From Genetic Diagnosis to Clinical Management: The Critical Role of Whole Genome Sequencing in Inherited Cardiomyopathies

Б  том ХXXI, 2025, № 2 ДРУЖЕСТВО НА КАРДИОЛОЗИТЕ В БЪЛГАРИЯ КЛИНИЧНИ СЛУЧАИ CASE REPORTS ОТ ГЕНЕТИЧНА ДИАГНОЗА ДО КЛИНИЧНО ЛЕЧЕНИЕ: КРИТИЧНАТА РОЛЯ ОТ ГЕНЕТИЧНА ДИАГНОЗА ДО КЛИНИЧНО ЛЕЧЕНИЕ: КРИТИЧНАТА РОЛЯ НА ЦЯЛОСТНОТО ГЕНОМНО СЕКВЕНИРАНЕ ПРИ НАСЛЕДСТВЕНИ НА ЦЯЛОСТНОТО ГЕНОМНО СЕКВЕНИРАНЕ ПРИ НАСЛЕДСТВЕНИ КАРДИОМИОПАТИИ КАРДИОМИОПАТИИ Д. Манева1, Л. Балабански1, М. Атанасоска1,2, С. Я. Стайкова1, Е. Филипов1, И. Брадинова1,3,4, И. Ташева5, Н. Маринов6, Р. Въжарова1,7, Д. Тончева1,8 1ГМДЛ CellGenetics – София 2Лаборатория по репродуктивни ОМИКс технологии, Институт по биология и имунология на размножаването, Българска академия на науките – София 3Национална генетична лаборатория, Университетска болница по акушерство и гинекология „Майчин дом“ – София 4Катедра по акушерство и гинекология, МФ, Медицински университет – София 5Университетска болница „Софиямед“, Софийски университет 6МБАЛ „Света София“, Катедра по електрофизиология и кардиостимулация – София 7Катедра по биология, медицинска генетика и микробиология, Медицински факултет, Софийски университет „Свети Климент Охридски“ – София 8Българска академия на науките – София FROM GENETIC DIAGNOSIS TO CLINICAL MANAGEMENT: THE CRITICAL ROLE FROM GENETIC DIAGNOSIS TO CLINICAL MANAGEMENT: THE CRITICAL ROLE OF WHOLE GENOME SEQUENCING IN INHERITED CARDIOMYOPATHIES OF WHOLE GENOME SEQUENCING IN INHERITED CARDIOMYOPATHIES D. Maneva1, L. Balabanski1, M. Atanasoska1,2, S. Y. Staykova1, Е. Filipov1, I. Bradinova1,3,4, I. Tasheva5, N. Marinov6, R. Vazharova1,7, D. Toncheva1,8 1GMDL CellGenetics – Sofi a 2Laboratory of Reproductive OMICs Technologies, Institute of Biology and Immunology of Reproduction, Bulgarian Academy of Sciences – Sofi a 3National Genetic Laboratory, University Hospital for Obstetrics and Gynaecology “Maichin Dom” – Sofi a 4Department of Obstetrics and Gynaecology, FM, Medical University – Sofi a 5University Hospital „Sofi amed“, Sofi a University 6MHALT Sveta Sofi a, Department of electrophysiology and cardiac stimulation – Sofi a 7Department of Biology, Faculty of Medicine, Sofi a University “Sveti Kliment Ohridski”, Medical Genetics and Microbiology – Sofi a 8Bulgarian Academy of Sciences – Sofi a Резюме.Наследствените кардиомиопатии са предимно автозомно доминантни заболявания, които засягат структурата и функцията на сърдечния мускул и често водят до аритмии, сърдечна недостатъчност или внезапна сърдечна смърт (ВСС). Докладваме за двама братя (на 41 и 38 години) с данни за наследствена кардиомиопатия и фамилна анамнеза за предполагаемо сърдечно заболяване при баща им. По-големият брат е насочен за генетично изследване поради клинични симптоми, предполагащи кардиомиопатия. Цялостното геномно секвениране (WGS), последвано от таргетен анализ на гени, асоциирани с кардиомиопатия, идентифицираха патогенен вариант в хетерозиготно състояние в гена FLNC (c.7384+1G>T), разположен в канонично сплайс донорно място. Находката корелира с клиничния фенотип на пациента. Съгласно настоящите клинични препоръки на пациента е поставен имплантируем кардиовертер-дефибрилатор (ICD) като първична превенция на ВСС. Сегрегационен генетичен скрининг установи същия FLNC вариант при по-малкия му, асимптоматичен брат. Той This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY 4.0), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited. doi: 10.3897/bgcardio.31.e171913 111 От генетична диагноза до клинично лечение: критичната роля... В Геничният скрининг се утвърди като важен инструмент в диагностиката и клиничното поведение при наследствени сърдечни заболявания. Наследствените кардиомиопатии обхващат хетерогенна група състояния, които нарушават в различна степен структурата и функцията на сърдечния мускул и често водят до аритмии, сърдечна недостатъчност или