Ochoa, hombre de ciencia y de bien

, Indice ARS PHARMACEUTICA Volumen 35, número 2; 207-383, 1994 ISSN: 0004-2927 LOSADA, M.: Ochoa, hombre de ciencia y de bien ..................................... . GARCiA-LóPEZ, J. A. Y MARTÍNEZ, F.: Cuatro años de experiencia de prác ticas tuteladas en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Gr;nada: 1990-1994 ............................................................................... . ARTÍCULOS DE REVISIÓN GARCÍA, c.; BARBER, T.; PUERTES, l.; MURGUI, A. y VIÑA, 1. R.: Interrelaciones entre GSH y ascorbato en células de mamífero: Implicaciones fisiológicas y clínicas ................................................................................... . VALDERRAMA, M. J.: Modelos estocásticos dinámicos en las ciencias experimentales ................................................................................................ . TRABAJOS ORIGINALES MERZOUKI, A.; ED-DERFOUFI, F. y MOLERO, J.: Problemática de la taxono211-249 251-259 261-275 277-287 mía del género cannabis ......................................................................... 289-297 LÓPEz-DiAz, M. T. Y MARTÍNEZ-GARCiA, C.: El Colegio de Farmacia de San Antonio de Sevilla (2) ............................................................................ 299-308 BARRERO, A. F.; HERRADOR, M. M. Y POYATOS, J. A.: Reactividad de 2-acetilhidrazonometil-l-arilimidazol frente a agentes reductores .............. 309-314 PERIAGO,1. L.; TORRES, M. N.; SÁNCHEZ-MEDINA, L.; GIL, A., Y FAus, M: 1.: Contenido de aminoácidos libres en frutos de chirimoyo durante la maduración .............................................................................................. 315-326 ACTIVIDADES DE LA F ACUL T AD RAMOS, A. Y LLOSÁ, J.: La Escuela de Análisis Clínicos de la Universidad de Granada .............................................................................................. . 327-330 THOMAS, J.: Academia Iberoamericana de Farmacia: Estatutos y AcadémlCOS .......................................... ............................................................. . 337-346 FARMACIA PROFESIONAL CORDÓN, R. Y MARTÍN-REYES, A. 1.: Principios activos frecuentemente recetados en formulación magistral para la obesidad ............................ . 347-361 ACTIVIDAD CIENTÍFICA .......................................................................... . 363-365 REVISTAS DE LA HEMEROTECA ......................................................... .. 367-380 CRÍTICA DE LIBROS ................................................................................. . 381-383 Ochoa, hombre de ciencia y de bien Ochoa, man of science and goodness MANUEL LOSADA VILLASANTE * Instituto de Bioquímica Vegetal y Fotosíntesis. Sevilla. España. RESUMEN Como homenaje, lleno de admiración, gratitud y afecto a su memoria, este artículo es una biografia científica y humana del profesor Ochoa (1905-1993), una de las auto ridades más sobresalientes de la bioquímica clásica -que brilló con magnificencia en la primera mitad de este siglo-y uno de los fundadores de la biología molecular, nacida con vigor y grandeza en la década de los 50. Después de su educación inicial en Málaga, Severo Ochoa ingresó en la Universidad de Madrid en 1922 para estudiar medicina bajo la influencia del famoso neuroanatomista Ramón y Cajal y fue seleccionado para trabajar bajo la dirección del profesor de fisiología Negrín. De 1929 a 1941, Ochoa trabajó en Alemania con Meyerhof, en Inglaterra con Dale y Peters y en Estados Unidos con los Cori. Después de su larga peregrinación, su destino fue Nueva York, donde fue nombrado investigador asociado y profesor de bioquímica y llevó a cabo la mayoría de sus célebres descubrimientos durante el período 1942-1974, en que se trasladó a Nutley hasta la fecha de su vuelta definitiva a Madrid en 1985. Ochoa es el padre de la fosforilación oxidativa y el descubridor de la polinucleótido fosforilasa, el enzima que cataliza la formación del ácido ribonucleico a partir de los nucleósidodifosfatos, y también contribuyó decisiva mente a la elucidación de algunas de las reacciones fundamentales de la fotosíntesis y del metabolismo intermediario, al desciframiento del código genético y a la biosíntesis de proteínas. Ochoa fue galardonado en 1959 con el Premio Nobel de fisiología o medicina, que compartió con su antiguo discípulo Arthur Komberg. Palabras clave: Biografia de Severo Ochoa (1905-1993). Infancia: Enseñanza primaria y secundaria (Málaga). Juventud: Facultad de Medicina , grados de Licenciado y doctor (Madrid). Años de peregrinación en su período predoctoral y postdoctoral en Europa y USA. Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York. Instituto Roche de Biología Molecular (Nutley). Centro de Biología Molecular (Madrid). Fosforilación oxidativa. Enzimología. Fotosíntesis. Metabolismo intermediario. Polinucleótico fosforilasa. El código genético. Biosíntesis de proteínas. ABSTRACT As a homage, full of admiration, gratitude and affection, to his memory, this article is a scientific and human biography of professor Ochoa (1905-1993), one of the most * Catedrático de Bioquirnica y Biología Molecular. Académico Numerario de la Acade mia Iberoamericana de Farmacia. Ars Pharrnaceutica, 35:2; 211-249, 1994 212 LOSADA, M. outstanding authorities of c1assic biochemistry -which shone with magnificence in the first half of this century-and one of the founders of modem molecular biology, bom with vigour and grandeur in the late 1950,. After his initial education in Málaga, Severo Ochoa entered Madrid University in 1922 to study medicine under the influence exerted upon him by the famous neuroanatomist Ramón y Cajal and was selected to work under the direction of the professor of physiology Negrin. From 1929 to 1941, Ocho a worked in Germany with Meyerhof, in England with Dale and Peters, and in USA with the Coris. After Ochoa's long peregrination, his destination was New York, where he became research associate and professor of biochemistry and carried out most of his celebrated discoveries during the period 1942-1974, when he moved to Nutley until the date of his definitive retum to Madrid in 1985. Ochoa is the father of oxidative phosphorylation and the discoverer of polynucleotide phosphorylase, the enzyme which catalyzes the formation of ribonuc1eic acid from nuc1eoside diphosphates. He al so contributed decisively to the elucidation of sorne fundamental reactions in photosynthesis and intermediary metabolism, the breaking of the genetic code and the biosynthesis of proteins. Ochoa was awarded the 1959 Nobel Prize for physiology or medicine, sharing it with his former student Arthur Komberg. Key words: Severo Ochoa's biography (1905-1993). Childhood: Private and high school (Málaga). Adolescence: School of Medicine, MD and PhD degrees (Madrid). Predoctoral and postdoctoral wandering years in Europe and USA. Professorship: New York University Medical School. Roche Institute of Molecular Biology (Nutley). Centro de Biología Molecular (Madrid). Oxidative phosphorylation. Enzymology. Photosynthesis. Intermediary metabolismo Polynuc1eotide phosphorylase. The genetic codeo Pro te in biosynthesis. Recibido: 24-3-94 . Aceptado: 31-3-94. BIBLID [0004-2927(1994 ) 35:2; 211-249] Creo que en la biografia de mi marido es inseparable el aspecto científico del as pecto humano. Carmen García-Cobián de Ochoa Es para mí un inmenso honor, que nunca podré olvidar, haber sido elegido por las Reales Academias Sevillanas de Medicina y Ciencias para ofrecer este homenaje póstumo en memoria de quien siempre me distinguió con su paternal afecto y estima científica. Y también lo es en alto grado que la Academia Iberoamericana de Farmacia se haya adherido a este acto con la publicación en la revista Ars Pharmaceutica de la Universidad de Granada de mi intervención. Si el nivel y la calidad de un homenaje a una personalidad insigne de la ciencia viniesen marcados por la admiración y el cariño sentidos hacia ella, raramente podrían otros superar al mío. Nada más fácil ni más dificil que entresacar lo más sobresaliente, noble y digno de la vida de un gran hombre como don Severo, cuya estatura científica Ars Pharmaceutica, 35:2; 211-249, 1994 OCHOA, HOMBRE DE CIENCIA Y DE BIEN 213 y moral alcanzó las más altas cimas del género humano, pues en él se conjun taron grandeza y sencillez, sabiduría y humanidad. Como un imponente pico aislado en las abruptas cumbres de sus queridas montañas asturianas, así emerge su gallarda y señorial figura de hombre sabio y bueno en la segunda mitad de nuestro siglo, una de las épocas más brillantes de la moderna biología, en la que a él le cupo en suerte vivir y en la que fue, sin duda, indiscutible pionero en casi todos sus frentes. Ochoa ha sido ciertamente no sólo uno de los últimos super vivientes de lo que podriamos llamar la bioquímica clásica --que brilló con fulgor propio, como nueva rama de la química, en la primera mitad del siglo xx-sino uno de los más destacados fundadores de la novísima biología molecular, nacida con duende, vigor y genio en la década de 1950. Tuve la dicha de conocer al profesor Severo Ochoa durante una de mis estancias en Nueva York, en el verano de 1959, pocos meses antes de que recibiera el premio Nobel de Fisiología o Medicina, compartido con su brillante discípulo Arthur Kornberg. Fui a verle con mi compañero en Berkeley Achim Trebst para visitar su laboratorio y darle a conocer, con la emoción propia de los jóvenes investigadores que inician su carrera científica, nuestro hallazgo de un nuevo "enzima condensante", hermano menor del que a él le había dado ya fama. Nos atendió con la cordialidad y cortesía proverbiales en él y que siempre le distinguieron. Desde entonces, nuestras relaciones fueron cada vez más estre chas, tanto en Madrid como en Sevilla. Especialmente recuerdo su visita a nuestra casa en 1971 con el profesor