Novas estratexias terapéuticas na Síndrome de Abstinencia Neonatal. Revisión sistemática da súa eficacia fronte ao tratamento clásico
Abstract
Introducción: El Síndrome de Abstinencia Neonatal (SAN) es un conjunto variable de síntomas y signos producidos tras la interrupción brusca del paso de opioides y otras sustancias consumidas por la madre a través del cordón umbilical. Se asocia a un mayor riesgo de hospitalización prolongada, necesidad de tratamiento farmacológico e ingreso en UCI neonatal en un periodo de especial relevancia para el desarrollo neurocognitivo del recién nacido. Al igual que en otros campos de la Neonatología, en los últimos años se ha producido un cambio significativo en el enfoque diagnóstico y terapéutico en favor de estrategias menos invasivas. Objetivos: realizar una revisión sistemática de la literatura publicada, acerca de la evolución del síndrome de abstinencia neonatal (SAN) en recién nacidos expuestos intraútero a sustancias, en función del tratamiento recibido (manejo clásico frente a nuevas estrategias terapéuticasfarmacológicas y no farmacológicas) Metodología: se realizó una búsqueda en las bases de datos MEDLINE/Pubmed, Cochrane Library y Dialnet, seleccionándose ensayos clínicos aleatorizados, revisiones sistemáticas y metaanálisis publicados entre 2012 y 2022. Resultados: tras un cribado inicial y la lectura crítica, se incluyeron un total de 25 publicaciones; 8 comparando intervenciones no farmacológicas y 17 comparando tratamientos farmacológicos. Conclusiones: la optimización del tratamiento no farmacológico reduce la necesidad de tratamiento y la estancia hospitalaria en los recién nacidos con SAN. Aunque no hay un protocolo específico recomendado, el rooming-in y la lactancia materna son las medidas que cuentan con mayor evidencia a favor. La terapia de reemplazo con opioides constituye la primera línea de tratamiento y el fenobarbital y la clonidina son las opciones de segunda línea más efectivas. Un protocolo de desescalada estandarizado, independientemente del fármaco utilizado, ofrece el mayor beneficio en la reducción del tratamiento y la estancia hospitalaria. La evidencia disponible se basa en estudios de calidad limitad
Full text
Traballo de fin de grao Novas estratexias terapéuticas na Síndrome de Abstinencia Neonatal. Revisión sistemática da súa eficacia fronte ao tratamento clásico Nuevas estrategias terapéuticas en el Síndrome de Abstinencia Neonatal. Revisión sistemática de su eficacia frente al tratamiento clásico New therapeutic strategies in Neonatal Abstinence Syndrome. A systematic review of their efficacy versus classical management. Autora: Mariana Cabaleiro Lago Titora: Ana Concheiro Guisán Cotitora: Marta Padín Fontán Departamento: Ciencias Forenses, Anatomía Patolóxica, Xinecoloxía e Obstetricia e Pediatría Xuño 2023 Traballo de Fin de Grao presentado na Facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para a obtención do Grao en Medicina
A mi familia, por ser mi soporte durante estos seis años. A mis amigos, por ser la red que amortigua todas mis caídas. A Marta, Antea, Lucía, Alba, Manu, Raquel, Paula, Julia y Luis, por hacerme crecer como persona. A todos mis profesores – en especial, a Alberto – por ayudarme a ser quien soy. A mis tutoras, Marta y Ana, por guiarme con tanta paciencia y cariño.
ÍNDICE ÍNDICE ........................................................................................................................................................ 1 ÍNDICE DE FIGURAS ............................................................................................................................ 2 ÍNDICE DE TABLAS ............................................................................................................................... 2 ABREVIATURAS ....................................................................................................................................... 3 RESUMEN ................................................................................................................................................... 4 RESUMO ...................................................................................................................................................... 5 ABSTRACT .................................................................................................................................................. 6 1. INTRODUCCIÓN ............................................................................................................................ 7 1.1. Definición de síndrome de abstinencia neonatal (SAN) ....................................................... 7 1.2. Fisiopatología del SAN ............................................................................................................... 9 1.3. Epidemiología del SAN ............................................................................................................ 12 1.4. Valoración y manejo del SAN ................................................................................................. 15 1.5. Evolución del tratamiento ........................................................................................................ 19 2. OBJETIVOS ..................................................................................................................................... 22 3. METODOLOGÍA ........................................................................................................................... 23 3.1. Diseño del estudio ..................................................................................................................... 23 3.2. Estrategia de búsqueda ............................................................................................................. 23 3.3. Criterios de selección ................................................................................................................ 24 3.4. Proceso de selección de estudios ............................................................................................ 24 3.5. Evaluación del riesgo de sesgo ................................................................................................ 25 3.6. Proceso de extracción de datos y síntesis .............................................................................. 25 4. RESULTADOS ................................................................................................................................ 26 4.1. Estudios que evalúan el tratamiento no farmacológico ....................................................... 26 4.2. Estudios que evalúan el tratamiento farmacológico ............................................................. 27 4.3. Estudios que evalúan los avances en diagnóstico ................................................................. 27 5. DISCUSIÓN ..................................................................................................................................... 36 5.1. Tratamiento no farmacológico ................................................................................................ 36 5.2. Tratamiento farmacológico ...................................................................................................... 37 5.3. Limitaciones y líneas futuras .................................................................................................... 39 6. CONCLUSIONES........................................................................................................................... 40 7. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................................... 41
ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Ilustración esquemática de los mecanismos del SAN. ......................................................... 10 Figura 2. Evolución del número de analgésicos opioides recetados en España en DHD. ............. 15 Figura 3. Evolución del número de Ansiolíticos e Hipnóticos recetados en España en DHD ..... 15 Figura 4. Escala Finnegan (FNASS) ........................................................................................................ 16 Figura 5. Tratamiento según el modelo Eat, Sleep, Console ............................................................... 18 Figura 6. Principales estrategias de tratamiento farmacológico y no farmacológico disponibles en el SAN ......................................................................................................................................................... 20 Figura 7. Diagrama de flujo PRISMA .................................................................................................... 26 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Signos del Síndrome de Abstinencia Neonatal ......................................................................... 7 Tabla 2. Tiempo de inicio de las manifestaciones en función de la droga consumida ...................... 8 Tabla 3. Ventajas y desventajas de la orina, el meconio y el cordón umbilical ................................. 18 Tabla 4. Características de los diferentes tratamientos farmacológicos disponibles para el SAN . 20 Tabla 5. Estructura de la pregunta PICoR ............................................................................................ 23 Tabla 6. Herramienta de valoración metodológica según el tipo de diseño ...................................... 25 Tabla 7. Evolución del SAN según el tratamiento farmacológico recibido de acuerdo con los estudios seleccionados ............................................................................................................................... 28 Tabla 8. Evolución del SAN según el tratamiento no farmacológico recibido de acuerdo con los estudios seleccionados ............................................................................................................................... 28
ABREVIATURAS AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios BZD: Benzodiacepinas CDC: Centro para el Control y prevención de Enfermedades DTF: Duración del Tratamiento Farmacológico DTO: Diluted Tincture of Opium EA: Efectos Adversos ECA: Ensayo clínico Controlado Aleatorizado EG: Edad gestacional EH: Estancia Hospitalaria ESC: Eat, Sleep, Console FDA: Food and Drug Administration EMA: Agencia Europea del Medicamento FNASS: Finnegan Neonatal Abstinence Scoring System GABA: Ácido Gamma Amino Butírico ISRS: Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina IRSN: Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina IU: Intraútero LM: Lactancia Materna MA: Meta-Análisis MFS: Modified Finnegan Scale NTF: Necesidad de Tratamiento Farmacológico OMS: Organización Mundial de la Salud RS: Revisión Sistemática SAN: Síndrome de Abstinencia Neonatal SANO: Síndrome de Abstinencia Neonatal por Opioides SNC: Sistema Nervioso Central TCO: Trastorno por Consumo de Opioides TRO: Terapia de Reemplazo con Opioides UCIN: Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales
RESUMEN Introducción: El Síndrome de Abstinencia Neonatal (SAN) es un conjunto variable de síntomas y signos producidos tras la interrupción brusca del paso de opioides y otras sustancias consumidas por la madre a través del cordón umbilical. Se asocia a un mayor riesgo de hospitalización prolongada, necesidad de tratamiento farmacológico e ingreso en UCI neonatal en un periodo de especial relevancia para el desarrollo neurocognitivo del recién nacido. Al igual que en otros campos de la Neonatología, en los últimos años se ha producido un cambio significativo en el enfoque diagnóstico y terapéutico en favor de estrategias menos invasivas. Objetivos: realizar una revisión sistemática de la literatura publicada, acerca de la evolución del síndrome de abstinencia neonatal (SAN) en recién nacidos expuestos intraútero a sustancias, en función del tratamiento recibido (manejo clásico frente a nuevas estrategias terapéuticas farmacológicas y no farmacológicas) Metodología: se realizó una búsqueda en las bases de datos MEDLINE/Pubmed, Cochrane Library y Dialnet, seleccionándose ensayos clínicos aleatorizados, revisiones sistemáticas y metaanálisis publicados entre 2012 y 2022. Resultados: tras un cribado inicial y la lectura crítica, se incluyeron un total de 25 publicaciones; 8 comparando intervenciones no farmacológicas y 17 comparando tratamientos farmacológicos. Conclusiones: la optimización del tratamiento no farmacológico reduce la necesidad de tratamiento y la estancia hospitalaria en los recién nacidos con SAN. Aunque no hay un protocolo específico recomendado, el rooming-in y la lactancia materna son las medidas que cuentan con mayor evidencia a favor. La terapia de reemplazo con opioides constituye la primera línea de tratamiento y el fenobarbital y la clonidina son las opciones de segunda línea más efectivas. Un protocolo de desescalada estandarizado, independientemente del fármaco utilizado, ofrece el mayor beneficio en la reducción del tratamiento y la estancia hospitalaria. La evidencia disponible se basa en estudios de calidad limitada. Palabras clave: Síndrome de Abstinencia Neonatal (SAN), drogas, neonato, opioides, tratamiento no farmacológico.
