Locul cercetării clinice/epidemiologice în sistemul CDI

REVISTA DE POLITICA ¸STIIN¸TEI ¸SI SCIENTOMETRIE — SERIE NOU˘ A Vol. 3, No. 1, Martie 2014, p. 43–54 Locul cercet˘ arii clinice/epidemiologice în sistemul CDI (Clinical/epidemiologic research as part of the R&D system) ALEXANDRU DAN CORLAN Spitalul Universitar de Urgen¸t˘a Bucure¸sti Clinical/epidemiologic research (CER) provides the basis of allopathic (mainstream) medicine by supplying the predictive theories needed for medical practice and health policy making. These theories consist of laws to probabilistically predict future clinical events based on current and previous measurements. CER studies consist of observations and experiments performed on patients, toghether with their theoretical interpretation. They are complemented by pathology, farmacokinetics and signal studies that are also performed in patients, but explore the relations between measurables rather than clinical events. Purely theoretical studies include metaanalyses—that are statistical analyses of data pooled from multiple similar studies, and more recently population pharmacokinetic and pharmacometric studies. The structure of the CER subsystems in developed countries is similar, and includes medical schools, teaching (and research) hospitals, epidemic surveillance government institutions, agencies such as the Food and Drug Administration, and a segment of the industry that organises clinical research for the purpose of testing and characterisation of drugs, devices and diagnostic and therapeutic machinery. The performance of the CER subsystem is essential for the proper training of physicians and for the atractivity of the health system for professional elites. The CER subsystem, estimated by a variety of metrics, such as the proportion of employees, funds and number of publications, represents about 6–11% from the overall research system in Romania, compared about 18–31% in the USA. Keywords: clinical research, subsystems of the national research and inovation system, economic constraints, health Discu¸tiile interdisciplinare privind cercetarea pentru s˘ an˘ atate, inclusiv cele privind politicile ¸stiin¸tei în domeniu, necesit˘ a un loc comun al participan¸tilor provenind din diverse domenii în chestiuni ca: •rela¸tia între practica medical˘ a (clinic˘ a) ¸si cercetarea medical˘ a; •caracterul de ¸stiin¸t˘ a cantitativ˘ a ¸si/sau experimental˘ a al medicinei; •rela¸tia între cercetarea medical˘ a ¸si comer¸t; •caracterul prioritar al cercet˘ arii în s˘ an˘ atate, vizibil, practic, în toate ¸t˘ arile, dar uneori greu de explicat; •necesitatea continu˘ arii cercet˘ arilor pentru s˘ an˘ atate, în ciuda aparentei abunden¸te de cuno¸stin¸te ¸si solu¸tii terapeutice; •dimensionarea subsistemului CDI pentru CCE; În acest eseu, ne propunem o introducere privind conceptele, con¸tinutul ¸si motiva¸tiile de baz˘ a ale cercet˘ arii clinice ¸si epidemiologice, în termenii folosi¸ti în mod obi¸snuit în ¸stiin¸tele naturii. Sper˘ am c˘ a aceast˘ a introducere va u¸sura g˘ asirea unui loc comun în discu¸tiile interdisciplinare care privesc politicile de investi¸tii în cercetarea pentru s˘ an˘ atate. Informal, cercetarea clinic˘ a ¸si epidemiologic˘ a (CCE) este acea ramur˘ a a activit˘ a¸tii ¸stiin¸tifice care 44 Alexandru Dan Corlan urm˘ are¸ste s˘ a descopere ¸si s˘ a caracterizeze efectul tratamentelor asupra evolu¸tiei unor boli pe baza datelor ob¸tinute prin observa¸tii ¸si experimente la om. Descoperirea tratamentelor în sine, a efectelor la animale, considerate modele experimentale ale organismelor umane, a germenilor patogeni, dezvoltarea aparaturii de investiga¸tie ¸si a dispozitivelor de uz medical ¸si multe alte domenii sunt cuprinse în cercet˘ arile pentru s˘ an˘ atate, ca ¸si CCE, dar sunt