Influencia del ejercicio aeróbico en el dolor neuropático periférico de origen mecánico.

INFLUENCIA)DEL)EJERCICIO)AERÓBICO)EN)EL)DOLOR)NEUROPÁTICO))))2022))) ))))))))PERIFÉRICO)DE)ORIGEN)MECÁNICO.""Jorge"Ruimonte"Crespo" " 1 TRABAJO DE FIN DE GRADO INFLUENCIA DEL EJERCICIO AERÓBICO EN EL DOLOR NEUROPÁTICO PERIFÉRICO DE ORIGEN MECÁNICO Revisión Bibliográfica Alumno: Jorge Ruimonte Crespo Tutor: Gustavo Plaza Manzano INFLUENCIA)DEL)EJERCICIO)AERÓBICO)EN)EL)DOLOR)NEUROPÁTICO))))2022))) ))))))))PERIFÉRICO)DE)ORIGEN)MECÁNICO.""Jorge"Ruimonte"Crespo" " 2 INFLUENCIA)DEL)EJERCICIO)AERÓBICO)EN)EL)DOLOR)NEUROPÁTICO))))2022))) ))))))))PERIFÉRICO)DE)ORIGEN)MECÁNICO.""Jorge"Ruimonte"Crespo" " 3 ÍNDICE ABREVIATURAS .......................................................................................................................... 4 ABSTRACT ................................................................................................................................... 5 INTRODUCCIÓN .......................................................................................................................... 6 • Definición de Dolor ............................................................................................................ 6 • Profundización en el Dolor Neuropático ........................................................................... 6 • Valoración del Dolor Neuropático ..................................................................................... 7 • Epidemiología del Dolor Neuropático ............................................................................... 8 • Mecanismos Involucrados en la Experiencia de Dolor Neuropático ................................. 9 • Ejercicio Físico y Salud ..................................................................................................... 9 • Ejercicio Físico y Dolor ..................................................................................................... 9 • Ejercicio Físico y Dolor Neuropático ............................................................................... 10 • Justificación .................................................................................................................... 10 METODOLOGÍA ......................................................................................................................... 11 DESARROLLO ........................................................................................................................... 11 • Evidencia en Modelos Animales y Mecanismos Responsables ..................................... 11 o Potencial del ejercicio aeróbico en relación a la alodinia mecánica ........................... 12 o Potencial del ejercicio aeróbico en relación a la hipersensibilidad térmica ................ 14 o Cambios inmunológicos y neuroplásticos en el sistema nervioso periférico involucrados en la hipoalgesia inducida por el ejercicio .......................................................................... 15 o Cambios inmunológicos y neuroplásticos en la médula espinal involucrados en la hipoalgesia inducida por el ejercicio ................................................................................... 18 o Cambios en los sistemas descendentes moduladores del dolor en modelos de dolor neuropático e influencia del ejercicio sobre ellos ................................................................ 21 • Evidencia en Modelos Humanos .................................................................................... 22 CONCLUSIONES ....................................................................................................................... 23 ANEXOS ..................................................................................................................................... 29 INFLUENCIA)DEL)EJERCICIO)AERÓBICO)EN)EL)DOLOR)NEUROPÁTICO))))2022))) ))))))))PERIFÉRICO)DE)ORIGEN)MECÁNICO.""Jorge"Ruimonte"Crespo" " 4 ABREVIATURAS § AM: Alodinia Mecánica § ATP: Adenosín Trifosfato § BDNF: Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (Brain-Derived Neurotrophic Factor) § LCC: Ligando de quimiocina de motivo C-C § LCXC: Ligando de quimiocina de motivo C-X-C § DN: Dolor Neuropático § EA: Ejercicio Aeróbico § GABA: Ácido Gamma-Aminobutírico (Gamma-AminoButyric Acid) § GAD: Glutamato Descarboxilasa § GC-LNI: Grupo Control con Lesión Nerviosa Inducida § GLT-1: Transportador de Glutamato 1 § GRD: Ganglio de la Raíz Dorsal § HDAC1: Histona Deacetilasa 1 § HIE: Hipoalgesia Inducida por el Ejercicio § IASP: Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (International Association of Study of Pain) § IL: Interleuquina § KCC2: Cotransportador de K-CL 2 § LANSS: Evaluación de Leeds de Síntomas y Signos Neuropáticos (Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs) § LC: Locus Coeruleus § LRP: proteínas relacionadas con el receptor de lipoproteínas de baja densidad § NGF: Factor de crecimiento nervioso (Nerve Growth Factor) § NKCC1: Cotransportador de Na-K-Cl 1 § NMDAr: Receptor de ácido N-metil-D-aspartato § P2X: Purinoreceptor 2X § PAG: Sustancia Gris Periacueductal (Periaqueductal Gray) § RVM: Bulbo Ventromedial Rostral (Rostral Ventromedial Medulla) § TNF: Factor de Necrosis Tumoral (Tumor Necrosis Factor) § Trk: Receptor de Tirosina Quinasa § SNC: Sistema Nervioso Central § SNP: Sistema Nervioso Periférico INFLUENCIA)DEL)EJERCICIO)AERÓBICO)EN)EL)DOLOR)NEUROPÁTICO))))2022))) ))))))))PERIFÉRICO)DE)ORIGEN)MECÁNICO.""Jorge"Ruimonte"Crespo" " 