внезапна сърдечна смърт. Повечето форми се унаследяват по автозомно доминантен механизъм [6]. Ранната генетична диагноза дава възможност за идентифицирането на индивиди с повишен риск от усложнения преди появата на клинични симптоми, което създава условия за навременна интервенция и фамилен скрининг. Съгласно актуалните препоръки на водещи професионални организации като Американската сърдечна асоциация (AHA), Heart Rhythm Society (HRS) и Европейското кардиологично дружество (ESC) генетичното тестване се препоръчва при пациенти с подозирана фамилна е включен в структурирана програма за наблюдение с персонализирани препоръки за начин на живот. Този случай илюстрира критичната роля на WGS за поставяне на окончателна молекулярна диагноза, подпомагане на клиничното вземане на решения и осигуряване на навременни интервенции и лечение. Той също така подчертава значението на семейния скрининг при наследствени кардиомиопатии, дори когато фамилната анамнеза е ограничена или непотвърдена. Интегрирането на генетични инструменти в кардиологичната практика може да позволи ранното диагностициране и да подобри резултатите. Освен това то подпомага прилагането на стратегии за прецизна медицина в засегнатите семейства. Ключови думи:цялостно геномно секвениране; FLNC ген; наследствена кардиомиопатия; генетичен скрининг; генетична стратификация на риска; персонализирано лечение; каскаден скрининг Адрес за кореспонденция: Abstract. Hereditary cardiomyopathies are mostly autosomal dominant disorders that affect cardiac muscle structure and function, often leading to arrhythmias, heart failure, or sudden cardiac death. We report two brothers (aged 41 and 38), who presented with inherited cardiomyopathy and a family history of suspected cardiac disease in their father. The older sibling was referred for genetic evaluation due to clinical symptoms suggestive of cardiomyopathy. Whole genome sequencing (WGS), followed by targeted analysis of cardiomyopathy-associated genes, identifi ed a pathogenic heterozygous variant in the FLNC gene (c.7384+1G>T) located at the canonical donor splice site. The fi nding was consistent with the patient’s phenotype. In conjunction with the current clinical guidelines, an implantable cardioverter-defi brillator (ICD) was implanted as primary prevention of sudden cardiac death (SCD). Cascade genetic screening identifi ed the same FLNC variant in his younger, asymptomatic brother. He was enrolled in a structured surveillance program with personalized lifestyle recommendations. This case illustrates the critical role of WGS in establishing a defi nitive molecular diagnosis, informing clinical decision-making, and enabling timely intervention and clinical management. It also underscores the importance of family-based screening in inherited cardiomyopathies, even when the family history is limited or unconfi rmed. Integration of genomic tools into cardiology practice can enhance early detection, improve outcomes, and facilitate precision medicine strategies in affected families. Key words: whole genome sequencing; FLNC gene; inherited cardiomyopathy; genetic screening; genetic risk stratifi cation; personalized management; cascade screening Address for correspondence: I Genomic screening has become an essential tool in the diagnosis and clinical management of inherited cardiac conditions. Hereditary cardiomyopathies comprise a diverse group of conditions that impair to varying degrees the structure and function of the heart muscle, frequently resulting in arrhythmias, heart failure, or sudden cardiac death. Most forms follow an autosomal dominant inheritance pattern [6]. Early genetic diagnosis enables the identifi cation of individuals at risk of complications before symptom onset, facilitating timely intervention and family-based screening. According to current guidelines from professional societies such as the