Resumo 5 RESUMO Introdución: A Síndrome de Abstinencia Neonatal (SAN) é un conxunto variable de síntomas e signos producidos tras a interrupción brusca do paso de opioides e outras sustancias consumidas pola nai a través do cordón umbilical. Asóciase a un maior risco de hospitalización prolongada, necesidade de tratamento farmacolóxico e ingreso na UCI neonatal nun período de especial relevancia para o desenvolvemento neurocognitivo do bebé. Do mesmo xeito que noutros campos da Neonatoloxía, nos últimos anos produciuse un cambio significativo no enfoque diagnóstico e terapéutico a favor de estratexias menos invasivas. Obxectivos: realizar unha revisión sistemática da literatura publicada, sobre a evolución da síndrome de abstinencia neonatal (SAN) en neonatos expostos intraútero a sustancias, en función do tratamento recibido (manexo clásico fronte a novas estratexias terapéuticas farmacolóxicas e non farmacolóxicas). Metodoloxía: realizouse unha busca nas bases de datos MEDLINE/Pubmed, Cochrane Library e Dialnet, seleccionándose ensaios clínicos aleatorizados, revisións sistemáticas e meta-análises publicadas entre 2012 e 2022. Resultados: tras unha criba inicial e a lectura crítica, incluíronse un total de 25 publicacións; 8 comparando intervencións non farmacolóxicas e 17 comparando tratamentos farmacolóxicos. Conclusións: a optimización do tratamento non farmacolóxico reduce a necesidade de tratamento e a estancia hospitalaria nos recén nados con SAN. Aínda que non existe un protocolo específico recomendado, o rooming-in e a lactancia materna son as medidas con maior evidencia a favor. A terapia de substitución con opioides constitúe a primeira liña de tratamento, e o fenobarbital e a clonidina son as opcións de segunda liña máis efectivas. Un protocolo de desescalada estandarizado, independentemente do fármaco utilizado, ofrece o maior beneficio na redución do tratamento e a estancia hospitalaria. A evidencia dispoñible baséase en estudos de calidade limitada. Palabras clave: Síndrome de Abstinencia Neonatal (SAN), drogas, neonato, opioides, tratamento non farmacolóxico.
MARIANA CABALEIRO LAGO 12 o En relación con el tipo de opioide consumido se sabe que los opiáceos sintéticos atraviesan mejor la barrera placentaria que los semisintéticos (7). o El consumo concomitante de cocaína o heroína aumentan la permeabilidad placentaria de la metadona (7), lo que debe ser tenido en cuenta en aquellas mujeres incluidas en programas de deshabituación durante el embarazo. Aunque la exposición intraútero se asocia a un mayor riesgo de parto pretérmino, los recién nacidos prematuros tienen una menor incidencia de SAN en comparación con los recién nacidos a término y pueden no manifestar los mismos síntomas o con la misma gravedad. (13). Las razones que lo explican siguen sin ser completamente conocidas, pero se cree que se debe, entre otros, a: o Una menor exposición acumulada a la droga debido al menor tiempo intraútero y a la menor permeabilidad placentaria en etapas más tempranas del embarazo (5,7,28). o La inmadurez del sistema nervioso central, que se traduce en un retraso del desarrollo motor que limita el grado de expresión de muchos de los signos del SAN (16). o Un menor desarrollo y sensibilidad de los receptores (5,7). o Menor cantidad de tejido graso y, en consecuencia, menor acumulación de sustancias lipofílicas como la metadona (5,7). Así, de forma general, se puede definir el síndrome de abstinencia neonatal como un síndrome de disregulación neurohormonal que se produce como consecuencia de la carencia de opioides en receptores crónicamente estimulados y que resulta en una alteración de los niveles normales de diversos neurotransmisores, fundamentalmente de noradrenalina. Su intensidad depende de múltiples factores farmacocinéticos y farmacodinámicos en los que se ve involucrada la inmadurez del recién nacido. 1.3. EPIDEMIOLOGÍA DEL SAN El abuso de drogas es un problema de salud pública de creciente importancia. Según el Informe Mundial Sobre Drogas de la Organización Mundial de la Salud (OMS), alrededor de 284 millones de personas de entre 15 y 64 años consumieron drogas en todo el mundo en 2020, lo que supone un aumento del 26% respecto a la década anterior (29). En la línea de años anteriores, se estima que la sustancia tóxica ilegal más consumida en el mundo fue el cannabis, seguida de los opioides, los derivados anfetamínicos y la cocaína (29). La legalización del cannabis en algunos lugares del mundo se asoció a un aumento considerable en las tasas de consumo; pero el uso de cocaína y opioides se mantuvo estable respecto a años anteriores. A pesar de todo, los opioides siguen siendo la droga más letal, representando un 69% de las muertes atribuibles a trastornos por consumo de sustancias en 2019 (29).
1. Introducción 13 A nivel mundial, los hombres siguen consumiendo más drogas que las mujeres, pero se calcula que las mujeres representan actualmente entre el 45% y el 49% de la población consumidora de anfetaminas y de los usuarios no médicos de estimulantes farmacéuticos, opiáceos farmacéuticos, sedantes y tranquilizantes (29). Esta diferencia entre sexos no resulta sorprendente; ya en el siglo XIX el consumo de opioides era común entre las mujeres estadounidenses(1,30), probablemente en relación con la mayor prevalencia del dolor crónico en esta población y la mayor susceptibilidad al craving y a la recaída (31). Esto también explica por qué las mujeres que consumen drogas tienden a progresar más rápido que los hombres a un trastorno por consumo de sustancias (29). En España, Según la Encuesta Nacional sobre Alcohol y Otras Drogas, en 2019 las drogas más consumidas entre las mujeres de 15 a 69 años fueron el alcohol (con una prevalencia del 54%), el tabaco (32%), los hipnosedantes con o sin receta (11%), cannabis (5%) y cocaína (0,3%) (32). Las tasas de consumo de hipnosedantes y analgésicos opioides fueron más altas en mujeres que en hombres, y los informes de uso de drogas en mujeres en edad fértil (15 a 44 años) revelaron que solo el 19,46% de estas mujeres no consumieron ninguna droga legal o ilegal en el último año (32). Afortunadamente, la prevalencia de consumo de opioides en nuestro país ha disminuido significativamente desde la década de los 80, cuando el consumo de heroína por vía intravenosa supuso una auténtica epidemia. Según el Informe del Observatorio Español de Drogas y Adicciones, un 7,1% de la población española de entre 15 y 64 años había consumido analgésicos opioides en 2019 y solamente un 0,3% reconocían consumo de heroína (32). A pesar de ello, los opioides siguen postulándose como una de las sustancias con mayor mortalidad (33) y representan la tercera causa de admisión a tratamiento por abuso o dependencia de drogas ilegales tras la cocaína y el cannabis (33). Según el Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías, los datos sobre la prevalencia del consumo de sustancias ilícitas entre las mujeres embarazadas no están disponibles en la mayoría de los países europeos y tampoco existen informes institucionales sobre la incidencia del SAN en España. Los pocos datos de los que disponemos sobre la prevalencia del SAN proceden de registros hospitalarios como los del Hospital Materno-Infantil de Badajoz, que reportó una tasa de incidencia de SAN del 2,65 ‰ en 2014 (34). Una de las principales barreras a la hora de estimar los datos sobre consumo de drogas durante el embarazo es el reconocimiento del consumo por parte de la madre, bien sea por el estigma asociado o por miedo a dificultades con la custodia del recién nacido, especialmente cuando se trata de sustancias ilegales. En un estudio llevado a cabo en 2008 en el Hospital del Mar (Barcelona) se realizó un análisis toxicológico del meconio de 1209 recién nacidos y se observó que la prevalencia de consumo auto-informada (obtenida en la entrevista clínica) fue del 1,5 % para el cannabis, el 1,2 % para la cocaína y el 0,3 % para la heroína, mientras que las tasas de prevalencia calculadas a partir del análisis toxicológico del meconio fueron del 5,3 % para el cannabis, el 2,6 % para la cocaína y el 4,7 % para heroína (35).