Stanley, otro de los pioneros de la Biología Molecular, que recibió en 1946 el premio Nobel de Química por haber crista lizado el primer virus. Desgraciadamente, Stanley moriría pocos días después en Salamanca. Creo que también tuve la suerte de ser uno de los primeros en escribir, usando el propio material que él mismo me facilitó, la biografia condensada de Ochoa para una gran Enciclopedia Iberoaméricana en 1967. Cuando se la envié redactada para su aprobación, me la devolvió corregida y aumentada de su puño y letra, como si se tratara de un trabajo científico revisado y puesto al día por la máxima autoridad en el tema. A pesar de mi estrecha relación con él y del profundo conocimiento de su persona y obra, no hubiera podido ampliarla en los términos que hoy 10 hago si no hubiera tenido a mi alcance su autobiografía, que, con el título The pursuit 01 a hobby, escribió para el Annual Review 01 Biochemistry en 1980. También han sido para mí de inestimable valor el artículo Severo Ochoa and the development 01 biochemistry, que le dedicaron en su 75 aniversario su íntimo amigo Francisco Grande y mi inolvidable y nunca olvida do compañero Carlos Asensio, y, particularmente, el comprensivo y fidedigno libro Severo Ochoa, la emoción de descubrir, de su biógrafo, el periodista y escritor Marino Gómez-Santos, en sus ediciones de 1989 y 1993. Creo que para valorar en todo lo que significa este libro excepcional para la historia es importante conocer que el propio Ochoa lo prologó con una carta en la que dejó Ars Pharmaceutica, 35:2; 211-249, 1994 214 Ars Pharmaceutica, 35:2; 211-249, 1994 LOSADA, M. » o ..c: u O o :;; > C1) rFJ OCHOA, HOMBRE DE CIENCIA Y DE BIEN 215 constancia de la reconocida maestría y gran sensibilidad de Gómez-Santos y, sobre todo, de su cariño al biografiado. La vida de don Severo Ochoa fue siempre, humana y científicamente, ejemplar para todos y, especialmente, para los hombres de ciencia españoles, que tanto le debemos. En su personalidad destacan, con perfiles propios, su entusiasmo científico desbordante, su incansable actividad y completa dedica ción a la investigación y la docencia, su honestidad intelectual, su estilo preciso y elegante, y, en fin, su talante liberal, respetuoso y tolerante, y su elevado y puro sentido del amor y la amistad. El profesor Ochoa escribió poco antes de su muerte: "La vida es explicable, en casi si no en su totalidad, en términos de la fisica y la química. Esto no quiere decir, sin embargo, que sepamos lo que es la vida. ¿Lo sabremos jamás?". Efectivamente, nadie en este mundo sabe -él ya sí-si la vida acaba o empieza con la muerte, pero todos sabemos que el espíritu supera y sobrevive a la materia. Hoy, su cuerpo -como el de cualquier mortal-es polvo, pura ceniza sin valor apenas, como nos cuenta el Génesis, pero su gloria -su gloria de esforzado titán, ganada a pulsoes enorme, universal y eterna. Tanto Ochoa como Kornberg entendieron la vida como química, pero sobre todo como amor. INFANCIA Y JUVENTUD Nace Ochoa en 1905, entre el mar y la montaña, en la villa asturiana de Luarca, donde hoy su cuerpo reposa unido para la eternidad, como reza su epitafio, con los restos de su querida mujer en el panteón familiar. Su padre, Severo Ochoa, igualmente asturiano, abogado y hombre de negocios, se trasladó muy joven a Puerto Rico, donde fundó y fue presidente de una institución que continúa todavía su actividad como gran Centro Médico. Su madre, doña Car men de Albornoz, mujer inteligente y buena, nació también en Asturias, pero de padres procedentes de una ilustre familia del Levante españoL Casi todos los hijos del matrimonio Ochoa-Albornoz nacieron en Puerto Rico, salvo Dolores, la mayor, y Severo, el más pequeño de los siete hermanos. Severín, como le llamaban por ser el menor, un niño mimado y de constitución débil que se crió fuerte y sano gracias a haber sido amamantado por una lozana vaqueira, quedó huérfano a los siete años al morir su padre, que se había retirado joven de los negocios. La economía familiar no sufrió, sin embargo, grave quebranto con la muerte de don Severo, pues su viuda continuó percibiendo ingresos de Puerto Rico y pudo atender con comodidad y decoro a la educación de sus hijos. Por consejo médico y para paliar su bronquitis crónica, doña Carmen decidió trasladarse a Málaga con el propósito de residir en la capital mediter ránea de septiembre a junio y pasar los veranos en la quinta de recreo de Vi llar, en Asturias. Siendo muy religiosa, no es extraño que Severo, que había iniciado Ars Pharmaceutica, 35:2; 211-249, 1994 216 LOSADA, M. SU educación en el Colegio de los Hermanos Maristas de Gijón, asistiese primero, como otros famosos intelectuales, al Colegio de los Jesuitas de Málaga, donde se distinguió por su marcado acento asturiano y su aplicación. A los diez años continuó su instrucción en un colegio privado, en el que también estudió el poeta sevillano Vicente Aleixandre. Finalmente, se incorporaría al Instituto de Segunda Enseñanza, donde contó entre sus más asiduos compañeros con José María García Valdecasas, a quien le uniría hasta el fm de su carrera una íntima amistad, sólo rota por los enojosos incidentes de unas oposiciones a cátedra que -por lo que significaron en el devenir de la vida científica de Ochoa y por lo que significan, aun hoy, para muchos universitarios españolesrelataré con detalle más adelante. De Ochoa decía Valdecasas que era afable y jamás tuvo un gesto violento ni se le oyó transmitir o inventar rumores o chismes, cualida des de caballerosidad y alta hidalguía que le distinguirían siempre a lo largo de su muy larga vida. En su adolescencia se aficionó Ochoa a la fotografía, la música clásica y moderna, la lectura de libros de viajes y aventuras, la equitación y los automó viles, que le atraían irresistiblemente. A lo largo de su vida llegó a tener una docena, entre ellos un Cádillac, un Cádillac Sevilla, un Seat Málaga, un Mer cedes 300 y un Mercedes 560. El paso al Instituto de Segunda Enseñanza supondría también para Ochoa el despertar de su atracción por las Ciencias Naturales. En su autobiografía refiere que este interés se debió en gran parte a la estimulante enseñanza de un joven profesor de Química, don Eduardo García Rodeja. Es curioso que otro ilustre bioquímico y químico español, don Manuel Lora-Tamayo, se haya expresado recientemente en términos parecidos en su libro LO QUE YO HE CONOCIDO (Recuerdos de un viejo catedrático que fue ministro), pues también él tuvo la suerte de recibir en Jerez las enseñanzas de García Rodeja, antes del traslado de éste a Málaga. En la presentación del libro de don Manuel, yo subrayé que coincidía con el gran maestro y ex-ministro en que aquella' época, que yo todavía alcanzaría a conocer, fue ciertamente un "siglo de oro" de la docencia media española. Valdecasas, que había trasladado su matrícula del Instituto de Málaga al de Sevilla, instó a Ochoa a que hiciera lo mismo, circunstancia por la que éste conoció nuestra ciudad en un caluroso mes de Junio de 1920. El calor de aquellos días en Sevilla fue el más intenso que recordaba haber tenido que soportar en su vida. Le sorprendió el ver las calles estrechas entoldadas para protegerlas del sol. También el hecho de que casi todas las casas sevillanas tuvieran un patio cuyo frescor interior contrastaba con el calor tórrido de la calle. Ochoa recibe su título de Bachiller del Instituto de Málaga en 1922. En su expediente no figuran suspensos ni aprobados; las notas más bajas que tuvo fueron calificadas como notables. Ars Pharmaceutica, 35:2; 211-249, 1994 OCHOA, HOMBRE DE CIENCIA Y DE BIEN 217 LICENCIATURA Y APRENDIZAJE Ochoa inicia en 1922 sus estudios de licenciatura en la Facultad de Medi cina de la Universidad de Madrid y, como él mismo subraya, no porque tuviera la intención de ejercer la profesión de médico, sino porque, a su juicio, éste era entonces en España el mejor camino para formarse como biólogo. Atraído por los éxitos de Cajal, soñaba con estudiar histología con el genial maestro arago nés después de cursar el preparatorio, pero se llevó una gran desilusión al enterarse de que el septuagenario sabio se había ya jubilado, si bien continuaba todavía investigando en el laboratorio que el Gobierno le había construido. En la Facultad de Medicina de San Carlos estudiaba también entonces un muchacho brillantísimo que fue después un hombre extraordinario y llegó a ser General de los Jesuitas, el padre Pedro Arrupe. Ochoa volvió a verle en un restaurante en uno de sus viajes al Japón, encuentro que fue muy emocionante para ambos. Después, le visitó para manifestarle su admiración y, a pesar de declararse agnóstico, quiso arrodillarse para recibir la bendición de su amigo Pedro, ya enfermo. Ochoa, aparte de hombre íntegro, fue siempre muy delicado, prudente y respetuoso con las creencias de los demás. Para Ochoa "no tiene por qué haber contradicción entre las ciencias y las creencias religiosas". Su mujer fue muy creyente y practicante, y Ochoa respetó este hecho profundamente. Valdeca-sas describió a Ochoa como un místico-científico, buscador de la verdad positiva. Afortunadamente, en su segundo curso de carrera tuvo como profesor de Fisiología al joven y brillante Negrín, que se había doctorado con Hering en Leipzig, donde contrajo matrimonio con María Mijailova, de familia de rusos blancos refugiada en Alemania. Negrín estimuló a Ochoa no sólo con sus enseñanzas prácticas y teóricas, sino con su viva imaginación y consejos y la recomendación de la lectura de monografias y textos en lengua extranjera. Ochoa cuenta que durante las vacaciones de ese verano leyó y releyó con enorme interés y provecho varios textos de bioquímica y fisiología en francés, el único idioma que entonces dominaba. Aunque Ochoa nunca se atrevió a saludar al gran neurobiólogo Cajal, quizás por exceso de timidez y por con siderar que el maestro no debía ser molestado por un joven