resultados CarhartHarris et al. (2021) Ensayo clínico controlado y aleatorizado de fase II, doble ciego, con 59 participantes. Seguimiento de 6 semanas. El número de psicofármacos previos: 2.2±1.6 en grupo de Psilocibina; 1.8±1.5 en grupo de Escitalopram.a Objetivo Primario: comparar cambios de TDM en escala QIDS de psilocibina vs escitalopram. Objetivos Secundarios: Comparar mejorías de psilocibina vs escitalopram en HAM-D-17, BDI-D1A, MADRS y WEMWBS. Grupo de control (n = 29) recibe dosis de placebo seguido de dosis diarias de escitalopram. Grupo de intervención (n = 30) recibe 2 dosis de psilocibina intercaladas por dosis diarias de placebo. No hay diferencias estadísticamente significativas de eficacia entre psilocibina y escitalopram en relación con la escala QIDS. Los resultados relativos a los objetivos secundarios no permiten extraer conclusiones. Sin embargo, apuntan a superioridad de la psilocibina. Davis et al. (2020) Ensayo clínico controlado y aleatorizado, de simple ciego, con 24 participantes. Seguimiento de 16 semanas. Sin datos sobre psicofármacos previos o número de participantes con TRD. Objetivo primario: comparar el tratamiento de psilocibina inmediato en la severidad HAM-D con el de tratamiento retrasado. Objetivos secundarios: comparar cambios en QIDS-SR, BDI-1A, PHQ9, HARS, S-TAI y C-SSRS de los 2 grupos. Grupo de control (n = 11) con tratamiento retrasado de 2 sesiones de psilocibina + psicoterapia. Grupo de intervención (n = 13) con tratamiento inmediato de 2 sesiones de psilocibina + psicoterapia. Hay una superioridad significativa de mejoría en HAM-D en el tratamiento inmediato. Las mejorías en QIDSSR, BDI-1A, PHQ-9, HARS y S-TAI indican superioridad del tratamiento de psilocibina. No hay diferencia significativa en (C-SSRS). Gukasyan et al. (2022) Ensayo clínico controlado y aleatorizado con 24 participantes. Extensión del seguimiento de Davis et al. Seguimiento de 12 meses. No hay datos sobre número de psicofármacos o número de participantes con TRD. Objetivo primario: comparar la severidad en HAM-D del tratamiento de psilocibina inmediato con el grupo de tratamiento retrasado. Objetivos secundarios: medir tasas de respuesta y remisión en HAM-D, QIDS y BDI-II. Grupo de control (n = 11) con tratamiento retrasado de 2 sesiones de psilocibina + psicoterapia. Grupo de intervención (n = 13) con tratamiento inmediato de 2 sesiones de psilocibina + psicoterapia Hay una reducción, significativa y mantenida, de la severidad del TDM tras el tratamiento de psilocibina. Las respuestas y remisiones en las escalas HAM-D, QIDS y BDI-II indican una superioridad terapéutica del grupo a tratamiento inmediato. 38 a - resultados presentados como media ± desvío estándar; b - resultados presentados como número pacientes (porcentaje del grupo). Tabla 1. – Resumen de los estudios incluidos y analizados en esta revisión. Raison et al. (2022) Ensayo clínico aleatorizado y controlado, fase 2, doble ciego, con 104 pacientes. Seguimiento de 43 días. Número de participantes con TRD: 7 (14%) en grupo de psilocibina; 6 (11%) en grupo de niacina.b Objetivo primario: comparar cambios en MADRS de psilocibina vs niacina. Objetivos secundarios: comparar respuestas y remisión (MADRS y SDS) de psilocibina vs de niacina. Grupo de control (n = 53) recibe una dosis de niacina (placebo) con apoyo psicológico. Grupo de intervención (n = 51) recibe una dosis psilocibina con apoyo psicológico. Hay una superioridad de la psilocibina frente al placebo en la mejoría de síntomas y severidad. Mayor eficacia de la psilocibina, estadísticamente significativa, en los porcentajes de respuesta. En el porcentaje de remisiones las diferencias no son significativas. von Rotz et al. (2022) Ensayo clínico controlado y aleatorizado con 52 participantes. Seguimiento de 14 días. Número de fármacos antidepresivos previos: 0.42 ±0.90 en grupo de psilocibina; 0.27 ±0.45 en grupo de placebo.a Objetivo primario: comparar la mejoría de severidad de psilocibina vs placebo en MADRS y BDI. Objetivos secundarios: comparar reducción de síntomas HAM-A, CGI y C-SSRS en grupos de psilocibina y placebo. Grupo de control (n = 26) recibe dosis de placebo y apoyo psicológico. Grupo de intervención (n = 26) recibe dosis de psilocibina y apoyo psicológico. El tratamiento de psilocibina tiene superior mejoría de severidad del episodio en MADRS y BDI. El porcentaje de respuestas y remisiones de MADRS también es superior en la psilocibina. En HAM-A y CGI también hay ventaja de la psilocibina. Sin embargo, en C-SSRS, la ventaja de psilocibina no es estadísticamente significativa. 39 DISCUSIÓN El manejo y tratamiento del trastorno de depresión mayor es, hoy en día, uno de los más importantes desafíos de la práctica clínica médica. No sólo debido a su alta prevalencia e incidencia, pero también debido al gran número de pacientes que no responden al tratamiento o que por efectos adversos abandonan ese mismo tratamiento. Es fundamental considerar las diferentes vías etiopatogénicas por las cuales se desarrollan y actúan los trastornos depresivos, no solamente enfocar la investigación en teorías que han dominado la discusión de nuevas formas de tratamiento cómo la vía serotoninérgica. Es esencial abordar el estudio de nuevas formas de tratamiento con una visión integral de los circuitos etiopatogénicos de la depresión, incluir otras teorías científicamente estructuradas y validadas, como las del eje hipotálamohipofisario-adrenal o de neuroplasticidad (56). En el seno de la búsqueda de nuevas formas más eficaces de tratamiento, que compartan una alta capacidad terapéutica con una igualmente alta tolerancia, se encuentran los agentes psicodélicos, dentro de los cuales emerge la psilocibina como importante representante. La acción de la psilocibina en múltiples de las vías involucradas en el desarrollo de TDM justifica la potencial importancia terapéutica que esta pueda tener en los trastornos depresivos. El estudio de la psilocibina en el contexto de TDM está aún en sus fases iniciales. Una gran parte de los ensayos disponibles limitan su estudio a trastornos depresivos secundarios a enfermedades terminales o a pacientes con TRD y siguen existiendo pocos ensayos relativos al uso de psilocibina en pacientes con formas no resistentes de depresión mayor, ensayos que son importantes para estudiar la potencialidad de la terapia con psilocibina como una de las primeras líneas de tratamiento en el TDM. Además, existen otras limitaciones para el análisis de la eficacia terapéutica de la psilocibina, el reducido número de participantes y la falta de diversidad demográfica de la población incluida en los ensayos, una gran mayoría de los pacientes en los ensayos tenían las mismas características sociodemográficas (caucasianos, personas con niveles de educación más elevados) conllevan una menor integración de los factores sociales de desarrollo de depresión en los estudios y una menor capacidad de extrapolar los resultados a la población heterogénea que padece de trastornos depresivos. Por otro lado, la durabilidad de los efectos antidepresivos de la psilocibina no ha sido profundizada el suficiente en estos ensayos. De acuerdo con los resultados recogidos en Gukasyan et al. (53), esos mismos efectos pueden seguir presentes 1 año tras la administración 40 del tratamiento y es fundamental que se realicen más estudios con mayor tiempo de seguimiento de los participantes. Otra de las cuestiones importantes de avanzar en el estudio de este compuesto, es la eficacia terapéutica comparada con otros fármacos antidepresivos de 1ª línea. Actualmente, hay solo un único ensayo que compara la psilocibina con un tratamiento de 1ª línea en el contexto de TDM (estudio Carhart-Harris et al. de 2021 con grupo de control de escitalopram) mientras que la mayoría de los ensayos compara con técnicas de placebo. Si se quiere estudiar la capacidad