MARIANA CABALEIRO LAGO 14 En ese mismo estudio, el 10,9% de las muestras analizadas fueron positivas para alguna sustancia (35), lo que indica que el consumo de drogas durante la gestación no es un hecho infrecuente a pesar de las potenciales secuelas que puede acarrear en los recién nacidos. En otra investigación realizada en los Complejos Hospitalarios Universitarios de Vigo y Santiago entre los años 2011 y 2015 aproximadamente un tercio de las muestras biológicas analizadas dieron positivo para alguna sustancia de abuso (tabaco, 13,61%; alcohol, 8,4%; cannabis, 6,4%; cocaína, 8,3%; anfetaminas, 2%; opioides, 5,7%; escopolamina, 0,4% y fármacos 9,8%). Además, un porcentaje muy elevado de los positivos (63,9%) lo fue a más de una sustancia (9), lo que añade dificultades adicionales a la hora del diagnóstico y manejo en caso de un potencial síndrome de abstinencia neonatal. La mayoría de datos actualizados sobre el consumo de drogas durante el embarazo proceden de registros estadounidenses. Según la Encuesta Nacional sobre Uso de Drogas y Salud (NSDUH), en 2020 la prevalencia auto-informada de consumo de sustancias durante el embarazo fue del 10.6% para el alcohol, 8,4% para el tabaco y 8,3% para drogas ilegales (36). El abuso de opiáceos representa una epidemia sin precedentes en EE.UU desde los años 90, afectando a todos los grupos etarios, incluidas las mujeres en edad fértil. Así, según datos del Centro para Control y Prevención de Enfermedades (CDC), en 2019 aproximadamente un 7% de las mujeres embarazadas reconocieron el consumo de analgésicos opioides durante la gestación y, de ellas, 1 de cada 5 reconocía un mal uso de opioides farmacéuticos – definido como obtenerlos de una fuente no-sanitaria o consumirlos por otro motivo diferente al alivio del dolor (37,38). En lo que respecta a la prevalencia del SAN, según datos de la U.S Agency for Healthcare Research and Quality, en 2020 aproximadamente 6 de cada 1.000 recién nacidos hospitalizados fueron diagnosticados de SAN, lo que implica un nuevo diagnóstico cada 24 minutos y casi 59 recién nacidos diagnosticados cada día (38). El inicio de la llamada “crisis de los opioides” también ha conllevado un cambio en el patrón de sustancias consumidas en EE.UU. En 2019, de los 4.6 millones de mujeres que abusaron de opioides, el 98,8% consumían opioides farmacéuticos como hidrocodona (2.3 millones de mujeres), oxicodona (1.4 millones) y fentanilo (118.000), mientras que las consumidoras de heroína solamente representaban un 5% (39). De este modo, aunque inicialmente los casos de SAN ocurrían como consecuencia del consumo de morfina y heroína, hoy en día lo más frecuente es que sean secundarios a estas sustancias o a opioides de vida media larga como la metadona y la buprenorfina, utilizados en los programas de deshabituación durante el embarazo. Aunque los datos no son directamente comparables, diversos factores pueden condicionar las diferencias en la incidencia de SAN entre España y EE.UU. En primer lugar, el Sistema Nacional de Salud español se caracteriza por la accesibilidad universal y la cobertura sanitaria gratuita, lo que permite la prevención y promoción de la salud entre poblaciones vulnerables como los consumidores de sustancias. Además, existen claras diferencias epidemiológicas en lo que respecta a la prescripción de analgésicos opioides, tanto en el número total de opioides recetados como en el tipo de analgésico prescrito. En 2020, en EE.UU se recetaron aproximadamente 153.5 millones
1. Introducción 15 de opioides, prácticamente una prescripción por cada 2 habitantes. A pesar de que el volumen de opioides prescritos continúa disminuyendo por décimo año consecutivo desde el pico registrado en 2011(40), sigue siendo una cifra desorbitada si la comparamos con los 3,2 millones de opioides recetados en España en 2019(41); una prescripción por cada 15 habitantes. Por otro lado, mientras que en España los opioides más frecuentemente prescritos son el fentanilo (15,17%), predominantemente en forma de parches transdérmicos (41) y los opioides menores (tramadol (18,7%), tramadol/paracetamol (41,29%) (42), en EE.UU los opioides recetados con mayor frecuencia son la hidrocodona, la oxicodona y el fentanilo (29). A pesar de todo, en el último informe publicado por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) se puede observar la tendencia creciente en el número de analgésicos opioides prescritos (Figura 2), aunque la principal preocupación en la actualidad es el aumento del número de ansiolíticos e hipnóticos recetados (Figura 3). Hacer accesibles los analgésicos opioides cuando necesarios para un adecuado manejo del dolor no conlleva inexorablemente al abuso o al desarrollo de dependencia (43). Una adecuada prescripción y el establecimiento de mecanismos regulatorios en la dispensación de este tipo de fármacos son pilares fundamentales para evitar llegar a una situación similar a la que se vive en EE.UU. Figura 2. Evolución del número de analgésicos opioides recetados en España en DHD (Dosis Diarias Definidas por 1000 habitantes y días). Figura 3. Evolución del número de Ansiolíticos e Hipnóticos recetados en España en DHD (Dosis Diarias Definidas por 1000 habitantes y días) Fuente: AEMPS(42) Fuente: AEMPS(44) 1.4. VALORACIÓN Y MANEJO DEL SAN Un correcto manejo del SAN parte de un diagnóstico adecuado, que a su vez comienza con la sospecha clínica basada en la historia de consumo de opioides durante la gestación (1). En un intento de establecer el diagnóstico y valorar la gravedad de los síntomas de forma estandarizada y semi-objetiva, a lo largo de los últimos cincuenta años se han desarrollado y validado múltiples sistemas y escalas de valoración (1). En la práctica, estas herramientas se utilizan como guía para iniciar y ajustar el tratamiento farmacológico. La primera herramienta práctica que permitía valorar la gravedad de los síntomas del SAN fue desarrollada por Loretta Finnegan en 1975: el Finnegan Neonatal Abstinence Scoring System (FNASS) (10), que valora 21 items, divididos en 3 secciones (Figura 4). Este sistema establecía como punto de corte para el inicio del tratamiento farmacológico 3 puntuaciones consecutivas mayores o iguales a 8 o dos puntuaciones consecutivas mayores o iguales a 12 (1).
MARIANA CABALEIRO LAGO 16 ALTERACIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL • Llanto excesivo y agudo < 5 min • Llanto excesivo y agudo continuo > 5 min 2 3 • Se duerme < 3h tras la toma • Se duerme < 2h tras la toma • Se duerme <1h tras la toma 1 2 3 • Reflejo de moro hiperactivo • Reflejo de moro marcadamente hiperactivo 2 3 • Ligero temblor frente a estímulos molestos • Temblor moderado-grave frente a estímulos molestos • Ligero temblor en ausencia de estímulos molestos • Temblor moderado-grave en ausencia de estímulos molestos 1 2 3 4 • Aumento del tono muscular 1 • Excoriaciones (mentón, rodillas, codos, dedos, nariz) 1 • Espasmos mioclónicos (espasmos en extremidades) • Convulsiones generalizadas 3 5 ALTERACIONES METABÓLICAS/VASOMOTORAS/ RESPIRATORIAS • Sudoración 1 • Hipertermia de 37.2 a 38.3ºC • Hipertermia >38.3ºC 1 2 • Bostezos frecuentes (>3-4 veces / intervalo de valoración) 1 • Piel moteada 1 • Congestión nasal 1 • Estornudos frecuentes (> 3-4 veces / intervalo de valoración) 1 • Aleteo nasal 2 • Frecuencia respiratoria > 60 rpm • Frecuencia respiratoria > 60 rpm y retracciones 1 2 ALTERACIONES GASTROINTESTINA LES • Succión excesiva • Nutrición deficiente (tomas infrecuentes o succión descoordinada) 1 2 • Regurgitación (≥2 veces durante o tras la toma) • Vómitos proyectivos 2 3 • Heces sueltas (aspecto cuajado) • Heces acuosas (anillo de agua en el pañal alrededor de las heces) 2 3 Figura 4. Escala Finnegan (FNASS). Fuente: elaboración propia, a partir de Finnegan et al. 1975 (45) Ese mismo año, investigadores del Hospital Mount Sinaí desarrollaron la herramienta Lipsitz (o Neonatal Narcotic Withdrawal Index), basada en 11 items que puntúan de 0 a 3 y con un punto de corte de 4 para el inicio del tratamiento farmacológico. Otros sistemas propuestos en las dos últimas décadas del siglo XX pero que no tuvieron gran implementación clínica fueron el Neonatal Narcotic Withdrawal Index o la herramienta Ostrea (1). Sin duda alguna, el sistema más ampliamente empleado desde el inicio fue la escala Finnegan pero presenta ciertas limitaciones entre las que se encuentra su complejidad, lo que dificultaba su aplicación en la práctica y hacía necesaria la presencia de personal cualificado. Por este motivo, se han propuesto numerosas versiones abreviadas como son el Neonatal Withdrawal Inventory, que valora 8 ítems, el FNASS-short form de Maguire et al., que evalúa 7, o el simplified FNASS
1. Introducción 17 (sFNASS), que incluye una checklist de 10 ítems y establece los puntos de corte en 6 y 10, en lugar de 8 y 12 como el FNASS original. De todas ellas, esta última es la única validada (2). En el año 2010, a raíz del estudio MOTHER se desarrolló la escala MOTHER NAS Scale (MNS), un sistema de puntuación de 19 ítems obtenido añadiendo, eliminando o modificando las puntuaciones en los ítems de la escala FNASS original (1) La escala MOTHER NAS omite algunos ítems debido a su superposición con otros (p. ej., regurgitación y vómitos proyectivos; heces líquidas y blandas) y añade dos ítems: irritabilidad (para valorar a aquellos recién nacidos que están irritables pero sin llanto) y retraso del crecimiento (para evaluar a los neonatos que experimentan una pérdida de peso excesiva debido a su hipertonía o movimientos excesivos). (2). Otra de las principales diferencias respecto a la escala original es que la dosis recibida no se establece en función del peso (mg/kg), sino de la gravedad de los síntomas, administrando dosis crecientes cuanto mayor sea la puntuación obtenida (2). La principal limitación de estos sistemas es que todos han sido desarrollados para valorar los síntomas de abstinencia en recién nacidos a término, por lo que pueden no reflejar adecuadamente los síntomas del SAN en neonatos pretérmino (5,16). Otra de las limitaciones atribuidas a la escala Finnegan y a todas las herramientas desarrolladas a partir de ella es que la necesidad de tratamiento farmacológico se establece en base a la puntuación obtenida a partir de sintomatología de gravedad muy dispar. A pesar de la ponderación de los ítems en función de su importancia clínica, a efectos prácticos una puntuación de 8 o más implica que se debe iniciar tratamiento farmacológico, independientemente de que se obtenga a partir de convulsiones generalizadas e hipertermia o de bostezos, congestión nasal y estornudos. Además, la aplicación estricta de todos los ítems puede producir disconfort en el neonato y empeorar la sintomatología. Así, algunos autores postulan que este enfoque puede implicar el sobretratamiento de algunos pacientes y prolongar la estancia hospitalaria de forma innecesaria (46,47). Por este motivo, en 2017 Grossman y cols. (46,47) desarrollaron el modelo Eat, Sleep, Console (ESC), que establece la necesidad de tratamiento en función de la evaluación de las funciones básicas de un recién nacido (Figura 5). La interrupción de estas funciones indica que los síntomas de abstinencia requieren intervención farmacológica. Si lo síntomas del SAN no interfieren con estas funciones, el recién nacido no recibe tratamiento farmacológico, incluso cuando las puntuaciones de la escala FNASS superan los 7 puntos. En el momento actual, no existe evidencia que apoye el uso de una herramienta sobre otra (1,7). Sin embargo, sí que se ha demostrado que aquellos protocolos de manejo en los cuales profesionales entrenados aplican alguno de estos sistemas de evaluación disminuyen la duración del tratamiento y la estancia hospitalaria. Por este motivo, la recomendación actual es que cada centro adopte un sistema de puntuación validado que permita el seguimiento y que todos aquellos recién nacidos expuestos a opioides y otras sustancias durante la gestación sean evaluados conforme a él (1,5).