5 RESUMEN El dolor neuropático es una condición limitante, causada por múltiples etiologías, que sufre aproximadamente el 6-10% de la población general, lo que supone un alto coste socioeconómico. Se experimenta tras una enfermedad o lesión del sistema somatosensorial y puede expresarse en distintos fenotipos como la alodinia, el dolor quemante continuo y el dolor paroxístico. Algunas investigaciones se centran en el uso del ejercicio como terapia no invasiva para el manejo de este síntoma, debido a la evidencia científica sobre su efecto en otras patologías que cursan con dolor. Entre las distintas modalidades utilizadas como terapia, el ejercicio aeróbico ha sido utilizado en diversas investigaciones; sin embargo, la mayoría de estas investigaciones en humanos se centran en poblaciones de dolor neuropático secundario a la neuropatía diabética e inducida por quimioterapia. El objetivo de esta revisión bibliográfica es aunar la evidencia en modelos humanos y animales acerca del ejercicio aeróbico en el dolor neuropático periférico de origen mecánico, tanto desde una perspectiva de mecanismos neurofisiológicos como su influencia directa en la experiencia de dolor neuropático. En modelos animales, el ejercicio aeróbico ha mostrado reducir estos cuadros dolorosos por diversos mecanismos que involucran a células inmunes como macrófagos y células gliales. Sin embargo, en humanos, no se ha valorado la influencia del ejercicio aeróbico como variable principal en esta condición concreta de dolor neuropático periférico. Palabras Clave: “dolor neuropático”, “dolor”, “ejercicio aeróbico”, “ejercicio terapéutico” ABSTRACT Neuropathic pain is a limiting condition caused by multiple etiologies suffered by around 6-10% of the general population, which implies a high socioeconomic cost. It is experienced after a disease or injury to the somatosensory system and can be expressed in different phenotypes such as allodynia, continuous burning pain and paroxysmal pain. Some research focuses on the use of exercise as a non-invasive therapy for the management of this condition, due to scientific evidence on its effect on other painful conditions. Among the different modalities used as therapy, aerobic exercise has been used in various studies; however, most of this research in humans focuses on populations of neuropathic pain secondary to diabetic and chemotherapy-induced neuropathy. The objective of this literature review is to combine the evidence in human and animal models about aerobic exercise in peripheral neuropathic pain of mechanical origin, from a perspective of neurophysiological mechanisms and their direct influence on the experience of neuropathic pain. In animal models, aerobic exercise has been shown to reduce these painful conditions by various mechanisms involving immune cells such as macrophages and glial cells. However, in humans, the influence of aerobic exercise has not been assessed as the main variable in this particular condition of peripheral neuropathic pain. Key Words: “neuropathic pain”, “pain”, “aerobic exercise”, “therapeutic exercise” INFLUENCIA)DEL)EJERCICIO)AERÓBICO)EN)EL)DOLOR)NEUROPÁTICO))))2022))) ))))))))PERIFÉRICO)DE)ORIGEN)MECÁNICO.""Jorge"Ruimonte"Crespo" " 6 INTRODUCCIÓN • Definición de Dolor El dolor es uno de los principales problemas a los que se enfrenta el fisioterapeuta, pues éste puede ser muy discapacitante y desagradable. Gracias a los avances en el estudio del dolor y la neurofisiología, la definición de dolor fue actualizada en el año 2020 por la Asociación Internacional para Estudio del Dolor (International Association of Study of Pain, IASP). De este modo, se define como “una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada o similar a la asociada con daño tisular real o potencial” 1. Esta definición tiene en cuenta que el dolor es una experiencia personal y emocional emergente de procesos biopsicosociales, cuya función puede ser adaptativa o desadaptativa. Además, comprende la necesidad de respetar la expresión de dolor por el paciente aunque éste no se haya objetivado. En términos generales, la IASP clasifica el dolor en tres tipos: dolor nociceptivo (causado por la activación de nociceptores), dolor neuropático (DN) (causado por una lesión o enfermedad del sistema somatosensorial) y dolor nociplástico (donde se incluyen algunos cuadros de dolor que no pueden calificarse como nociceptivo o neuropático, como es la fibromialgia) 2. Esta clasificación está basada en los mecanismos biológicos subyacentes pero no supone un diagnóstico concreto. Además, estos dolores distintos no son excluyentes, pues existen diversos cuadros clínicos que pueden presentar características mixtas. • Profundización en el Dolor Neuropático A pesar de tener una definición sencilla, la experiencia de DN puede ser causada por múltiples procesos distintos, lo que hace muy complicado su estudio y puede condicionar la respuesta al tratamiento. Atendiendo a la temporalidad de los síntomas y signos neuropáticos podríamos clasificarlo en agudo (< 3 meses) o crónico (> 3 meses). Puede clasificarse también en función de su origen en DN central (cuando la lesión o enfermedad ha tenido lugar en el sistema nervioso central (SNC)) o periférico (cuando la lesión o enfermedad ha tenido lugar en el sistema nervioso periférico (SNP)) 3. Dentro de los dolores neuropáticos periféricos podríamos destacar la neuralgia del trigémino, la radiculopatía dolorosa y polineuropatías periféricas dolorosas (ya sean de