Influencia de la administración de parathormona, calcitonina y tiroxina sobre la excreción de calcio endógeno

DEPARTAMENTO INTERFACULTATIVO DE FISIOLOGIA ANIMAL Prof. M. A. LOPEZ INFLUENCIA DE LA ADMINISTRACION DE PARATHORMONA, CALCITONINA y TIROXINA SOBRE LA EXCRECION DE CALCIO ENDOGENO M. MAÑAS, A. VALVERDE y M. A. LOPEZ INTRODUCCION La regulación hormonal de la dinámica metabólica del cal cio constituye uno de los capítulos más atrayentes y al mismo tiempo más conflictivos dentro del amplio campo de la endo crinología moderna. Por otra parte dentro del problema del balance de calcio, se ha dedicado una atención muy escasa a la excreción de calcio endógeno, a pesar de que se sabe que es cuantitativamente importante; esta falta de atención puede excusarse en virtud de las dificultades técnicas para su deter minación experimental. Hemos pretendido establecer el efecto de las principales hormonas, implicadas de una manera indudable en el metabo lismo del calcio, sobre la excreción, tanto fecal como urinaria, de calcio endógeno. Entendemos como excreción de calcio en dógeno, la eliminación del mismo medida -en animales que in gieren una dieta carente en absoluto de calcio. Entre los dife rentes factores hormonales que pOdrían. afectar los parámetros estudiados hemos elegido parathormona y calcitonina por ra zones obvias y tiroxina por su probada relación con el creci miento óseo. La parathormona incrementa la absorción intestinal de calcio tanto en sujetos normales (1) como hipoparatiroideos (2); este aumento podría ser debido a una estimulación del trans porte activo (3) realizándose dicho incremento a través de las proteínas de transporte de la mucosa intestinal. No obstante, otros autores (4) no encuentran cambios en la absorción diArs Pharmacéutica. Tomo xx. Núm. 3, 1979. 214 ARS PHARMACEUTICA gestiva de calcio por acción de la hormona o incluso observan una neta reducción de dicho parámetro (5). Sobre el riñón, diversas pruebas indican que la parathor mona aumenta la reabsorción tubular de calcio produciendo como consecuencia una disminución en la excreción urinaria (6) y un aumento del nivel de calcio en su€:;-o. Los efectos renales de la calcitonina no están del todo acla rados y los resultados obtenidos dependen, en gran parte, de las dosis administradas. Asi, WILLIANS (7) con dosis bajas de calcitonina encuentra un descenso en la excreción urinaria de calcio mientras que otros autores (8), (9), (10) empleando dosis elevadas de la hormona observan un efecto hipercalciúrico. Sobre la absorción intestinal los resultados también son contradictorios, existiendo autores que no encuentran cambios tras la administración de calcitonina (11), otros que observan un incremento (12), (13) e incluso se ha descrito un efecto inhibidor de la hormona (14), (15). En cuanto a la tiroxina se sabe que es necesaria para el normal crecimiento del esqueleto y que estimula a la vez la osteolisis y la osteogénesis (16). Sobre el riñón, la teoría más aceptada es que las hormonas tiroideas aumentan la calciu ria (17), (18), (19); no se puede afirmar si se trata de una ac ción directa sobre el riñón o si la hipercalciuria no es el re sultado pasivo de la hiperqsteolisis (16). No existen muchos conocimientos acerca de la manera de actuar de las hormonas tiroideas sobre la absorción intestinal de calcio. Parece ser que la tiroxina reduce la absorción de calcio (16), (20), lo que daría lugar a un incremento. de la excreción fecal que explica en parte el balance negativo típico de los hipertiroideos (21). Sin embargo otros autores (22) no encuentran ninguna reducción de la absorción intestinal de calcio en perros hipertiroideos y sugieren que las pérdidas fecales podrían ser el resultado de un aumento de la excreción endógena. MATERIAL Y METonos Se han realizado cuatro experimentos: Experimento N-1: Lote N-l. 9 ratas normales de la raza Nestlé (4 d Y 5 <j?), peso medio 186 g. Lote control. ARS PHARMACEUTICA 215 I Experimento N-2: Lote N-2. 