de la psilocibina en tornarse uno de los abordajes iniciales en el TDM, se tiene que ampliar la evidencia comparativa entre psilocibina y otros fármacos usados como 1ª línea. La variabilidad de definiciones y de administración de las sesiones terapéuticas usadas en los varios ensayos es también un problema evidente en la lectura de los estudios. Uno de los estudios no incluidos en esta revisión tras lectura integral (Sloshower et al.) se refería en el título a la generalidad de participantes con TDM (en ese caso sería incluido en esta revisión), pero en su discusión refiere que es un ensayo relativo a pacientes con TRD y usando como definición de TRD, trastorno de depresión mayor con fallo de 1 tratamiento antidepresivo adecuado. La ausencia de un concepto unánimemente usado para definir TRD conlleva dificultades a la hora de analizar estudios y recoger datos debido a las diferentes descripciones de iguales trastornos y pacientes. También el uso de distintas dosis y de distintas modalidades terapéuticas asociadas a la psilocibina en los estudios de su eficacia terapéutica conllevan dificultades para la comparación de resultados. Los efectos antidepresivos, la duración de la respuesta y la aparición de efectos adversos dependen de las dosis administradas y de los tratamientos adyuvantes. Es importante, para futuros ensayos, definir una dosis estándar de psilocibina usada en los varios ensayos y una terapia adyuvante universalmente aceptada para que se pueda entender la totalidad de sus efectos. Otro de los problemas en los ensayos, no solamente en los de psilocibina pero también en los de otros compuestos psicodélicos, es la incapacidad para realizar un correcto enmascaramiento. De los ensayos analizados, la mayoría se describía como ensayos con enmascaramiento de doble ciego. La cuestión inherente es que la gran mayoría de los pacientes en el momento de las sesiones de control/intervención conseguían, debido a los efectos psicoactivos de la psilocibina, deducir si estaban asignados al grupo de control o intervención lo que eliminaba la función del enmascaramiento inicial y ha podido influenciar los resultados presentados (57). 41 Sin embargo, a pesar de todas estas limitaciones referidas, los resultados presentados por los ensayos incluidos en esta revisión indican que el tratamiento con psilocibina tiene grandes efectos antidepresivos con una gran rapidez de acción en contexto de TDM. A nivel de la comparación con escitalopram, la psilocibina no presenta una superioridad en la reducción de la severidad de TDM, pero los resultados relativos a la clínica ansiosa y a las tasas de respuesta/remisión merecen ser profundizados para ser posible entender si hay realmente una superioridad conclusiva de la psilocibina en esos parámetros. Es fundamental realizar más estudios comparando el tratamiento de psilocibina con escitalopram y otros ISRS, con más pacientes y con un mayor tiempo de seguimiento. Además, es de gran relevancia los resultados que la psilocibina presentó en las tasas de respuesta y remisión del cuadro depresivo. En prácticamente todos los ensayos ha demostrado capacidad para inducir respuesta y remisión de la clínica. En lo que dice respecto a los efectos en la clínica ansiosa que acompaña el TDM ha demostrado también grandes efectos de mejoría de síntomas, así como en la discapacidad y bienestar mental medido por las escalas SDS y WEMWBS. La alta tolerancia presentada por el tratamiento de psilocibina, sin el desarrollo de efectos secundarios severos y con los secundarismos limitados fundamentalmente a cefaleas y náuseas comprueba que la psilocibina es un compuesto de gran seguridad farmacológica. La alta tolerabilidad asociada a la rápida e intensa acción antidepresiva que caracteriza la psilocibina, hacen con que sea cada vez más necesaria la investigación de este compuesto como posible tratamiento de líneas iniciales contra los trastornos depresivos unipolares.