origen metabólico, infeccioso, tóxico, familiar…) y aquellos secundarios a lesiones directas, entre otros. Dentro de los dolores neuropáticos centrales podríamos destacar aquellos asociados a lesiones de la médula espinal, lesiones cerebrales, ictus o esclerosis múltiple, entre otros 3. INFLUENCIA)DEL)EJERCICIO)AERÓBICO)EN)EL)DOLOR)NEUROPÁTICO))))2022))) ))))))))PERIFÉRICO)DE)ORIGEN)MECÁNICO.""Jorge"Ruimonte"Crespo" " 7 Uno de los principales problemas que surge con esta definición de DN es la necesidad que establece de objetivar una anomalía en el sistema somatosensorial, pues en muchas ocasiones no es posible obtener resultados objetivos a pesar de su presencia y, por lo tanto, en estos casos no podrá definirse como un DN “probable” o “definido”, tan solo como “posible” 4,5. Es por ello que en la práctica clínica habitual, en ausencia de pruebas objetivas, se establece un diagnóstico clínico atendiendo a las características del dolor que presenta el paciente. Por otra parte el término de “sistema somatosensorial” no tiene una definición muy específica, e involucra vías aferentes nociceptivas y no nociceptivas además de a múltiples sistemas moduladores del dolor 5. Dentro de la definición de DN de origen periférico podemos agrupar una serie de síntomas cuya plausibilidad biológica de origen se sustenta en procesos neuropáticos, siendo los más representativos la alodinia al roce, disestesias, dolor continuo (quemante) y dolor paroxístico (eléctrico o punzante) 4. Los subtipos de DN que se presenten tienen importancia, pues incluso pueden condicionar la respuesta al tratamiento 5. A menudo se asocia a otros síntomas y signos de características neuropáticas, que no pueden clasificarse como DN, entre los que destacan las parestesias, hipoestesias e hiperestesias, pérdida de fuerza y alteración de reflejos osteotendinosos entre otros. Además, suele acompañarse de trastornos del sueño, ansiedad y depresión 4,5 . Todos estos hallazgos podrán evidenciarse tras un examen físico y la anamnesis, permitiendo orientar el juicio diagnóstico hacia el DN, pero en ningún caso lo estarán demostrando • Valoración del Dolor Neuropático Actualmente existen una serie de cuestionarios validados que permiten detectar el DN de una manera fiable, sencilla y económica, aunque no 100% certera 5. Entre todos ellos, los referentes son el Sistema de Evaluación de Síntomas y Signos Neuropáticos de Leeds (Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs, LANSS), el Cuestionario de Dolor Neuropático, el Cuestionario de Dolor Neuropático en 4 preguntas y el Cuestionario Pain Detect 5. Todos ellos presentan una serie de preguntas que el paciente deberá responder. Además, algunos de ellos presentan un examen sensorial, que deberá ser ejecutado por el profesional sanitario. Además, contamos con cuestionarios de monitorización clínica del DN entre los que destaca el Inventario de Síntomas de Dolor Neuropático 5. Entre las herramientas no invasivas de detección del DN se encuentran también las pruebas sensoriales cuantitativas. Éstas permiten encontrar disfunciones en el sistema somatosensorial mediante la medición de umbrales de detección de estímulos (dolorosos y no dolorosos, ya sean mecánicos, vibratorios o térmicos) y/o de parámetros dinámicos como la sumación temporal o la modulación condicionada del dolor 5–7. Es necesario destacar que un resultado alterado en estas pruebas no es patognomónico del DN; sin embargo, pueden ser de interés cuando no se haya INFLUENCIA)DEL)EJERCICIO)AERÓBICO)EN)EL)DOLOR)NEUROPÁTICO))))2022))) ))))))))PERIFÉRICO)DE)ORIGEN)MECÁNICO.""Jorge"Ruimonte"Crespo" " 8 podido objetivar con un estudio de conducción (que valora fibras Aβ) una neuropatía y se sospeche de una afectación de fibras Aδ y C 8. Aun así, presenta dos grandes limitaciones: 1. El elevado coste de la mayoría de los instrumentos de medida que se utilizan dificulta su uso en la práctica clínica habitual. 2. La gran variabilidad en los valores de referencia medios dependiendo de la raza, sexo y otros parámetros. Es por ello que actualmente se están investigando medios asequibles y baratos que permitan acercar las pruebas sensoriales cuantitativas a la práctica clínica habitual, habiendo algunas de ellas mostrado una buena validez respecto a las pruebas de referencia 6. Las pruebas anteriores son las vías de cribado principales en fisioterapia, pero para poder establecer un diagnóstico definitivo de DN se necesitan pruebas diagnósticas que objetiven realmente una disfunción nerviosa (aunque ésta no siempre implique dolor). Las pruebas de imagen son de utilidad para detectar una enfermedad neurológica subyacente pero no nos van a permitir evaluar como tal la integridad de las fibras nerviosas somatosensoriales. Para ello contamos con otra serie de pruebas. Las más utilizadas en clínica son las pruebas de conducción nerviosa y los potenciales evocados somatosensoriales, que nos permiten evaluar la integridad de fibras aferentes no nociceptivas (Aβ), lo que puede ser interesante para diagnosticar una neuropatía, pero no siempre están implicadas estas fibras en el DN 7,8. Cuando no lo están, las fibras nociceptivas (C y Aδ) se evalúan mediante los potenciales evocados por láser y los potenciales evocados por calor de contacto 7,8. También es posible valorar directamente las fibras nerviosas intraepidérmicas, mediante una biopsia de piel, ante una sospecha de neuropatía de fibras pequeñas, metabólicas e inflamatorias 8. • Epidemiología del Dolor Neuropático