estudiantillo, la lectura de su autobiografia y, especialmente, de su libro Reglas y Consejos sobre la Investigación Científica, así como las clases de Patología que recibió de su discípulo Tello, le hicieron decidirse de manera irrevocable a dedicar por entero su vida a la investigación biológica. La única otra lumbrera que encontró Ochoa en la Facultad de Medicina fue don Teófilo Hemando, catedrático de Terapéutica. También resultó fascinante para Ochoa la conferencia que pronun ció el fisiólogo argentino Houssay en la Facultad de Medicina de Madrid en 1924. Un hecho más que favoreció su destino. En 1947, Houssay compartió el premio Nobel de Fisiología o Medicina con el matrimonio Cori. Los tres científicos mostrarían gran aprecio a Ochoa. Ars Pharrnaceutica, 35:2; 211-249, 1994 218 LOSADA, M. Después de aprobar el segundo curso, Negrín ofreció a Ocho a y a su condiscípulo García Val de casas la posibilidad de iniciarse en la investigación en el pequeño laboratorio que, junto al del gran neurohistólogo don Pío del Río Hortega, dirigía en la Junta para Ampliación de Estudios en la Residencia de Estudiantes, regida por Jiménez Fraud, hijo espiritual y discípulo dilecto de don Francisco Giner de los Ríos. Ochoa, que había residido en casas de huéspedes desde 1923, conseguiría fmalmente, gracias a su expediente y a la intervención de Negrín, una plaza de residente en 1927. La Residencia, situada al borde del "Canalillo" en un jardin diseñado por Juan Ramón Jiménez, que él mismo llamó "Colina de los Chopos", era famosa por las múltiples actividades culturales, artísticas, literarias y científicas que desarrollaba. Un "Oasis en el Desierto" la llamó también, con doble sentido, Cambó, y "Jardín de los Poetas" la llamaban los estudiantes. Por allí pasaron como conferenciantes Marie Curie y Albert Einstein, y como residentes García Larca, con quien coincidió Ochoa, y Dalí y Buñuel, que fueron anteriores a él. Ochoa simultanéa el estudio de las asignaturas clínicas con la investigación en el laboratorio de la Junta y cumple el servicio militar. Además, con varios de sus compañeros, realiza su primer viaje al extranjero, residiendo en París y visitando algunas ciudades de Bélgica. El doctor Hemández Guerra, profesor auxiliar de cátedra de Negrin, elige a Ochoa como colaborador para la elabora ción de un manual de bioquímica destinado a los estudiantes de Fisiología. El texto, basado principalmente en publicaciones inglesas, vio la luz en 1927 con el título de Elementos de Bioquímica. Ochoa siempre tuvo gran afecto por Hemández Guerra, buen conocedor de las técnicas y que les enseñó mucho. Por consejo de Negrín, Ochoa y Valdecasas emprenden el aislamiento de creatinina de la orina. Su interés por la función y el metabolismo de la creatina y creatinina les lleva a diseñar un simple micrométodo para la determinación de la creatina en el músculo. Puesto que en aquel entonces prevalecía la teoría del profesor Paton de que la guanidina era un metabolito normal que se desintoxicaba por conversión en creatina, Ochoa decide aplicar el micrométodo al examen del contenido en creatina de músculos de conejo, antes y después de la inyección de guanidina. En las vacaciones de verano de 1927 marcha a Glasgow con el propio Paton para repetir sus experimentos inyectando ranas con guanidinas. Naturalmente, no observó ningún aumento en la creatina muscular, pero sí encontró que las guanidinas ejercían un pronunciado efecto en la contracción de los melanóforos de la piel. Este fue el primer trabajo científico de Ochoa, que Paton comunicó a los Proceedings of the Royal Society. De vuelta en Madrid, y ya con un conocimiento bastante bueno del idioma inglés, Ochoa propone a Valdecasas publicar su método sobre la creatina en la revista del máximo prestigio internacional en bioquímica, el Journal of Biological Chemistry. El trabajo apareció publicado, casi sin correciones, en 1929. Con legítimo orgullo subraya Ochoa que ni aun en los más disparatados de los Ars Pharmaceutica, 35:2; 211-249, 1994 OCHOA, HOMBRE DE CIENCIA Y DE BIEN 225 relación con la selección de personal tanto de la Universidad como del Consejo; en los países de mayor nivel científico, los mejores profesores e investigadores son más bien gentilmente invitados a solicitar los puestos a cubrir con un criterio selectivo de excelencia que brutalmente rechazados por un aleatorio sistema de oposiciones. POSTDOCTOR EN ALEMANIA En julio de 1936 estalla la guerra civil y, después de profundas cavilaciones, los Ocho a, que no podían simpatizar con uno ni otro bando, deciden marcharse fuera dé España en septiembre. La guerra civil -afirma Ochoame dio el empujón para marcharme de España. Y confiesa: Aunque sea triste decirlo, casi siempre me encontré mejor en el extranjero que en España. Pura y simplemente porque pude trabajar mejor fuera. Mi mentalidad ha sido siempre de más allá de los Pirineos. Claro que, sin el consejo, el apoyo y la obstinada decisión de Carmen, no nos habríamos ido. Ochoa visita a Negrín, ministro de Hacienda, que le facilita dos salvoconductos con la indicación de "misión especial". Vía Valencia y Barcelona llegan tras indescriptibles peripecias y angustias a Marsella y París. Carmen, precavida y previsora, ha tenido la precaución de introducir en el interior de su cinturón de cuero un talón bancario por valor de siete mil dólares, procedente de cuentas familiares en Puerto Rico. En mi vida -recuerda Ochoahabía disfrutado antes ni he disfrutado después de la sensación de libertad que tuve desde el momento en que pisé la cubierta del barco. En el Colegio de España de la Ciudad Universitaria de París, los Ochoa conviven durante un mes con otros expatriados: el neurofisiólogo del Río Hortega; el filósofo Zubiri y su mujer, Carmen Castro, hija de don Américo; el fisico Bia s Cabrera; el novelista Pío Baroja. Ochoa escribe a Meyerhof, que amablemente le acoge de nuevo en octubre. Ni Alemania ni el Instituto de Meyerhof son los mismos que dejó Ochoa en 1930. Los laboratorios ya no eran de Fisiología sino de Bioquímica. Nachmansohn y Lipmann ya no estaban allí. Permanecía, en cambio, Lohman, que acababa de demostrar que la cocarboxilasa era pirofosfato de tiamina. Ochoa terminó su trabajo sobre la glicolisis en músculo de corazón, aisló NAD de músculo esquelético, y realizó algunos estudios de transfosforilación. POSTDOCTOR EN INGLATERRA La estancia en Heidelberg fue corta (noviembre 1936-junio 1937), pues Meyerhof se vio obligado, por su condición de judío, a abandonar la Alemania Ars Pharmaceutica, 35:2; 211-249, 1994 226 LOSADA, M. nazi, no sin antes escribir a un amigo para procurar a Ochoa una beca de seis meses en el laboratorio de Biología Marina de Plymouth, en Inglaterra. En Plymouth, los Ochoa se alojan en una modesta pensión, encuentran amigos muy amables y son felices. Sin embargo, también fueron tiempos de angustia para ellos, pues, teniendo familiares en ambas zonas de la España en guerra, eran conscientes de las privaciones que éstos sufrían y del riesgo que corrían sus vidas. Aunque Carmen no había tenido ninguna práctica previa en trabajos de laboratorio, ayudó a su marido en sus investigaciones sobre reacciones de transfosforilación y distribución del coenzima NAD en músculos de inver tebrados. Entre otros -dice Ochoautilizábamos bogavantes; usábamos el músculo de la cola y nos comíamos, cocida con mayonesa, la exquisita carne de su grandes pinzas. Al cabo de pocos meses llegamos a odiar de tal modo al crustáceo que no volvimos a probar langosta sino muchos años después. Cuando su beca en Plymouth expiró, Ochoa encontró un puesto excelente en Oxford, donde trabajaba el profesor Peters sobre la función de la tiamina, o vitamina B¡, en la oxidación del piruvato en el cerebro, un campo que a Ochoa le era familiar y le atraía con fascinación. Peters buscaba, de hecho, un químico orgánico, pero a pesar de ello invitó a Ochoa a Oxford para tener con él una entrevista. Al enterarse de que había estado en el laboratorio de Meyerhof y de que conocía el trabajo de Lohman sobre la cocarboxilasa, se interesó por él y le consiguió una beca de una fundación. Oxford, una pequeña ciudad univer sitaria con una profunda tradición cultural, fue para Ochoa un lugar ideal para su promoción intelectual. Su estancia en Oxford fue ciertamente un periodo muy feliz y productivo. En una carta que escribiría a Peters en 1975 le diría: Carmen y yo siempre hemos considerado los años que estuvimos en Oxford como los más felices de nuestras vidas. Además de la acogedora amistad de Peters y su familia, los Ochoa conviven con un grupo de españoles notables: don Pío del Río Hortega, castellano viejo, que no se adapta a la vida inglesa y piensa con nostalgia en sus tertulias madrileñas. De su prestigio nos da buena cuenta el que fuera nombrado doctor honoris causa por la Universidad de Oxford. El historiador Madariaga y el cirujano Trueta. Jiménez Fraud, que añora la Residencia de Estudiantes. Yo, que en mi época de investigador en el Consejo viví también, después de pasar por las pensiones del viejo Madrid, varios de mis mejores años en la Residencia de la "Colina de los Chopos", puedo entender perfectamente la añoranza de don Alberto. En Oxford conoció Ochoa a Chain, premio Nobel de Fisiología o Medicina con Fleming y Florey en 1945, con quien entabló una estrecha amis tad. De él dice que se excitaba tanto al comentarle las maravillosas propiedades de la penicilina que literalmente se ponía fuera de sí y saltaba sobre la silla. El trabajo de Ochoa en Oxford fue sobre la tiamina y su coenzima, la cocarboxilasa. Peters había encontrado que la deficiencia de tiamina en palomas conllevaba una disminución en la capacidad oxidativa del piruvato en experiArs Pharmaceutica, 35:2; 211-249, 1994 OCHOA, HOMBRE DE CIENCIA Y DE BIEN 227 mentos in vitro, y que esta capacidad recuperaba su valor normal tras la adición de tiamina, pero no