Sobredosificación de benzodiazepinas en ancianos y caídas: implicaciones clínicas y económicas.

DIRECTORAS DE TESIS: Dra. Ana González-Pinto Dra. Mónica Martínez Cengotitabengoa Sobredosificación de benzodiazepinas en ancianos y caídas: implicaciones clínicas y económicas TESIS DOCTORAL MARÍA JOSÉ DÍAZ GUTIÉRREZ 2019 (cc)2020 Mª JOSE DIAZ GUTIERREZ (cc by-nc-sa 4.0) Sobredosificación de benzodiazepinas en ancianos y caídas: implicaciones clínicas y económicas 1 INDICE Tesis Doctoral María José Díaz Gutiérrez 2 1. Introducción 4 1.1. Envejecimiento 6 1.2. Historia de las benzodiazepinas e hipnóticos “Z” 7 1.3. Indicaciones de las benzodiazepinas e hipnóticos “Z” 9 1.4. Epidemiología 12 1.5. Farmacología de las benzodiazepinas e hipnóticos “Z” 13 1.5.1. Mecanismos de acción 13 1.5.2. Farmacocinética 16 1.5.3. Efectos secundarios 20 1.5.4. Modificaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas en el anciano 21 1.6. Recomendaciones de uso de benzodiazepinas e hipnóticos “Z” en ancianos 26 1.7. Estudios farmacoepidemiológicos 26 1.8. Justificación del estudio 27 2. Hipótesis 29 3. Objetivos 31 4. Metodología 33 5. Resultados 39 5.1. Revisión sistemática 39 5.2. Estudio retrospectivo observacional 44 5.2.1. Análisis descriptivo de la muestra 45 5.2.2. Análisis de diferencias de género en la prescripción de BZD/Z 54 5.2.3. Consecuencias clínicas y económicas de las caidas 56 6. Discusión 60 6.1. Discusión de resultados 60 6.2. Futuras líneas de investigación 67 6.3. Limitaciones del estudio 68 6.4. Verificación de hipótesis 69 7. Conclusiones 71 8. Bibliografía 73 9. Anexos 87 Sobredosificación de benzodiazepinas en ancianos y caídas: implicaciones clínicas y económicas 3 INTRODUCCIÓN Tesis Doctoral María José Díaz Gutiérrez 4 1. INTRODUCCION Actualmente, la esperanza de vida de la población supera, en la mayoría de los lugares del mundo, los 60 años. Se calcula que para el año 2050 el porcentaje de personas mayores de 60 años en el mundo sea del 22%. En España, actualmente, los mayores de 65 años suponen aproximadamente el 18,5% de la población, dato que se estima crecerá hasta el 20% para el año 2020 (1). En el País Vasco la esperanza de vida se sitúa entre las mayores del mundo, con una previsión de incremento del 26,5% de la población mayor de 64 años para 2020, destacando el incremento esperado de la población de mayores de 84 años del 104%. Estos datos demográficos hacen que sea necesario plantearse estrategias para abordar los nuevos problemas derivados del envejecimiento poblacional donde las enfermedades crónicas y la pérdida del bienestar están cobrando gran protagonismo. El ser humano vive más años, pero debemos trabajar para que el proceso de envejecimiento sea saludable (2). Al hecho de que la población esté cada vez más envejecida debemos añadir que, a medida que envejecemos, se producen cambios fisiológicos en el organismo y además es más probable que las personas mayores padezcan enfermedades crónicas y se encuentren polimedicadas. Desde las instituciones sanitarias se trabaja en aras de conseguir el envejecimiento saludable, entendido éste como el hecho de potenciar la capacidad funcional del anciano que incremente y mantenga su bienestar durante la vejez. Debemos promover el mantenimiento de las capacidades intrínsecas de la persona, así como detectar y prevenir las enfermedades y los factores de riesgo. Cuando la enfermedad se ha establecido será necesario tratar y reducir al mínimo los efectos de la misma en las capacidades generales del individuo. Con todo esta situación global, en la que cada vez el porcentaje de población anciana es mayor y por tanto más frágil y polimedicada, uno de los retos que se nos plantean es el abordaje de aquellas situaciones en las cuales podemos influir para facilitar ese envejecimiento saludable, ya integrado en las nuevas políticas de salud. De hecho el Plan de Salud para los años 2013-2020 del Departamento Sobredosificación de benzodiazepinas en ancianos y caídas: implicaciones clínicas y económicas 5 de Salud del Gobierno Vasco, incluye como una de sus áreas prioritarias el envejecimiento saludable (3). En su articulación del Plan de Salud, el Departamento de Salud estableció sus 6 líneas estratégicas de acción para los años 2017-2020 siendo una de ellas la Línea estratégica sobre “Envejecimiento, Cronicidad y Dependencia” (4). También es un objetivo prioritario de la Organización Mundial de la Salud (OMS) el envejecimiento saludable y la prevención de la dependencia en los ancianos. Uno de los hechos que más discapacidad y dependencia genera en los ancianos son las caídas. Según datos del Informe de Salud de la propia OMS, las caídas son un problema de salud importante y en base a datos obtenidos en varias revisiones y metaanálisis, se calcula que el 30% de los mayores de 65 años y el 50% de los mayores de 85 años, sufrirán al menos una caída al año (5). Este dato se incrementa en el caso de ancianos institucionalizados en centros de larga estancia. Muchas de estas caídas se podrían prevenir actuando sobre factores de riesgo tales como la mejora del entorno donde vive la persona, la revisión del consumo de medicamentos y el control periódico del estado de salud. Actualmente una de las líneas de acción para la mejora de la seguridad del paciente en el País Vasco, incluye la prevención de las caídas en la población anciana (6). Está comprobado que cuantos menos medicamentos consume un paciente anciano menos riesgos se asumen para su salud. Lograr un adecuado equilibrio beneficio-riesgo y una prescripción adecuada en el adulto mayor es una tarea complicada y requiere la colaboración del propio paciente y de los profesionales sanitarios (médicos, enfermeros, farmacéuticos) además de otras personas de su entorno (familiares y cuidadores). El análisis de esta situación nos posiciona ante uno de los grupos de medicamentos más ampliamente utilizados en la población anciana como son las benzodiazepinas (BZD) y los fármacos Z (Z) cuya relación con la incidencia de caídas es de antaño conocida. Acorde con las herramientas diseñadas en los últimos años para facilitar la tarea de revisión de los medicamentos adecuados o inapropiados en ancianos, estos fármacos se encuentran entre los que debieran limitarse o reducir su uso. Entre estas herramientas, una de las más Tesis Doctoral María José Díaz Gutiérrez 6 utilizadas son los criterios STOPP/START (7). Con dicha herramienta, podemos realizar la revisión de la medicación prescrita a un anciano, valorando su necesidad y seguridad, así como evaluar si existen problemas de salud que no están siendo abordados correctamente. 1.1ENVEJECIMIENTO Binet y Bourliere definen el envejecimiento como todas las modificaciones morfológicas, fisiológicas, bioquímicas y psicológicas que aparecen como consecuencia de la acción del tiempo sobre los seres vivos (8). Estos cambios son complejos y reducen las reservas fisiológicas de los seres vivos, aumentando el riesgo de padecer episodios adversos para su salud. Las variaciones se asocian con la edad pero no son uniformes y así, algunas personas mayores tienen un buen funcionamiento físico y mental mientras que otras de la misma edad, son más frágiles y precisan apoyo para desarrollar sus necesidades básicas. En el proceso del envejecimiento influyen múltiples factores que no responden sólo al declive físico. Así, hay aspectos psicosociales relacionados con el entorno donde envejecemos que también influyen en el proceso de envejecer (1). La población anciana no es un grupo homogéneo ni en cuanto a las enfermedades que padece ni en lo que respecta a su grado de dependencia. La Guía de Pacientes Geriátricos de Osakidetza, clasifica a los ancianos en cuatro grupos en función de estos parámetros (8): • Anciano sano, sin enfermedad crónica e independiente funcionalmente; • Anciano enfermo, con enfermedades crónicas e independencia funcional; • Paciente frágil , con gran riesgo de dependencia; • Paciente geriátrico, con dependencia funcional irreversible. El peor escenario, lo representaría el paciente geriátrico que tiene una edad más avanzada; es pluripatológico y polimedicado; tiene cierta dependencia funcional para tareas cotidianas que se incrementea con el tiempo y empeora la calidad de vida; presenta, a veces, problemas económicos y precisa de un mayor Sobredosificación de benzodiazepinas en ancianos y caídas: implicaciones clínicas y económicas 7 número de recursos sanitarios. En definitiva, el entorno de este tipo de ancianos y sus circunstancias nos enfrentan a una situación en la cual se tiende a incrementar la cronicidad (8). Además, las personas mayores polimedicadas y con pluripatología tienen mayor riesgo de padecer problemas relacionados con medicamentos (PRM) (reacciones adversas, incumplimiento, interacciones,etc). Las terapias a aplicar, se ven condicionadas por las peculiaridades biológicas, funcionales y orgánicas del paciente que implican que las pautas de administración y las respuestas esperadas a los tratamientos sean distintas a las de los individuos más jóvenes. Por ello es muy importante la correcta selección, dosificación y el seguimiento de los tratamientos prescritos. Estos ancianos pueden sufrir un deterioro físico, funcional y mental que en ocasiones se acompaña de un déficit nutricional y de sarcopenia que hacen más complejo el abordaje y tratamiento de la persona mayor y el mantenimiento de su calidad de vida (8). 1.2HISTORIA DE LAS BENZODIAZEPINAS E HIPNÓTICOS “Z” Las BZD son fármacos psicotrópicos utilizados principalmente como hipnóticos y ansiolíticos. En general, son fármacos ampliamente utilizados debido a su contrastada experiencia de uso, eficacia y en principio, aparente seguridad (9). Las sustancias con propiedades sedantes y tranquilizantes se han utilizado desde la antigüedad. Los cretenses ya consideraban el opio un regalo de los dioses por sus propiedades sedantes y analgésicas. Los egipcios cultivaron adormidera en el 1400 a.C. y la suministraban a sus hijos para que no llorasen a la noche y durmieran. El alcohol y el láudano también se han usado a lo largo de la historia para inducir al sueño. A mediados del siglo XIX también se utilizó el bromuro de litio para causar sedación. Más adelante,en la primera mitad del siglo XX son los barbitúricos los compuestos que dominan el tratamiento de los trastornos psiquiátricos y neurológicos, tales como insomnio, epilepsia, ansiedad. El clordiazepóxido fue la primera BZD descubierta por Sternbach (1949), con marcadas propiedades anticonvulsivas, sedantes y miorrelajantes (10). Tesis Doctoral María José Díaz Gutiérrez 8 En la década de los 60, las BZD desplazaron a los barbitúricos, debido a una mayor seguridad en su uso, a sus excelentes efectos clínicos, a su buena tolerabilidad y a su baja incidencia de efectos adversos. Desde su descubrimiento, se han desarrollado más de 2000 compuestos, de los cuales se encuentran disponibles en la actualidad para su uso clínico una treintena (11). Las BZD han mostrado capacidad de mejorar la ansiedad y el insomnio a corto plazo, pero a largo plazo pueden llegar a provocar síndrome de dependencia o abuso. Al final de la década de 1980, comenzaron a salir al mercado los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (ISRS), que demostraron eficacia en el tratamiento de la depresión (12) y en el tratamiento de diversos trastornos de ansiedad (13) y, además, se consideran más seguros y no adictivos. Ambos factores, hicieron que los ISRS desplazaran parcialmente el uso de las BZD. Anteriormente, en los años 60, se había advertido de los efectos adversos del clordiazepóxido, administrado durante largo tiempo, como sedación excesiva, cansancio, irritabilidad y apatía (14). A finales de los años 80 y principios de los 90 surgieron los fármacos “Z” (análogos de las BZD utilizados para tratar el insomnio), tales como zoplicona y zolpidem. Posteriormente, el zaleplon fue autorizado a finales de los 90 en EEUU. Estos fármacos surgieron en lla búsqueda de evitar o disminuir los efectos adversos provocados por las BZD (15). A pesar sus conocidos efectos adversos a largo plazo, las BZD continúan siendo ampliamente pautadas en la actualidad para el tratamiento, sobre todo a corto plazo, de la ansiedad y el insomnio. Persiste la idea de su seguridad, rapidez y ausencia de riesgo de sobredosis. En la actualidad además existen presentaciones genéricas que las hace más económicas. Su consumo se ha ido incrementando con el tiempo y su utilización en nuestro país es similar al de otros países de nuestro entorno. Como norma general se utilizan más las BZD con fines ansiolíticos que hipnóticos, aunque el consumo de BZD hipnóticas destaca especialmente en pacientes ancianos (16,17). Sobredosificación de benzodiazepinas en ancianos y caídas: implicaciones clínicas y económicas 15 Figura 2Receptores GABA a. Receptor GABA A : Las cuatro regiones transmembrana forman una subunidad, de las 5 , que constituyen el receptor. Los fármacos “Z” se unen a la subunidad α1 del receptor GABA A, lo que les confiere su capacidad como hipnóticos. Su modo de unión con el receptor GABA hace que no provoquen efectos de tolerancia o dependencia. Este hecho se explica porque el fármaco se une al receptor manteniendo una estructura lisa que no provoca cambios en la conformación del receptor. Por el contrario, las BZD al unirse a dicho receptor, cambian la conformación del mismo con lo que aparecen síntomas de dependencia y tolerancia, tanto en su uso como durante el proceso de retirada. Por ello clínicamente sabemos que en el insomnio a largo plazo resulta más apropiado el uso de fármacos “Z” (32). Los receptores GABA se forman por cinco subunidades agrupadas alrededor de un canal de cloro. Cada subunidad tiene cuatro regiones transmembrana. Los receptores GABA A sensibles a las BZD están formados por 2 subunidades β, por 1 subunidad γ y por 2 subunidades α. En el receptor se une una BZD por cada 2 moléculas de neurotransmisor GABA. La BZD se une en las subunidades γ 2-3 ó α1-3 y el GABA lo hará entre las subunidades α y β (33). Tesis Doctoral María José Díaz Gutiérrez 16 Figura 3Estructura receptor GABA con el canal de cloro La expresión de un subtipo de receptor GABA puede verse modificada debido a la exposición a BZD. La unión de una BZD al receptor GABA provoca la apertura del canal de cloro en presencia del neurotransmisor GABA. De esta manera, permiten mayor paso de ión cloro que en presencia únicamente del neurotransmisor. Se dice que son moduladores alostéricos positivos (PAM), ya que se unen al receptor neuronal incrementando la acción inhibitoria del neurotransmisor GABA. Mediante este mecanismo, se consigue una mayor resistencia de la neurona a la excitación (31). 1.5.2FARMACOCINETICA Las BZD están compuestas por un anillo bencénico unido a un anillo heptagonal diazepínico. La mayoría son 1,4 benzodiazepinas con un átomo de nitrógeno (N) en las posiciones 1 y 4 del anillo. El clobazam tiene los átomos de N en las posiciones 1 y 5. El radical que aparece en la posición 7 es cloro (Cl) en el caso de diazepam, flurazepam, clobazam o un grupo dióxido de nitrógeno (NO2) en el nitrazepam y flunitrazepam.Las sustituciones en la posición 1,3 y la introducción de anillos adicionales dan lugar a las distintas BZD. Los diversos cambios en la estructura inducen cambios en la potencia farmacológica y en la farmacocinética de las mismas, ya que por ejemplo, las Sobredosificación de benzodiazepinas en ancianos y caídas: implicaciones clínicas y económicas 17 sustituciones en el anillo principal condicionan la liposolubilidad y metabolismo del fármaco (34). Figura 4– estructura química de las benzodiazepinas Las BZD se absorben muy bien por vía oral. Su velocidad de absorción varía entre 30 y 240 minutos, según la liposolubilidad del compuesto. El equilibrio plasma/SNC (concentración del medicamento en líquido plasmático y líquido cefalorraquídeo) se alcanza rápidamente al atravesar las BZD la barrera hematoencefálica debido a su liposolubilidad. La vía intravenosa puede usarse en emergencias ante convulsiones y la vía intramuscular no aporta ventajas ya que es lenta y no resulta ni homogénea ni regular (34). Las BZD se unen a la albúmina plasmática en un alto porcentaje (90%) para su transporte periférico. Este alto porcentaje de unión a proteínas plasmáticas hace que el desplazamiento de su unión a las proteínas no tenga marcadas consecuencias, salvo en casos de insuficiencia renal y en pacientes quemados (35). Estos fármacos se metabolizan a nivel microsomal hepático, por mecanismos de oxidación, desalquilación e hidroxilación. Posteriormente se conjugan con ácido glucurónico o sulfato y son eliminados por el riñón. Los metabolitos hidroxilados y desalquilados pueden ser muy activos, incluso algunos de ellos presentan vidas medias superiores a las del fármaco original (21,35). Tesis Doctoral María José Díaz Gutiérrez 18 El Consejo de Colegios Oficiales de Farmacéuticos de España propone una clasificación de las BZD en dos grupos: BZD de acción corta, cuya semivida es inferior a las 12 horas o BZD de acción larga con semivida superior a 12 horas (21). Como se ha comentado previamente, los fármacos “Z”, no tienen la misma estructura química que las BZD pero actúan en los receptores benzodiazepínicos y se utilizan como hipnóticos. Su unión a los receptores GABA A no produce tolerancia, ni dependencia. En concreto, zolpidem se une a la subunidad alfa 1 del receptor GABA A. Los efectos secundarios de los fármacos Z sin embargo son notables como veremos más adelante (36). El zolpidem es una imidazopiridina que se une a receptores GABA A con subunidad alfa-1. La absorción oral es rápida, alcanzando su picoplasmático a las 1,5-2 horas de la administración. Por lo general, los alimentos retrasan la absorción de este fármaco. La biodisponibilidad es del 70% y se une a proteínas plasmáticas hasta en un 92%. El zolpidem no tiene metabolitos activos y sufre metabolismo hepático por oxidación de los grupos metílicos e hidroxilación en el grupo imidazopirimidínico. La semivida de eliminación del zolpidem es de 2,5 horas (36). Figura 5Estructura química de zolpidem El zaleplon es una pirazolopiramidina que se une a la subunidad α1 del receptor GABA, al igual que el zolpidem. Administrada por vía oral alcanza el pico máximo plasmático en una hora. Tiene una biodisponibilidad del 30% que puede verse disminuida por los alimentos que retrasan su absorción e inicio de acción. Se une a proteínas plasmáticas en un 60%; su metabolismo hepático es por oxidación y glucuronización y es excretado en orina, siendo su semivida de Sobredosificación de benzodiazepinas en ancianos y caídas: implicaciones clínicas y económicas 19 eliminación de una hora. Este principio activo no está comercializado en España, pero si en otros países de la UE (21,37). Figura 6estructura química de zaleplon La zopiclona es una ciclopirrolona que se une a receptores GABA. Se absorbe rápidamente por vía oral alcanzando el pico plasmático a la 0,5-1 hora de la administración con una biodisponibilidad del 75%. Atraviesa la barrera hematoencefálica, se une a proteinas plasmáticas en un 50% y se metaboliza en el hígado por decarboxilación, aunque sus cadenas laterales pueden sufrir oxidación y desmetilación. Es eliminada por el riñón con una semivida de eliminación entre 3,5-6 horas (38). Figura 7Estructura química de zopiclona Tesis Doctoral María José Díaz Gutiérrez 20 1.5.3EFECTOS SECUNDARIOS Aunque en general la BZD son fármacos seguros, no están exentos de efectos secundarios. Los principales efectos secundarios de las BZD son debidos a su acción sobre el SNC y se derivan de su acción farmacológica. La intensidad y la gravedad de los mismos depende del tipo de BZD utilizado, de las dosis pautadas y el tiempo de uso (39). Se resumen a continuación los principales efectos secundarios de estos fármacos: • sedación, somnolencia residual, ataxia, descordinación motora y enlentecimiento en la respuesta rápida a estímulos, lo que incrementa el riesgo de caídas, sobre todo en el caso de los ancianos. Así mismo, se alteran las habilidades manuales, la capacidad de conducción, etc (40,41). • amnesia, disartria, temblores, cefalea con desorientación (40), • conductas agresivas o estado de nerviosismo como efecto rebote entre dosis o al retirar el medicamento (42,43), • dependencia física y psíquica con síndrome de abstinencia de forma más marcada en los fármacos de acción corta y en función de las dosis y el tiempo de uso. Generalmente, además aparece tolerancia a los efectos sedantes (44). Las BZD, al provocar depresión del SNC, hacen que en caso de sobredosis se induzca sueño prolongado que podría llegar al coma. El antagonista flumazenilo se utiliza para contrarrestar los efectos de una sobredosis por BZD (43). Aunque estos fármacos se introdujeron en la clínica por su perfil aparentemente más benigno en cuanto a efectos adversos, no están exentos de ellos y se aprecia un efecto negativo sobre la función cognitiva y la memoria tras su administración (45). Los efectos secundarios de los fármacos Z se resumen a continuación (45): • El zolpidem puede provocar cierta sensación de resaca matinal, amnesia, mareo, ansiedad, episodios de delirio pero en menor medida que con las BZD (46). Puede provocar dependencia, tolerancia y euforia a pesar de Sobredosificación de benzodiazepinas en ancianos y caídas: implicaciones clínicas y económicas 21 que inicialmente se pensaba que tenía mejor perfil de efectos adversos que las BZD (47). • La zopiclona además puede provocar un sabor metálico, trastornos gastrointestinales. Aparecen descritos también casos de delirio tras su ingesta (48). Los efectos adversos son más importantes en las personas con alteración hepática y en ancianos ya que el metabolismo de las BZD/Z se encuentra disminuido y por lo tanto su semivida plasmática se incrementa, prolongando su acción y riesgo de acumulación en el organismo. En los ancianos, debido a los cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos propios del proceso de envejecimiento, se incrementa el riego de que padezcan dichos efectos adversos (49–51). 1.5.4MODIFICACIONES FARMACOCINÉTICAS Y FARMACODINÁMICAS EN EL ANCIANO Las personas ancianas por el simple hecho de serlo sufren cambios en su organismo que llevan a responder de modo diferente a los medicamentos. A estos cambios hay que añadir además la pluripatología y polimedicación que con frecuencia acontecen en este grupo de edad (50). La absorción de medicamentos además puede verse disminuida o incrementada por diversas alteraciones patológicas del aparato digestivo. Así, se produce una disminución de la absorción de fármacos en aquellos procesos patológicos en los que se ha extirpado parte del tracto digestivo o se encuentra alterada la mucosa del mismo. También observamos un incremento de la absorción de fármacos en casos de baja motilidad intestinal como puede ser en pacientes que toman medicamentos antihipertensivos o anticolinérgicos. En los ancianos, además, el pH gástrico tiende a elevarse y el flujo sanguíneo gastrointestinal se disminuye, lo que conlleva modificaciones en la disolución y asimilación de los fármacos (52). La distribución de los fármacos también se ve modificada por cambios fisiológicos propios del proceso de envejecimiento. La disminución de los niveles plasmáticos de albúmina hace que los fármacos que se unen a esta proteína Tesis Doctoral María José Díaz Gutiérrez 22 aumenten su actividad por existir mayor fracción libre en sangre. Aquellos fármacos que se unen a glicoproteínas, ven su acción disminuida por haber mayor concentración de las mismas. En los ancianos por lo general aumenta la proporción de tejido graso con lo que los fármacos con afinidad por el mismo se acumulan más fácilmente. Este hecho tiene gran importancia en los fármacos que actúan a nivel del SNC ya que muchos son liposolubles (como las BZD) y atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica, dando lugar a una rápida y prolongada respuesta al alcanzar su lugar de acción. Además el porcentaje de agua corporal se ve disminuido con lo cual la concentración del fármaco es mayor con las mismas dosis. Estos hechos hacen que en general (y en particular para las BZD/Z) las dosis recomendadas para ancianos sean menores que las de adultos (51). El metabolismo de muchos fármacos también se ve modificado en los ancianos dado que suelen tener alterada la función hepática (53). El menor flujo sanguíneo al hígado hace que se aumente la semivida plasmática de los fármacos con metabolismo hepático (51). Las reacciones de oxidación están disminuidas, lo que conlleva que determinados fármacos, como algunas BZD (diazepam, alprazolam, etc), vean aumentada su semivida plasmática y prolongado su tiempo de acción. Los fármacos que se metabolizan por reacciones de conjugación, acetilación o metilación no ven modificada su semivida ya que estas reacciones no sufren cambios, como es el caso de algunas BZD, como por ejemplo el lorazepam (52). La excreción de fármacos se ve comprometida en el caso de que la función renal esté alterada, lo que conlleva la acumulación de los fármacos en el organismo con un aumento de su actividad por acumulación de los mismos, pudiendo aparecer intoxicaciones (52,54). La farmacodinamia en los ancianos está, en general, menos estudiada. La sensibilidad de los receptores se ve modificada en el anciano, lo que conlleva una variación en la respuesta esperada a los fármacos (55). Este hecho puede explicar el aumento de respuesta tisular en el caso de fármacos que actúan a nivel del SNC. Además, en el anciano hay una mayor proporción de grasa lo que hace que los medicamentos liposolubles, como las BZD, que atraviesan Sobredosificación de benzodiazepinas en ancianos y caídas: implicaciones clínicas y económicas 23 fácilmente la barrera hematoencefálica vean favorecido su paso, incrementando la cantidad y la velocidad con la que estos fármacos alcanzan los receptores. Como norma, se recomienda iniciar los tratamientos con la menor dosis eficaz e ir ajustando las dosis en función de la respuesta obtenida (52). En general existen unos criterios para el uso correcto de medicamentos en ancianos, que se pueden aplicar a la hora de seleccionar los tratamientos para este grupo de edad: • Determinar si el anciano necesita el tratamiento farmacológico y no existen alternativas no farmacológicas (56). • Buscar el tratamiento adecuado según la situación clínica del paciente (55). • Administrar el menor número posible de medicamentos y elegir los más adecuados a su edad y características particulares (55). • Evitar aquellos grupos de medicamentos poco seguros o con poca experiencia de uso en este grupo de edad (57). • Usar medicamentos de forma eficiente (relación coste-efectividad) • Evitar las cascadas de medicamentos • Tener un amplio conocimiento de la farmacocinética, efectos secundarios e interacciones de los medicamentos prescritos (55). • Iniciar los tratamientos con las dosis más bajas e ir aumentando las dosis en función de la tolerancia hasta llegar a las dosis eficaces (57). Es necesario revisar y reevaluar la idoneidad de los tratamientos establecidos, suspendiendo aquellos que ya no se necesitan (58). Es importante también considerar las posibles interacciones que pudieran darse entre las BZD/Z y otros fármacos que tome el anciano. Las interacciones de las BZD/Z con otros fármacos pueden darse tanto a nivel farmacocinético como farmacodinámico. Existen fármacos de uso muy frecuente como pueden ser omeprazol e ISRS, que pueden incrementar la concentración de aquellas BZD con metabolismo por oxidación hepática (59). El omeprazol es un inhibidor moderado del citocromo CYP2C19 y puede provocar una disminución del aclaramiento de las BZD que se metabolizan por esta vía como es el diazepam. La fluoxetina (ISRS), igualmente puede disminuir el metabolismo de BZD con metabolismo por Tesis Doctoral María José Díaz Gutiérrez 24 oxidación al disminuir la acción de los isoenzimas CYP3A4 (60). Por su parte, la carbamacepina puede incrementar el metabolismo de las BZD de metabolismo oxidativo por inducción delos isoenzimas CYP3A4 (61). Algunos antiácidos pueden disminuir la concentración de las BZD y por tanto su actividad al modificar su absorción. Los efectos depresores de las BZD se incrementan con el consumo de alcohol, analgésicos opioides, antiipsicóticos, antidepresivos, anticonvulsivantes o antihistamínicos. A nivel farmacocinético, medicamentos como cimetidina y disulfiram inhiben el metabolismo oxidativo de las BZD, al igual que lo puede hacer el alcohol (62), por lo que es conveniente utilizar principios activos cuyo metabolismo no siga esta vía metabólica. Los antagonistas de los canales de calcio no dihidropiridínicos (verapamilo y diltiazem) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de las BZD metabolizadas por oxidación por disminución de su metabolismo (21,63,64). Existen guías con recomendaciones precisas de uso y tratamiento del estrés e insomnio con BZD/Z en población anciana pero su seguimiento todavía no es el deseable. Así, en 2015, la edición española (65) de la guía americana con los criterios Beers (66), desaconseja el uso de estos fármacos en personas mayores de 65 años con historial de caídas o en aquellos que consumen dos o más medicamentos con acción en el SNC. Estos criterios americanos, a pesar de haber sido adaptados a nuestra lengua, están centrados en los prescripciones de EEUU, lo cual haría necesaria su adaptación a nuestro medio y a nuestro vademécum. Por ello, se desarrollaron los criterios STOPP/START validados en población europea (67). Los criterios STOPP se utilizan para fármacos que deben ser eliminados del tratamiento del paciente anciano y los criterios START se refieren a fármacos indicados para un paciente concreto y que no tiene prescritos. Según datos basados en los criterios STOPP existe gran prevalencia de PPI (prescripción potencialmente inadecuada) relacionadas con el SNC (principalmente benzodiacepinas y antipsicóticos), sobre todo en pacientes con antecedentes de caídas (68,69). Sobredosificación de benzodiazepinas en ancianos y caídas: implicaciones clínicas y económicas 31 OBJETIVOS Los objetivos planteados en el trabajo son: 1 - Realizar una revisión sistemática de la bibliografía actual sobre el consumo de BZD /Z en ancianos y su relación con las caídas. 2 - Evaluar el consumo de BZD/Z en una muestra de ancianos que han sufrido una caída. 3 - Analizar la adecuación de las dosis de las BZD/Z consumidas a las recomendaciones para ancianos. 4 - Explorar diferencias de género en la prescripción de BZD/Z en ancianos 5 - Analizar las consecuencias para el paciente y el gasto asociado para el sistema de salud derivados de las caídas accidentales sufridas por los ancianos que se encontraban sobredosificados. Tesis Doctoral María José Díaz Gutiérrez 32 METODOLOGIA Sobredosificación de benzodiazepinas en ancianos y caídas: implicaciones clínicas y económicas 33 METODOLOGIA La presente tesis se basa en la publicación de tres artículos científicos fruto del trabajo de la misma línea de investigación. El primero de ellos está publicado en la revista Maturitas, el segundo en la revista Revista de Psiquiatría y Salud Mental y el tercero en la revista Experimental Gerontology. A continuación detallo las referencias bibliográficas de los 3 artículos publicados, junto con su factor de impacto: • Relationship between the use of benzodiazepines and falls in older adults: A systematic review. Díaz-Gutiérrez MJ, Martínez-Cengotitabengoa M, Sáez de Adana E, Cano AI, Martínez-Cengotitabengoa MT, Besga A, Segarra R, González-Pinto A. Maturitas 2017;101:17–22. (FI: 3,255) • Benzodiazepine prescriptions and falls in older men and women. MartinezCengotitabengoa M, Diaz-Gutierrez MJ, Besga A, Bermúdez-Ampudia C, López P, Rondon MB, Stewart DE, Perez P, Gutierrez M, Gonzalez-Pinto A. Rev Psiquiatr Salud Ment. 2017 2. (FI: 2,227) • Overdosing of benzodiazepines/Z-drugs and falls in older adults: Costs for the health system. Díaz-Gutiérrez MJ, Martínez-Cengotitabengoa M, Bermúdez-Ampudia C, García S, López P, Martínez-Cengotitabengoa M, Besga A, González-Pinto A. Exp Gerontol. 2018;110:42-45. (FI: 3,340) El primero de los artículos corresponde a una revisión sistemática que contextualiza el tema y actualiza la evidencia científica publicada en relación al uso de las BZD/Z y las caídas en la población anciana. En el segundo artículo se realiza una valoración del uso de BZD/Z según el género y su relación con las caídas en los ancianos. El tercer artículo presenta una valoración económica del gasto hospitalario debido a las caídas acontecidas en pacientes ancianos con sobredosificación de BZD. A continuación describimos la metodología seguida para el desarrollo de la revisión sistemática y del estudio de investigación que ha dado lugar a la publicación de dichos artículos. Tesis Doctoral María José Díaz Gutiérrez 34 Los artículos se incluyen íntegramente en otro apartado de la tesis, como anexos 1-3. • “Relationship between the use of benzodiazepines and falls in older adults: A systematic review. Díaz-Gutiérrez MJ, Martínez-Cengotitabengoa M, Sáez de Adana E, Cano AI, Martínez-Cengotitabengoa MT, Besga A, Segarra R, González-Pinto A. Maturitas 2017;101:17–22. (FI: 3,255)” - Búsqueda bibliográfica: En esta publicación realizamos una revisión de la literatura científica publicada sobre la influencia del uso de BZD/Z en ancianos y su relación con las caídas en este grupo de edad para actualizar el meta-análisis de Woolcott et al. publicado en 2008. Se trata de una revisión sistemática realizada conforme a los criterios PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) (79) en la que se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos PUBMED y EMBASE desde enero de 2007 hasta febrero de 2017. Apoyándonos en su lista de comprobación de 27 items para elaborar cada sección de la revisión sistemática y su diagrama de flujo. - Criterios de inclusión: Los criterios de inclusión utilizados fueron: a) estudios prospectivos, b) publicados en inglés o español, c) que evaluaban la relación entre el uso de BZD y caídas y d) en personas mayores de 65 años. - Recogida y extracción de datos: Las palabras claves para la búsqueda bibliográfica y que permitieron la selección de los artículos fueron: “BZD”, “Z-hypnotics”, “psychotropic”, “older”, “elderly”, “falls”. Dos revisores independientes realizamos la selección de los trabajos a incluir en la publicación. Para ello se realizó una primera selección con la lectura de los Sobredosificación de benzodiazepinas en ancianos y caídas: implicaciones clínicas y económicas 35 títulos y resúmenes de los artículos previamente elegidos. Los datos de cada artículo seleccionado se extrajeron tras una lectura completa y resumen de los mismos utilizando las fichas de lectura crítica de OSTEBA-Servicio Vasco de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (80). Los dos siguientes artículos se basan en los datos extraídos de un estudio observacional retrospectivo realizado en el Servicio de Psiquiatría del Hospital Universitario Araba en colaboración con el Servicio de Urgencias del mismo hospital. Dicho estudio fue financiado por el Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad a través de una convocatoria competitiva para el fomento de la Investigación Clínica Independiente (código de proyecto: EC10-220) en el cual se analizó la adecuación de la prescripción de BZD/Z en ancianos y se evaluó la relación con las caídas en este grupo poblacional. Los investigadores participantes del estudio dieron su consentimiento para la realización de esta tesis doctoral. El estudio recibió la aprobación de Comité de Ética para la Investigación Clínica del Hospital Universitario Araba y fue clasificado por la Agencia de Medicamentos y Productos Sanitarios (AGEMED) como: Estudio postautorización con otros diseños diferentes al de seguimiento prospectivo. - Recogida de datos: Los datos recogidos en el estudio permitieron rellenar una hoja de datos por cada paciente, en la que se incluía: • Sexo • Edad • Fecha de visita • Antecedentes personales sobre otras patologías que padece el paciente • Fármacos en los 15 días previos a la caída. Este dato se verificaba consultando la Historia de Atención Primaria. • Causa de la caída que ocasiona la consulta a urgencias Tesis Doctoral María José Díaz Gutiérrez 36 • Consecuencia de la caída • Necesidad o no de ingreso hospitalario • Pruebas complementarias realizadas • Datos complementarios como historial de caídas previo, exploración física general. - Diseño experimental y población de estudio: En dicho estudio, analizamos retrospectivamente las prescripciones de BZD/Z en pacientes ancianos que habían acudido al servicio de urgencias hospitalarias en un periodo de 2 años por haber sufrido una caída y estudiamos el historial de consumo previo de BZD/Z. Para ello los criterios de inclusión utilizados fueron: anciano mayor de 65 años que acude a un servicio de urgencias tras una caída y en cuyo historial aparece el consumo de BZD/Z. Otros objetivos secundarios del estudio permitieron valorar la adecuación de dosis de BZD/Z en ancianos, describir las principales BZD/Z utilizadas, realizar una evaluación económica del uso inadecuado y realizar una comparación de las prescripciones entre géneros. Los datos recogidos se incluyeron en una base de datos en SPSS versión 23.0 para ser posteriormente analizados estadísticamente. En el proyecto inicial se planteaba revisar las historias de pacientes mayores de 75 años, pero tras una revisión bibliográfica inicial, comprobamos que las recomendaciones de dosis específicas para ancianos se realizan a partir de los 65 años, por lo que ampliamos a esa edad la recogida de datos. En total, revisamos 654 historias clínicas de los pacientes que acudieron al servicio de urgencias hospitalarias del Hospital Universitario Araba por haber sufrido una caída, registrando toda la medicación que consumían en el momento de haber sufrido la caída y durante los 15 días previos a la misma. En total, encontramos que 285 pacientes estaban consumiendo al menos una BZD/Z en el momento de la caída o durante los 15 días previos y registramos el nombre comercial, dosis diaria y vía de administración. Algunos pacientes consumían más de una BZD/Z por lo que registramos un total de 343 prescripciones de BZD/Z en el estudio. Sobredosificación de benzodiazepinas en ancianos y caídas: implicaciones clínicas y económicas 37 • “Overdosing of benzodiazepines/Z-drugs and falls in older adults: Costs for the health system. Díaz-Gutiérrez MJ, Martínez-Cengotitabengoa M, Bermúdez-Ampudia C, García S, López P, Martínez-Cengotitabengoa M, Besga A, González-Pinto A.ExpGerontol. 2018;110:42-45. (FI: 3,340)” Realizamos una valoración de las consecuencias de las caídas sufridas por los pacientes y cuantificamos el coste para el sistema de salud de los procesos asociados. Para ello, contactamos con la Unidad de Gestión Sanitaria del Hospital y utilizamos las tarifas de facturación de servicios sanitarios y docentes de Osakidetza para el año 2012, actualizados a fecha de 2017 y el manual de descripción de los Grupos Diagnósticos (GRDs) de Osakidetza. En este artículo publicamos dicho subestudio en el que evaluamos las consecuencias de la caída en los ancianos, tanto clínicas como económicas para el sistema de salud, teniendo en cuenta solamente aquellos pacientes cuya dosis recibida, era superior a la recomendada para ancianos. Tesis Doctoral María José Díaz Gutiérrez 38 RESULTADOS Sobredosificación de benzodiazepinas en ancianos y caídas: implicaciones clínicas y económicas 39 5.1. REVISIÓN SISTEMÁTICA En primer lugar exponemos los datos presentados en la revisión sistemática que hemos realizado y publicado en la revista Maturitas: • “Relationship between the use of benzodiazepines and falls in older adults: A systematic review”. Díaz-Gutiérrez MJ, Martínez-Cengotitabengoa M, Sáez de Adana E, Cano AI, Martínez-Cengotitabengoa MT, Besga A, Segarra R, González-Pinto A. Maturitas 2017 Jul;101:17–22. (FI: 3,255) En esta revisión sistemática se incluyen artículos publicados entre 2007 y 2017 a fin de actualizar el metaanálisis previo de Woolcott et al (83). El flujo de selección de artículo para dicha revisión se resume en la figura 8 Figura 8: Flujo de selección de artículos según la metodología PRISMA para la inclusión de artículos en la revisión sistemática De las 235 referencias seleccionadas en la búsqueda bibliográfica, se descartan 208 tras la lectura de los títulos y los resúmenes. De entre los 27 estudios seleccionados para la lectura completa se eliminan 15 por duplicidad en el caso de 3 de ellos y por no cumplir los criterios de inclusión los 12 restantes. Finalmente incluimos 12 publicaciones en la revisión sistemática. Las principales características de los artículos incluidos en la revisión sistemática se describen en la tabla 2. 56 estudios seleccionados tras el filtrado de lectura de títulos 27 trabajos seleccionados para la lectura completa tras revisión del resumen 12 estudios incluídos 15 estudios excluídos Duplicidad: 3 No criterios de inclusión: 12 235 estudios identificados en EMBASE y PUBMED Tesis Doctoral María José Díaz Gutiérrez 40 Referencia Pais Población n Periodo de seguimiento Conclusiones OR (IC) BZD-caídas Landi F. y col. Italia >75 años 1661 2 años El uso de BZD se asocia a un mayor riesgo de caídas en ancianos 1.45 (1.00-2.19) BZD de vida media larga La vida media de las BZD no influye 1.32 (1.02-1.72) BZD de vida media corta Tängman S. y col. Suecia >80 años con demencia 298 2 años Los medicamentos psicotrópicos, incluidas las BZD, son un factor que predispone a las caídas --- Sylvestre M.P. y col. Canadá >65 años 23765 5 años Asociación significativa entre las BZD y las caídas 1.40 (0.93-1.43) Lorazepam 1.27 (1.13-1.42) Alprazolam 1.23 (1.04-1.46) Clonazepam Mayor impacto con algunas BZD con efecto acumulativo flurazepam, alprazolam, clonazepam) 2.83 Flurazepam (30 días de exposición) Ballokova A. y col. Australia >70 añospacientes ancianos --- Tiempo de hospitalización NO se encuentra relación entre el uso de BZD durante la hospitalización y las caídas Mayor probabilidad de tener un historial previo de caídas en usuarios de Diazepam 3.00 (1.1-8.5) Diazepam Richardson K. y col. Irlanda >50 años 8175 --- Las BZD incrementan el riesgo de caídas independientemente del uso de otros medicamentos simultáneamente 1.32 (1.05-1.65) BZD en monoterapia 1.40 (1.04-1.87) BZD en combinación con otros medicamentos Ham A.C. y col. Holanda >65 años 2407 2-3 años El uso de BZD se asocia de modo significativo con caídas 1.32 (1.02-1.71) Pariente A. y col. Francia >65 años 3777 10 Años La exposición a BZD se asocia a caídas, con una interacción significativa debido a la edad 1.3 (0.90-1.19) <80 años 2.2 (1.40-3.40) ≥80 años Tabla 2: Principales características de los estudios incluidos en la revisión sistemática Sobredosificación de benzodiazepinas en ancianos y caídas: implicaciones clínicas y económicas 47 El antecedente más frecuente en los pacientes fue la presencia de hipertensión arterial (HTA) que estuvo presente en 152 casos (53.3% del total). Un total de 76 pacientes eran diabéticos, lo que supone un 26.7% del total. Cabe destacar que 58 pacientes presentaban demencia (20.4%) y 50 (17.5%) sufrían depresión, ambas enfermedades en las que el consumo de benzodiazepinas es bastante común. En el grupo “Otros” se incluyen antecedentes personales diversos cuya incidencia de forma individual se sitúa en torno al 0,4% y engloban antecedentes tales como hipotiroidismo, hipoacusia, histerectomía, anemia ferropénica, etc. La media de antecedentes personales por paciente fue de 4,11 con una desviación estándar de 2,17. En la figura 10 se presenta la distribución de los pacientes en función del número de antecedentes personales por paciente. Figura 10: Número de antecedentes personales por paciente Podemos apreciar que la mayoría de los pacientes cuyas historias analizamos se encontraban polimedicados. Todos los pacientes consumían, al menos, un medicamento siendo 16 el número máximo de medicamentos consumidos por un paciente. La media de medicamentos consumidos por paciente se sitúa en 6,7 ± 3,6. Destaca el hecho de que hay 57 pacientes que toman 10 o más medicamentos a la vez. Tesis Doctoral María José Díaz Gutiérrez 48 Tabla 4: Número de medicamentos consumidos por los pacientes Nº Fármacos Nº pacientes (%) 1 9 (3.2) 2 11 (3.9) 3 22 (7.7) 4 47 (16.5) 5 43 (15.1) 6 31 (10.9) 7 24 (8.4) 8 20 (7.0) 9 21 (7.4) 10 14 (4.9) 11 10 (3.5) 12 9 (3.2) 13 6 (2.1) 14 9 (3.2) 15 2 (0.7) 16 7 (2.5) TOTAL 285 (100) En cuanto a las BZD/Z consumidas por los pacientes, vemos que la mayoría de ellos tienen prescrita una, pero encontramos 47 pacientes que consumen dos, tres o cuatro BZD (37 pacientes toman 2 BZD/Z, 9 toman 3 y 1 toma 4 respectivamente). Así, en los 285 pacientes se registraron un total de 343 prescripciones de BZD/Z a lo largo del estudio. En las siguientes tablas presentamos las BZD/Z consumidas por los pacientes incluidos en el estudio, cuántos pacientes consumían cada una de ellas (tabla 5) así como las DDD recomendadas para adultos y ancianos según las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud y la ficha técnicas de los medicamentos (Tabla 6). Sobredosificación de benzodiazepinas en ancianos y caídas: implicaciones clínicas y económicas 49 Tabla 5: BZD/Z consumidas por los pacientes BENZODIAZEPINA Nº Pacientes(%) Lormetazepam 112 (32,7) Lorazepam 99 (28,9) Zolpidem 26 (7,6) Alprazolam 21 (6,1) Bromazepam 20 (5,8) Diazepam 15 (4,4) Clonazepam 13 (3,8) Clorazepato 12 (3,5) Midazolam 10 (2,9) Ketazolam 7 (2) Tetrazepam 4 (1,2) Brotizolam 1 (0,3) Flunitrazepam 1 (0,3) Loprazolam 1 (0,3) Triazolam 1 (0,3) Total 343 Tabla 6DDDadulto y DDDanciano recomendadas para cada benzodiazepina. BenzodiaZepina DDDadulto (mg/día) DDDanciano (mg/día) Lormetazepam 1 0,5 Lorazepam 2,5 0,5 Zolpidem 10 5 Alprazolam 1 0,75 Bromazepam 10 5 Diazepam 10 5 Clonazepam 8 4 Tesis Doctoral María José Díaz Gutiérrez 50 Clorazepato 20 7,5 Midazolam 15 7,5 Ketazolam 30 15 Tetrazepam 100 50 Brotizolam 0,25 0,125 Flunitrazepam 1 0,5 Loprazolam 1 0,5 Triazolam 0,250 0,125 Observamos que lormetazepam y lorazepam son las BZD/Z mayoritariamente prescritas y que entre ambas suponen el 61,6% del total de las prescripciones. Como se ha comentado previamente, en los ancianos las recomendaciones indican prescribir BZD/Z de vida media corta para reducir la probabilidad de acumulación del medicamento y por tanto la aparición de eventos adversos como las caídas. Al analizar el tipo de BZD/Z utilizada por los pacientes incluidos en el estudio en función de su vida media llama la atención que un 21,6% de las BZD/Z consumidas son de vida media intermedia-larga, lo cual estaría contraindicado en estos pacientes. Tabla 7: Consumo de benzodiacepinas según su vida media. VIDA MEDIA Nº pacientes (%) Ultracorta 37 (10.8) Corta 232 (67.6) Intermedia 39 (11.4) Larga 35 (10.2) TOTAL 343 Al revisar los historiales de los pacientes, apreciamos que en el 58,31% de los casos, éstos tienen pautada una BZD/Z para una indicación acorde a las Sobredosificación de benzodiazepinas en ancianos y caídas: implicaciones clínicas y económicas 51 indicaciones recogidas en la ficha técnica del medicamento. El alto porcentaje de consumo de medicamento con indicación desconocida puede deberse a la falta de registro de la indicación en la historia, más que a una indicación inadecuada, debido principalmente a la recogida retrospectiva de datos. Lormetazepam y clonazepam son los principios activos que mayoritariamente aparecen con indicación inadecuada, en un 31,1% y 24,4% respectivamente. Figura 11: Adecuación de la indicación de la prescripción a la indicación de la ficha técnica Tabla 8: Medicamentos con indicación no recogida en la ficha técnica Benzodiazepina Nº prescripciones Lormetazepam 14 (31.1) Clonazepam 11 (24.4) Alprazolam 5 (11.1) Bromazepam 4 (8.8) Diazepam 3 (6.7) Lorazepam 2 (4.4) Clorazepato 2 (4,4) Ketazolam 2 (4,4) Loprazolam 1 (2.2) Zolpidem 1 (2.2) TOTAL 45 (100) Tesis Doctoral María José Díaz Gutiérrez 52 A continuación pasamos a comprobar si las BZD/Z prescritas se ajustaban a la DDDancianos En la siguiente tabla presentamos la adecuación o no de la dosis de BZD prescrita en los ancianos. Tabla 9: Ajuste de la dosis de BZD a la DDD para ancianos (nº de prescripciones y porcentaje) Dosis>DDDancianos Dosis adecuada Dosis desconocida Total Nº prescripciones (%) 199 (58) 119(34,7) 25(7,3) 343 Tal y como apreciamos hay 199 prescripciones de BZD/Z cuya dosis supera la DDD para los ancianos, lo que supone un 58% de las BZD/Z prescritas. Si pasamos a analizar detalladamente cada una de las BZD prescritas cuya dosis se ajusta o no a la DDDancianos, el resultado se aprecia en la tabla 10. Tabla 10: Medicamentos pautados a dosis superiores a la DDDancianos. BenzodiaZepina Dosis>DDDanciano Nº (%) Dosis ajustada a DDDanciano Nº (%) Dosis>DDDadulto Nº(%) Lormetazepam 102(51,3) 1(0,9) 40(74,1) Lorazepam 56(28,1) 36(36,49 6(11,1) Zolpidem 19(9,5) 6(23,1) Alprazolam 8(4,00) 13(61,9) 5(9,3) Diazepam 4(2,00) 10(66,7) 1(1,9) Clorazepato 4(2,00) 6(50) Ketazolam 3(1,5) 3(42,9) 1(1,9) Midazolam 1(0,5) 9 (90) Brotizolam 1(0,5) 0 Flunitrazepam 1(0,5) 0 1(1,9) Sobredosificación de benzodiazepinas en ancianos y caídas: implicaciones clínicas y económicas 53 Bromazepam 18 Clonazepam 13 Loprazolam 0 Tetrazepam 2 Triazolam 1 199 119 54 Seguidamente pasamos a analizar cuántas de las prescripciones de cada fármaco se ajustaban o no a la DDD para ancianos. Tabla 11: Ajuste a la DDD-ancianos por benzodiazepina Benzodiazepina Ajustada a DDDanciano >DDDanciano Dosis desconocida Lormetazepam 1(0,9) 102 (91,1) 9 (8) Lorazepam 36 (36,4) 56 (56,6) 7 (7,1) Zolpidem 6 (23,1) 19 (73,1) 1 (3,8) Alprazolam 13 (61,9) 8 (38,1) 0 (0) Diazepam 10 (66,7) 4 (26,7) 1 (6,7) Clorazepato 6 (50) 4 (33,3) 2 (16,7) Ketazolam 4 (57,1) 3 (42,9) 0 (0) Midazolam 9 (90) 1 (10) 0 (0) Brotizolam 0 (0) 1 (100) 0 (0) Flunitrazepam 0 (0) 1 (100) 0 (0) Bromazepam 18 0 2 Clonazepam 13 0 0 Loprazolam 0 0 1 Tetrazepam 2 0 2 Triazolam 1 0 0 TOTAL 119 199 25 Tesis Doctoral María José Díaz Gutiérrez 54 En base a los datos analizados, observamos que el lormetazepam se utiliza en un 91,1% de las veces a una dosis mayor que la DDDancianos (102 prescripciones de un total de 112), seguido del zolpidem en un 73,1% (19 prescripciones de 26) y de lorazepam en un 56,6% (56 prescripciones de 99). Continuando con el análisis, evaluamos si las dosis que superan a la DDDancianos eran superiores incluso a la dosis recomendada para adultos, cuyos resultados resumimos en la tabla 12. Tabla 12: Medicamentos pautados a dosis superiores a la DDDadultos. Benzodiazepina Nº prescripciones >DDDadulto (%) Lormetazepam 40 (74,1) Lorazepam 6 (11,1) Alprazolam 5 (9,3) Diazepam 1 (1,9) Ketazolam 1 (1,9) Flunitrazepam 1 (1,9) Total 54 Cabe destacar que el lormetazepam se prescribe a dosis superior incluso a la DDDadultos en un 74,1% de las ocasiones. En total hay 54 pacientes consumiendo una dosis mayor que la DDDadulto y 199 con una dosis superior a la DDDancianos y 119 pacientes tienen la dosis de BZD ajustada a las recomendaciones en ancianos. 5.2.2 Análisis de diferencias de género en la prescripción de BZD/Z Como se ha mencionado previamente, en total registramos 343 prescripciones de BZD/Z con una media de 1,2 prescripciones por paciente. Encontramos que las mujeres recibieron mayor número de prescripciones de BZD/Z que los hombres (47,6% vs 36,1) de un modo estadísticamente Sobredosificación de benzodiazepinas en ancianos y caídas: implicaciones clínicas y económicas 55 significativo (X2 =8,097, p= 0,004). En la tabla 13 vemos la distribución de las prescripciones según género, vida media del medicamento, DDDancianos, DDD adultos. Tabla 13. Distribución de las prescripciones de BZD Del total de las prescripciones (343), la mayoría son BZD/Z de vida media corta o muy corta (269, 78,4%) pero todavía se utilizan, en más del 20% de los casos, las BZD/Z de semivida intermedia-larga. En el caso de las mujeres más del 24% de las prescripciones se corresponden con fármacos de vida media larga, lo que supone casi un 10% más de uso de estos medicamentos de vida media larga que en los hombres (15%). En los fármacos de vida media corta o muy corta, también, son las mujeres las que reciben mayor número de prescripciones. Total 343 prescipciones Hombres 100 prescripciones Mujeres 243 prescripciones Estadístico Valor p Vida media de la BZD/Z, n (%) Muy cortacorta Medialarga 269 (78,4) 74(21,6) 85 (85) 15((15) 184(75,7) 59(24,3) X2=3,61 0,058 Dosis prescrita que excede la DDDancianos, n(%) No Si Dosis desconocida 119((34,7) 199(58) 25(7,3) 24(24) 70(70) 6(6) 95(39,1) 129(53,1) 19(7,8) X2=8,7 0,014 Dosis prescrita que excede la DDDadultos, n(%) No Sí Dosis desconocida 264(77,4) 54(15,8) 25(7,3) 75(75,0) 19(19,0) 6(6,0) 189(78,4) 35(14,5) 19(7,8) X2=1,34 0,511 Tesis Doctoral María José Díaz Gutiérrez 56 El porcentaje de prescripción por encima de lo recomendado para ancianos en cada género supone el 70% en los varones frente al 53,1% en las mujeres, diferencia que es estadísticamente significativa (X2=8,7; p=0,014). La DDDadultos se supera en el 15,8% de los casos totales. En este caso la distribución por géneros no tiene diferencias significativas entre los dos sexos. (19% en los hombres frente al 14,5% en las mujeres). El lormetazepam es el fármaco que más frecuentemente se prescribe por encima de la DDDancianos (91,1%), seguido del zolpidem (73,1%) y el lorazepam (56,6%). No se aprecian diferencias en ambos sexos en cuanto a la prescripción de estos fármacos. La edad media de los ancianos atendidos por las caídas supera los 75 años y se aprecia una edad superior entre las mujeres. Más del 80% de estos pacientes consumen más de una BZD/Z sin apreciarse diferencia entre ambos sexos en este factor. Se aprecia que las mujeres reciben prescripciones de BZD/Z con más frecuencia que los hombres. Los resultados analizados muestran que más del 21% de las prescripciones son de BZD/Z de vida media larga y en un 58% de los casos se utilizan dosis superiores a las DDDancianos. En esta situación las dosis más elevadas las reciben los hombres. 5.2.3. Consecuencias clinicas y económicas de las caidas acontecidas en ancianos sobredosificados por BZD/Z. Una vez que el paciente llega a urgencias por haber sufrido una caída, se le practican diversos procedimientos diagnósticos o terapéuticos según su gravedad y de acuerdo a la práctica clínica habitual. En este subestudio hemos valorado los costes asociados a dichos procesos de aquellos pacientes que se encontraban tomando una dosis de BZD/Z superior a la recomendada para ancianos (57 pacientes). En la tabla 14 se describen los costes asociados a los procedimientos realizados en la visita al Servicio de Urgencias, para este subgrupo de pacientes, actualizados según tarifas de 2017. Sobredosificación de benzodiazepinas en ancianos y caídas: implicaciones clínicas y económicas 63 Es sabido que existe una clara relación entre el tiempo de uso y dosificación de las BZD/Z y las caídas en los ancianos. Como se he mencionado previamente, las guías clínicas recomiendan utilizar estos fármacos durante tiempos cortos y a su vez proponen protocolos establecidos de retirada de los mismos. Todo ello ha de tenerse en cuenta a la hora de tratar la ansiedad y el insomnio a los ancianos, en la medida de lo posible. Si se decide deprescribir un tratamiento con BZD/Z se debe aplicar un protocolo consensuado con el paciente, para asegurarnos un buen cumplimiento y éxito (122). En la retirada se debe disminuir la dosis total diaria del paciente entre un 10 y un 25%; la nueva dosis se mantiene 2-3 semanas, y así sucesivamente. La disminución y retirada de la BZD/Z se realiza utilizando el mismo fármaco o sustituyéndolo por la dosis equivalente de diazepam. En el caso que se detecte la aparición de síntomas de abstinencia, es preciso prolongar la dosificación una semana más y luego se reduce más lentamente. La deshabituación puede durar desde 4-6 semanas hasta un año o más según los casos, que siempre se deben valorar de modo individualizado (123). Podemos concluir que se deben elegir los principios activos de vida media corta de modo que se evitan los efectos acumulativos de fármacos lo que, a su vez, provocaría el incremento del riesgo de caídas. Este hecho es relevante a la hora de seleccionar el tratamiento con BZD/Z adecuado para cada paciente anciano de forma individualizada. Además, queda constatado el riesgo incrementado de caídas de determinadas BZD/Z que presentan efecto acumulativo frente a otras que no se acumulan (86,87,91). A lo largo del trabajo de investigación de esta tesis observamos que, a pesar de las recomendaciones realizadas por los consensos de expertos, casi la mitad de los ancianos que acuden a un servicio de urgencias por una caída han consumido BZD/Z en las 2 semanas previas (120). Además de esto, los fármacos indicados en una quinta parte de los pacientes son de vida media larga y en un 70 % de las ocasiones a dosis superiores a las recomendadas en ancianos. Así, un reciente estudio americano refiere que del total de BZD prescritas a los pacientes ancianos, un 25% son de vida media larga (124). En otro estudio Tesis Doctoral María José Díaz Gutiérrez 64 realizado en Francia, encontramos que dicha prescripción de BZD de vida media larga, es superior en las mujeres que en los hombres (125), lo cual puede ser atribuible a una mayor incidencia de ansiedad e insomnio en el grupo de la mujeres (126). La polifarmacia con BZD/Z, es relativamente frecuente en la práctica clínica ante la dificultad del control de los síntomas en los ancianos. Para evitar en la medida de lo posible la polimedicación, es recomendable utilizar o combinar la farmacoterapia con intervenciones no farmacológicas que han demostrado su eficacia ante estos síntomas, como es la terapia psicológica cognitivo conductual, terapia de higiene del sueño, etc. De hecho, en el grupo de Investigación en Psiquiatría del Hospital Universitario Araba, se ha desarrollado recientemente un programa manualizado llamado Programa SOMNE (127). Dicho programa busca tratar el problema del insomnio en varias sesiones grupales dirigidas por especialistas en la materia (psiquiatras, psicólogos…). En nuestro estudio, observamos que las BZD/Z se prescriben frecuentemente a dosis mayores que las DDDancianos sobre todo en los varones. Este hecho no queda claro si es debido a que se trata de responder a un mayor riesgo de agresividad en estos pacientes, a su mayor masa corporal o incluso a diferencias metabólicas entre sexos (128). Esta mayor dosificación en varones también se ha constatado por ejemplo con en el uso de antipsicóticos (129,130). Las caídas en los ancianos causan un gran perjuicio en su funcionamiento diario, a corto y largo plazo, incrementando la morbi-mortalidad en estos pacientes. El consumo de BZD/Z y otros fármacos psicoactivos es considerado por algunos autores como variable predictiva en modelos predictivos de caídas (131). Lo cual, además, incrementa el gasto para el sistema sanitario debido a las consecuencias directas e indirectas que acontecen tras una caída. En esta tesis se han evaluado únicamente los costes directos asociados a la hospitalización de pacientes ancianos que habían sufrido una caída cuando se encontraban tomando BZD/Z a una dosis superior a la recomendada para ancianos. La Estrategia de Promoción de la Salud y Prevención enel Sistema Nacional de Salud (SNS), aprobada en diciembre de 2013 por el Consejo Interterritorial del Sobredosificación de benzodiazepinas en ancianos y caídas: implicaciones clínicas y económicas 65 SNS (132), busca implementar acciones que permitan ganar en salud, previniendo enfermedades y discapacidad. En el abordaje de la cronicidad, hace hincapié en la detección y manejo de la fragilidad y caídas en las personas mayores. En dicha estrategia cobra especial importancia la revisión de prescripciones inadecuadas (que pueden llegar a ser del 50%) como puede ser el caso de las de BZD/Z, recogidas en el epígrafe de los criterios STOPP como medicamentos desaconsejados en este grupo de edad. Sabemos que el uso de medicamentos que el paciente realmente no necesita incrementa el riesgo de caídas (94,133) y las consecuencias económicas y sociales no deseadas (134). Entre las tácticas para reducir el riesgo de caídas en los ancianos está la revisión farmacológica con conciliación de la medicación. La supervisión de los tratamientos con hipnóticos y sedantes es fundamental y si es preciso, en el momento de conciliar la medicación, se debe plantear una pauta de deprescripción (135). Hasta el momento, la retirada de las BZD/Z no ha sido objeto de muchos estudios pero parece que la evidencia indica que ésta es posible y las tasas de éxito dependen de la intervención realizada con el paciente (136). Un estudio publicado en 2018 y realizado en ancianos institucionalizados en Francia, observa una disminución del número de caídas en aquellos pacientes en los que se ha realizado una reduccion de la dosis de BZD/Z, demostrando igualmente que la retirada progresiva es eficaz (137). Los costes asociados a las caídas sufridas por los ancianos y que requieren una atención en el servicio de urgencias, tienen una gran repercusión tanto para el paciente como para el propio sistema de salud (138), debido a los costes que acarrea. Asimismo implican la pérdida de calidad de vida y, en muchos casos también de la autonomía y un sobrecoste que debe afrontar el sistema de salud (139). En ocasiones, estas caídas son posteriores a una sobredosificación de BZD/Z y por lo tanto evitables por lo que se podrían minimizar con una correcta dosificación y seguimiento de los tratamientos. Se ha visto que la medicación que reciben nuestros mayores se presenta como una de las primeras causas generadoras de efectos adversos derivadas de la Tesis Doctoral María José Díaz Gutiérrez 66 asistencia sanitaria, por lo que es necesario establecer estrategias para implantar un adecuado programa de conciliación de la medicación, de modo que los pacientes reciban en todo momento los medicamentos precisos a las dosis, frecuencia y por la vía adecuada en base a su situación médica (140). Por tanto, se trata de detectar y corregir posibles errores de medicación, en muchos casos derivados de los fallos de comunicación entre distintos niveles asistenciales (141,142) evitando así consecuencias indeseadas en los ancianos y costes asociados para el sistema de salud (143). Se hace necesario promover la implantación de programas de conciliación que debe ser multidisciplinares, ya que requieren la implicación del paciente y/o de las personas que lo cuidan. Es necesaria la revisión de la medicación, siendo éste un concepto que conlleva una evaluación rigurosa del régimen terapéutico del paciente que busca aumentar los beneficios para la salud y disminuir los riesgos asociados a los medicamentos. Los farmacéuticos desde su posición de dispensadores de la medicación recibida por los pacientes, están en disposición de detectar los diversos tratamientos prescritos aún por diferentes prescriptores, y gracias a programas de revisión del uso de los medicamentos pueden detectar un uso de medicamentos fuera de las recomendaciones sobre todos en pacientes de edad avanzada (144).Estos programas no tendrían sentido sin un trabajo coordinado con los clínicos, que son los que conocen las razones por las que han prescrito los fármacos; conjuntamente se pueden llegara conseguir mejorías para la salud de la población. Ante esta circunstancia,la deprescripción de las BZD/Z es factible a través de estrategias adecuadas que combinen el abordaje farmacológico con educación para la salud, y en general, se precisan de más estudios en esta línea de trabajo (145) con intervenciones protocolizadas (136). Entendemos que es un proceso complicado que requiere la participación y aceptación del paciente mediante protocolos centrados en el propio paciente y que requiere de un seguimiento y monitorización. Los terapias de deprescripción de estos fármacos proporcionan tasas heterogéneas de éxito (146,147). Esta diversidad de datos puede deberse a las metodologías utilizadas en los distintos grupos y a las diferencias entre los Sobredosificación de benzodiazepinas en ancianos y caídas: implicaciones clínicas y económicas 67 propios pacientes. Los mayores logros se consiguen con pacientes más motivados y sin afectación cognitiva (122). Los protocolos de deprescripción pueden basarse en reducción gradual del fármaco, disminución del fármaco apoyada con terapia cognitiva o reducción gradual y sustitución de los medicamentos (148). Los pasos a seguir en la deprescripción se iniciarían con la detección de un fármaco inadecuado para el paciente. Seguidamente, debería de explicarse claramente al paciente, los potenciales beneficios de la reducción o supresión del mismo y hacerle partícipe del proceso de retirada (y a la familia en caso de pacientes con demencia). Se ha de intentar la retirada gradual del fármaco explicando los síntomas que pueden aparecer y empoderando al propio paciente ofreciendo otras terapias alternativas no farmacológicas como la higiene del sueño y/o terapia cognitivoconductual. Debemos de animar al paciente a buscar apoyo y ayuda para seguir adelante para la toma de la mínima dosis eficaz (122). 6.2. Futuras líneas de investigación Ante la gran controversia que genera el uso de BZD/Z en ancianos debemos plantearnos nuevas líneas de investigación que podemos agrupar en farmacológicas y no farmacológicas, siendo ambas líneas complementarias. El envejecimiento activo es un objetivo clave de las líneas estrátegicas de los gobiernos y engloba toda una serie de consejos y actitudes que permiten que nuestros mayores mantengan su autonomía y sigan siendo parte activa de nuestra sociedad. Dentro de este marco se promueven acciones que fomenten un envejecimiento activo en el cual se busca preservar la autonomía de los mayores cuidando, entre otros factores, su salud mental y física. La aplicación tecnológica en este envejecimiento activo esta siendo animada por la Unión Europea (149). Se necesita desarrollar herramientas de control y seguimiento de los tratamientos no farmacológicos para poder validarlos adecuadamente; ya que Tesis Doctoral María José Díaz Gutiérrez 68 una dificultad de valoración de estas terapias radica en los pocos registros realizados de los logros obtenidos con los pacientes al aplicar estos tratamientos. Es conveniente el desarrollo de programas conjuntos multidisciplinares para limitar el uso de las BZD/Z en estos trastornos de ansiedad e insomnio. Ya hay disponibles guías clínicas on line para implementar la reducción del uso de BZD/Z que intentan responder al cambio de actitud detectada en la sociedad (122,136). 6.3. Limitaciones del estudio El presente estudio presenta algunas limitaciones a tener en cuenta. En el estudio de campo realizado en el Hospital Universitario Araba, no pueden extraerse conclusiones causales de relación de las caidas con la sobredosificación de BZD/Z debido al diseño retrospectivo del estudio. No obstante el amplio tamaño muestral es una fortaleza que aporta valor a los resultados. El sistema de información de Osakidetza es una garantía de la prescripción real de los fármacos. Los pacientes fueron reclutados desde el servicio de urgencias por lo que los diagnósticos que llevaron al uso de las BZD/Z no siempre quedan claramente establecidos. Por otra parte, es un estudio realizado en un único hospital cuya realidad puede no ser del todo extrapolable a otros lugares. Este mismo hecho hace que la validez externa pueda estar amenazada. Sin embargo el carácter universal de la sanidad en este territorio y el hecho de que la población alavesa tenga fácil acceso al servicio de urgencias hace que el estudio tenga representatividad poblacional. En el estudio no se han tenido en cuenta las posibles interacciones que pudieran haber ocurrido con otros fármacos que consumían los pacientes. Los costes descritos son válidos en el contexto del País Vasco en 2017. La valoración de costes se limita al servicio de urgencias y al subsiguiente ingreso (en su caso) sin poder extrapolarlo a costes derivados en la vida diaria de los Sobredosificación de benzodiazepinas en ancianos y caídas: implicaciones clínicas y económicas 69 pacientes ni para el propio sistema de salud, para lo que sería preciso prolongar la recogida de datos tras el alta y esto daría pié a un nuevo estudio. 6.4. Verificación de las hipótesis Tras el desarrollo de la presente tesis doctoral hemos podido verificar nuestras hipótesis de partida. • Las pautas de BZD en ancianos no siempre se ajustan a las guías clínicas en lo que se refiere a dosis o vida media. • Dichos desajustes pueden influir en el acontecimiento de caídas de los ancianos con repercusiones para el paciente y para el sistema de salud • En la revisión sistemática observamos que las BZD/Z son fármacos ampliamente utilizados entre los ancianos para el tratamiento de la ansiedad y el insomnio y se reafirma su influencia en las caídas que pueden sufrir. Comprobamos, igualmente, que su prescripción no siempre responde a las guías de tratamiento publicadas en cuanto a dosis y vida media del fármaco. • En el resto del trabajo de investigación realizado, comprobamos nuevamente que las pautas de tratamiento utilizadas tanto en hombres como en mujeres que acuden a un servicio de urgencias por una caída superan las recomendaciones publicadas en las guías con consecuencias económicas nada desdeñables para el sistema de salud. Tesis Doctoral María José Díaz Gutiérrez 70 CONCLUSIONES Sobredosificación de benzodiazepinas en ancianos y caídas: implicaciones clínicas y económicas 71 CONCLUSIONES • 1. La exposición a BZD/Z para el tratamiento de la ansiedad y el insomnio supone un incremento del riesgo de sufrir caídas para los ancianos. • 2. Las recomendaciones de las guías de práctica clínica o los criterios STOPP/START, aconsejando la reducción de su uso, con fármacos de vida media corta y por periodos de tiempo limitados, no se sigue de manera eficaz, de acuerdo a la revisión sistemática. • 3. Los resultados muestran que casi la mitad delos ancianos atendidos en el servicio de urgencias hospitalarias debido a una caída accidental presentan un historial de consumo previo de BZD/Z. • 4. Entre los ancianos que han sufrido una caída se detecta una importante sobredosificación, que puede llegar al 70% de las prescripciones. • 5. Entre los ancianos que han sufrido una caída en un alto porcentaje las dosis superan las DDDancianos o incluso las DDDadultos . • 6. El lormetazepam está prescrito en un 90% de las ocasiones en dosis mayor que la DDDancianos, el zolpidem en un 73% y el Lorazepam en un 56%. • 7. Entre los ancianos que han sufrido una caída hay pautados un 20% de BZD/Z de vida media intermedia /larga. • 8. La prescripción elevada de BZD/Z afecta en mayor medida a las mujeres y las dosis más altas se pautan a los hombres. • 9. La exposición a BZD/Z supone un incremento del riesgo de sufrir caídas para los ancianos. Tesis Doctoral María José Díaz Gutiérrez 72 BIBLIOGRAFÍA Sobredosificación de benzodiazepinas en ancianos y caídas: implicaciones clínicas y económicas 79 77. Servicio Canario de Salud, Consejería de Sanidad, Gobierno de Canarias. Uso adecuado de benzodiazepinas en insomnio y ansiedad. 2014. (Boletín canario de uso racional del medicamento). Report No.: 1. 78. Djulbegovic B, Guyatt GH. Progress in evidence-based medicine: a quarter century on. Lancet. 22 de 2017;390(10092):415-23. 79. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, PRISMA Group. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. J Clin Epidemiol. octubre de 2009;62(10):1006-12. 80. OSTEBA, Servicio de Evaluación de Tecnologías Sanitarias. 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Díaz-Gutiérrez MJ, Martínez-Cengotitabengoa M, Sáez de Adana E, Cano AI, Martínez-Cengotitabengoa MT, Besga A, Segarra R, González-Pinto A. Maturitas. 2017 Jul;101:17-22. doi: 10.1016/j.maturitas.2017.04.002. Epub 2017 Apr 5. Review. Tesis Doctoral María José Díaz Gutiérrez 94 ANEXO 2: Artículo 2. Benzodiazepine prescriptions and falls in older men and women. Martinez-Cengotitabengoa M, Diaz-Gutierrez MJ, Besga A, Bermúdez-Ampudia C, López P, Rondon MB, Stewart DE, Perez P, Gutierrez M, Gonzalez-Pinto A. RevPsiquiatrSaludMent. 2017 Mar 2. pii: S1888-9891(17)30024-1.