El estudio epidemiológico del DN ha avanzado notablemente gracias a la existencia de cuestionarios de detección como el LANSS o el Pain Detect. Se estima que su prevalencia se encuentra alrededor del 6-10% en la población general en función del país (alrededor del 22% de los dolores crónicos) y que presenta mayor frecuencia en personas mayores de 50-60 años, con predominancia por el sexo femenino, destacando los miembros inferiores y la espalda como las zonas corporales donde más parece manifestarse 5,9. Los dolores crónicos suponen un problema en múltiples esferas. Son la principal causa de absentismo laboral y presentismo con enfermedad (destacando entre ellos el dolor lumbar crónico), lo que acarrea a su vez un descenso de la calidad de vida y un aumento de dificultades psicosociales. El DN no es diferente y su presencia en los trabajadores se asocia con altas tasas de absentismo, depresión y ansiedad, síndrome del burnout y dolor generalizado 9. INFLUENCIA)DEL)EJERCICIO)AERÓBICO)EN)EL)DOLOR)NEUROPÁTICO))))2022))) ))))))))PERIFÉRICO)DE)ORIGEN)MECÁNICO.""Jorge"Ruimonte"Crespo" " 9 • Mecanismos Involucrados en la Experiencia de Dolor Neuropático Los mecanismos involucrados en la génesis del DN no solo varían en función de la etiología sino incluso también en función del perfil sensorial. Dependiendo del subtipo clínico de DN varían las alteraciones neurofisiológicas involucradas en la experiencia de dolor. Por ejemplo, el dolor ardiente continuo se relaciona con una actividad espontánea de fibras C y una sensibilización periférica (aunque otros mecanismos parecen estar también implicados en algunas neuropatías). Mientras tanto, el dolor paroxístico se relaciona con una actividad espontánea de fibras Aβ y la alodinia mecánica dinámica con la sensibilización periférica además de, en condiciones de DN, con una sensibilización en el asta dorsal medular que favorece que fibras Aβ puedan estimular las vías nociceptivas 7,10. Es importante resaltar la alta relación entre el DN y la perpetuación del dolor. Cuando se produce una lesión nerviosa periférica se dan una serie de cambios morfofuncionales en vías ascendentes nociceptivas, en células gliales e inmunes (tanto en SNC como en SNP) y en estructuras del sistema modulador descendente del dolor, entre las que destacan el bulbo ventromedial rostral (Rostral Ventromedial Medulla, RVM) y la sustancia gris periacueductal (Periaqueductal Grey, PAG) que, en su conjunto, favorecen la cronificación y la facilitación de la experiencia dolorosa 11,12. • Ejercicio Físico y Salud El impacto del ejercicio en la salud es multisistémico. Se sabe que el músculo, más allá de ser un tejido contráctil, es un órgano paracrino y endocrino 13. De esta manera, la señalización muscular secundaria a la práctica de ejercicio puede ser clave en la mejora de la salud 14,15. Centrándonos en el sistema nervioso, las mejoras que ofrece el ejercicio también son muy diversas. El ejercicio ha mostrado ser de utilidad en el manejo de enfermedades neuropsiquiátricas y enfermedades neurodegenerativas gracias a su efecto antiinflamatorio, antioxidante, neurogénico y angiogénico (entre otras causas) 15–17. El potencial del ejercicio en la regeneración nerviosa tras la lesión del SNP es alentador y está respaldado por la evidencia preclínica. Sin embargo, los resultados en humanos, aunque son prometedores, no están del todo claros 18,19. Además, el ejercicio ofrece buenos resultados en la mejora sintomática y en la recuperación de fuerza en neuropatías periféricas como la neuropatía diabética y la inducida por quimioterapia 19. • Ejercicio Físico y Dolor Actualmente se reconoce indudablemente el papel que juega el ejercicio físico en la reducción del dolor. El ejercicio regular provoca cambios funcionales en estructuras del sistema modulador descendente, produciendo a su vez una activación de los sistemas endógenos opioide, serotonérgico y cannabinoide tanto en sujetos sanos como en condiciones de dolor (incluyendo INFLUENCIA)DEL)EJERCICIO)AERÓBICO)EN)EL)DOLOR)NEUROPÁTICO))))2022))) ))))))))PERIFÉRICO)DE)ORIGEN)MECÁNICO.""Jorge"Ruimonte"Crespo" " 16 El aumento de IL-6 en el SNP se atenúa con el ejercicio en cinta rodante inclinada al 8% 39,43, pero no sin inclinación 37,43; aunque en el ensayo de Bobinski et al 37 era de esperar, ya que por alguna razón desconocida los niveles de IL-6 no aumentaron en el GC-LNI. Este mismo autor, Bobinski F., evaluó junto a otros investigadores la influencia del EA (tanto prequirúrgico como postquirúrgico) sobre los niveles de receptores IL-6 en el nervio 25, mostrando que el EA atenuaba el aumento de la expresión de estos receptores inducido por el daño nervioso. Las quimiocinas están implicadas también en la respuesta inmune y en la generación de DN posterior a una lesión nerviosa periférica. Tras el daño aumenta su liberación por células de Schwann para generar una quimioatracción potente de células inmunitarias, entre ellas, los macrófagos, que también se encargan de liberarlas 12,44,45. Grace et al en 2016 28 mostraron como el EA atenuaba muy significativamente el aumento del ligando de quimiocina 2 de motivo C-C (LCC2) tanto en el GRD como en las fibras axonales proximales y distales a la lesión. Además, monitorizaron la influencia del EA sobre quimiocinas séricas (LCC2, LCC3 y el ligando de quimiocina 1 de motivo C-X-C (LCXC1)), evidenciando como aunque el GC-LNI aumentaba mucho sus niveles, el EA conseguía que los niveles de éstas se mantuviesen similares a