10 ratas (5 cf Y 5 <:¡?), peso medio 194 g. Inyectadas diariamente con parathormona (0,2 U/rata/día). Experimento N-3: Lote N-3. 9 ratae (4 cf y 5 <:¡?), peso me dio 184 g. Inyectadas diariamente con calcitonina (0,6 U. M.R.C./rata/día). Experimento N-4: Lote N-4. 10 rat�s (5 cf y 5 <:¡?), peso medio 187 g. Inyectadas diariamente con tiroxina (4 fLg/rata/día). Las dosis hormonales empleadas se han tomado de la bi bliografía procurando elegir la dosis mínima de mantenimien to para evitar la interferencia de efectos más farmacológicos que fisiológicos. Los animales estaban alojados en células individuales de metabolismo que permitían el control de ingesta y la recogida por separado de heces y orina. En todos los experimentos se utilizó un mismo tipo de dieta carente de calcio; teniendo en cuenta las necesidades en los distintos nutrientes señalados en la bibliografía para la rata, hemos ajustado la dieta con la siguiente composición en sustancia seca según análisis Proteínas Grasa ... Fibra Cenizas ... M.E.L.N. 12,10 3,82 8,00 5,80 70,28 Como fuente proteica hemos empleado hígado de vacuno cocido lavado con agua destilada, desecado y pulverizado. Esta fuente proteica se ha elegido por ser nulo su contenido en calcio. RESULTADOS Y DISCUSION Los resultados de calcio fecal endógeno para los animales control coinciden con los encontrados por MURILLO (23) en el mismo tipo de ratas y utilizando la misma dieta (Tabla I). Res pecto al calcio urinario endógeno nuestros resultados son tam bién similares a los de VALVERDE y MURILLO (24) (Tabla I) para 216 ARS PHARMACEUTICa animales de peso semejante. Esta exacta coincidencia nos hace pensar que el método empleado es idóneo para estudiar la influencia de los distintos factores hormonales ensayados. La administración de parathormona no cambia la excre ción fecal de calcio endógeno (Tabla 1). Hay que tener en cuen ta que la excreción fecal endógena de calcio es el resultado neto de un proceso de secreción de calcio hacia la luz intestinal y de otro proceso de reabsorción parcial del calcio segregado, y si la parathormona afecta la absorción intestinal de calcio, cabe esperar que la excreción fecal esté igualmente afectada. No hay acuerdo en la bibliografía acerca de las acciones diges tivas de la parathormona; ; así mientras clásicamente se ad mitía que esta hormona incrementa el transporte activo de calcio (1), (2), algunos trabajos posteriores están en contra de esta afirmación (4) e incluso hay quien defiende un efecto con trario (5). Puede ser que la parathormona ejerza un efecto real sobre la absorción intestinal de calcio, efecto que en nuestro caso quedaría enmascarado, pues es evidente que el exceso de pa rathormona circulante puede modificar la secreción de otras hormonas, y concretamente aumentar la de calcitonina, y así podrían compensarse las acciones de ambas, ya que la calci tonina, como luego veremos, aumenta la excreción endógena �c�. . La actuación de la parathormona a nivel renal es un pro blema especialmente conflictivo, ya qU8 dicha hormona, por una parte, aumenta la reabsorción tubular de calcio, con lo que bajaría la excreción urinaria del ión, y por otra parte, al elevar la calcemia da lugar a que la cantidad de calcio filtrada sea mayor, de forma que si se sobrepasa la capacidad del trans porte tubular, el efecto neto es una hipercalciuria. Así, no es de extrañar que diversos investigadores encuentren resultados contradictorios: aumento de la excreción urinaria de calcio (25), (26), disminución de la misma (6) o ausencia de cambios (27), (28), (29). En nuestros ensayos, la administración de parathormona produce un incremento estadísticamente significativo (p < 0,001) de la excreción urinaria de calcio (Tabla 1). Pensamos que la parathormona actúa desviando el calcio del esqueleto hacia la orina, y esto sólo puede explicarse a t:ra vés de una elevación ARS· PHARMACEUTICA 217 de la calcemia y el