American Heart Association (AHA), the Heart Rhythm Society (HRS), and the European Society of Cardiology (ESC), genetic evaluation is recommended for patients with suspect- Д. Манева, Л. Балабански, М. Атанасоска и др. 112 кардиомиопатия, както и за скрининг на кръвни роднини в риск. Почти 400 гена са асоциирани с наследствени сърдечни заболявания. Тези гени кодират протеини, участващи в изграждането на саркомера, във функционирането на йонните канали или в поддържането на стабилността на цитоскелета. Сред тях FLNC генът е все по-често разпознаван като ключов в патогенезата на кардиомиопатиите. Той кодира филамин С – цитоскелетен актин-свързващ протеин, отговорен за целостта на саркомера и стабилността на сърдечния мускул. Патогенни варианти в FLNC са свързани с дилатативна, рестриктивна и аритмогенна кардиомиопатия, често с повишен риск от камерни аритмии и внезапна сърдечна смърт. Подобни варианти вече се разглеждат като клинично значими и релевантни за вземане на важни клинични решения, включително имплантиране на ICD. К  Пациент 1 (индексен пациент) Мъж на 41 години беше насочен за уточняване на диагнозата и стратификация на риска. Пациентът съобщава за пресинкопални епизоди, придружени от палпитации, започнали през лятото на 2024 г. Ехокардиографията тогава установява сферично ремоделиран ляв вентрикул с леко до умерено редуцирана фракция на изтласкване (LVEF), както и лека митрална и трикуспидална регургитация. Холтер-ЕКГ показва камерна екстрасистолия < 3000 за 24 часа, без данни за устойчива или неустойчива камерна тахикардия. Започната е оптимална медикаментозна терапия – бета-блокер, АСЕ инхибитор и алдостеронов антагонист. Исхемична етиология е изключена чрез селективна коронарна ангиография. Сърдечно-съдов магнитен резонанс (CMR) с късно гадолиниево усилване (LGE) разкрива находка, съвместима с аритмогенна кардиомиопатия с бивентрикуларна ангажираност и умерено намалена фракция на изтласкване. Фамилната анамнеза е насочваща за предполагаемо сърдечно заболяване при бащата, повишавайки подозрението за наследствена етиология и обосновавайки необходимостта от допълнителен геномен анализ. Извършено беше цялостно геномно секвениране (WGS) на ДНК, екстрахирана от периферна кръв, на платформата Illumina NovaSeq 6000 (HaploX GeneTech, Хонконг). Биоинформатичният анализ беше фокусиран върху панел от 395 гена, асоциирани с широк спектър сърдечно-съдови заболявания. След анотация и филтрация на VCF файла бе идентифициран хетерозиготен сплайс-сайт вариант в гена FLNC (NM_001458.5: c.7384+1G>T) ed familial cardiomyopathy and for screening of at-risk relatives. Nearly 400 genes have been implicated in inherited cardiac diseases, encoding proteins involved in sarcomeric architecture, ion channel function, or cytoskeletal stability. Among these, FLNC is an increasingly recognized gene in the pathogenesis of cardiomyopathy. This gene encodes fi lamin C, a cytoskeletal actin-binding protein essential for sarcomere integrity and cardiac muscle stability. Pathogenic variants in FLNC have been linked to dilated, restrictive, and arrhythmogenic cardiomyopathies, often with an elevated risk of ventricular arrhythmias and sudden cardiac death. Such variants are now considered clinically actionable and relevant to decisions such as ICD placement. C P Patient 1 (Index Case) A 41-year-old male was referred for establishing the precise diagnosis and for risk stratifi cation. He reported presyncopal episodes accompanied by palpitations which began in the summer of 2024. At that time the echocardiography revealed spherically remodelled left ventricle with mild to moderately reduced left ventricular ejection fraction (LVEF), mild mitral and tricuspid regurgitation. Holter-ECG demonstrated ventricular ectopy less than 3000 for 24h, no sustained or not sustained ventricular tachycardia was registered. Optimal medical therapy was