MARIANA CABALEIRO LAGO 18 Figura 5. Modelo “Eat, Sleep, Console”. Fuente: imagen propia, adaptada de Grossman et al. 2017 (47) Aunque el diagnóstico es clínico, la confirmación toxicológica. es especialmente relevante cuando el consumo no es reconocido por la madre o para descartar el consumo concomitante de sustancias (7). La detección puede hacerse en orina, meconio o cordón umbilical (16). El screening inicial se realiza mediante técnicas de inmunoensayo, pero debe confirmarse mediante espectrometría de masas. Un resultado positivo permite confirmar el diagnóstico, establecer el tipo de sustancia consumida y, en caso de las técnicas cromatográficas, cuantificar los niveles de sustancia contenidos en la muestra (7). La Tabla 3 expone las principales ventajas e inconvenientes de cada uno de los especímenes que pueden ser empleados. Tabla 3. Ventajas y desventajas de la orina, el meconio y el cordón umbilical Ventajas Desventajas Orina - Obtención no invasiva - Gran cantidad de muestra disponible - Detecta exposición reciente (pocos días) - Concentraciones altas de sustancia - Barato y fácilmente automatizable - Recolección difícil en recién nacidos (dificultad para reconocer el momento exacto de excreción) - Ventana de detección corta (alta tasa de falsos negativos) Meconio - Obtención no invasiva - Ventana de detección amplia (desde semana 20) → refleja la exposición a drogas en el 2º y 3er trimestre - Sensible y específico para la detección de sustancias que se excretan por vía biliar o renal - Cantidad de muestra limitada. - Puede no estar disponible inmediatamente (ej. expulsión retrasada o intraútero) - Riesgo de contaminación con orina - Distribución heterogénea de la droga. - Confusión con fármacos administrados a la madre durante el parto o al recién nacido antes de la expulsión del meconio. - Su almacenamiento prolongado puede alterar la estabilidad de la sustancia. Cordón umbilical - Obtención sencilla y no invasiva - Gran cantidad de muestra - Disponible inmediatamente tras el nacimiento - Una única toma necesaria - Ventana de detección amplia - Evita la detección de drogas administradas al bebé tras el nacimiento Fuente: Elaboración propia a partir de de Kocherlakota, 2014, Jansson, 2022 y Langman et al. 2023 (5,7,16)
1. Introducción 19 1.5. EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO Los primeros casos identificados de SAN – por aquel entonces morfinismo congénito – se asociaron a una elevada morbimortalidad debido fundamentalmente a las dificultades para reconocer el cuadro y a la ausencia de tratamiento. Una vez establecido el SAN como causa de la sintomatología, se empezaron a emplear intervenciones farmacológicas observándose un mejor control de los síntomas y una menor morbimortalidad (1). Las medidas no farmacológicas han sido empleadas desde el inicio en el manejo del SAN, incluso cuando su causa aún no estaba establecida (1). Si bien no existe un manejo no farmacológico definitivo, existen una serie de medidas con mayor nivel de evidencia que incluyen la lactancia materna, la disminución de estímulos ambientales (luz y sonido), el rooming-in (mantener el contacto madre-hijo durante el mayor tiempo posible durante la estancia hospitalaria), el contacto piel con piel y el swaddling (envolver al bebé en mantas como medida de contención) (48). La lactancia materna mejora la función gastro-intestinal, proporciona una nutrición óptima favoreciendo la digestión y absorción de nutrientes, provee de inmunidad pasiva al recién nacido y facilita el establecimiento del vínculo materno-filial. (12). Por ello, la recomendación actual es promoverla siempre y cuando no existan otras razones que la contraindiquen, como la infección materna por VIH (11,12). Aunque el paso de opioides a la leche materna es variable en función de sus características fisicoquímicas, en el caso de la buprenorfina o la metadona, la cantidad excretada es muy baja (8), por lo que, en ausencia de contraindicaciones, la lactancia materna también se recomienda cuando la madre se encuentra en tratamiento deshabituador. En la actualidad, el manejo no farmacológico es la opción terapéutica inicial, asociándose tratamiento farmacológico en caso de no observar mejoría clínica tras su aplicación o en presencia de signos de abstinencia grave (Figura 6). Inicialmente, los fármacos empleados para el manejo de este cuadro fueron opio, paregórico y láudano diluído (DTO, del inglés diluted tincture of opium) (1), pero su uso se abandonó por su elevado contenido en alcohol, la presencia de componentes potencialmente tóxicos y el riesgo de confusión secundario a las diferentes diluciones empleadas (17,49,50). Los sedantes como fenobarbital y clorpromazina fueron en algún momento propuestos como primera línea en el manejo del SAN bajo el pretexto de evitar una mayor dosis acumulativa de opiáceos. Sin embargo, una revisión Cochrane de 2010 concluyó que el fenobarbital no solo aumentaba la duración del tratamiento, sino que también se asociaba a una mayor incidencia de efectos adversos (50,51); por lo que su uso se debía reservar a terapia de segunda línea. Además, desde 2020 la clorpromazina se encuentra contraindicada en menores de 6 meses de edad, por lo que tampoco se utiliza en el tratamiento del SAN (52).
MARIANA CABALEIRO LAGO 20 Figura 6. Principales estrategias de tratamiento farmacológico y no farmacológico disponibles en el SAN Fuente: Elaboración propia. Adaptado de Mangat et al. 2019 (48) Así, actualmente la base del tratamiento farmacológico es la terapia de reemplazo con opioides (TRO), entre los que se encuentran la morfina, la metadona o la buprenorfina. Existen terapias adyuvantes como los sedantes (fenobarbital) y la clonidina, que pueden disminuir la necesidad de opioides y la duración del tratamiento (53,54). En la Tabla 4 pueden consultarse las principales características de estos fármacos. Tabla 4. Características de los diferentes tratamientos farmacológicos disponibles para el SAN Fármaco y dosis inicial Mecanismo de acción Biodisponibilidad Vida media Efectos adversos Buprenorfina 4-6 µg/kg cada 3-6h Agonista parcial receptores opioides µ (↑ afinidad y disociación lenta) Intranasal: 48% Sublingual: 31% Oral: muy baja Sublingual: larga (2442h) Intravenosa: corta (2.2h) • Agonista parcial (> tolerancia) • Hipertermia, taquicardia, HTA, • Sedación, miosis, depresión respiratoria • Estreñimiento, náuseas, retención urinaria, • Reacciones hepatotóxicas idiosincrásicas (raras) • Alto contenido de etanol (30%) Metadona 0.05-0.1 mg/kg cada 6-12h Agonista receptores opioides µ Oral: 60-70% * Variable genéticamente Larga (15-55h) • Sedación, miosis, depresión respiratoria • Estreñimiento, náuseas, vómitos • Fallo cardíaco, arritmias • Mayor estancia hospitalaria
1. Introducción 21 Morfina 0.05-0.4 mg/kg cada 3-4 horas. Agonista receptores µ y κ + Inhibe interneuronas GABAérgicas Oral: 20% Corta (2-4h) • Sedación, miosis depresión respiratoria • Estreñimiento, náuseas, vómitos • Hiperalgesia • Rabdomiolisis (raro) Clonidina Agonista α2adrenérgico (suprime actividad noradrenérgica) Oral: 75-95% Transdérmica: 60-70% Media (6-20h) *I renal: 18-41h • Hipotesión, hipertensión • Bradicardia, arritmia, coma Fenobarbital Carga: 10-30 mg/kg + mantenimiento: 5-6 mg/kg/día cada 8-12h Agonista receptor GABAA Oral: 95% Larga (79h - adultos, 110h – niños) • Incoordinación • Alteración del equilibrio • Somnolencia • Alto contenido en etanol Fuente: Elaboración propia a partir de Finnegan et. al 2018 y Ghanzanfarpour et al 2019 (1,55) Pese a todo, el tratamiento farmacológico no está estandarizado por lo que, en la práctica, existen diferencias en el manejo en función del centro (56). En primer lugar, existe dificultad para establecer el umbral a partir del cual se precisa intervención farmacológica, lo que se ve favorecido por la variabilidad en la herramienta de evaluación empleada (1). Además, en los últimos años, ha surgido una nueva aproximación al manejo del SAN, basada en el modelo Eat, Sleep, Console (ESC), cuyo paradigma consiste en intensificar las medidas no farmacológicas con el objetivo de reducir la necesidad de medicación y el tiempo de hospitalización (47). En segundo lugar, si se precisa tratamiento farmacológico, se desconoce cuál debe ser el opioide de primera línea y el protocolo más adecuado a seguir en lo que respecta a dosis de inicio y desescalada (57), aunque la experiencia clínica indica que, cuando se desconoce la cantidad de sustancia a la que ha estado expuesto el recién nacido durante la gestación, es preferible iniciar el tratamiento con dosis altas de opioides y posteriormente ir desescalando en función de los signos de abstinencia (52). En base a todo lo expuesto, se plantea la siguiente revisión sistemática para intentar definir de manera más completa el papel de las nuevas estrategias terapéuticas en el manejo del síndrome de abstinencia neonatal.