consiguiente aumento en la cantidad de calcio filtrado. En efecto, tras el tratamiento con parathormo na, encontramos que después de una hipocalcemia leve y pa sajera, que ha sido descrita por varios autores (30), la calcemia se eleva considerablemente, después de la cuarta hora y vuelve a niveles próximos a los basales a las siete horas de la inyec ción (Fig. 1). Este modelo de respuesta a la hormona explica, a nuestro entender, que la excreción urinaria de calcio no sólo no se reduzca sino que aumente. mj ,ó.l"O/ IDO IIl. JI l L_ � ____ -:- _____ � � ____ ;-- _ """' __ ;-_ HOR" 0.2 U tU PTH Fig. l.-Evolución de la calcemia en ratas intactas tratadas con parathormona Diversos autores (11), (31), (32) han demostrado que la ac ción hipocalcemiante de la calcitonina es independiente del intestino y que de hecho la hormona carece de efectos a nivel digestivo. No obstante, en nuestras condiciones experimentales, la calcitonina aumenta ligera pero significativamente (p < 0,01) la excrecíón endógena de calcio (Tabla 1). En este sentido esta mos de acuerdo con OLSON y col. (33) y con CARE (12), quienes sostienen que la calcitonina inhibe la absorción intestinal de calcio. Este efecto inhibidor podría ser explicado por un efecto no específico de la calcitonina sobre las células de la mucosa duodenal (15). El tratamiento con tiroxina también incrementa significa tivamente (p < 0,001) la excreción fecal de calcio (Tabla 1). 218 ARS PHARMACEUTICh Se ha sugerido que las hormonas tiroideas disminuyen la ab sorción de calcio por una acción directa (16); no obstante, es igualmente posible que la elevación general del metabolismo energético, inducido por estas hormonas, tenga como conse cuencia que los proceso de secreción de calcio hacia la luz del intestino están exacerbados. A nivel renal, la administración de tiroxina o de calcito nina, produce una elevación significativa (p < 0,001) de la ex creción urinaria de calcio endógeno, SIn que se aprecie ningún indicio de descalcificación del hueso (Tabla 1). Puesto que los animales no ingieren calcio y la excredón fecal está asimismo aumentada, se plantea el problema del origen del calcio excre tado. En nuestra opinión podría proceder de los depósitos mi tocondriales de calcio de los tejidos blandos, los cuales de acuer do con BORLE (34) están en equilibrio con el calcio extracelular. Sin embargo, la calcitonina (34), (35). parece actuar favore ciendo el depósito en calcio en las mitocondrias, por lo que el m9CriLc(o/¡OO mi. 14 I t 0.6 U I'LR.C. de Cr 3 HORAS Fig. 2.-Evolución de la calcemia en ratas intactas tratadas con calcitonina TABLA I.-EXCRECION ENDOGENA y CONTENIDO EN CALCIO DEL FEMUR Experimento Peso mg Ca fecal por N -1 186,0 ± 6,16 N -2 194,4 ± 7,94 N -3 184,8 ± 6,68 N -4 187,6 ± 6,07 N -1: Ratas intactas. N -2: Ratas tratada� ,con tiroxina. g S.S. ingerida 0,17 ± 0,02 0,17 ± 0,01 0,23 ± 0,02 0,22 ± 0,01 N -3: Ratas tratadas con calcitonina .. N -4: Ratas tratadas con parathormona. mg Ca urinario por mg Ca por 100 g de peso g fémur 4,00 ± 0,18 203,6 ± 4,80 5,37 ± 0,30 191,8 ± 4,95 5,84 ± 0,22 198,8 ± 5,55 5,65 ± 0,19 201,8 ± 2,16 mg Ca por g cenizas 358,1 ± 7,28 335,4 ± 5,16 347,8 ± 8,47 356,3 ± 3,86 :>- :>:l ti> ." :.: :>- � :>- o t".I c::: >-l H o ;.. .,., .... <O 220 ARS PHARMACEUTICA calcio excretado bajo el efecto de esta hormona difícilmente podría proceder de dicho compartimento intracelular. Por lo que se refiere al efecto de la tiroxina observado por nosotros no existe información sobre su posible relación con los depósitos intracelulares de calcio, aunque dada la influencia de esta hormona sobre las mitocondrias una acción de este tipo no resultaría extraña. En todo caso es conocida la hiper calciuria ocasionada por el exceso de las hormonas tiroideas, que para varios autores (16), (21) se debería a una acción di recta a nivel renal. Por otra parte, también se ha descrito que la administración de calcitonina produce hipercalciuria posi blemente por inhibición de la reabsorción tubular de calcio (8), (9), (31), incluso algunos autores opinan que el efecto hipocal cemiante de esta hormona se debe, al menos en parte, a su acción directa sobre el riñón (31), (7). Aunque esta teoría es muy dicutida, y no disponemos de datos para apoyarla o refu tarla, los resultados obtenidos por nosotros (Fig. 2) nos hablan de un rápido descenso de la calcemia, que difícilmente pOdría interpretarse a través de mecanismos extrarrenales. RESUMEN Se estudia la influencia de varios factores hormonales sobre la excre ción de calcio endógeno en ratas adultas de la cepa Nestlé. En nuestras condiciones 'experimentales la administración de parat hormona no cambia la excr·e.ción fecal d-e calcio endógeno. Puede ser que la parathormona tenga un ·efe-cto real sobre la absorción intestinal de calcio, efecto que en nuestro caso-quedaría enmascarado por un aumento en la secreción de calcitonina. A nivel renal la admÍnistra,ción de parathormona produce un incre mento estadísticamente signifi,cativo de la excreción de calcio endógeno, que pOdría ser el resultado de la elevación de la calcemia. La administración de calcitonina o de tiroxina dan lugar a un incre mento en la ex,creción fecal y urinaria de calcio endógeno. Posiblemente la caJ.citonina produzca hipercalciuria e hipocalcemia actuando directa mente a nivel renal e inhibiendo la reabsorción tubular de calcio. SUMMARY The influence of seyeral hormonal factors on calcium, endogenous excretion was studied in adult rats. The injection of parathyroid hormone doesn't change the fecal en dogenous calcium. It may be that the parathyroid hormone have a real ARS PHARMACEUTICA 221 effect over the intestinal absortion of calocium, effect, that in our expe riments, would be masked by an increase in the calcitonine secretion. In the kidney, the parathyroid hormone causes an increase, of en dogenous caldum excretion highly significative, which it would be possi ble the result of the raising of the calcemia. The administration of calcitonine or thyroxine produces an increase in the fecal and urinary excretion of endogenous calcium. Possibly, the calcitonine produces hypercalciurie and hypocalcemia acting directly upon the kidney and inhibiting the tubular reabsorption of calcium. RÉSUMÉ On a étudié l'influence de quelques facteurs hormonales sur l'excre tion endogene du calocium chez le rat Nestlé adulte. En notre experiment l'injection de parathormone n'affecte pas l'·ex cretion fecal endogEme de calcium. Peut etre la parathormone ait un vrai effet sur l'absorption intestinale du calcium, effect qui serait masqué par l'augmentation de la secretion de calcitonine. Sur la rein, l'injection de parathormone augmente la ,calciuria mais 11 ne s'agit pas d'une action directe, mais encore, elle ·est le resultat de l'hypercalcemie. L'addition de calcitonine ou thyroxine augmente l'excretion fécale et l'excretion par voloe renale de calcium endogene. Peut etre 11 s'agit d'une a'ction directe sur le rein en reduisant la reabsorption tubulaire de calcium. BIBLIOORAFIA l.-SABOL, J. J., SODE, J. y CANARY, J. J.: Clin. Res., 17, 24, 1969. 2.-WILLS, M. R, WORISMAN, J., PAK, C. Y. C. y BARTTER, F. C.: Clin. Sc1., 39, 89, 1970. 3.-RIBOVICH, M. L. Y DE LUCA, H. F.: Arch. Biochem. Biophys., 175, 256, 1976. 4.-HEHRMANN, R, HAGEMANN, J., MONTZ, R. y JENTSCH, E.: Acta Endocrinol,. 73, 489, 1973. 5.-ANONIMO: Nutr. Rew., 29, 257, 1971. 6.-MASSRY, S. G., COBURN, J. W., CHAPMAN, L. W. y KLEEMAN, C. R: J. PhysioI., 214, 1403, 1968. 7.-WILLIAMS, C. C., MATTHEWS, E. W., MOSELEY, J. M. Y MAC INTYRE, l.: Clin. Sd., 42, 129, 1972. 8.-ALDRED, J. P., ROGINSKY, K'. R Y BASTIAN, J. W.: Proc. Soco exp. BioI., Med., 134, 1175, 1970. 9.-ARDAILLOU, R, FILLASTRE, J. T., MILHAUD, O., RONSSELET, F., DELAUNZY, F. y RICHET, G.: Proc. Soco exp. BioI. Med., 131, 56, 1969. 10.-COCHRAN, M., PEACOCK, M., SACKS, G. y NORDIN, B. E. C.: Brit. Med J .. i, 135, 1970.