initiatedbeta-blocker, ACE-inhibitor and aldosterone antagonist. Ischemic etiology was ruled out with selective coronary angiography. The patient’s cardiac magnetic resonance (CMR) with late gadolinium enhancement (LGE) fi nding was consistent with arrhythmogenic cardiomyopathy with biventricular involvement and moderately reduced ejection fraction. The patient’s family history was notable for presumed cardiac disease in his father, raising suspicion of an inherited ethology prompting further genomic analysis. WGS was therefore performed on DNA extracted from peripheral blood on an Illumina NovaSeq 6000 platform by HaploX GeneTech (Hong Kong). Bioinformatic analysis focused on a panel of 395 genes associated with a wide range of cardiovascular diseases. After VCF annotation and fi ltering we identifi ed a heterozygous splice- 113 От генетична диагноза до клинично лечение: критичната роля... (фиг. 1), разположен в каноничното донорно място между екзон 44 и интрон 44 (GRCh38 позиция: chr7:128,856,651). Вариантът не е описан досега в литературата и не е наблюдаван в популационни бази данни като gnomAD (v4.1.0), което подкрепя неговата потенциална патогенност. Съгласно критериите на ACMG, вариантът бе класифициран като патогенен въз основа на критериите PVS1, PS1_Moderate и PM2. Находката корелира с клиничния фенотип на пациента и с публикувани данни, описващи сходни варианти, асоциирани с кардиомиопатия [1] (табл. 1). Въз основа на генетичната находка, клиничната картина и лабораторните резултати беше направено заключение, че при пациента е налице хипокинетична недилатативна кардиомиопатия с LVEF < 50% и два рискови фактора (наличие на LGE при CMR и патогенна мутация във FLNC), асоциирани с риск от внезапна сърдечна смърт (ВСС). Съгласно Ръководството на ESC от 2022 г. за поведение при пациенти с камерни аритмии и превенция на ВСС, в конкретния случай следва да се обмисли имплантиране на ICD. През април 2025 г., след внимателна дискусия с пациента, беше извършена имплантация на ICD като първична профилактика на ВСС. site variant in FLNC (NM_001458.5: c.7384+1G>T) (Figure 1), located at the canonical splice donor site between exon 44 and intron 44 (GRCh38 position: chr7:128,856,651). The variant has not been previously reported in the literature nor observed in population databases such as gnomAD (v4.1.0), supporting its potential pathogenicity. According to ACMG criteria, the variant was classifi ed as pathogenic based on the PVS1, PS1_Moderate, PM2 criteria. The fi nding is consistent with the patient’s clinical phenotype and previous reports associating similar variants with cardiomyopathy [1] (Table 1). Based on the genetic fi nding, clinical presentation and laboratory results it was concluded that hypokinetic non-dilated cardiomyopathy with LVEF <50% and 2 risk factors (LGE on CMR and pathogenic mutation in FLNC) for SCD were present in this patient. According to 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death, in the particular case an ICD implantation should be considered. In April 2025 after careful discussion with the patient an ICD was implanted for primary prevention of SCD. Фиг. 1. Визуализация на спайс-сайт варианта в гена FLNC (c.7384+1G>T), идентифициран в индексния пациент (пациент 1). За генериране на фигурата е използван софтуерът GenomeBrowse на Golden Helix Fig. 1. Visualization of the FLNC splice-site variant (c.7384+1G>T) identifi ed in index case (patient 1). The GenomeBrowse software by Golden Helix was used to generate the fi gure Таблица 1. Молекулярна характеристика на идентифицирания вариант в гена FLNC Table 1. Molecular characterisation of the identifi ed FLNC splice-site variant Ген Вариант (HGVS) Функционално последствие rs ID (dbSNP) Популационна честота (gnomAD v4.1.0) Генотип Класификация по ACMG ACMG критерии Gene Variant (HGVS) Variant type rs ID (dbSNP) Population frequency (gnomAD