los de los grupos control sin operar. Las vías de señalización celular Wnt están implicadas en la patogenia del DN. Wnt3a interactúa con receptores intracelulares (como las proteínas 5 (LRP5) y 6 (LRP6) relacionadas con el receptor de lipoproteínas de baja densidad) desencadenando una reacción en cascada que desemboca en la migración de la proteína β-catenina al núcleo celular; favoreciendo la transcripción de sustancias algogénicas (como citocinas y el factor neurotrófico derivado del cerebro (Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF)) y la plasticidad sináptica. Además, está relacionada con la sensibilización central característica del DN al inducir una activación de la microglía en el asta dorsal 46. En 2021 Cho et al 36 estudiaron la influencia del ejercicio sobre la vía de señalización Wnt/βcatenina en neuronas del GRD tras un aplastamiento crónico del nervio ciático, mostrando como el EA atenuaba la actividad de esta vía a través de una reducción de los niveles de Wnt3 y los de su receptor LRP6; hechos que resultaron en una menor translocación de β-catenina al núcleo celular. De esta manera, aunque es pronto para afirmarlo, puede que la HIE esté mediada por la inhibición de esta vía de señalización. § Papel de los macrófagos y citocinas antiinflamatorias Los macrófagos son células inmunitarias que participan en la respuesta neuroinmune tras una lesión nerviosa periférica. Éstos son activados, en parte, por las propias neuronas dañadas a través de diversos compuestos liberados (sustancia P, adenosín trifosfato (ATP), LCC2…). Algunos proceden de monocitos plasmáticos, mientras que otros de poblaciones residentes en el propio SNP 45. INFLUENCIA)DEL)EJERCICIO)AERÓBICO)EN)EL)DOLOR)NEUROPÁTICO))))2022))) ))))))))PERIFÉRICO)DE)ORIGEN)MECÁNICO.""Jorge"Ruimonte"Crespo" " 17 Éstos pueden subdividirse en base al fenotipo funcional que presenten en macrófagos M1 (de carácter proinflamatorio) y macrófagos M2 (de carácter antiinflamatorio); siendo la proporción M1/M2 regulada al alza tras la lesión nerviosa. Los macrófagos M1 liberan sustancias como citoquinas (TNFα, IL-1β, IL-6), factores neurotróficos (NGF) y quimiocinas (LCC2, LCXC1); sensibilizando así las fibras aferentes primarias. En contraposición, los macrófagos M2 atenúan esa hiperexcitabilidad mediante la liberación de sustancias antiinflamatorias como IL-4, IL-10 o IL-13 45. La influencia del EA en los macrófagos ha sido valorada por 2 de los ensayos incluidos, con resultados algo dispares. En 2016 Grace et al 28 mostraron que el EA reducía el número de macrófagos respecto al GC-LNI, tanto totales como de M1 y M2 evaluados de forma separada. Curiosamente, el EA redujo el número de macrófagos totales proximal a la lesión, pero no distal a ella. Estos resultados, sumado al descenso de citoquinas (antinflamatorias y proinflamatorias) que muestra su experimento en células monoclonales de la sangre tras el EA, sugieren una hiporreactividad de macrófagos en general; lo cual podría justificar la HIE en su estudio a pesar de reducirse los macrófagos M2. Aun así, estos resultados difieren de otros donde el EA atenuó el descenso de los niveles de citoquinas antiinflamatorias IL-4 37, IL-1ra 37 e IL-10 38,43 tras la lesión (en el SNP), lo que sugiere un mantenimiento de macrófagos M2 . Bobinski et al 37 valoraron en 2018 la influencia del EA sobre la proporción fenotípica de los macrófagos en el nervio lesionado. El GC-LNI aumentó la proporción de macrófagos M1/M2 de manera muy notable; sin embargo, el ejercicio mantuvo esta proporción similar a la de los ratones no operados, sugiriendo que el EA favorece la acción antiinflamatoria de macrófagos. Los propios autores destacan que los resultados de ambos estudios puede que difieran porque están midiendo proporciones de macrófagos y no cantidad como realizaba el anterior. Además, en este estudio el programa de EA era postquirúrgico, mientras que en el ensayo anterior era prequirúrgico, lo que puede ser determinante. En este mismo ensayo de Bobinski et al evaluaron de manera más detenida la influencia del ejercicio sobre los niveles de IL-4 y su relación con la AM y la expresión fenotípica de macrófagos. Consiguieron mostrar como la HIE era dependiente de la expresión de IL-4. Además, evidenciaron que IL-4 media el cambio fenotípico de macrófagos M1 a M2 provocado por el EA. § Papel de las neurotrofinas Las neurotrofinas son factores neurotróficos implicados en procesos de supervivencia y plasticidad neuronal. En el SNP éstas son secretadas por distintas familias celulares como las propias neuronas, las células inmunitarias y las células de Schwann (principalmente en el GRD). Entre ellas podemos destacar el BDNF y el factor de crecimiento nervioso (NGF). Éstas se unen al receptor de neurotrofinas p75 (involucrado en la activación de vías de señalización con efectos algogénicos) y a otros más específicos de la familia tirosina-quinasa, como son TrkA (en el caso INFLUENCIA)DEL)EJERCICIO)AERÓBICO)EN)EL)DOLOR)NEUROPÁTICO))))2022))) ))))))))PERIFÉRICO)DE)ORIGEN)MECÁNICO.""Jorge"Ruimonte"Crespo" " 18 de NGF), TrkB (en el caso de BDNF) y TrkC, con los cuales interactúan para potenciar distintas vías de señalización; entre ellas, aquellas que favorecen la sensibilización nociceptiva 12,47. El NGF aumenta tras la lesión nerviosa en las neuronas aferentes primarias. Éste induce cambios fenotípicos en las terminales sinápticas (periféricas y centrales) y aumenta la liberación de mediadores pronociceptivos como BDNF