de cocarboxilasa. Ochoa encontró la explicación de este hecho al demostrar que las preparaciones de cerebro e rugado de paloma usadas por Peters eran permeables a la tiamina, que inmediatamente se transformaba en cocarboxilasa, pero no al coenzima en sí. Para matar las palomas que utiliza en sus experimentos, Ochoa se vale de una pequeña guillotina construida por Peters. Esto le produce un problema de conciencia que le afecta muy sensible mente hasta el punto que sueña con ello por las noches y no puede dormir. Ochoa también demostró que la diálisis de homogenados de cerebro dismi nuía marcadamente la oxidación del piruvato, y que esta capacidad se restauraba tras la adición de ácidos dicarboxílicos, como el succínico o el fumárico, y de nucleótidos de adenina, como el AMP o el ATP. Aunque el efecto de los ácidos dicarboxílicos en la respiración de los homogenados de músculo había sido descubierta por Szent Gyorgyi -que creyó que actuaban como donadores de electrones-y por Krebs -que demostró que participaban como intemediarios catalíticos en el ciclo del ácido cítrico-, el requerimiento de adenín dinucleótido fue encontrado por primera vez por Ochoa y explicado como consecuencia del acoplamiento entre la oxidación del piruvato y la fosforilación. Este fue, sin duda, el trabajo más sólido y trascendente de los veintidos publicados por Ochoa durante su estancia en Oxford, y sería en cierto modo lo que le conduciría más adelante a alguno de sus descubrimientos más famosos, entre ellos a los sitios de fosforilación en la cadena respiratoria y a la polinucleótido fosforilasa. Desgraciadamente, el periodo de Ochoa en Oxford terminó con el ad venimiento de la Segunda Guerra mundial. Todo el Departamento de Bioquímica de Oxford se vio implicado en temas bélicos, y Ochoa, como extranjero, quedó excluido de ello. Ochoa se sintió aislado y desvalido y pensó en irse a América, pues le atraía mucho trabajar en el laboratorio de los Cori. Después de debatir a fondo la cuestión con su mujer y siguiendo el consejo de Peters escribió a Cori, que se mostró dispuesto a acogerle y a apoyarle. En agosto de 1940 los Ochoa embarcan para el Nuevo Mundo, no sin tristeza, pero llenos de esperanza y expectación. POSTDOCTOR EN SAN LUIS El laboratorio de Carl y Gerty Cori en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington de San Luis era un lugar lleno de incentivos y también de científicos de renombre: Kalckar, Sutherland y Colowick, entre otros. Allí lo importante eran los enzimas, y el trabajo sobre la fosforilasa estaba en plena efervescencia. Ochoa fue muy feliz en San Luis, a pesar de que su trabajo resultó más bien una frustración. Cori le propuso que estudiara el mecanismo enzimático de la conversión de fructosa en glucosa en extractos Ars Pharmaceutica, 35:2; 211-249, 1994 228 LOSADA, M. hepáticos, pero, en contra de 10 esperado, cuando se incubaba fructosa con homogenados de hígado no se acumulaba fructosa-6-fosfato sino fructosa-1fosfato, y todos los esfuerzos de Ochoa para conseguir su conversión en el otro éster de la fructosa o su isomerización en glucosa-1-fosfato fueron en vano. Además, junto con la acumulación de fructosa-1-fosfato, se producían grandes cantidades de pirofosfato, y Ocho a dejó el laboratorio de Cori bastante frustra do, con el convencimiento de no haber conseguido explicar nada. El mecanismo, algo enrevesado, de conversión de la glucosa en fructosa fue aclarado años más tarde por Leuthardt y Hers, y la formación de piro fosfato, por el que seria su aventajado discípulo, Komberg. Como analizaremos más adelante, Komberg encontró que la reacción pirofosforolítica del N.AD, conducente a ATP y ribótido de nicotinamida, era reversible. PROFESOR EN NUEVA YORK Y NUTLEY Goodhart, nutriólogo de la Universidad de Nueva York, con quien Ochoa había coincidido en el laboratorio de Peters en Oxford y con el que había establecido una sincera amistad, se empeñó en llevárselo a esta Universidad, y allá fue Ochoa como investigador asociado en Medicina a comienzos de 1942 para iniciar una fulgurante carrera que duraría hasta su jubilación. Comenta Ochoa al respecto: Carmen me dijo entonces que ya era hora de que saliese del cascarón y trabajase independientemente y no bajo la sombra de científicos eminentes, y me animó a ir a Nueva York. Con motivo del homenaje que recibió en 1975, Ochoa escribiría que cualquiera que sean los honores por mi 70 aniversario se los debo en parte a los maestros Meyerhof, Peters y Cori, que he tenido la fortuna de tener. Su asociación con el Departamento de Medicina sólo duraría un par de años, pues fue virtualmente echado del puesto provisional que ocupaba en el Hospital Psiquiátrico de Bellevue. Cuenta su discípulo Komberg que, cuando un domingo por la tarde regresó Ocho a al laboratorio después de haber asistido a "La Pasión según San Mateo" de Juan Sebastián Bach, encontró que habían sacado al pasillo su mesa y aparatos, con la disculpa de que el nuevo jefe de Psiquiatría necesitaba el espacio que le había sido asignado. El profesor Greenwald, que trabajaba en el Departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York en el edificio de enfrente, y a quien habían impresionado la seriedad, capacidad y devoción científica de Ochoa, le ofreció a la sazón amablemente un sitio en su propio laboratorio. Ochoa fue nombrado entonces profesor ayudante de Bioquímica, obteniendo así, a los 39 años, después de una larga vida errante, su primer nombramiento académico desde su salida de España. Toda una lección de perseverancia, empeño y vocación por conseguir, sin prisas ni pausas, su sueño Ars Pharmaceutica, 35:2; 211-249, 1994 OCHOA, HOMBRE DE CIENCIA Y DE BIEN 229 de ser un bioquímico de primera línea, tras una ardua formación en los mejores laboratorios y con los más destacados maestros del mundo. Ochoa sintió siem pre la sana ambición de ser ganador de élite en su campo; éste fue el verdadero leitmotiv de su vida, al que sacrificó todo lo demás. Su puesto como profesor de Bioquímica sólo lo desempeñaría durante dos años, pues en 1946 se trasladó de nuevo, ahora como chairman, al Departamento de Farmacología, al quedar vacante la cátedra de esta disciplina. Ochoa no se mostró, en principio, especialmente atraído por esta oferta, pero la posibilidad de expansión en nuevos laboratorios le sedujo al fin. Después de todo se manifestaría ufano de ser el segundo bioquímico que desempeñaba el puesto de profesor de Farmacología en una Facultad de Medicina americana; su maestro Cori había sido el primero. Ochoa desempeñó el puesto de director del Depar tamento de Farmacología durante nueve años, de 1946 a 1954, y, en contra de lo que esperaba, la enseñanza de la farmacología no se le hizo pesada sino que le resultó a menudo muy atractiva. Su primer estudiante graduado fue Mehler, y sus dos primeros becarios postdoctorales, Komberg y Grisolía. Era, sin embargo, obvio que lo suyo era la bioquímica y no la farmacología, por lo que, al serie ofrecida en 1954 la dirección del Departamento de Bioquímica del nuevo Edificio de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York, se trasladó a él, con carácter definitivo, hasta su retiro en 1974, a los 69 años, después de desempeñar durante veinte años consecutivos el cargo de chairman. A Ochoa no le gustaba la idea de ser nombrado profesor emérito, y solicitó de la Administración de la Universidad que le dejaran simplemente como profesor de Bioquímica, a lo que dicha Universidad accedió graciosamente. Ese mismo año, el Instituto Roche de Biología Molecular de Nutley, Nueva Jersey, le ofreció la oportunidad de continuar sus investigaciones en un soberbio ambiente científico y con facilidades que nunca había disfrutado antes. Final mente, Ochoa aceptaría en 1982 la dirección de un grupo de investigación en el Centro de Biología Molecular que hoy lleva su nombre, pero hasta 1985, después de cuarenta y cuatro años -la mitad de su vidaen América, no regresaría definitivamente a España, incorporándose entonces al Centro de Madrid, en el que trabajó con ejemplar dedicación hasta casi el final de su existencia. El descubrimiento de que la oxidación del piruvato requería adenín nucleótidos atrajo la atención de Ochoa al problema de la fosforilación oxidativa, cuyo estudio había iniciado en Oxford en 1938 y que continuó después en Nueva York. En Oxford, Ocho a había encontrado que la oxidación del piruvato estaba de hecho acoplada con la fosforilación del AMP a ATP, y que por cada átomo de oxígeno consumido se esterificaban alrededor de dos fosfatos. Este fue el segundo trabajo de Ochoa publicado en el Journal 01 Biological Chemistry, doce años después del primero. En Nueva York, Ochoa ataca de nuevo el problema de la fosforilación oxidativa y encuentra, tras precisos controles, que la oxidación del piruvato Ars Pharmaceutica, 35:2; 211-249, 1994 230 LOSADA, M. rinde una razón P/O de 3, y publica este trabajo, también en JBC, en 1943. Para entonces estaba ya claro que el NAD era el primer aceptor de hidrógeno de los sustratos respiratorios hidrocarbonados y que este poder reductor se trasfería después al oxígeno a través de la cadena respiratoria. Aunque Ochoa no consi guió demostrar con homogenados el acoplamiento de la fosforilación y la oxidación del NADH, Lehninger lo conseguiría en 1947 con una preparación de mitocondrias. En 1937, Krebs había encontrado que el ciclo del ácido cítrico era la ruta principal para la deshidrogenación de los sutratos respiratorios, pero por enton ces se sabía muy poco sobre la naturaleza y mecanismo de acción de los enzimas implicados. Esto le hace a Ochoa de.cidirse por el estudio de algunos de los enzimas del ciclo de Krebs. El primero fue la isocitrato deshidrogenasa, el enzima que cataliza la deshidrogenación por NADP del isocitrato a oxalosuc cinato y la subsiguiente descarboxilación de éste a á-cetoglutarato. Wood y Werkman habían demostrado para sorpresa del mundo científico que la fijación de CO2 no es una prerrogativa exclusiva de las plantas verdes y otros organismos autotróficos, sino que también ocurre en las bacterias heterotróficas. Usando carbono isotópico, Wood y Werkman encontraron que las bacterias del ácido propiónico incorporaban CO2 en los grupos carboxilos de los ácidos dicarboxílicos. Puesto que el mecanismo de la reacción de Wood y Werkman era desconocido, se le ocurrió a Ochoa llevar a cabo lo que consideró un "crazy experiment": la reversibilidad de la descarboxilación oxidativa del isocitrato. Cuenta Ochoa en su autobiografia, y lo ha repetido cientos de veces en conver saciones y conferencias, que pocas veces en su vida sintió una emoción tan intensa como el día en que vio moverse la aguja de su querido espectrofotómetro Beckman en la dirección adecuada al añadir una gota de una solución de bicarbonato a una cubeta que contenía isocitrato deshidrogenasa, á-cetoglutarato, NADPH e iones manganeso. Se excitó tanto que salió al pasillo gritando "come and watch this", pero nadie acudió; en su excitación se había olvidado de que eran más de las nueve de la noche. Este trabajo fue publicado en JBC en 1948. El mismo año, Ochoa, Mehler y Komberg descubren el enzima málico, que, de manera similar a la isocitrato deshidrogenasa, cataliza la descarboxilación reversible del malato a piruvato por NADP vía oxalacetato. Fue precisamente usando este enzima como Vishniac y Ochoa demuestran en 1951 que los cloroplastos reducen fotoquímicamente el NADP. Otro enzima que trajo de cabeza a Ochoa era el que cataliza la condensación del "acetato activo" con oxalacetato para dar citrato, hasta el punto que confiesa que el mecanismo de esta reacción le obsesionaba tanto que no podía pensar en otra cosa. Había indicaciones de que el coenzima A de Lipmann estaba impli cado, y, utilizando una mezcla de un extracto de Escherichia coli y de corazón de cerdo, Ochoa y sus colaboradores consiguen la síntesis de citrato a partir de acetil-fosfato y oxalacetato en presencia de cantidades catalíticas de CoA. El Ars Pharmaceutica, 35:2; 211-249, 1994 OCHOA, HOMBRE DE CIENCIA Y DE BIEN 231 "enzima condensante" fue el primer enzima del ciclo de Krebs obtenido en forma cristalina por Ochoa, Stern y Schneider en 1951. Ochoa disfruta en 1952 de un año sabático y emplea parte de ese periodo en trabajar en Munich con Lynen, que había propuesto que el acetil-CoA era la forma activa del acetato. Stern, Ochoa y Lynen demuestran que efectivamente el enzima condensante cataliza la condensación de acetil-CoA y oxalacetato con formación de citrato. Por otra parte, el origen del acetil-CoA, por descarboxilación oxidativa del piruvato dependiente de NAD, fue demostrado por Gunsalus y Korkes en el propio laboratorio de Ochoa usando extractos de E. eolio Ochoa aprovecha su viaje a Europa para asistir al II Congreso Internacional de Bioquímica, que se celebra en París, lo que le permite visitar con Carmen los sitios en que ya habían estado en 1936, en momentos de angustia y esperanza. Ochoa pronuncia en el Congreso una de las conferencias generales sobre "Me canismos de fijación del anhídrido carbónico en animales y plantas" y, en compañia de Carmen y del matrimonio Grande Covián, vuelve a Asturias en un automóvil que se ha traído de Estados Unidos. Días felices de recuerdos y excursiones por playas, villas y aldeas. Otra de las líneas de trabajo en que estuvo interesado Ochoa durante varios años concernía al metabolismo del propionato, y su interés fue motivado por las comunicaciones al respecto que indicaban que la oxidación del propionato implicaba la fijación de CO2 y conducía a la formación de succinato. Estas investigaciones, en que participaron un gran número de colaboradores, condu jeron finalmente al establecimiento de la ruta de transformación del propionato en succinato, vía propionil-CoA, metil-malonil-CoA y succinil-CoA, con la intervención de biotina en la carboxilación y de la vitamina B'2 en la mutación. El año 1954 es clave en la carrera científica de Ochoa pues decide que debe abordar de nuevo el problema de la fosforilación oxidativa y piensa que debe escoger una fuente de enzimas dotada de alta capacidad de convertir ADP en ATP . Elige la bacteria Azotobaeter vinelandii, caracterizada por una respiración aeróbica muy activa, y aplica la incorporación de fosfato radioactivo en ATP como técnica a seguir. Encarga de este trabajo a la becaria postdoctoral, recién llegada de París, Marianne Grunberg-Manago. Los extractos de Azotobaeter resultaron ser muy activos en su capacidad de incorporar 32p¡ en ATP. El ATP utilizado era amorfo, pero pronto se hizo comercialmente asequible el ATP cristalino. Al utilizar esta fu ente más pura de ATP, no hubo, sin embargo, reacción. Esto les hizo sentirse eufóricos, pues pensaron que estaban a punto de descubrir un nuevo coenzima. No obstante, la causa resultó ser mucho más sencilla, porque el análisis cromatográfico del ATP amorfo mostró que contenía ADP, siendo éste, y no el ATP, el que incorporaba el 32p¡. No sólo el ADP, sino cualquier otro nucleótido difosfato resultó efectivo. Creyeron que se trataba de una simple reacción hidrolítica del ADP, si bien parecía extraño que la reacción fuera reversible. Después de varias semanas de Ars Pharmaceutica, 35:2; 211-249, 1994 232 LOSADA, M. intentos infructuosos para caracterizar el AMP como producto de la reacción se encontraron con que lo que realmente se formaba a partir de ADP no era AMP sino un gran polímero de residuos de AMP, en suma, un ácido poliadenílico, o poli-A, es decir, un ácido ribonucleico, o ARN. Los otros nucleótidos difosfatos producían ARN similares: poli-U, poli-C y poli-G. El enzima fue bautizado con el nombre de polinucleótido fosforilasa, porque la reacción inversa conllevaba la fosforolisis de los polinucleótidos en nucleótidos difosfatos. Era la primera vez que se sintetizaba fuera de la célula viva un ácido ribonucleico de alto peso molecular. La primera comunicación de este hallazgo tuvo lugar en 1955 como carta a los editores del Journal of the American Chemical Society. Para consuelo de muchos in,vestigadores calificados, la comu nicación fue juzgada con crítica muy adversa por uno de los "referees". En 1956 se reunen Ocho a, Komberg y un gran número de personalidades científicas en la Universidad John Hopkins de Baltimore, donde anualmente se celebra un simposio sobre el metabolismo del ácido fosfórico. Uno y otro científico anuncian el descubrimiento en sus respectivos laboratorios de los enzimas que sintetizan los ácidos ribonucleico y desoxirribonucleico, conquistas que suponen un hito en la historia de la Bioquímica y, en buena medida, el inicio de la nueva Biología Molecular. En ese mismo año, los Ochoa deciden adquirir la nacionalidad norteamericana. En su libro sobre Ochoa, Gómez-Santos narra por boca del biografiado esta toma de decisión: El país nos había abierto los brazos desde el primer momento. Tuve todo lo que tuve mientras aún era súbdito español y fui miembro de importantes comités científicos del Estado americano. Todo ello nos movió el ánimo hacia una gratitud y un cariño entrañables. Pensaba que la nacionaliza ción era ya un deber; pero tardamos en decidir este propósito más tiempo del normal en casos análogos debido al sentimentalismo de Carmen, española hasta la médula, que sentía dar ese paso. Yo lo dejé a su albedrio, hasta que ella dijo: "Severo, debemos nacionalizamos americanos". Entonces se formalizaron los trámites. Mientras que la polinucleótido fosforilasa estaba presente en muchas espe cies de bacterias, no aparecía, sin embargo, en las células de mamíferos. Era por tanto obvio que este enzima no estaba implicado en la síntesis de ARN sino en su degradación. Hasta hoy, la función del enzima no se conoce realmente. Su verdadera importancia radica en que ha permitido la síntesis de muchos polinucleótidos sintéticos y, sobre todo, en que su uso por Nirenberg y otros y por el propio grupo de Ochoa ha servido para el desciframiento del código genético. Parafraseando a Ochoa, la polinucleótido fosforilasa puede considerar se como la Piedra de Rosetta del código genético. Nirenberg presentó sus resultados sobre la síntesis de polifenilalanina diri gida por un ARN poli-U en la reunión de la Sección de Microbiología de la Academia de Medicina de Nueva York en 1961. En el verano de 1966, el código Ars Pharmaceutica, 35:2; 211-249, 1994 OCHOA, HOMBRE DE CIENCIA Y DE BIEN 233 genético había sido prácticamente revelado, coronándose así en el plazo de cinco años una de las mayores conquistas en la historia de la Ciencia. Al descubrirse en 1962 la existencia de virus bacterianos que contienen ARN en vez de ADN, Ochoa emprendió inmediatamente el estudio de la expresión génetica de estos bacteriófagos. Simultáneamente, al disponer de polinucléotidos sintetizados por la polinucleótido fosforilasa como ARN mensa jeros artificiales, Ochoa inicia el estudio del mecanismo de la biosíntesis de proteínas y demuestra que la lectura del ARN se realiza en la dirección 5' �3', aislando también las proteínas que actúan como factores de iniciación en la traducción del mensaje y la síntesis de la cadena polipeptídica. A comienzos de la década de 1970, Ochoa se interesa por el pequeño crustáceo de las salinas Artemia salina, con el presentimiento de que sería un excelente material para el aislamiento y la caracterización de los factores de iniciación en las células eucarióticas. Posteriormente, el grupo de Ochoa pasó a trabajar con los factores de iniciación de reticulocitos de conejo, pues se sabía que la síntesis de la globina en estas células está regulada por el nivel del hemo, el grupo prostético de la hemoglobina. Ello dio lugar en 1979 al descubrimiento de una proteína que estimula el factor de iniciación eucariótico IF-2. ENTRE ESTADOS UNIDOS Y ESPAÑA Las visitas científicas de Ochoa a España, que cada vez serán más frecuen tes e intensas, se inician en 1961 con la celebración en Santander de la I Reunión de Bioquímica, que organizan los doctores José Luis Rodríguez Can dela y Alberto SoIs, del Instituto Marañón del Centro de Investigaciones Bio lógicas de Madrid. Ochoa declara que en este primer contacto se ha alcanzado gran nivel científico, interés y alto espíritu de colaboración, y que reuniones de esta clase tendrán fructíferas consecuencias para el progreso de la Bioquímica en España. En las décadas de 1950 y 1960 Y por impulso de Albareda se concentran en el nuevo Centro de Investigaciones Biológicas de la madrileña calle de Veláz quez un grupo heterogéneo de jóvenes y entusiastas biólogos de sólida for mación y reconocida capacidad íntelectual que con envidiable espíritu inves tigan con virus, microorganismos, plantas y animales a un nivel comparable al de los mejores centros extranjeros, si bien todavía con las deficiencias propias de la postguerra y con las consabidas trabas y dificultades administrativas y presupuestarias inherentes a un país de pobre tradición científica. A pesar de los pesares, es indiscutible que en el Centro se hacía y enseñaba la mejor ciencia, y que en un tiempo record se convirtió en un fecundo vivero del que saldría un plantel de bioquímicos, biólogos moleculares y celulares, microbiólogos, citólogos, histólogos, fisiólogos, etc, que irradiarían su poderosa influencia por toda la Ars Pharmaceutica, 35:2; 211-249, 1994 234 LOSADA, M. geografía española. Allí se gestó en gran parte la revolución que ha experimen tado la biología moderna en nuestras Universidades y Centros de Investigación. Ochoa captó pronto lo que significaba el Centro de Investigaciones Bioló gicas en el resurgir de la biología española, y en sus visitas a España siempre pasaba por él para tomar el pulso y la temperatura de sus ocupantes y establecer, con su perspicaz ojo clínico, el estado general de un organismo que, siendo tan joven, crecía con tanta robustez y potencia. Zubiri, que dirigía la Sociedad de Estudios y Publicaciones, invita en 1962 a Ochoa a que dé un ciclo de conferencias en el Instituto Nacional de Previsión de Madrid sobre "La base química de la herencia: la clave genética". El éxito fue inmenso. Ochoa había conseguido su prop.ósito de interesar vivamente a la juventud por la fascinación de la ciencia y hacer desaparecer la tradicional indiferencia que hacia la misma existía en España. Coincidiendo con la celebración del I Congreso Nacional de Bioquímica, bajo la presidencia de Ochoa y Lora-Tamayo, tiene lugar en 1963 en Santiago de Compostela un acontecimiento que habría de repercutir intensa y decisiva mente en el firme y espléndido desarrollo de la Bioquímica en España: la creación de la Sociedad Española de Bioquímica (SEB). La nueva Sociedad comienza su andadura con SoIs como presidente, Rodríguez Villanueva como secretario, y Losada como tesorero. En el año 1964 se celebró en Madrid el XXV aniversario de la creación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas con la asistencia de personalidades del mundo científico en número muy superior al centenar, entre las que desta caban siete laureados con el premio Nobel: Alder, Debye, Houssay, Lynen, Ochoa, Thomson y Virtanen. Tuvo lugar entonces un hecho inesperado, an óma lo y desconcertante, del que yo fui testigo presencial, que me parece oportuno relatar aquí porque se puede interpretar como arrogancia y desaire lo que más bien fu e una postura de legítimo orgullo. A mi modo de ver, el suceso fue revelador y definidor de un rasgo subrepticio del fiel y leal carácter de nuestro homenajeado, y no se puede entender bien si se saca fuera de contexto o se le considera aislado sin relación con otros aspectos fundamentales del devenir de la ciencia en nuestro país. Si bien es cierto que el profesor Ochoa tuvo al terminar su intervención oral ante el Jefe del Estado, que presidía la sesión, un desplante que en nada cuadra con sus reconocidos buenos modales y habitual estilo de hombre correcto y equilibrado, también lo es que su gesto de altivez bien pudo haber sido en respuesta al discurso del ministro Ibáñez Martín, que, en su brillante y enaltecida loa al Consejo, sólo habló de los .éxitos conseguidos en la investigación cientí fica en España después de la guerra civil, ignorando totalmente la labor que en el mismo sentido había realizado con anterioridad la Junta para Ampliación de Estudios e Investigaciones Científicas. La Junta se había fundado de hecho en 1907 como un organismo de carácter Ars Pharmaceutica, 35:2; 211-249, 1994 OCHOA, HOMBRE DE CIENCIA Y DE BIEN 241 más bien en su amor por los enzimas y en su deseo de encontrar el mecanismo de la síntesis del A TP. Ciertamente, ni Ochoa ni Komberg consiguieron en sus investigaciones la meta que se habían propuesto de descubrir el mecanismo de la fosforilación oxidativa -mecanismo que todavía está por descubrir-, pero uno y otro encontrarían dos nuevos enzimas, implicados en la fabricación del ARN y ADN, repectivamente, que les darían fama universal. Intentaron abrir una puerta que se les resistía y no lo consiguieron, pero pudieron abrir otras dos que, en principio, no buscaban: Ochoa, de una manera más inesperada y casual; Komberg, de una manera más planificada, laboriosa e insistente. La .moraleja es clara: ambos -maestro y discípuloconsiguieron su premio trabajando con el tesón y la fe que siempre han caracterizado a los grandes triunfadores. Ochoa había aprendido pronto y bien la lección del excel so Cajal y supo contagiar a su discípulo. En ningún caso el Nobel fue, para ninguno de los tres grandes científicos, un regalo del azar, una compensación gratuita y fortuita. Los tres habían labrado con ahinco y sembrado oportunamen te, y los tres estuvieron prestos a cosechar el fruto cuando la tierra se los ofreció granado. Hace unos meses Komberg publicó en la revista Protein Science, con el título "Recollections: ATP and inorganic pyroand polyphosphate", los recuer dos de los episodios que se encadenaron en su vida científica desde que empezó a trabajar con Ochoa, y comenta: La resolución de la fosforilación aeróbica en sus componentes enzimáticos me parecía en 1945 el "Santo Grial" de la bioquímica. Fiel al dicho de Warburg de que "la bioquímica termina con la estructura particulada", Komberg creía que para poder clarificar los mecanismos de un proceso y reconstruir las reacciones y rutas implicadas era preciso resolver la estructura celular en sus componentes moleculares. De ahí que se fuera a trabajar con Ochoa, uno de los pocos enzimólogos que estaban enfrascados entonces en la purificación de los enzimas relacionados con la fosforilación aeróbica. Komberg pensaba que así podría revelar el mecanismo de la síntesis de A TP acoplada a la oxidación, lo que más deseaba. Ochoa le asigna la tarea de resolver la aconitasa en los dos enzimas supuestos: el que deshidrata el citrato con formación de cis-aconitato, y el que a continuación hidrata a éste con formación de isocitrato. Komberg fracasa en su intento de separar las dos actividades; de entrada estaba condenado al fracaso, pues, como otros demostrarían años más tarde, la aconitasa está de hecho constituida por una única cadena polipeptídica. Komberg comenta con gracia burlona este episodio de su vida y dice que tal vez sirva para explicar por qué el editor japonés de su autobiografia For the Love 01 Enzymes (1989) publicó el libro con el título It Al! Began from a Failure (1991). El libro fue traducido al español con el título Pasión por las Enzimas (1992). Fiel a sus propósitos, Komberg se traslada en 1947 del laboratorio de Ars Pharmaceutica, 35:2; 211-249, 1994 242 LOSADA, M. Ochoa al de los Cori para intentar solubilizar y fraccionar los enzimas de la fosforilación oxidativa. El hecho de que los grandes bioquímicos de la época hubieran fracasado en el intento no atemoriza a Kornberg, que no pierde el tiempo, sino que vadea la situación explorando otras vías. En el entretanto, los científicos se quedarían boquiabiertos ante la inesperada hipótesis quimiosmótica de Mitchell, que en 1961 explicó la fosforilación a nivel de membrana fotosintética o respiratoria mediante la generación de un potencial electroquímico de protones. Mitchell sería galardonado con el premio Nobel de Química en 1978. Por sugerencia de Cori, Komberg empieza a trabajar sobre una sorprendente observación realizada por Ochoa durante su estancia en San Luis. Las suspen siones hepáticas que metabolizan piruvato y ácidos relacionados producen pirofosfato inorgánico, una sustancia que no había sido reconocida anteriormente como constituyente celular pero que se había obtenido uniendo por deshidratación dos moléculas de fosfato en un horno a 400°C. La energía química contenida en el pirofosfato es comparable a la que se almacena en el ATP al unirse el ADP con fosfato (r.z> 1/3 eV molécula-l, ó 33 kJ mol-l, ó 8 kcal mol-l). De hecho, el pirofosfato resulta de la unión de una molécula de ortofosfato con otra de metafosfato, mientras que el ATP resulta de la unión similar de una molécula de ADP con otra de metafosfato. Kornberg fue dichoso trabajando sobre el origen biológico del pirofosfato, y recuerda en su autobiografia que Ochoa le había mencionado varias veces el fenómeno el año anterior mientras almorzaban, junto con Racker y Mehler, en el comedor de la Universidad de Nueva York, que llamaban "Salmonella Hall" por estar muy sucio. Kornberg continúa su relato diciendo: lo extraño del pirofosfato y el misterio de su origen dificultaban que pudiéramos retener los detalles de los experimentos, y acosábamos a Ochoa para que volviera a repe tirnos el asunto. Pero incluso la paciencia de Ochoa podía colmarse, y, final mente, en una ocasión prohibió tácitamente que se mencionara más la historia del piro fosfato inorgánico. Al no encontrar ninguna explicación al origen del extraño pirofosfato, Kornberg persigue otra observación: la estimulación por NAD de la fos forilación aeróbica por particulas de células renales, fenómeno que resulta ser consecuencia de la hidrolisis del NAD en nucleótido de nicotinamida (NMP) y nucleótido de adenina (AMP), es decir, consecuencia, en último término, de la estimulación de la fosforilación por este segundo nucleótido. Pero el enzima de riñón se resiste a la purificación, y Kornberg, de vue lta en 1947 a los Institutos Nacionales de la Salud, se decide al fm a estudiar el enzima hidro lítico de la patata, descubriendo con su ayuda la estructura del NADP. El descubrimiento del enzima que hidro liza el NAD, o nucleótido pirofosfatasa, le llevó al año siguiente al hallazgo en levadura e hígado de rata de la NAD sintetasa, uno de sus enzimas favoritos. Había descubierto la manera de sintetizarse Ars Pharmaceutica, 35:2; 211-249, 1994 OCHOA, HOMBRE DE CIENCIA Y DE BIEN 243 un coenzima y había explicado la generación fisiológica del piro fosfato. Por ello exclama con júbilo: ¿Quién podría haber anticipado que la persecución de esta molécula aparentemente mundana me conduciría a la síntesis de coenzimas, al origen del pirofosfato inorgánico y, andando el tiempo, a la replicación del ADN? Otro de los problemas que atrajo fuertemente la atención de Komberg fue el del origen y la función del polifosfato. Durante su estancia en el laboratorio de los Cori se enteró de que los gránulos metacromáticos de volutina de muchas bacterias y de levadura no eran de ácido nucleico, como se había creído inicial mente, sino de polifosfato, o metafosfato. Espoleado por ello, encontró en 1955 un enzima en E. coli que reversiblemente forma el polímero a partir de ATP. La devoción por el ADN le hizo postergar durante 35 años su cariño por el polifosfato, pero ahora éste ha vuelto de nuevo a ser el foco de su interés. Cuando en una de sus últimas visitas a Madrid le comentó a Ochoa su decisión de cambiar el rumbo de sus investigaciones, su maestro le comentó que le parecía una resolución acertada. Este cambio de linea de trabajo que tanto puede extrañar a muchos también me lo hizo saber en una carta que me escribió el año pasado, subrayándome que considera al polifosfato un problema digno de aten ción que le gustaría discutir conmigo en relación con el mecanismo de la fosforilación propuesto por nuestro grupo. Otro de los grandes amigos y colegas de Ocho a fue el profesor Efraim Racker, judío vienés, emigrado a Estados Unidos en 1941. Racker y Ochoa coincidieron en la Universidad de Nueva York durante los años 1943-1952, y, como hemos mencionado antes, sus grupos solían comer juntos en el "Salmone lla Hall". En su artículo en homenaje a Ochoa "Estar o no estar fosforilado: esa no es la cuestión", publicado en el libro Nuestros Orígenes (1991), cuenta Racker que unos años después de que Ochoa estableciera que la relación P/O de la fosforilación oxidativa es 3, un destacado físico-químico británico criticó ese resultado en un largo artículo alegando que el valor máximo teórico era 2. Al enseñárselo Racker a Ochoa en el comedor, éste se rio y le dijo: "el tiempo dirá". Para Racker, ésta fue una gran lección que recibió de Ocho a y que le resultó muy útil años más tarde cuando el gran Warburg atacó en 1954 la formulación del mecanismo de la fosforilación a nivel de sustrato a través de un tioéster propuesta por Racker para la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa en 1952. De hecho, Racker ignoró al gran bioquímico alemán y nunca publicó una respuesta a su ataque. Para Ochoa y Racker, la bioquímica era una diversión. Yo mismo pude comprobar este aserto durante mi estancia en Berkeley cuando tuve la opor tunidad de seguir un excelente curso de Racker sobre bioenergética. Gran número de las diapositivas que enseñaba eran dibujos hechos por él mismo caricaturizando a los grandes personajes de la especialidad. He traído a colación la crítica de Racker a Warburg por ser éste quizás el más grande genio de la Ars Pharmaceutica, 35:2; 211-249, 1994 244 LOSADA, M. bioquímica de la primera mitad de nuestro siglo, al que Ochoa conoció durante su época de becario en Berlín y reverenció durante toda su vida. En su biografia sobre Qtto Wa rburg, Cell Physiologist, Biochemist and Eccentric (1981), su discípulo Hans Krebs ---el bioquímico que mas admiró Ochoadedica varios capítulos a los principales logros científicos de su maestro. No hay duda de que la formación, intuición y habilidad manual de Warburg le permitieron realizar -adelantándose a su tiempouna serie de descubrimientos fundamentales en Bioquímica, Bioenergética y Fisiología Ce lular. Sin embargo, junto a sus indiscutibles aciertos, Warburg tuvo también lamentables equivocaciones por no haber "visto" lo que, bien mirado, era "evidente". Algo que le había ocurrido ya en el siglo anterior al genial Louis Pasteur -a quien precisamente se debe la séntencia que encabeza este aparta docuando no supo o no pudo ver que la integridad estructural de la célula viva no es necesaria para que haya fermentación. Uno y otro sabio frenaron con su tozudez el avance de la bioquímica varios decenios. Warburg defendió hasta su muerte -con la obstinación propia de los grandes científicos que no dan jamás su brazo a torcer-que la reacción clave de la fotosíntesis consiste básicamente en la rotura de la molécula activa de anhidrido carbónico, o ácido carbónico, en carbohidrato y oxígeno. En otro lugar yo he comentado la respuesta escueta y rotunda, muy de su estilo, con que sin vacilación, pero tenso y radiante, contestó Warburg hace más de treinta años a mi pregunta de cuál había sido el descubrimiento más importante que había realizado a lo largo de su muy larga vida, repleta de conquistas y éxitos científicos sin par: Que un fotón visible absorbido por la clorofila rompa una molécula activa de anhídrido carbónico en carbono y oxígeno. De ahí que -a pesar de haber tenido en sus manos la evidencia de que el nitrato se reduce foto sintéticamente a amoniaco por células del alga Chlorella nunca "viera" Warburg que este proceso es uno de los ejemplos más simples y fundamentales de fotosíntesis. En su mencionado libro sobre Warburg, Krebs discutió esta importante cuestión en los siguientes términos: "Eventualmente, la clarificación de las reacciones componentes de la fotosíntesis reveló que la reducción del nitrato en la luz está ligada a la fotosíntesis -sin la participación de carbohidratos ni de carbono". De las cuatro referencias que cita Krebs, tres son de nuestro laboratorio. No deja de ser curioso que, aún hoy, más de treinta años después del descubrimiento de la fotosíntesis del nitrato, muchos científi cos sigan identificando erróneamente a la fotosíntesis con la asimilación del dióxido de carbono. Puede decirse que la química y, en cierto modo, la bioquímica nacen con el descubrimiento de cuatro de los seis bioelementos primordiales: fósforo, hidrógeno, oxígeno y nitrógeno, que se unirían en los siglos XVII y XVIII a los dos ya conocidos desde tiempos remotos, carbono y azufre. Yo me he dedicado intensamente al estudio de estos elementos biogenésicos y al de sus sencillas Ars Pharmaceutica, 35:2; 211-249, 1994 OCHOA, HOMBRE DE CIENCIA Y DE BIEN 245 moléculas primigenias en estos últimos veinte años, convencido de que ello era esencial para mejorar el nivel de mi labor investigadora y también de mi docencia. Una generación más tarde, yo sentí la misma necesidad que Ochoa y Komberg al iniciar sus carreras científicas, y, como ellos, me di cuenta de que era imposible profundizar en algunas cuestiones bioquímicas sin una sólida formación físico-química; en mi caso, hasta los niveles de la química cuántica, la electroquímica y la fotobioquímica. Por ello he dedicado con gran esfuerzo mis últimos años de profesor de bioquímica y biología molecular en la Univer sidad de Sevilla a escribir con varios de mis colaboradores un libro sobre los bioelem.entos y las biomoléculas, con destino a todos los que se interesen por la química de la vida. En su autobiografía escribió Ochoa: Creo que si hubiera que empezar de nuevo mi vida, volvería con la química más bien que con la medicina. Siempre me he sentido obstaculizado por la falta de una formación sólida en química. Por su parte, Komberg dice en la suya: Durante los seis meses en que intenté aprender enzimología con Ochoa me di cuenta de que poseía una gran falta de conocimientos en química orgánica y química física, por 10 que decidí matricu larme en los cursos de verano que ofreCÍa la Universidad de Columbia. En 1977, como resultado de mis investigaciones y estudios en bioener gética, propuse un mecanismo para la fosforilación oxidativa que más tarde, en 1985, pude elaborar y generalizar presentando una teoría unificada sobre la transducción de energía por los sistemas bioquímicos. Ochoa me escribió enton ces: Te felicito, y me felicito como español, por tu magnífico trabajo y por el establecimiento del concepto unificado de transducción de energía, que para mí ya no es tan fácil de comprender pero en el que veo una belleza y una "simplicidad" que me atraen. Sigue así para orgullo y satisfacción de tus amIgos. Aunque a lo largo de los últimos años ha ido aumentando la evidencia experimental a favor de esta teoría bioenergética, no ha sido precisamente hasta éste cuando mis colaboradores Aurelio Serrano y María Isabel Mateos y yo hemos podido presentar datos concretos sobre la utilización de la energía quí mica del A TP para la disociación del agua en iones hidronio e hidróxido en un sistema enzimático modelo reconstruido. Creo que es la primera vez que la teoría quimiosmótica de Mitchell se puede explicar en términos químicos por un simple mecanismo de acoplamiento ácido-base. Nuestro trabajo sobre el meca nismo de la fosforilación ha aparecido publicado en Biochemical and Biophysical Research Communications sólo unas semanas después de la muerte de Ochoa, y hemos tenido el honor y la satisfacción de dedicarlo a su memoria. A este respecto creo que es importante mencionar que uno de los grandes bioenergetistas, amigo de Ocho a, dijo en cierta ocasión que cualquier descubrimiento básico sobre la fosforilación a nivel de membrana (fotosintética o respiratoria) habría Ars Pharmaceutica, 35:2; 211-249, 1994 246 LOSADA, M. de arrancar del mecanismo de la reacción catalizada por la gliceraldehído-3fosfato deshidrogenasa. Nuestro trabajo prueba que, efectivamente, tenía razón al pensar así. VUELTA A ESPAÑA A finales de 1985, Severo Ochoa se retira del Instituto Roche, y Carmen levanta la casa de Nueva York, regresando definitivamente ambos al piso que habían comprado en Madr id. Weissbach, director del Instituto y colaborador de Ochoa, comenta que Severo, que ha estado en el Roche desde 1974, celebra en ese año su 80 aniversario, y que su marcha crea un vacío que será imposible de llenar. En su opinión, Ocho a es uno de los científicos y señores más completos que ha tenido el placer de conocer. A sus ochenta años, la intención de Ochoa es disfrutar con Carmen de la amistad de los viejos amigos y de las cosas de España que merecen la pena, visitando pueblos, monasterios, museos y exposiciones, asistiendo a conciertos, funciones de ópera, etc., y, como corresponde a un genuino asturiano de recia estirpe y buen vivir, reponiendo fuerzas con los más suculentos manjares y espirituosas bebidas en los más exquisitos restaurantes. Pero Ochoa no regresa a España sólo para disfrutar de la vida y para recoger los laureles que tan merecidamente ha ganado a fuerza de constancia y sacrifi cios, sino a prestar todo su apoyo al despegue ya iniciado por las jóvenes generaciones de bioquímicos y biólogos y, en particular, al Centro de Biología Molecular de la Universidad Autónoma de Madrid y del Consejo. Sinceramente, cree que tiene ahora más que hacer en España que en los Estados Unidos. Su formación intelectual y moral han hecho de él, antes que nada, un hombre noble y digno, un científico como la copa de un pino. Por ello no es de extrañar que decline el honor cuando el Ayuntamiento de su villa natal le propone solicitar para él el título de conde de Luarca, ni que respondiese al Rey, cuando don Juan Carlos quiso hacerle marqués, que, honrándole ello mucho y con su alta estima ción a su Majestad y a la institución monárquica, prefería no serlo. No deja tampoco de asombrar a los investigadores del Centro de Biología Molecular el que una personalidad de tan alta significación y avanzada edad acuda al labo ratorio de manera regular y convoque a sus colaboradores, como era su costum bre en Nueva York, en un restaurante próximo para discutir los experimentos en marcha. Con el pensamiento puesto en los jóvenes graduados, la Editorial Salvat publica en 1986 un hermoso y comprensivo libro sobre temas de actualidad en Bioquímica y Biología Mo lecular, cuyo prólogo y epílogo fueron escritos, respectivamente, por los profesores Severo Ochoa, del Instituto de Biología Molecular de Madrid, y Luis Leloir, del Instituto de Investigaciones BioquímiArs Pharmaceutica, 35:2; 211-249, 1994 OCHOA, HOMBRE DE CIENCIA Y DE BIEN 247 cas de la Fundación Campomar de Buenos Aires. Ochoa deja constancia en el prólogo, firmado en 1985, de que la bioquímica, ciencia prácticamente inexis tente en la península Ibérica y en los países Iberoamericanos en el primer tercio de este siglo, ha experimentado en estas naciones durante los últimos treinta años un desarrollo que ha llegado a ser significativo no sólo en el campo de la bioquímica propiamente dicha, sino en el de las ramas más jóvenes del tronco bioquímico, la biología y la genética moleculares. Después de varios días de estancia en Oviedo en la primavera de 1986, en que don Severo Ochoa asiste a las reuniones del jurado de Ciencias de la Fundación Principado de Asturias, el matrimonio vuelve a su casa de Madrid, y, mientras él llena un vaso de agua para llevárselo a Carmen al dormitorio, oye que ella le llama angustiosamente: "Severo, Severo ... ". Cuando él llega, Carmen está muerta. Momento angustioso y terriblemente desolador. Don Severo se queda solo para siempre y pierde súbitamente la ilusión de vivir. Ya nunca más será el que fue; más bien su sombra. No quiere a nadie en casa y vive solo, atendido por una interina. Después de la muerte de su esposa, Ochoa, abrumado y abatido, decide no publicar más, si bien a los pocos meses escribe en el ABC literario del 31 de enero de 1987 un largo y entrañable artículo en homenaje a Carmen: "Retrato de la mujer que iluminó mi vida". Dos años después de la muerte de doña Carmen, don Severo cumplió el deseo de ambos de legar la colección de arte que poseían al Museo Casa Natal de Jovellanos en Gijón, la ciudad donde nació élla. El legado "Carmen y Severo Ochoa" comprende grabados, pinturas, obje tos decorativos, piezas arqueológicas, etc. En enero de 1989, la Fundación Colegio Libre de Eméritos organiza con la colaboración del Museo Severo Ochoa de Valencia una exposición-home naje a Ochoa en el Museo Español de Arte Contemporáneo. En el curso del acto, el ministro de Educación y Ciencia hace entrega al profesor Ochoa del cuarto tomo de sus Trabajos Reunidos (1975-1986), que contiene 49 publi caciones de su última etapa productiva en Estados Unidos y España, así como del libro Severo Ochoa en imágenes. Ambos volúmenes han sido editados por la Fundación Colegio Libre de Eméritos bajo la dirección de Santiago Grisolía y Alberto SoIs. Ochoa recibe emocionado sus propios trabajos e imágenes de su vida y dice: Se acabaron los tiempos en que miraba al futuro. Ahora miro hacia atrás y evoco una vida cortada por la ausencia de mi compa ñera Carmen. Después de una excursión turística a Turquía en la primavera decide visitar la gran exposición de arte religioso "Las edades del hombre" en la catedral de Valladolid. En el Libro de Oro de la exposición, Ochoa escribe: El enriqueci miento espiritual y estético que nos ha proporcionado la visita a la soberbia exposición no puede explicarse con palabras. Lo mismo es cierto de nuestro agradecimiento al Comisario General, Padre José Velicia, cuya bondad y paArs Pharmaceutica, 35:2; 211-249, 1994 248 LOSADA, M. ciencia con nosotros no olvidaré jamás. Muchas gracias Padre. Dios le bendiga. Marzo 31, 1989. Con ocasión del trigésimo aniversario de la concesión del premio Nobel a Ochoa, un grupo de amigos, entre los que figuran físicos, bioquímicos, fisiólogos, geólogos, paleontólogos, humanistas y el también premio Nobel de Literatura Camilo José Cela, celebran en 1990 un Simposio en su honor sobre "Nuestros Orígenes: Origen del Universo, Horizontes de la Bioquímica, Orígenes de la Vida y del Hombre". Las Fundaciones Principado de Asturias y Ramón Areces, que patrocinan la reunión, recogen las conferencias en el libro Nuestros Oríge nes: el Un iverso, la Vida, el Hombre (1991). Ochoa es un viajero impenitente, que a sus 86 años todavía conduce su Mercedes 560 sport. No recuerda ni un solo año de su vida sin haber viajado. En su última etapa quiso rendir una visita de peregrino científico al pueblecito vallisoletano de Portillo, en una de cuyas casitas al pie de su castillo nació en la última década del siglo XIX don Pío del Río Hortega, y otra a Petilla de Aragón, la humilde y olvidada cuna del más grande hombre de ciencia español, don Santiago Ramón y Cajal. En Petilla confiesa Ochoa a su acompañante Marino Gómez-Santos: No le ví jamás. Traté, sin embargo, de organizar mi vida tomándole como modelo y pensando siempre en él. Si yo algo he sido o algo he hecho, a él se 10 debo. Y concluye así su comentario: Cajal y Goya, los dos españoles que he admirado más, han nacido en pueblos modestísimos. De cómo brotó su genio es algo que hay que atribuir a sus buenos genes, ya que ninguno de los dos fue estimulado por el ambiente. Uno de sus últimos actos públicos tuvo lugar en la primavera de 1992 con motivo de la inauguración por sus Majestades los Reyes del monumento que le fue erigido en la plaza de la Facultad de Medicina de la Ciudad Universitaria de Madrid, obra de su sobrino José Víctor Ochoa. Para don Severo, que vivió con tanta pasión y entrega la ciencia y que recibió tantos honores y distinciones en esta vida, su vida sin Carmen no· fue vida, o mejor dicho, fue sólo una vida sin sentido, una vida vacía de contenido, de la que no esperaba ya nada que le pudiera satisfacer o interesar. ¡Qué absurda y desesperante obsesión para un sabio que el sentido de la vida pueda llegar a ser no tener sentido! A pesar de haberlas oído muchas veces, emociona volver a escuchar las bellísimas palabras que el enamorado hombre de ciencia que desveló algunos de los secretos más íntimos de la vida dedicó a su mujer: En mi vida hay algo que ha merecido la pena, y no es la investigación científica, sino el haber tenido su amor. ¿Cómo puede sorprenderse nadie de que diga que mi vida sin Carmen no es vida? Con motivo de la celebración de la Exposición Universal Sevilla 1992, de cuyo Comité de Expertos fue Ochoa director, el ilustre bioquímico escribió en la última página del libro En el umbral del tercer milenio: "La mente humana siempre busca el origen del Universo". Su amigo Zubiri hubiera dicho que la Ars Pharmaceutica, 35:2; 211-249, 1994 OCHOA, HOMBRE DE CIENCIA Y DE BIEN 249 mente busca a Dios detrás de ese origen. Por su parte, Cajal, el admirado maestro, cuyo premio tuvieron ambos (el científico y el filósofo) el honor de compartir, había dejado ya escrito: "Al sabio solamente le ha sido dado desen trañar la maravillosa obra de la Creación para rendir a lo Absoluto el culto más grato y acepto: el de estudiar sus portentosas obras para con ellas conocerle, admirarle y reverenciarle." En el fondo, todos los hombres de buena voluntad buscan lo mismo: la Verdad y el Bien, la santificación en la Verdad. Ars Pharmaceutica, 35:2; 211-249, 1994