v4.1.0) Zygosity ACMG Classifi cation ACMG Criteria FLNC NC_000007.14:g.128856651G>T NC_000007.14(NM_001458.5) :c.7384+1G>T сплайс донор (каноничен) Splice donor variant (canonical) rs111789748 0 Хетерозигот Heterozygous патогенен вариант Pathogenic PVS1, PS1_ Moderate, PM2 Д. Манева, Л. Балабански, М. Атанасоска и др. 114 Без приложението на WGS поставянето на диагнозата и извършването на надеждна стратификация на риска при този пациент биха били значително по-трудни, с повишен риск от недооценяване и недостатъчно лечение на пациент с висок риск от ВСС. Този случай илюстрира, че интегрирането на геномни инструменти в рутинната кардиологична практика не е просто полезно, а от съществено значение за ранната идентификация и персонализираното поведение при наследствени кардиомиопатии. Пациент 2 (брат) Братът на индексния пациент, мъж на 38 години, беше подложен на оценка, след като бе уведомен и за генетичния резултат на своя брат. ЕКГ не показа отклонения, а ехокардиографията не установи структурни аномалии. Пациентът беше насочен за CMR и генетичен анализ. Молекулярният анализ потвърди наличието на същия патогенен вариант в гена FLNC (фиг. 2). Към настоящия момент пациентът има само един установен рисков фактор за ВСС и беше включен единствено в годишна програма за проследяване: ехокардиография, ЕКГ, холтер-ЕКГ и при необходимост CMR. О Генът FLNC кодира филамин C – структурен актин-свързващ протеин, ключов за поддържане на целостта на саркомера в сърдечния и скелетния мускул [2, 3]. Варианти със загуба на функция във FLNC са свързани с различни фенотипове на кардиомиопатия, най-често дилатативна и аритмогенна [4, 5]. Няколко независими проучвания Without the use of WGS, diagnosis and risk stratifi cation in this patient would have been signifi cantly more challenging, increasing the risk of underdetection and undertreatment of highly risky patient for SCD. This case illustrates that integrating genomic tools into routine cardiology practice is not merely benefi cial, but essential for early identifi cation and personalized management of inherited cardiomyopathies. Patient 2 (Brother) The patient’s 38-year-old brother underwent evaluation after he was informed of the index case’s genetic result. He had normal ECG and no structural abnormality on Echocardiography. He was referred for CMR and genetic analysis. Molecular analysis confi rmed presence of the same pathogenic FLNC variant (Figure 2). At this point the patient has only one risk factor for SCD and was qualifi ed only for an annual follow up: Echocardiography, ECG, ECGHolter and if needed CMR. D FLNC encodes fi lamin C, a structural actin-binding protein critical for sarcomere integrity in cardiac and skeletal muscle [2, 3]. Loss-of-function variants in FLNC have been linked to various cardiomyopathy phenotypes particularly dilated and arrhythmogenic cardiomyopathies [4, 5]. Multiple studies have Фиг. 2. Визуализация на сплайс-сайт варианта в гена FLNC (c.7384+1G>T), идентифициран при пациент 2 Fig. 2. Visualization of the FLNC splice-site variant (c.7384+1G>T) identifi ed in patient 2 115 От генетична диагноза до клинично лечение: критичната роля... съобщават за повишен риск от камерни аритмии и внезапна смърт при носители на транкиращи или сплайс-сайт варианти в гена FLNC, дори при липса на явни структурни изменения. В представения случай WGS позволи идентифициране на нов, непубликуван досега патогенен сплайс-сайт вариант в гена FLNC (c.7384+1G>T) при симптоматичен пациент, което насочи към ранна имплантация на ICD в съответствие с актуалните ръководства за стратификация на риска. Тази интервенция с висока вероятност е намалила риска от внезапна сърдечна смърт. Сегрегационният анализ разкри същия вариант при по-малкия, асимптомен брат – подчертавайки възможни различия във вътрефамилната пенетрантност и възраст на проява, и потвърждавайки значението на предсимптомното детектиране при установяване на патогенен вариант в семейството. Съгласно актуалните ръководства по сърдечно-съдова генетика, асимптомните носители на патогенни варианти – като докладвания във FLNC – следва да преминават цялостна първоначална оценка, включваща медицинска анамнеза, физикален преглед, ЕКГ и ехокардиография, както и да бъдат включени в индивидуализирани протоколи за наблюдение. Обичайно това включва периодично проследяване с интервал между 1 и 5 години с допълнителни изследвания (например CMR или холтер-мониториране), в зависимост от възрастта, фамилната анамнеза и ранните фенотипни маркери [7]. С оглед на автозомно доминантния модел на унаследяване и 50% риск за предаване на варианта, беше препоръчан таргетен фамилен скрининг и генетично консултиране за останалите кръвни родственици в риск. Ограничение на настоящия доклад е липсата на клинична оценка на бащата на пациентите, за когото се съобщава, че е страдал от сърдечно заболяване. Въпреки това сегрегацията на варианта сред братята подкрепя хипотезата, че и бащата е бил носител на същия патогенен вариант и е страдал от автозомно-доминантна кардиомиопатия. З Този случай подчертава диагностичната и прогностичната стойност на WGS при пациенти със съмнение за наследствена кардиомиопатия. Идентифицирането на патогенен сплайс-сайт вариант в гена FLNC даде възможност за персонализиран клиничен подход чрез ранно имплантиране на ICD и позволи фамилен скрининг за варианта. Геномният анализ изигра ключова роля за идентифицирането на асимптомен носител в риск, което още веднъж подчертава необходимостта от интегриране на молекулярната диагностика в рутинната кардиологична практика. demonstrated an increased risk of ventricular arrhythmias and sudden death in carriers of truncating or splice-site FLNC variants, even in the absence of overt structural disease. In this case, WGS enabled identifi cation of a previously unreported pathogenic FLNC splice-site variant (c.7384+1G>T) in a symptomatic patient, guiding early ICD implantation in line with current risk-stratifi - cation guidelines. This intervention may have mitigated the risk of sudden cardiac death. Cascade testing revealed the same variant in his younger, asymptomatic brother– highlighting potential diff erences in intrafamilial penetrance and age of onset reinforcing the importance of presymptomatic detection, when a pathogenic variant is detected in one member from the family. According to current cardiovascular genetics guidelines, asymptomatic individuals carrying pathogenic variants such as the reported one in FLNC should undergo comprehensive baseline evaluation – including medical history, physical examination, ECG, and echocardiography – and should be enrolled in individualized surveillance protocols. These typically involve periodic monitoring every 1 to 5 years, with further investigations (e.g., CMR or Holter monitoring) based on age, family history, and early phenotypic markers [7]. Given the autosomal dominant inheritance pattern and the 50% risk of passing down the variant in the pedigree, targeted family screening and genetic counselling were advised for other at-risk relatives. A limitation of this report is the absence of clinical evaluation of the patients’ father, who reportedly had cardiac disease. Nonetheless, segregation of the variant among siblings supports the hypothesis that he carried the pathogenic variant as well and suff ered from an autosomal dominant FLNC-related cardiomyopathy. C This case highlights the diagnostic and prognostic value of WGS in patients with suspected hereditary cardiomyopathy. The identifi cation of a pathogenic FLNC splice-site variant enabled personalized management through early ICD implantation and allowed for familial variant screening. Genomic analysis played a key role in identifying an asymptomatic carrier at risk, reinforcing the need to integrate molecular diagnostics into routine cardiology practice. Д. Манева, Л. Балабански, М. Атанасоска и др. 116 Без WGS точната диагноза и оценката на риска биха били сериозно затруднени, потенциално излагайки пациента на предотвратими животозастрашаващи аритмии. Следователно геномната оценка не е просто предимство, а жизненоважен инструмент за ефективното клинично поведение при наследствени кардиомиопатии. Освен това откриването на този вариант позволи и по-прецизна оценка на риска за потомството, предвид 50% вероятност за предаване на варианта при автозомно доминантен модел на унаследяване. Ранното идентифициране на патогенни варианти в гени, свързани с кардиомиопатия, позволява навременна интервенция, прецизна стратификация на риска и таргетно проследяване на засегнатите семейства. В заключение, мултидисциплинарното сътрудничество е от съществено значение за оптималната грижа за пациенти със съмнение за генетично обусловени сърдечно-съдови заболявания. Лекарите следва да насочват тези пациенти към специалисти по медицинска генетика за адекватни тестване и интерпретация на молекулярните резултати. Този интегриран подход гарантира точна диагноза, ефективна оценка на риска и основано на доказателства проследяване в ерата на персонализираната медицина. Библиография/References 1. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-424. doi:10.1038/gim.2015.30 2. Onnée M, Bénézit A, Bastu S, et al. The FLNC Ala1186Val Variant Linked to Cytoplasmic Body Myopathy and Cardiomyopathy Causes Protein Instability. Biomedicines. 2024;12(2):322. Published 2024 Jan 30. doi:10.3390/biomedicines12020322 3. Song, S., Shi, A., Lian, H. et al. Filamin C in cardiomyopathy: from physiological roles to DNA variants. Heart Fail Rev. 2022;27:1373-1385. https://doi.org/10.1007/s10741-021-10172-z 4. Ortiz-Genga MF, Cuenca S, Dal Ferro M, et al. Truncating FLNC mutations are associated with high-risk dilatWithout WGS, accurate diagnosis and risk assessment would have been signifi cantly hindered, potentially exposing the patient to avoidable life-threatening arrhythmias. Thus, genomic evaluation is not only advantageous but vital for eff ective clinical management of inherited cardiomyopathies. Furthermore, detection of this variant facilitated reproductive risk assessment, given the 50% transmission probability associated with autosomal dominant inheritance. Early identifi cation of disease-causing variants in cardiomyopathy-associated genes allows for timely intervention, precise risk stratifi cation, and targeted surveillance in aff ected families. In conclusion, multidisciplinary collaboration is essential for the optimal care of patients with suspected genetic cardiovascular disorders. Physicians should refer individuals with suspected inherited disease to clinical genetics specialists for appropriate testing and molecular fi nding interpretation. This integrated approach guarantees accurate diagnosis, eff ective risk assessment, and evidence-based clinical follow-up in the era of personalised medicine. Не е деклариран конфликт на интереси No confl ict of interest was declared ed and arrhythmogenic cardiomyopathies. J Am Coll Cardiol. 2016;68:2440-2451. 5. Hall CL, Akhtar MM, Sabater-Molina M, et al. Filamin C variants are associated with a distinctive clinical and immunohistochemical arrhythmogenic cardiomyopathy phenotype. Int J Cardiol. 2020;307:101-108. doi:10.1016/j.ijcard.2019.09.048. 6. Elliott P, Andersson B, Arbustini E, et al. Classifi cation of the cardiomyopathies: a position statement from the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2008;29(2):270-276. doi:10.1093/eurheartj/ehm342. 7. Groeneweg JA, van Dalen BM, Cox MPGJ, et al. 2023 European Society of Cardiology guidelines on the management of cardiomyopathies : Statement of endorsement by the NVVC. Neth Heart J. 2025;33(5):148-156. doi:10.1007/s12471-025-01955-2.