y sustancia P. En conjunto, sus efectos contribuyen a la sensibilización de las vías nociceptivas y a la hiperactividad ectópica de fibras aferentes primarias. Además, está implicado en la formación de fibras nerviosas colaterales tras la lesión, lo que puede resultar en una expansión de la alodinia 12,47. El BDNF, de igual manera, aumenta tras la lesión nerviosa en las neuronas aferentes primarias, promovido por la producción de NGF y otros mecanismos como la activación de la vía Wnt/βcatenina. Después es transportado anterógradamente en vesículas para ser liberado en las terminales postsinápticas del asta dorsal, donde se sumará a la liberación de BDNF de otras células clave para sensibilizar la vía nociceptiva, como se discutirá más adelante 12,46,47. La influencia del EA en la expresión de neurotrofinas tras la lesión ha sido valorado por varios de los estudios incluidos. La natación atenúa los aumentos de BDNF y NGF en el extremo proximal del foco lesional 32 y el GRD 32,41; resultados que han sido replicados tras EA en cinta rodante 31. Además, el EA reduce los aumentos de NGF en la terminales nerviosas 31, lo cual se relacionó con una inhibición del brote de fibras nerviosas colaterales safenas al territorio de la cara lateral plantar (inervada en condiciones normales por fibras del nervio ciático, denervadas en este caso por ser un modelo de transección nerviosa), de acuerdo con los efectos antes mencionados del NGF sobre el brotamiento axonal 12,47. Cobianchi et al en 2013 30 midieron la influencia del EA (sumada o no a un programa de electroestimulación) sobre el ácido ribonucleico mensajero de BDNF y NGF, mostrando como el EA era capaz de inhibir la expresión génica de estas neurotrofinas en el GRD tras la lesión. o Cambios inmunológicos y neuroplásticos en la médula espinal involucrados en la hipoalgesia inducida por el ejercicio El asta dorsal medular es un lugar clave en el procesamiento nociceptivo. Distintos tipos de neuronas y células gliales interaccionan para, en última instancia, facilitar o inhibir la transmisión nociceptiva ascendente. En modelos de DN ocurren diversos cambios funcionales en estos grupos celulares, cuyos resultados convergen en una sensibilización central a este nivel 12 § Papel de las células gliales centrales Clásicamente se pensaba que estas células únicamente daban soporte en el SNC, pero ahora se sabe que son capaces de interactuar entre ellas y con las neuronas, interviniendo en procesos INFLUENCIA)DEL)EJERCICIO)AERÓBICO)EN)EL)DOLOR)NEUROPÁTICO))))2022))) ))))))))PERIFÉRICO)DE)ORIGEN)MECÁNICO.""Jorge"Ruimonte"Crespo" " 19 como el mantenimiento de la homeostasis, la supervivencia neural y la conducción nerviosa en el SNC. Entre ellas, vamos a centrarnos en la microglía y los astrocitos por su alta relación con el DN. La microglía es una población residente de macrófagos en SNC. Ésta se activa tras la lesión nerviosa cambiando de conformación ameboide a hipertrófica 12,31. Entonces, se acumula alrededor de las neuronas del asta dorsal para liberar diversas sustancias que contribuirán a la patogenia del DN 45; entre ellas BDNF, IL-1β y TNFα 12. La persistencia típica del DN está mediada (en parte) por la microgliosis crónica resultante de una actividad ectópica constante de fibras aferentes primarias 12. La influencia del EA en los niveles y actividad microglial se ha valorado en varios ensayos. El EA (en cinta rodante 31,37,39 y natación 41) atenúa el aumento de la microglía espinal secundaria a la lesión nerviosa, incluso más al combinarse con un programa de ultrasonido 39. Además, el EA no solo reduce la microgliosis sino que también previene el cambio conformacional de estas células (de ameboide a hipertrófica) 31, lo que se traduce en una menor activación microglial. En contraposición a estos resultados, Kami et al en 2016 34 no encontraron una reducción de la microglía espinal total en el grupo ejercitado respecto al GC-LNI tras la lesión nerviosa. Aun así, si fue capaz de reducir los niveles de microglía positiva en histona deacetilasa 1 (HDAC1) (involucrada en la expresión de sustancias algogénicas que libera la microglía). El BDNF liberado en el asta dorsal tras la lesión, aunque en parte procede de los GRD, sobre todo proviene de la microglía espinal 12,47. Su acción sensibilizante sobre las neuronas aferentes secundarias nociceptivas se da por distintos mecanismos: - Por una parte, interactúa con los TrkB desregulando en las neuronas nociceptivas los cotransportadores Na-K-Cl 1 (NKCC1) (que aumentan la concentración de cloruro intracelular) y K-Cl 2 (KCC2) (que disminuyen la concentración de Clintracelular), aumentándolos y disminuyéndolos, respectivamente. Esto condiciona la función de las neuronas inhibidoras gabaérgicas (dependientes de la concentración de Clprevia), haciendo que incluso puedan actuar facilitando estas neuronas 12,47. Además, tras la lesión hay una pérdida de neuronas gabaérgicas, un descenso de los niveles de ácido gammaaminobutírico (GABA) y enzimas involucradas en su síntesis de la familia glutamato descarboxilasa (GAD65 y GAD67); lo que en conjunto resulta en una pérdida de inhibición 12,27,33. - Por otra parte, aumenta la fosforilación de los receptores de ácido N-metil-D-aspartato (NMDAr) 47, lo que se añade a un descenso de transportadores de glutamato 1 (GLT-1) (implicados en su recaptación al espacio intracelular, principalmente glial) 28; facilitando ambos hallazgos la transmisión glutamatérgica en las vías nociceptivas. INFLUENCIA)DEL)EJERCICIO)AERÓBICO)EN)EL)DOLOR)NEUROPÁTICO))))2022))) ))))))))PERIFÉRICO)DE)ORIGEN)MECÁNICO.""Jorge"Ruimonte"Crespo" " 20 Los astrocitos también están implicados en el DN periférico. Éstos mantienen una comunicación determinante con la microglía, liberando citocinas que la activan y, de la misma manera, la microglía liberando citocinas que activan a los astrocitos. Son capaces de inactivar en cierta medida los canales KCC2 al aumentar el glutamato extracelular, facilitar la función de los NMDAr, liberar quimiocinas (LCC2, LCXC1,…) y favorecer la síntesis de BDNF por las células microgliales. Éste último mecanismo lo hace (además de por el aumento de citocinas proinflamatorias) a través de un aumento de liberación de ATP al espacio extracelular, que se une a los purinoreceptores P2X de la microglía espinal (que además están regulados al alza), activándola 48. La influencia del EA en el número de astrocitos totales ha sido menos estudiada. Solo 2 ensayos de los incluidos lo midieron, mostrando como el EA reduce el número total de astrocitos tras la lesión 37,41, aunque no aquellos específicos positivos en HDAC1 34. Otros marcadores indirectos de microgliosis y astrocitosis se han medido en estos ensayos para evaluar la influencia del ejercicio sobre ellos. El aumento de citoquinas proinflamatorias parece poder atenuarse con la práctica de EA (tanto de IL-1β25 como de TNFα 25 e IL-6 39), así como el del receptor de IL-6 25, aunque en el ensayo de Bobinski et al de 2018 37 el EA no redujo los niveles de IL-6 en el asta dorsal. De igual manera, el EA parece revertir el descenso de citoquinas antiinflamatorias en la médula espinal que provoca la lesión nerviosa (de IL-4 37, IL-1ra 37 e IL-10 25). Varios de los cambios que se producen en la función de la inhibición gabaérgica son prevenidos por el EA, como son la pérdida de neuronas gabaérgicas 27, de los niveles de GABA 27 y de sus transportadores de la familia glutamato decarboxilasa GAD65 27,33 y GAD67 27). Además, el EA parece poder revertir la pérdida de la función inhibitoria de estas interneuronas al atenuar el descenso de canales KCC2 en el asta dorsal y el aumento de canales NKCC1 en el GRD 31. Cabe destacar que el EA puede además atenuar la activación microglial inducida por los astrocitos al amortiguar el aumento de expresión de canales de la familia P2X en la médula 28,33 y reducir la transmisión glutamatérgica al atenuar el descenso de GLT-1 en el asta dorsal 28. Además, ha demostrado atenuar el incremento de factores de transcripción implicados en la síntesis de sustancias sensibilizantes y sus receptores a nivel medular 28,41. INFLUENCIA)DEL)EJERCICIO)AERÓBICO)EN)EL)DOLOR)NEUROPÁTICO))))2022))) ))))))))PERIFÉRICO)DE)ORIGEN)MECÁNICO.""Jorge"Ruimonte"Crespo" " 21 o Cambios en los sistemas descendentes moduladores del dolor en modelos de dolor neuropático e influencia del ejercicio sobre ellos Los sistemas monoaminérgicos están implicados en la modulación central del dolor. Las monoaminas son liberadas como neurotransmisores desde núcleos del tronco cerebral. Entre ellas, las más estudiadas en modelos de DN son la serotonina y la noradrenalina. Cada uno de estos sistemas se expresa por proyecciones axonales desde núcleos específicos centrales, que varían en función de la monoamina. Por ejemplo, el LC destaca como modulador del dolor por sus proyecciones noradrenérgicas mientras que la RVM y los núcleos del rafe destacan por sus proyecciones serotonérgicas. La función de estas monoaminas como facilitadoras o inhibidoras del dolor depende de los receptores y las neuronas sobre las que interactúen. Por ejemplo, si estimulan una neurona inhibidora o inhiben una neurona nociceptiva su función será analgésica, Figura 1. Resumen de los mecanismos implicados en la hipoalgesia inducida por el ejercicio a nivel del nervio periférico y el asta dorsal medular en modelos de dolor neuropático periférico de origen mecánico. Figura de elaboración propia con Biorender. INFLUENCIA)DEL)EJERCICIO)AERÓBICO)EN)EL)DOLOR)NEUROPÁTICO))))2022))) ))))))))PERIFÉRICO)DE)ORIGEN)MECÁNICO.""Jorge"Ruimonte"Crespo" " 22 mientras que si estimulan una neurona nociceptiva o inhiben una interneurona inhibidora su función será hiperalgésica. En condiciones de DN ocurren una serie de cambios que favorecen la perpetuación del dolor. Por ejemplo, se facilitan las células “ON” y se inhiben las células “OFF” de la RVM, lo que excita las vías nociceptivas. De igual manera, la expresión de los distintos receptores cambia tanto en el asta dorsal como en las estructuras del tronco encefálico, lo que resulta en una alteración del sistema modulador descendente en el control del dolor 11,12,49. Aún no está muy claro de qué manera específica el EA modula el sistema monoaminérgico debido a la complejidad de las distintas vías neuronales implicadas en éste, pero estos cambios sí parecen estar relacionados con la HIE en modelos de DN 29,35. En cuanto al sistema serotonérgico, el EA parece potenciarlo de manera general tras la lesión nerviosa. En modelos de DN, es capaz de aumentar receptores serotonérgicos en estructuras tronco encefálicas (2A 29,35, y otros como 2C, 3 y 7 35), y en el asta dorsal (2A 29); incluso se ha comprobado que la HIE es dependiente de la acción de 5HTr 2A 29 y de la síntesis de serotonina en general 35. Además, el EA aumenta los niveles de serotonina y reduce los de transportadores que la recaptan en el tronco encefálico 35. La implicación del sistema noradrenérgico en la HIE de modelos de DN periférico parece jugar un papel más secundario. El EA aumenta el número de receptores adrenérgicos (α1, β2) en el asta dorsal y en algunas estructuras tronco encefálicas 29, sin embargo, la implicación de estos cambios en la HIE no está tan clara. La inhibición de receptores β2 en LC no parece reducir la HIE directamente, aunque sí atenúa la reducción de microgliolisis inducida por el EA a este nivel, lo que secundariamente sí puede influir en el DN 35. La inhibición general de receptores β2 ha mostrado inhibir completamente la HIE en el ensayo López Álvarez et al 29, mientras que la inhibición general de la síntesis de noradrenalina no ha reducido la HIE en el ensayo de Bobinski et al 35; por lo que no pueden sacarse conclusiones claras. La influencia del EA en otros sistemas descendentes moduladores del dolor también se ha estudiado, como es el caso del sistema opioide, un fuerte inhibidor de la nocicepción. Las endorfinas funcionan como neurotransmisores de este sistema y aumentan al hacer EA tras la lesión nerviosa en estructuras clave del tronco del encéfalo. Además, la HIE depende en gran parte de la acción de este sistema en el SNC, sobre todo en estructuras superiores 40. • Evidencia en Modelos Humanos El estudio de la influencia del EA en modelos de DN periférico de origen mecánico es inexistente. Varios ensayos clínicos en esta población han incluido EA, pero no como variable principal. Por ejemplo, el ensayo de Moustafa et al de 2015 50 fue realizado en pacientes con radiculopatía lumbosacra y compararon un “programa de restauración funcional” (que incluía EA en las últimas semanas) con este mismo programa sumado a ejercicios posturales correctivos. Sin embargo, no pueden sacarse conclusiones sobre la efectividad de esta modalidad de ejercicio porque ambos grupos la realizaron y, además, se añadieron numerosas terapias más en ambos grupos. INFLUENCIA)DEL)EJERCICIO)AERÓBICO)EN)EL)DOLOR)NEUROPÁTICO))))2022))) ))))))))PERIFÉRICO)DE)ORIGEN)MECÁNICO.""Jorge"Ruimonte"Crespo" " 23 En el estudio de Toth et al 51 se comparó un programa de EA de 15 a 60 minutos y estiramientos con un programa de educación terapéutica en una población adulta con DN periférico. Los resultados mostraron una reducción mayor de dolor en el grupo de EA, lo que sugiere que este puede ser efectivo para reducir el DN periférico en humanos. Sin embargo, la población incluida no fue específica de neuropatías de origen mecánico, pues se incluyeron todo tipo de neuropatías y polineuropatías periféricas (con etiologías muy diferentes) y, por lo tanto, no pueden extrapolarse directamente los efectos del EA. CONCLUSIONES El EA ha mostrado ser efectivo para reducir el DN en modelos animales con neuropatías mecánicas inducidas. Se ha comprobado, además, que estas mejoras resultan de la atenuación de diversos mecanismos neurofisiológicos que están alterados en modelos de DN y que influyen en la hiperexcitabilidad nociceptiva y el procesamiento del dolor (resumidos en la Figura 1). Sin embargo, estos resultados no pueden ser directamente extrapolados a humanos por diversas razones. Una de ellas es la necesidad de tiempos de recuperación mayores en humanos por la diferencia en la longitud de los nervios periféricos. Por otra parte, no siempre los resultados en ratas y/o ratones coinciden con los obtenidos en humanos. Además, estos protocolos de EA empiezan en modelos animales, como ya se ha mencionado, entre los 7 primeros días tras la intervención, un tiempo de latencia muy corto que en humanos no se plantea tras una cirugía nerviosa. Finalmente, la mayoría de trastornos neuropáticos periféricos que se tratan en fisioterapia tienen una evolución de daño progresivo, no agudo (como es el caso de las lesiones nerviosas inducidas en estos modelos animales), lo que puede hacer que los mecanismos implicados y la HIE no sea similar. Los ensayos en humanos mencionados no permiten sacar conclusiones acerca del potencial terapéutico del EA en modelos de DN periférico de origen mecánico y, a pesar de que esta modalidad de ejercicio ha mostrado ser efectiva en otros modelos de DN, los resultados no pueden extrapolarse por la diversidad etiológica. Los resultados en modelos animales son realmente prometedores y, además, los mecanismos implicados en la HIE son múltiples. Todo ello apunta a que los resultados puedan ser similares en humanos. Aun así, la inexistencia de ensayos en modelos humanos hace imposible sacar conclusiones claras. Por ello, se insta a los investigadores a evaluar la eficacia del EA en la población revisada en este trabajo. INFLUENCIA)DEL)EJERCICIO)AERÓBICO)EN)EL)DOLOR)NEUROPÁTICO))))2022))) ))))))))PERIFÉRICO)DE)ORIGEN)MECÁNICO.""Jorge"Ruimonte"Crespo" " 24 BIBLIOGRAFÍA 1. Raja SN, Carr DB, Cohen M, Finnerup NB, Flor H, Gibson S, et al. The Revised IASP definition of pain: concepts, challenges, and compromises. Pain [Internet]. 1 de septiembre de 2020 [citado 5 de febrero de 2022];161(9):1976. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7680716/ 2. John D. Loeser, MD. International Association for the Study of Pain | IASP. 2011 [citado 8 de febrero de 2022]. Terminology. Disponible en: https://www.iasppain.org/resources/terminology/ 3. Scholz J, Finnerup NB, Attal N, Aziz Q, Baron R, Bennett MI, et al. The IASP classification of chronic pain for ICD-11: chronic neuropathic pain. Pain [Internet]. 1 de enero de 2019 [citado 5 de febrero de 2022];160(1):53. 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