distincte de aceasta din urm˘ a, întrucât nu vizeaz˘ a optimizarea metodelor de predic¸tie clinic˘ a plecând de la studii pe pacien¸ti. Prin “cercetare” în¸telegem aici întotdeauna cercetare ¸stiin¸tific˘ a, în sensul din manualul Frascati [1]. Nu toate tipurile de medicin˘ a se bazeaz˘ a pe cercetare ¸stiin¸tific˘ a. Mai exact, se define¸ste ca “medicin˘ a alopatic˘ a” acel tip de medicin˘ a în care norma de autoritate este teoria ¸stiin¸tific˘ a actual˘ a. Pentru a delimita categoria “medicin˘ a alopatic˘ a” trebuie mai întâi s˘ a caracteriz˘ am tipurile de medicin˘ a. 1 Tipuri de medicin˘ a Nu toate activit˘ a¸tile cu inten¸tie curativ˘ a desf˘ a¸surate de om se numesc medicin˘ a. Medicin˘ a se nume¸ste doar activitatea profesional˘ a, desf˘ a¸surat˘ a de membrii unui corp profesional strict delimitat, care î¸si recunosc ¸si î¸si valideaz˘ a reciproc autoritatea ¸si competen¸ta ¸si care este recunoscut ca fiind competent de restul societ˘ a¸tii. Aceste corpuri profesionale exist˘ a din perioada antic˘ a. Sunt caracterizate în linii mari de câte un cod deontologic specific ¸si de o norm˘ a epistemic˘ a fundamental˘ a pentru distinc¸tia între ceea ce reprezint˘ a un procedeu terapeutic legitim ¸si ce nu. Pe baza acestei norme fundamentale, se elaboreaz˘ a, ¸si—cel pu¸tin în medicina alopatic˘ a—se corecteaz˘ a continuu, o colec¸tie de texte considerate ca fiind autoritare. În linii mari, situa¸tia de mai sus corespunde în domeniul natural (extramedical) situa¸tiei alchimiei, astrologiei, numerologiei ¸si altor discipline similare. ¸Si în aceste discipline exist˘ a un corpus de texte autoritare ¸si un corp profesional mai mult sau mai pu¸tin clar delimitat de practicieni. Între aceste corpuri/norme, se distinge medicina alopatic˘ a (dintre cele din domeniul medical) ¸si ¸stiin¸tele moderne ale naturii (dintre cele din domeniul natural) prin faptul c˘ a norma epistemic˘ a este cea ¸stiin¸tific˘ a. A¸sa cum ¸stiin¸ta natural˘ a modern˘ a s-a diferen¸tiat1plecând de la, ¸si prin contrast cu, aceste discipline, probabil în cursul secolelor XVI–XVII, ¸si medicina alopatic˘ a s-a creat ¸si diferen¸tiat în contrast cu alte tipuri de practic˘ a, începând din secolele XVIII-XIX. Norma epistemic˘ a definitorie pentru medicina alopatic˘ a este aceea¸si cu cea pentru ¸stiin¸tele moderne ale naturii: legile considerate adev˘ arate trebuie s˘ a fie (1) falsificabile experimental ¸si (2) s˘ a fi fost deja validate în urma unor încerc˘ ari repetate ¸si repetabile independent de falsificare experimental˘ a. Altfel spus, de¸si în practica medical˘ a (ca ¸si în proiectarea ¸si consultan¸ta tehnologic˘ a pentru ¸stiin¸tele fizice) colec¸tia legilor ¸stiin¸tifice este utilizat˘ a ca o surs˘ a autoritar˘ a, aceste legi sunt continuu testate ¸si precizate prin experimente ¸si sunt acceptate doar cele care trec aceste teste ¸si numai pân˘ a când vor fi, eventual, infirmate de c˘ atre teste ulterioare. În practic˘ a, adesea, teste experimentale suplimentare ajusteaz˘ a, articuleaz˘ a ¸si precizeaz˘ a legile existente, nefiind, de obicei, vorba de o invalidare in toto, îns˘ a, oricum, suprema¸tia valid˘ arii experimentale r˘ amâne norma fundamental˘ a. În ziua de ast˘ azi. exist˘ a mai multe tipuri de medicin˘ a, fiecare cu corpul propriu de practicieni, dintre care medicina numit˘ a alopatic˘ a–cea recunoscut˘ a, în mod normal, de guverne ¸si de asiguratorii de s˘ an˘ atate, practicat˘ a în spitalele, policlinicile ¸si cabinetele obi¸snuite ¸si predat˘ a în universit˘ a¸tile de medicin˘ a–se bazeaz˘ a, exclusiv, pe validarea experimental˘ a a legilor ¸si principiilor sale. Legi ¸si principii de tratament ap˘ arute în afara acestui cadru, de exemplu principii culese din practicile tradi¸tionale, devin, prin defini¸tie, parte a medicinei alopatice doar în m˘ asura ¸si în sensul în care primesc o validare experimental˘ a reproductibil˘ a independent. În continuare vom vorbi numai despre medicina alopatic˘ a ¸si despre modul în care diversele procedee terapeutice sunt validate experimental. 1Sensul termenului ‘diferen¸tiat’ este aici cel din teoria evolu¸tiei ¸si din ontogenez˘ a, de dezvoltare a unei forme diferite, de regul˘ a mai avansate, dintr-o form˘ a anterioar˘ a; acest sens se folose¸ste ¸si în antropologia cultural˘ a pentru diferen¸tierea unor forme culturale cum ar fi cuvinte, limbi, religii, obiceiuri, tipuri de artefacte—adic˘ a apari¸tia unor forme diferite, noi, prin modificarea unora anterioare. Locul cercet˘ arii clinice ¸si epidemiologice în sistemul CDI 45 2 Con¸tinutul cercet˘ arii clinice ¸si epidemiologice Prin eveniment clinic în¸telegem orice eveniment produs la nivelul corpului omenesc ¸si perceput ca afectându-i s˘ an˘ atatea, cum ar fi: decesul, apari¸tia sau dipari¸tia unei simptom (de exemplu: durere, grea¸t˘ a, ame¸teal˘ a), a unui semn obiectiv (de exemplu: o schimbare neobi¸snuit˘ a a culorii tegumentelor), pierderea, reducerea sau recuperarea unei func¸tii a organismului. Procesul inciden¸tei evenimentelor clinice la un pacient, în timp, poart˘ a numele de evolu¸tie a bolii. Cercetarea clinic˘ a urm˘ are¸ste s˘ a ob¸tin˘ a ¸si s˘ a valideze legi predictive pentru apari¸tia, în viitor, a evenimentelor clinice plecând de la observa¸tii, m˘ asur˘ atori, proceduri ¸si tratamente aplicate. Aceste legi îmbrac˘ a forma unor probabilit˘ a¸ti ale evenimentelor clinice viitoare, condi¸tionate de datele disponibile la momentul actual ¸si de tratamentele aplicabile. Vom numi aceste func¸tii stochastice “modele clinice”. Termenul “epidemiologie” desemneaz˘ a studiul ¸stiin¸tific al inciden¸tei ¸si prevalen¸tei evenimentelor clinice la nivelul popula¸tiei. Frecven¸tele observate în popula¸tie, sau extrapolate, plecând de la observa¸tii pe e¸santioane, sunt de obicei aplicate la cazul individual ca ¸si probabilit˘ a¸ti de evolu¸tie. Din acest motiv, cercetarea clinic˘ a ¸si cea epidemiologic˘ a împ˘ art˘ a¸sesc o metodologie comun˘ a ¸si experimente comune, ducând la formularea aceluia¸si sistem de legi ¸si sunt deseori identificate prin domeniul comun ’cercetare clinic˘ a ¸si epidemiologic˘ a’, de unde ¸si titlul acestui eseu. Mai jos, vom folosi acronimul “CCE” sau termenul “cercetare clinic˘ a” pentru a desemna ansamblul cercet˘ arii clinice ¸si epidemiologice. Un exemplu de lege predictiv˘ a rezultat˘ a din CCE este: pacien¸tii adul¸ti, altminteri s˘ an˘ ato¸si, care prezint˘ a în mod repetat o tensiune arterial˘ a cu valoarea sistolic˘ a (maxim˘ a) peste 140 mmHg ¸si valoarea diastolic˘ a (minim˘ a) peste 90 mmHg au un risc mai ridicat de deces în urm˘ atoarele decenii decât cei cu tensiune sub aceste valori, indiferent dac˘ a men¸tinerea acestor valori sub nivelul de risc crescut este spontan˘ a sau se realizeaz˘ a prin tratament. Aceast˘ a lege important˘ a, pe baza c˘ areia s-a prelungit durata medie de via¸t˘ a a multor popula¸tii, se aplic˘ a în cazul individual prin recomandarea unui tratament antihipertensiv pacien¸tilor altminteri s˘ an˘ ato¸si, care prezint˘ a valori tensionale crescute. Legea a fost enun¸tat˘ a pe baza unui studiu început în anii ’50, care a inclus m˘ asurarea tensiunii arteriale la to¸ti cet˘ a¸tenii unui ora¸s din Statele Unite (Framingham) ¸si urm˘ arirea lor în timp, vreme de decenii. Urm˘ arirea a inclus ¸si alte m˘ asur˘ atori, dar mai ales înregistrarea evenimentelor clinice, cum ar fi decesele (men¸tionate mai sus), dar ¸si apari¸tia unor boli cardiace, renale, cerebrale etc, care duc la decesele respective. Comparând evolu¸tia (inciden¸ta evenimentelor clinice) în func¸tie de valorile tensionale ini¸tiale, ