ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО ФИБРОЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЕ

JOURNAL OF IQRO – ЖУРНАЛ ИҚРО – IQRO JURNALI – volume 18, issue 01, 2025 ISSN: 2181-4341, IMPACT FACTOR ( RESEARCH BIB ) – 7,245, SJIF – 5,431 www.wordlyknowledge.uz ILMIY METODIK JURNAL Ёдгорова С.У., Жаббаров О.О. Ташкентский государственный медицинский университет ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО ФИБРОЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЕ Аннотация: Тубулоинтерстициальный фиброз (ТИФ) представляет собой финальную общую морфологическую реакцию почечной паренхимы на хроническое повреждение, независимо от этиологического фактора. Он характеризуется прогрессивным накоплением внеклеточного матрикса (ВКМ), утратой нормальной архитектоники и снижением функциональных нефронов. При хроническом гломерулонефрите (ХГН) ТИФ развивается как вторичный процесс вследствие гломерулярных и сосудистых нарушений, однако его выраженность чаще всего определяет прогноз и скорость прогрессирования хронической болезни почек (ХБП). В последние годы всё большее внимание уделяется роли генетических факторов в предрасположенности к формированию ТИФ. Современные методы молекулярной генетики, включая полногеномное секвенирование, анализ однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) и транскриптомику, позволяют выявлять ключевые гены и сигнальные пути, участвующие в развитии фиброза. Настоящий обзор систематизирует существующие знания о генетических детерминантах ТИФ при ХГН, рассматривает молекулярные механизмы, экспериментальные модели и клинические перспективы персонализированного подхода. Ключевые слова: Тубулоинтерстициальный фиброз; хронический гломерулонефрит; генетика; TGF‑β; UMOD; MUC1; MMP; ACE; APOL1; хроническая болезнь почек. SURUNKALI GLOMERULONEFRITDA TUBULOINTERSTITSIAL FIBROZNING GENETIK ASOSLARI Annotatsiya: Tubulointerstitsial fibroz (TIF) etiologik omildan qat’i nazar, buyrak parenximasining surunkali shikastlanishiga nisbatan yakuniy umumiy morfologik reaksiyasidir. Bu hujayradan tashqari matritsaning (HTM) progressiv to‘planishi, normal arxitektonikaning yo‘qolishi va funksional nefronlarning pasayishi bilan tavsiflanadi. Surunkali glomerulonefritda (SGN) TIF glomerulyar va qon tomir buzilishlari tufayli ikkilamchi jarayon sifatida rivojlanadi, ammo uning og‘irligi ko‘pincha surunkali buyrak kasalligi (SBK) prognozi va rivojlanish tezligini belgilaydi. So‘nggi yillarda TIF shakllanishiga moyillikda genetik omillarning roliga ko‘proq e’tibor qaratilmoqda. Molekulyar genetikaning zamonaviy usullari, jumladan, to‘liq genomli sekvenirlash, bir nukleotidli polimorfizmlar (SNP) tahlili va transkriptomika fibroz rivojlanishida ishtirok etuvchi asosiy genlar va signal yo‘llarini aniqlash imkonini beradi. Ushbu sharh SGN da TIF ning genetik determinantlari haqidagi mavjud bilimlarni tizimlashtiradi, molekulyar mexanizmlar, eksperimental modellar va shaxsiylashtirilgan yondashuvning klinik istiqbollarini ko‘rib chiqadi. Kalit so‘zlar: Tubulointerstitsial fibroz; surunkali glomerulonefrit; genetika; TGF-β; UMOD; MUC1; MMP; ACE; APOL1; surunkali buyrak kasalligi. GENETIC BASIS OF TUBULOINTERSTITIAL FIBROSIS IN CHRONIC GLOMERULONEPHRITIS JOURNAL OF IQRO – ЖУРНАЛ ИҚРО – IQRO JURNALI – volume 18, issue 01, 2025 ISSN: 2181-4341, IMPACT FACTOR ( RESEARCH BIB ) – 7,245, SJIF – 5,431 www.wordlyknowledge.uz ILMIY METODIK JURNAL Abstract: Tubulointerstitial fibrosis (TIF) is the final common morphological response of the renal parenchyma to chronic damage, regardless of the aetiological factor. It is characterised by progressive accumulation of extracellular matrix (ECM), loss of normal architecture and reduction in functional nephrons. In chronic glomerulonephritis (CGN), TIF develops as a secondary process due to glomerular and vascular disorders, but its severity most often determines the prognosis and rate of progression of chronic kidney disease (CKD). In recent years, increasing attention has been paid to the role of genetic factors in the predisposition to the formation of CID. Modern methods of molecular genetics, including whole-genome sequencing, single nucleotide polymorphism (SNP) analysis, and transcriptomics, allow the identification of key genes and signalling pathways involved in the development of fibrosis. This review systematises existing knowledge about the genetic determinants of TIF in CKD, considers molecular mechanisms, experimental models, and clinical prospects for a personalised approach. Keywords: Tubulointerstitial fibrosis; chronic glomerulonephritis; genetics; TGF-β; UMOD; MUC1; MMP; ACE; APOL1; chronic kidney disease. Введение Патогенез хронических гломерулярных заболеваний включает не только первичное поражение клубочков, но и постепенное вовлечение тубулоинтерстициального компартмента. Интерстициальный фиброз и атрофия канальцев являются общим конечным путём разрушения нефронов. Развитие ТИФ — процесс мультифакторный, включающий иммуновоспалительные, метаболические и гемодинамические компоненты. Однако роль наследственной предрасположенности долгое время оставалась недооценённой. С развитием технологий NGS (Next Generation Sequencing) стало возможным идентифицировать гены, участвующие в формировании тубулоинтерстициальных поражений, и выделять как редкие моногенные формы, так и множественные полиморфизмы, влияющие на индивидуальную восприимчивость. Генетические факторы определяют устойчивость тубулярных клеток к гипоксии, оксидативному стрессу, воспалению и регуляцию синтеза компонентов ВКМ. Эпидемиологическое значение тубулоинтерстициального фиброза при ХГН Тубулоинтерстициальные изменения определяют клинический исход при всех формах ХБП. Морфометрические исследования показали, что корреляция между степенью интерстициального фиброза и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) выше, чем между СКФ и тяжестью гломерулярных поражений. Следовательно, изучение генетических основ ТИФ имеет ключевое значение для понимания прогрессирования ХГН. Факторы, ускоряющие развитие ТИФ: - генетическая предрасположенность; - гипоксия и ишемия почечной паренхимы; - хроническая активация воспалительных каскад; - нарушение регенерации эпителия. Генетическая классификация факторов риска ТИФ 1. Моногенные причины (высокопенетрантные мутации): ADTKD‑UMOD, ADTKD‑MUC1, HNF1B, REN. 2. Полиморфные варианты: TGFB1, ACE, AGT, MMP2, MMP9, TIMP1, COL1A1, COL3A1. 3. Гены иммунной регуляции: MCP‑1, CCR2, IL‑10, TNF‑α. JOURNAL OF IQRO – ЖУРНАЛ ИҚРО – IQRO JURNALI – volume 18, issue 01, 2025 ISSN: 2181-4341, IMPACT FACTOR ( RESEARCH BIB ) – 7,245, SJIF – 5,431 www.wordlyknowledge.uz ILMIY METODIK JURNAL 4. Эпигенетические модификации и miRNA, регулирующие экспрессию профибротических генов. 5. Этнические и популяционные особенности — APOL1 у африканцев, варианты UMOD у европейцев. Моногенные формы тубулоинтерстициальных заболеваний 1. ADTKD‑UMOD Мутации в гене UMOD вызывают аутосомно‑доминантное тубулоинтерстициальное заболевание (ADTKD). Уромодулин — самый обильный белок мочи, синтезируется в толстом восходящем отделе петли Генле. Мутации нарушают сворачивание белка, вызывают эндоплазматический стресс, активацию пути UPR (unfolded protein response), воспаление и прогрессирующий фиброз. Клинические проявления: подагра, гиперурикемия, постепенная потеря функции почек. 2. ADTKD‑MUC1 Фреймшифт‑мутация в VNTR‑области MUC1 приводит к образованию аномального белка MUC1‑fs, накапливающегося в эндоплазматическом ретикулуме и лизосомах. Клетки подвергаются апоптозу, усиливается интерстициальное воспаление. Диагностика затруднена из‑за повторяющейся структуры VNTR, требуются специальные методы NGS или секвенирование по длинным чтениям (long‑read sequencing). 3. HNF1B Транскрипционный фактор HNF1B регулирует развитие нефрона и экспрессию транспортных белков. Мутации ассоциированы с кистозными и тубулоинтерстициальными поражениями, гипомагниемией и диабетом. Клиническая картина варьирует от лёгких аномалий до тяжёлой ХБП. 4. REN Мутации REN (промотор ренина) вызывают дефицит секреции ренина, гиперурикемию и раннюю прогрессию ХБП. Утрата функции ренина ведёт к снижению перфузии, активации компенсаторных механизмов и развитию фиброза. Полиморфизмы и ассоциированные гены Путь TGF‑β/SMAD TGF‑β является главным регулятором фиброгенеза. Полиморфизмы TGFB1 (−509C/T, +869T/C) связаны с изменением уровня экспрессии цитокина. Усиленная экспрессия TGF‑β повышает синтез коллагена I и III, фибронектина и ламинина, снижает активность металлопротеиназ (MMP), что способствует накоплению ВКМ. ACE и AGT Ген ангиотензин‑превращающего фермента (ACE) имеет I/D полиморфизм. Аллель D ассоциирован с повышенной активностью фермента, что ведёт к гиперпродукции JOURNAL OF IQRO – ЖУРНАЛ ИҚРО – IQRO JURNALI – volume 18, issue 01, 2025 ISSN: 2181-4341, IMPACT FACTOR ( RESEARCH BIB ) – 7,245, SJIF – 5,431 www.wordlyknowledge.uz ILMIY METODIK JURNAL ангиотензина II — сильного стимулятора TGF‑β. У больных с DD‑генотипом отмечается более быстрое прогрессирование ХБП и выраженный фиброз. MMP и TIMP Матриксные металлопротеиназы (MMP‑2, MMP‑9) разрушают коллаген и регулируют ремоделирование ВКМ. TIMP ингибируют MMP. Дисбаланс MMP/TIMP способствует накоплению матрикса. Полиморфизмы в промоторах MMP2 иTIMP1 изменяют их экспрессию и ускоряют развитие ТИФ. MCP‑1 и CCR2 Система хемокинов играет ключевую роль в рекрутировании макрофагов. Полиморфизм −2518A/G в MCP‑1 связан с усилением экспрессии и повышенным воспалительным ответом. Это приводит к хронической активации фибробластов и секреции TGF‑β. APOL1 Аллели G1 и G2 повышают устойчивость к трипаносомам, но одновременно увеличивают риск почечных заболеваний. Механизм — токсичность варианта APOL1 для подоцитов и тубулярных клеток через активацию путей инфламмасомы. Молекулярные механизмы формирования ТИФ 1. Эндоплазматический стресс и UPR — ключевой механизм при UMOD‑ и MUC1‑ассоциированных мутациях. 2. Эпителиально‑мезенхимальный переход (EMT) — под действием TGF‑β эпителиальные клетки теряют E‑кадгерин, приобретают мезенхимальные маркеры (виментин, α‑SMA) и начинают синтезировать коллаген. 3. Активация фибробластов — превращение перицитов и резидентных фибробластов в миофибробласты, ответственные за синтез ВКМ. 4. Иммунные клетки — макрофаги M2 фенотипа продуцируют TGF‑β и PDGF, усиливая фиброз. 5. Гипоксия и HIF‑1α — снижение перфузии активирует путь HIF, стимулируя ангиогенез и синтез фиброгенных факторов. Эпигенетика и miRNA Эпигенетические изменения (метилирование ДНК, ацетилирование гистонов) влияют на экспрессию профибротических генов. Например, гиперметилирование промотора RasAL1 связано с активацией фибробластов. МикроРНК — ключевые посттранскрипционные регуляторы. miR‑21, miR‑29, miR‑200 участвуют в контроле фиброгенеза. miR‑21 усиливает сигналы TGF‑β, в то время как miR‑29 ингибирует синтез коллагена. Генетические вариации в miRNA‑кодирующих областях могут изменять их эффективность. Экспериментальные модели 1. Модели UMOD и MUC1‑трансгенных мышей — воспроизводят клинический фенотип ADTKD, показывая ER‑стресс и фиброз. JOURNAL OF IQRO – ЖУРНАЛ ИҚРО – IQRO JURNALI – volume 18, issue 01, 2025 ISSN: 2181-4341, IMPACT FACTOR ( RESEARCH BIB ) – 7,245, SJIF – 5,431 www.wordlyknowledge.uz ILMIY METODIK JURNAL 2. Модели с гиперэкспрессией TGF‑β1 демонстрируют быстрое накопление коллагена. 3. In vitro системы — линии HK‑2 для изучения EMT и действия цитокинов. 4. Генные вмешательства (CRISPR/Cas9) позволяют исследовать роль отдельных мутаций. Диагностическое и прогностическое значение генетических факторов Генетическое тестирование помогает дифференцировать наследственные формы ХБП от вторичных. Определение полиморфизмов TGFB1, ACE, MMP может прогнозировать темп прогрессирования ХБП. Генетические панели NGS включают до 300 генов, ассоциированных с тубулоинтерстициальными поражениями. Семейное консультирование и скрининг родственников обязательны при выявлении мутаций UMOD, MUC1, HNF1B. Терапевтические и профилактические аспекты 1. Антифибротическая терапия: ингибиторы TGF‑β (фресолимаб, гальунинб); исследования показывают умеренное снижение фиброзной активности. 2. Модуляция ER‑стресса: применение химических хаптеронов (4‑фенилбутират) для улучшения сворачивания белков. 3. Ингибиторы РААС: ACE‑ингибиторы и блокаторы рецепторов ангиотензина замедляют фиброз. 4. Терапия miRNA: введение антагонистов miR‑21 в экспериментах уменьшало фиброз у животных моделей. 5. Персонализированный подход — учёт генотипа при выборе терапии и прогнозировании исходов. Таблицы и схемы Таблица 1. Основные гены, ассоциированные с ТИФ Ген Тип варианта Клинический фенотип Механизм UMOD Миссенс ADTKD, подагра ER‑стресс, воспаление MUC1 Frameshift ADTKD Накопление мутантного белка HNF1B Дел/мутации Кистозные аномалии Нарушение развития TGFB1 Полиморфизм Фиброз Гиперэкспрессия цитокина ACE I/D ХБП Повышенный ангиотензин II APOL1 G1/G2 Быстрое прогрессирование Цитотоксичность тубул Таблица 2. Потенциальные терапевтические мишени Мишень Механизм Потенциальные препараты TGF‑β Ингибирование фиброгенеза Fresolimumab, SB‑431542 ER‑стресс Стабилизация белков 4‑PBA, TUDCA RAAS Снижение давления ACEi, ARB miRNA‑21 Репрессия профибротических генов Антагонист miR‑21 JOURNAL OF IQRO – ЖУРНАЛ ИҚРО – IQRO JURNALI – volume 18, issue 01, 2025 ISSN: 2181-4341, IMPACT FACTOR ( RESEARCH BIB ) – 7,245, SJIF – 5,431 www.wordlyknowledge.uz ILMIY METODIK JURNAL 1. Схема 1. Генетические пути к фиброзу: Мутации (UMOD, MUC1) → ER‑стресс → воспаление → активация фибробластов → фиброз. 2. Схема 2. Роль TGF‑β и MMP/TIMP: Дисбаланс синтеза и деградации ВКМ → накопление коллагена. Перспективы исследований Интеграция геномных и эпигеномных данных для предсказания риска. Применение single‑cell RNA‑seq для анализа клеточных популяций в фиброзной ткани. Разработка таргетных средств, блокирующих сигналы TGF‑β и PDGF. Генная терапия и редактирование UMOD/MUC1‑мутаций. Выводы Генетические факторы играют фундаментальную роль в развитии и прогрессировании тубулоинтерстициального фиброза при хроническом гломерулонефрите. Учет генетических особенностей позволяет прогнозировать исход, определять стратегию терапии и разрабатывать новые таргетные подходы. Перспектива — внедрение персонализированной нефрологии, основанной на молекулярных механизмах и генетическом профиле пациента. Список литературы 1. Živná M, Kmoch S. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease. Kidney Int. 2022. 2. Qiao P, et al. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease‑UMOD. Hum Genet. 2025. 3. Reiss AB, et al. Fibrosis in chronic kidney disease: pathophysiology and therapeutic targets. J Clin Med. 2024;13(7):1881. 4. Poppelaars F, et al. Functional TGFB1 polymorphism and kidney outcomes. Sci Rep. 2021. 5. Hong Q, et al. Modulation of TGF‑β signaling in kidney fibrosis. Int J Biol Sci. 2025;21:1649. 6. Gupta V, et al. TGFB1 polymorphism and renal outcomes. Gene Reports. 2020. 7. Li M, et al. ADTKD‑UMOD: de novo mutation. Front Med. 2022. 8. Kidd KO, et al. ADTKD‑MUC1: genetic spectrum and phenotype. Kidney Rep. 2024. 9. Susilo H, et al. ACE I/D polymorphism and CKD. Genes. 2022;13:1121. 10. Campbell KN, et al. APOL1 risk variants and kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2023;19(5):317‑329. 11. Liu Y. Cellular and molecular mechanisms of renal fibrosis. Nat Rev Nephrol. 2011;7:684‑696. 12. Zeisberg M, Kalluri R. Mechanisms of tubulointerstitial fibrosis. J Am Soc Nephrol. 2004;15:153‑163. 13. Henderson NC, Rieder F, Wynn TA. Fibrosis: from mechanisms to medicines. Nature. 2020;587:555‑566.