4. Resultados 28 Tabla 7. Evolución del SAN según el tratamiento no farmacológico recibido de acuerdo con los estudios seleccionados REFERENCIA Y DISEÑO POBLACIÓN A ESTUDIO OBJETIVO RESULTADOS PRINCIPALES RIESGO DE SESGO Y LIMITACIONES 7.1. Métodos de alimentación Cortés Valverde et al. 2021 (59) Revisión sistemática mixta (ECAs, cohortes y analíticos) 8 Estudios (5 cohortes, 1 estudio mixto, 1 ECA y 1 analítico) Publicados entre 2011 y 2021 Inclusión: EG > 35 semanas 1. Comparar los efectos de la lactancia materna (LM) frente a la alimentación con fórmulas en el SAN 2. Investigar los efectos de la formula estándar, baja en lactosa y alta en calorías La lactancia materna se asocia a una disminución de la EH y de la n ecesidad de tratamiento farmacológico (NTF). En caso de requerirlo, disminuye la dosis y DTF La lactancia materna se asocia a una mayor pérdida de peso que la alimentación con fórmulas, pero, al comparar las fórmulas hipercalóricas con las normocalóricas no se observaron diferencias significativas Baja calidad metodológica • No valora el riesgo de sesgo de los estudios incluidos • No se recogieron datos de potenciales variables confusoras (características de los participantes (EG), intervenciones) • Síntesis narrativa no cuantitativa (no precisa magnitud del efecto) Pandey et al. 2021 (60) ECA, Unicéntrico, Doble ciego, Intención de tratar, Diciembre 2014-Junio 2018 Evaluación: MFS N = 74 (n=34 fórmula sin lactosa, n= 35 fórmula con lactosa) Inclusión: -EG 36-42 semanas -Exposición IU a opioides 1. Determinar si la fórmula sin lactosa mejora la evolución del SAN frente a la fórmula con lactosa 2. Valorar el efecto de la lactancia materna en la evolución del SAN La fórmula sin lactosa no se asocia a mejoras significativas en ninguna de las variables resultado (DM14, EH, DTF NTA, UCIN, score MFS a las 72, 120 y 168h, ganancia de peso) La lactancia materna (> 75% del total de ingesta) se asoció a una menor gravedad del SAN a las 72 h de vida, una menor dosis acumulada de morfina, una menor DTF y una menor EH • La exposición materna a drogas fue más lejana al nacimiento en el grupo alimentado con lactancia materna predominante (riesgo de sesgo de confusión) • Los recién nacidos dados de alta antes de los 14 días no fueron seguidos prospectivamente como si es taba planeado en el protocolo (riesgo de sesgo de seguimiento) Pahl et al. 2020 (61) Revisión sistemática de ECAs 6 ECAs (n=353) - 1: prácticas alimentarias (formula hipercalórica vs. normocalórica) - 1: apoyo a la lactancia materna (n=14) Publicados entre 1975 y 2018 1) En recién nacidos a riesgo o con síntomas de SAN, evaluar la seguridad y eficacia del tratamiento no farmacológico en la disminución de la NTF 2) En RN recibiendo tratamiento farmacológico, valorar la eficacia del TNF en disminuir No existe evidencia de que las fórmulas hipercalóricas disminuyan la NTF o los días necesarios para recuperar el peso de nacimiento No existe certeza de que el apoyo a la lactancia materna influya en la EH, NTF o ingreso en UCIN. No existe evidencia suficiente que indique que el tratamiento no farmacológico para el SAN afecte de forma importante a la EH o a la NTF • Alta calidad metodológica pero la certeza de la evidencia para todos los desenlaces fue baja o muy baja • Análisis combinado limitado por la heterogeneidad de los diseños de los estudios, intervenciones y definiciones, así como por el número de estudios identificados. • Muchos de los desenlaces no pudieron ser evaluados
4. Resultados 29 McQueen et al. 2019 (62) Revisión sistemática de ECAs y estudios de cohortes 8 Estudios (6 cohortes, 1 ECA, 1 métodosmixtos) (n=667) Publicados entre 2006 y 2018 SAN por exposición IU a metadona o buprenorfina Evaluar la influencia de la lactancia materna (LM) en la evolución del SAN vs. alimentación con fórmula En los RN con exposición IU a metadona la lactancia materna se asoció con una menor NTF, una menor DTF, una menor gravedad de los síntomas del SAN y un a menor EH en comparación con los RN alimentados con fórmula. Además, a lactancia materna se asocia a un mayor tiempo de inicio de los síntomas del SAN. Estas asociaciones son inciertas cuando la exposición intraútero es a buprenorfina • 6 estudios diseño retrospectivo. • Se excluyeron los RN readmitidos tras el alta (sesgo de selección) • No precisa la magnitud del efecto • Diferentes definiciones de LM • Heterogeneidad en intervenciones, exposición intraútero a opioides (metadona, buprenorfina o ambas) y medicación utilizada para tratar el SAN (riesgo de confusión) MacVicar et al. 2019 (63) Revisión sistemática de ECA y estudios observacionales 14 Estudios (4 cohortes, 6 qualityimprovement, 2 series de casos, 1 ECA, 1 fenomenológico) Publicados entre 20072017 Valorar la eficacia de los tratamientos no farmacológicos en el tratamiento del SAN Las estrategias no farmacológicas más empleadas son estrategias de consuelo, el rooming-in y el cuidado integral por parte de la familia. Los programas de educación del personal sanitario favorecen el establecimiento de este tipo de estrategias La optimización del tratamiento no farmacológico resultó en una menor NTF y una menor EH en los recién nacidos con SAN, pero no es posible establecer una conclusión firme sobre la eficacia individual de cada una de las estrategias no farmacológicas • Heterogeneidad en intervenciones aplicadas, diseño, variables resultado, escalas de valoración. • No siempre indican magnitud de efecto • Algunos estudios no valoran la edad gestacional, tipo y duración de la exposición prenatal a opioides o el método de alimentación. • 5 estudios: “Quality improvement programmes” (baja validez externa) Wachman et al. 2018 (58) RS de ECAs y estudios observacionales 53 artículos (8 sobre lactancia materna) Resumir la evidencia publicada entre 2008 y 2018 sobre el manejo del SAN La lactancia materna se asocia a una menor necesidad de tratamiento farmacológico y a una disminución de la estancia hospitalaria El uso de fórmulas hipercalóricas se asoció a una ganancia diaria de peso mayor, sin observarse diferencias significativas en los días necesarios para para recuperar el peso al nacimiento, la NTF o EH • Bajo nivel de evidencia (todos los estudios incluidos son observacionales retrospectivos salvo un estudio de cohortes prospectivo) • No hay grupo de comparación
MARIANA CABALEIRO LAGO 30 7.2. Favorecer el vínculo materno-filial MacMillan et al. 2018 (19) RS y meta-análisis de estudios observacionales 6 Estudios (2 cohortes, 4 quality-improvement) (n=549) Publicados entre 20072017 Valorar si el rooming-mejora la evolución de los recién nacidos con SAN con respecto al manejo en UCIN El rooming-in se asocia a una disminución en la NTF y de la EH en relación con el manejo en UCIN. Ninguno de los estudios reportó EA del rooming-in No existe evidencia suficiente para valorar diferencias en otros desenlaces secundarios (dosis total de opioides, DTF, coste, tasas de readmisión, satisfacción familiar) • No se analiza el riesgo de sesgo de publicación porque solo se incluyeron 10 estudio • Solo incluye estudios observacionales (disminuye la calidad y la certeza de la evidencia) Wachman et al. 2018 (58) RS de ECAs y estudios observacionales 53 artículos (7 valoran intervenciones basadas en el rooming-in) Resumir la evidencia publicada entre 2008 y 2018 sobre el manejo del SAN Los modelos de atención basados en el rooming- -in mostraron una disminución de la NTF, la DTF y la EH, así como una mejora de la tasa de iniciación de lactancia • Todos los estudios incluidos tenían un diseño retrospectivo 7.3. Intervenciones que modifican la estimulación ambiental Pahl et al. 2020 (61) Revisión sistemática de ECAs 6 ECAs (n=353) 4 valoran estimulación ambiental (cama mecánica, posición en prono, cama de agua no oscilante, enfermería baja en estimulación) Publicados: 1975 - 2018 Igual No existe evidencia de que las intervenciones que modifican la estimulación ambiental disminuyan la estancia hospitalaria, aunque podrían asociarse a una ligera disminución en la necesidad de tratamiento farmacológico La EH solo se evaluó en un estudio con n=30 recién nacidos y la NTF en 3 estudios con n=92 Raith et al. 2015 (64) ECA, Unicéntrico, Doble-ciego, Intención de tratar Marzo 2009Noviembre 2014 N= 28 (n=14 acupuntura, n=14 solo farmacológico) Inclusión: Exposición IU a opioides y desarrollo de SAN Comparar si la asociación de acupuntura laser al tratamiento farmacológico disminuye la duración del tratamiento en recién nacidos con SAN El tratamiento adyuvante con acupuntura láser redujo significativamente la duración del tratamiento con morfin a en recién nacidos con SAN • Estudio piloto con n pequeño • La población a estudio era demasiado pequeña para realizar un análisis de subgrupos en función del fármaco tomado por la madre DTF: duración del tratamiento farmacológico; EG: edad gestacional; ECA: ensayo clínico aleatorizado; EH: estancia hospitalaria; FNASS: Finegan Neonatal Abstinece Scoring System; IU: intraútero, LM: lactancia materna; MFS: Modified Finnegan Scale; NTF: necesidad de tratamiento farmacológico; TL: tasa de continuación de lactancia; UCIN: unidad de cuidados intensivos neonatales
4. Resultados 31 Tabla 8. Evolución del SAN según el tratamiento farmacológico recibido de acuerdo con los estudios seleccionados REFERENCIA Y DISEÑO POBLACIÓN A ESTUDIO OBJETIVO RESULTADOS PRINCIPALES RIESGO DE SESGO Y LIMITACIONES 8.1. Eficacia del tratamiento con opioides y tipo de opioide preferido Zankl et al. 2021 (4) Revisión sistemática y meta-análisis de ECAs 16 ECAs o EC cuasialeatorizados (n=1110) Exposición intraútero a opioides y desarrollo de síntomas compatibles con SAN que requieran tratamiento farmacológico Valorar la efectividad y la seguridad del uso de opioides en el tratamiento del SAN No existen diferencias significativas en la tasa de fracaso terapéutico (FT) entre el tratamiento con opioides y el tratamiento no farmacológico, pero sí aumenta la estancia hospitalaria (EH) El tipo de opioide utilizado tiene un efecto poco importante en el FT. El uso de buprenorfina reduce la EH y la duración (DTF) en comparación con la morfina, pero no hay evidencia suficiente de su seguridad • Alta calidad metodológica, riesgo de sesgo muy bajo pero alto riesgo de imprecisión • Todos los estudios n pequeña • En algunos estudios, las formulaciones utilizadas no cumplían las normas regulatorias de seguridad. • Certeza de la evidencia baja-muy baja para la mayoría de desenlaces salvo para la reducción de la DTF y EH con buprenorfina Gibson et al. 2019 (65) Revisión sistemática y meta-análisis de ECAs y cohortes 9 estudios (5 cohortes y 2 ECAs) Publicados entre 2013 y 2018 Comparar la eficacia de morfina vs. metadona en el tratamiento del SAN al utilizar un protocolo de desescalada estandarizado El mayor beneficio se obtiene al seguir un protocolo estandarizado de desescalada, independientemente del agente farmacológico utilizado • No define a priori los desenlaces ni presenta la calidad de cada estudio • No valora: características de los recién nacidos (edad gestacional, sustancia expuesta), escala de valoración, tratamiento no farmacológico • No estima la precisión (IC) Disher et al. 2019 (53) Revisión sistemática y meta-análisis en red de ECAs 18 ECAs (n=1072) Publicados entre 1969-2018 Identificar el fármaco más eficaz reduciendo los días de tratamiento con morfina En comparación con la clonidina y la morfina, la buprenorfina sublingual disminuye la DTF y la EH. No se observaron diferencias significativas en la necesidad de otras terapias (NTA) o en la incidencia de efectos adversos • Bajo riesgo de sesgo, pero necesidad de ECAs multicéntricos para aumentar la precisión • Uso de evidencia indirecta • Muchos estudios no describen el tratamiento no farmacológico Xiao et al. 2019 (66) Revisión sistemática y meta-análisis Evaluación: FNASS 5 Estudios (2 ECAs y 3 cohortes) n= 592 (n=338 morfina, n=254 metadona) Publicados hasta 2019 Comparar la eficacia de morfina vs. metadona en el tratamiento del SAN No se observaron diferencias significativas entre morfina y metadona en la duración del tratamiento farmacológico, la estancia hospitalaria o la duración total del tratamiento • n pequeña (baja potencia). • Gran heterogeneidad en las características de los participantes y estrategias de intervención • No informa sobre edad gestacional, o tratamiento no farmacológico
MARIANA CABALEIRO LAGO 32 Lee et al. 2019 (67) Revisión sistemática de ECAs y estudios de cohortes 11 Estudios (5 ECAs, 6 cohortes) n= 8989 Publicados entre 2005 y 2018 Comparar la eficacia de los tres principales opioides propuestos en el tratamiento de primera línea del SAN en los desenlaces a corto plazo Al comparar la morfina con la metadona, no se observaron diferencias en la DTF o en la EH, aunque sí se describe una mayor NTA con el uso de morfina. La buprenorfina se asocia con una reducción en la DTF y en la EH con respecto a la morfina y a metadona • No informa sobre edad gestacional o comorbilidades • Intervenciones no farmacológicas no reportadas consistentemente • Evidencia limitada para buprenorfina (solo 2 cohortes) • Alta heterogeneidad (I2> 50%) Slowiczek et al 2018 (68) Revisión sistemática mixta 5 Estudios (1 ECA, 2 cohortes retrospectivos, 2 chart reviews) (n> 486) Publicados hasta abril 2017 Comparar la eficacia de morfina vs. metadona en el tratamiento del SAN Un estudio encontró diferencias significativas en la DTF a favor de la metadona y otro a favor de la morfina. Sin embargo, la gran variabilidad en los resultados obtenidos impide recomendar un tratamiento frente a otro. No se registraron EA en ningún estudio • Alta variabilidad entre estudios en la exposición prenatal, uso de terapia adyuvante o tratamiento no farmacológico (factores confusores) • 4 estudios con diseño retrospectivo • Imposibilidad de síntesis cuantitativa (meta-análisis) Davis et al. 2018 (69) ECA, Multicéntrico (8), Doble ciego, Intención de tratar,Febrero 2014marzo 2017 Evaluación: FNASS N = 117 (n= 59 metadona, n=58 morfina) Inclusión: - Edad gestacional ≥ 37 - Exposición IU a buprenorfina, metadona o opioides recetados, -Adecuada atención prenatal Comparar la eficacia y seguridad de metadona vs. morfina en el tratamiento del SAN En comparación con la morfina, la metadona se asocia a una reducción del 14% en la EH, a una disminución del 16% en la DTF y a una menor NTA Los RN incluidos en el estudio tuvieron mejores desenlaces a corto plazo que 170 neonatos no aleatorizados tratados con morfina siguiendo un protocolo institucional Bajo riesgo de sesgo pero no se alcanzó el objetivo de reclutamiento Wachman et al. 2018 (58) RS de ECAs y estudios observacionales 53 estudios (7 comparando diferentes tipos de opioides) - 3: metadona vs. morfina - 4: buprenorfina vs. morfina, DTO, metadona Resumir la evidencia publicada entre 2008 y 2018 sobre el manejo del SAN La evidencia disponible sobre las diferencias en los desenlaces a corto plazo entre morfina y metadona es contradictoria Parece que la buprenorfina sublingual se asocia a una menor DTF y EH en comparación con otros opioides. • Solo 2 ECAs, resto diseño retrospectivo • Algunos no especifican la exposición intraútero • Heterogeneidad en la herramienta diagnóstica empleada Kraft et al. 2017 (70) ECA, Unicéntrico, Doble Ciego, Intención de Tratar, Octubre 2011Mayo 2016 Evaluación: MNS N= 63 (n= 33 buprenorfina; n=30 morfina) Inclusión: EG ≥ 37, exposición IU a opioides, primigestas Comparar la efectividad de la buprenorfina sublingual con morfina oral en el tratamiento del SAN La buprenorfina sublingual reduce la duración del tratamiento farmacológico y la estancia hospitalaria No se detectaron diferencias significativas en la NTA y en la presentación de EA entre el grupo tratado con buprenorfina y el grupo tratado con morfina. • No ocultan la asignación aleatoria (sesgo de realización y medición) • No se completa el reclutamiento • No posible generalización a recién nacidos pretérmino y aquellos con exposición IU a benzodiacepinas.
4. Resultados 33 Brown et al. 2015(71) ECA, Unicéntrico, Doble ciego, Intención de tratar Enero 2011-Octubre 2012 N= 31 (n= 15 metadona oral, n= 16 morfina oral) Inclusión: - EG> 35 semanas - Madre en TDO - Estabilidad clínica Comparar la eficacia de metadona vs. morfina en el tratamiento del SAN El tratamiento con metadona se asocia a un menor tiempo de hospitalización que el tratamiento con morfina Menor necesidad de medicación de rescate (NTA) en el grupo tratado con metadona, no significativa • Dosis media de metadona materna mayor en el grupo tratado con morfina • No se alcanzó el tamaño muestral estimado para una potencia estadística suficiente • Generalización limitada por diseño unicéntrico y criterios de exclusión estrictos con comorbilidades frecuentes en el SAN 8.2. Opioides vs. sedantes Zankl et al. 2021 (4) Revisión sistemática y meta-análisis de ECAs 16 ECAs o EC cuasialeatorizados (n=1110) Exposición intraútero a opioides y desarrollo de síntomas compatibles con SAN que requieran tratamiento farmacológico Valorar la efectividad y la seguridad del uso de opioides en el tratamiento del SAN El uso de un opioide disminuye el FT comparado con fenobarbital, diazepam, o clorpromazina, sin asociarse a un aumento de la EH o en la DTF La evidencia sobre la seguridad y eficacia de la clonidina es insuficiente Certeza de la evidencia baja-muy baja para la mayoría de desenlaces salvo para la reducción de la DTF y EH (certeza moderada) Zimmermann et al. 2020 (52) ECA, Multicéntrico (n=7), Doble ciego, Paralelo Junio 2001-Diciembre 2007 n = 143 (n= 43 morfina, n= 53 clorpromazina, n=47 fenobarbital) Inclusión: EG > 34 semanas, exposición IU a opioides Evaluar la eficacia de morfina, clorpromazina y fenobarbital en el tratamiento del SAN No existen diferencias significativas en la DTF y la EH entre la morfina, la clorpromazina y el fenobarbital, pero se observó una menor necesidad de tratamiento adyuvante (NTA) en el grupo tratado con morfina. • Análisis no es por intención de tratar (se excluyeron los recién nacidos aleatorizados que no precisaron tratamiento farmacológico) – riesgo de sesgo de seguimiento • Necesidad de testar frente a otros fármacos más actuales Ghazanfarpour et al. 2019 (55) Revisión sistemática de ECAs 13 ECAs (n= 601) Publicados hasta el 29 de agosto de 2018 Revisar los estudios publicados en la literatura médica acerca del tratamiento del SAN - La buprenorfina y la metadona disminuyen la DTF y la EH respecto a morfina. - La clonidina disminuye la DTF con respecto a morfina, pero no la EH. - La combinación de un sedante con un opioide es más efectiva que un opioide solo. - Clonidina reduce la DTF con morfina respecto a fenobarbital • No presenta la estimación del efecto ni la precisión (intervalos de confianza) • Heterogeneidad en estudios incluidos (participantes, intervenciones comparadas, desenlaces)
MARIANA CABALEIRO LAGO 34 Nayeri et al. 2015(72) ECA, Multicéntrico (n=2), Abierto, Intención de tratar, Agosto 2009Febrero 2014 Evaluación: FNASS N= 60 (n = 30 morfina, n= 30 fenobarbital) Inclusión: - EG > 35 semanas - Exposición IU a opioides, estimulantes u otras sustancias Comparar la eficacia de fenobarbital vs. morfina en el tratamiento de los recién nacidos con SAN No se observaron diferencias significativas en la duración del tratamiento farmacológico (p=0.9), la estancia hospitalaria o la necesidad de tratamiento adyuvante entre el sulfato de morfina y el fenobarbital • No indica las características basales de cada grupo (solo el tipo de opioide consumido por la madre) • No enmascarado (riesgo de sesgo de realización y medición) • Poca validez externa (muchos criterios de exclusión) Bada et al. 2015 (73) ECA, Unicéntrico, Doble ciego, Intención de tratar, Septiembre 2011Junio 2012 Evaluación: FNASS N= 31 (n= 16 clonidina, n=15 morfina) Inclusión: - EG ≥ 35 semanas - Exposición IU a opioides Comparar si el tratamiento del SAN con clonidina vs. morfina se asocia a un mejor rendimiento neurocognitivo Se observó una menor DTF con la clonidina respecto a la morfina Los scores neuroconductuales a corto plazo (NNNS) fueron mejores en el grupo tratado con clonidina. En evaluaciones posteriores, aquellos que recibieron clonidina tenían un menor nivel de excitabilidad. Las puntuaciones motoras, cognitivas y de lenguaje al año no difirieron entre grupo • Tamaño muestral pequeño (estudio piloto) • Pérdidas al año elevadas (23%), lo que aumenta el riesgo de sesgo de seguimiento para los desenlaces neuroconductuales a largo plazo • Existen algunas diferencias en la exposición prenatal entre los grupos 8.3. Eficacia de los sedantes y tipo de sedante preferido Zankl et al. 2021 (54) Revisión sistemática y meta-análisis de ECAs 10 ECAs o EC cuasialeatorizados (n= 581) Exposición intraútero a opioides y desarrollo de síntomas compatibles con SAN que requieran tratamiento farmacológico 1. Valorar la efectividad y seguridad del uso de sedantes frente a placebo, tratamiento no farmacológico o tratamiento habitual del SAN 2. Determinar qué sedante es más efectivo y seguro Fenobarbital vs. tratamiento no farmacológico El tratamiento con fenobarbital aumenta la EH y la DTF Fenobarbital vs otros sedantes como adyuvantes • El fenobarbital es más eficaz que el diazepam o la clorpromazina • La clonidina aumenta la EH y la DTF respecto al fenobarbital • No hay datos suficientes para determinar la seguridad e incidencia de EA en recién nacidos tratados con opioides y sedantes, incluyendo fenobarbital y clonidina • Certeza de la evidencia bajamuy baja para todos los desenlaces. • Todos los estudios incluidos n pequeño (n total = 581). • Heterogeneidad en sedantes comparados y protocolos aplicados (no potencia para detectar diferencias desenlaces de baja incidencia como EA) • Resultados solo extrapolables a poblaciones con alta tasa de policonsumo (pocos estudios diferencian exposición IU únicamente a opioides vs. exposición a varias sustancias).
4. Resultados 35 D’Abaco 2021 (74) Revisión sistemática de 1 ECA (Doble ciego, controlado con placebo, Marzo 2002-Diciembre 2005) 1 ECA (n=80) n = 40 DTO + clonidina oral n = 40 DTO + placebo Inclusión: • Exp. IU: metadona/ heroína • 1-14 días de vida • FS medio ≥ 8 x 2 Determinar si añadir clonidina al tratamiento con opioides mejora el pronóstico del SAN La asociación de clonidina al tratamiento con opioides reduce el número de días de tratamiento y las dosis de opioide requeridas para controlar los síntomas. Además, se observó un mayor número de fracasos terapéuticos en el grupo placebo que el tratado con clonidina Solo incluido un estudio relevante. Generalización limitada por: • Multicéntrico, pero en 3 hospitales de la misma región de EE.UU • Gran cantidad de criterios de exclusión son comorbilidades frecuentes del SAN (prematuridad, CIR…) Brusseau et al. 2020 (75) ECA, Unicéntrico, Abierto, Septiembre 2018-marzo 2019 Evaluación: MFS n = 25 (n= 14 clonidina, n = 11 fenobarbital) Inclusión: - EG > 35 semanas - Fracaso de tratamiento de primera línea Comparar la eficacia de clonidina frente a fenobarbital como tratamiento adyuvante en los RN con SAN en los que haya fracaso la monoterapia con morfina En comparación con la clonidina, el fenobarbital se asoció con una menor duración del tratamiento con morfina. días hasta el alta y estancia hospitalaria • No define el método de aleatorización • No enmascaramiento (riesgo de sesgo de realización y medición) • El tamaño muestral estimado fue de 50 participantes y se suspendió con 24, sin indicar la razón (riesgo de sesgo de seguimiento) Wachman et al. 2018 (58) RS de ECAs y estudios observacionales 53 estudios (1 valorando clonidina como adyuvante y 2 comparando clonidina con otros sedantes) Resumir la evidencia publicada entre 2008 y 2018 sobre el manejo del SAN Un ECA (n=80) observó que el tratamiento adyuvante con clonidina disminuía la DTF en comparación con el uso de un opioide solo. La evidencia disponible sobre las diferencias en los desenlaces a corto plazo entre clonidina y buprenorfina es contradictoria • Heterogeneidad en la herramienta diagnóstica empleada • Bajos tamaños muestrales Surran et al. 2013 (76) ECA, Unicéntrico, Abierto, Intención de tratar, Junio 2010-Junio 2012 Evaluación: MFS N=68 (n= 34 clonidina, n= 34 fenobarbital) Inclusión: - EG > 35 semanas - SAN grave-moderado Comparar la eficacia de clonidina vs. fenobarbital en la disminución de la duración del tratamiento con sulfato de morfina El fenobarbital se asoció a una menor DTF en comparación con la clonidina, sin observarse diferencias significativas en la dosis total de sulfato de morfina empleadas Sin embargo, el fenobarbital se mantuvo al alta durante una media de 3.8 meses • El grupo tratado con clonidina tenía un score NASS basal mayor y había estado expuesto a una mayor dosis de oxicodona materna (riesgo de sesgo de confusión) • No enmascarado (riesgo de sesgo de realización y medición) CIR: crecimiento intrauterino retardado; DTF: duración del tratamiento farmacológico; EA: efectos adversos, ECA: Ensayo Clínico Aleatorizado; EE.UU: Estados Unidos; EG: edad gestacional; EH: duración de la estancia hospitalaria; FNASS: Finnegan Neonatal Scoring System; FT: tasa de fracaso terapéutico; IC: Intervalo de Confianza; IU: intraútero; NTA: necesidad de tratamiento adyuvante; MFS: Modified Finnegan Score; MNS: MOTHER NAS Scale; RS: Revisión Sistemática
4. Resultados 36 5. DISCUSIÓN 5.1. TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO Los resultados de esta revisión indican que, en recién nacidos con exposición intraútero a sustancias capaces de producir un SAN, la optimización de las medidas no farmacológicas parece reducir la necesidad de tratamiento y la estancia hospitalaria (63). Esta premisa constituye el pilar fundamental de modelos enfocados en la intensificación del tratamiento no farmacológico, como el modelo “Eat, Sleep Console” (ESC) propuesto por Grossman y cols. (46,47). Este enfoque, utilizado en varios programas de mejora de calidad en centros de prestigio como el Hospital New Haven Children’s Hospital (47) y en el Boston Medical Center (77), se asoció a una disminución considerable de la necesidad de morfina y de la estancia hospitalaria en comparación a las esperadas si la decisión de iniciar el tratamiento farmacológico se hubiera tomado en función de la escala FNASS. Estos resultados son prometedores pero su generalización se encuentra limitada por el tipo de diseño de los estudios empleados, retrospectivos y sin grupo de comparación y, por el momento, no se han identificado ensayos clínicos bien diseñados que comparen estos dos enfoques. De entre todas las medidas no farmacológicas disponibles, las que parecen asociar un mayor impacto son el rooming-in y la lactancia materna (LM) (19,58,59,62,63). Mientras que el enfoque terapéutico tradicional en el SAN conlleva la atención estandarizada de estos lactantes en la unidad de cuidados intensivos neonatales, el rooming-in considera una perspectiva de no separación que permite aumentar el tiempo de contacto piel con piel, favorecer el establecimiento de la LM y promover la participación de los padres en la aplicación de otras medidas no farmacológicas que contribuyan a disminuir la sintomatología y, por tanto, la ulterior necesidad de fármacos. Según el metaanálisis publicado por MacMillan y cols. (19), los lactantes que son manejados siguiendo el enfoque clásico, requieren casi 3 veces más tratamiento farmacológico que los que siguen modelos basados en el rooming-in (RR: 0.37; IC 95% [0.19-0.71]). Los beneficios de la LM están firmemente establecidos desde hace años, tanto en lactantes sanos como en poblaciones de alto riesgo, entre los que se encuentran los recién nacidos prematuros y de bajo peso (78), ambas circunstancias asociadas a la exposición a diferentes sustancias intraútero. Parece que, en los neonatos con síntomas compatibles con SAN, la LM disminuye la gravedad de los síntomas y la necesidad de tratamiento farmacológico (58– 60,62). Además, en caso de que sea necesario, la lactancia materna parece disminuir la dosis necesaria, la duración del tratamiento farmacológico y la estancia hospitalaria(58–60,62), aunque esta asociación no parece tan clara en el caso de la exposición intraútero a buprenorfina (62). La combinación de estas dos intervenciones – rooming-in y LM – podrían basarse en efectos beneficiosos similares a los que aporta el método madre-canguro. Este método, definido como “el
5. Discusión 37 contacto piel con piel temprano, continuo y prolongado entre la madre (u otro cuidador) y el bebé, asociado a lactancia materna exclusiva” (78) fue originalmente recomendado en los recién nacidos pretérmino o de bajo peso (<2kg) una vez alcanzada la estabilidad clínica. Sin embargo, en 2022 la OMS ha actualizado esta recomendación en base a los resultados de un gran ECA multicéntrico que demostró que iniciar el método canguro inmediatamente tras el nacimiento mejoraba la supervivencia neonatal en un 25 % en comparación con el inicio tras la estabilización clínica (79). Los recién nacidos con SAN frecuentemente asocian un aumento de sus necesidades calóricas; tanto por la hipertonía y el exceso de movimientos, como por la disfunción gastrointestinal y del sistema nervioso autónomo que pueden presentar. Por este motivo, algunos autores proponen el uso de fórmulas hipercalóricas para disminuir la pérdida de peso o de fórmulas bajas en lactosa para mejorar la tolerancia. Sin embargo, no se ha encontrado en esta RS evidencia de que ningún tipo de fórmula mejore los desenlaces a corto plazo en el SAN (58–61). En lo que respecta a las intervenciones de control ambiental, existe poca evidencia procedente de ensayos clínicos aleatorizados y la síntesis cuantitativa es dificultosa debido a la gran heterogeneidad en el diseño de las intervenciones. Los datos de los ensayos clínicos incluidos en la revisión Cochrane de 2020 indican que estas medidas podrían asociarse a una pequeña disminución en la necesidad de tratamiento farmacológico, pero esta conclusión se basa solamente en 3 estudios (n=92) (61). Un ECA desarrollado por Raith y cols. (64) observó que el tratamiento adyuvante con acupuntura laser redujo en 10 días la duración del tratamiento con morfina, pero la evidencia es pobre ya que se trata de un estudio piloto, sin estimación del tamaño muestral necesario para obtener una potencia estadística suficiente y llevado a cabo en un único centro con amplia experiencia en la aplicación de esta técnica, lo que limita la generalización de los resultados. 5.2. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Cuando las medidas no farmacológicas no son suficientes para controlar los síntomas del SAN, se procede al inicio del tratamiento farmacológico, que se asocia inherentemente a una hospitalización más prolongada, independientemente del tipo de fármaco empleado (4,54). La terapia de reemplazo con opioides parece ser más eficaz que el tratamiento con sedantes (fenobarbital, clorpromazina, diazepam), sin observarse diferencias en la duración del tratamiento farmacológico o la estancia hospitalaria (4,52). En lo que respecta al tipo de opioide recomendado, se acepta que no existen diferencias en cuanto a su eficacia (4). No observaron diferencias significativas entre morfina y metadona (4,66,67) en la duración del tratamiento y de la estancia hospitalaria. Aunque existe evidencia emergente a favor de la buprenorfina sublingual en cuanto al recorte de tiempos respecto a los opioides clásicos (4,53,67,70), la morfina y la metadona, que siguen siendo las opciones más ampliamente utilizadas (57).
MARIANA CABALEIRO LAGO 44 41. Regueras Escudero E, López Guzmán J. Prescripciones de opioides en España entre 2019 y 2020: qué especialidades médicas lo están prescribiendo y en qué indicaciones. Multidisciplinary Pain Journal. [Internet] Abril de 2021; 1:5-12 [citado 12 de mayo de 2023] Disponible en: https://www.mpainjournal.com/prescripciones-de-opioides-en-espanaentre-2019-y-2020-que-especialidades-medicas-lo-estan-prescribiendo-y-en-queindicaciones 42. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Uso de Medicamentos Opioides en España [Internet]. Madrid; 2021 [citado 13 de mayo de 2023]. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/medicamentos-de-uso-humano/observatoriode-uso-de-medicamentos/utilizacion-de-medicamentos-opioides-en-espana/ 43. United Nations Office on Drugs and Crime (UNODC). World Drug Report 2022. Booklet 2 [Internet]. Viena: United Nations; Junio de 2022 [citado 25 de febrero de 2023]. Disponible en: https://www.unodc.org/res/wdr2022/MS/WDR22_Booklet_2.pdf 44. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Utilización de Medicamentos Ansiolíticos e Hipnóticos en España [Internet]. Madrid; 2021 [citado 13 de mayo de 2023]. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/medicamentos-de-usohumano/observatorio-de-uso-de-medicamentos/informes-ansioliticos-hipnoticos/ 45. Finnegan LP, Connaughton JF, Kron RE, Emich JP. Neonatal abstinence syndrome: assessment and management. Addict Dis. 1975;2(1-2):141-58. 46. Grossman MR, Lipshaw MJ, Osborn RR, Berkwitt AK. A Novel Approach to Assessing Infants With Neonatal Abstinence Syndrome. Hosp Pediatr. 1 de enero de 2018;8(1):1-6. 47. Grossman MR, Berkwitt AK, Osborn RR, Xu Y, Esserman DA, Shapiro ED, et al. An Initiative to Improve the Quality of Care of Infants With Neonatal Abstinence Syndrome. Pediatrics [Internet]. 1 de junio de 2017;139(6). Disponible en: https://publications.aap.org/pediatrics/article/139/6/e20163360/38779/An-Initiativeto-Improve-the-Quality-of-Care-of 48. Mangat AK, Schmölzer GM, Kraft WK. Pharmacological and non-pharmacological treatments for the Neonatal Abstinence Syndrome (NAS). Semin Fetal Neonatal Med. Abril de 2019; 24(2):133-41. 49. Institute for Safe Medication Practices. Hazard Alert: Recurring Confusion Between Tincture of Opium and Paregoric [Internet]. Pensilvania; 20 de febrero de 2002 [citado 10 de abril de 2023]. Disponible en: https://www.ismp.org/resources/hazard-alert-recurringconfusion-between-tincture-opium-and-paregoric 50. Osborn DA, Jeffery HE, Cole MJ. Opiate treatment for opiate withdrawal in newborn infants. Cochrane Database Syst Rev. 6 de octubre de 2010; (10). 51. Osborn DA, Jeffery HE, Cole MJ. Sedatives for opiate withdrawal in newborn infants. Cochrane Database Syst Rev. 20 de julio de 2005; (3). 52. Zimmermann U, Rudin C, Duò A, Held L, Bucher HU. Treatment of opioid withdrawal in neonates with morphine, phenobarbital, or chlorpromazine: a randomized double-blind trial. Eur J Pediatr. 1 de enero de 2020;179(1):141-49. 53. Disher T, Gullickson C, Singh B, Cameron C, Boulos L, Beaubien L, et al. Pharmacological Treatments for Neonatal Abstinence Syndrome: A Systematic Review and Network Metaanalysis. JAMA Pediatr. 1 de marzo de 2019; 173(3): 234-43.
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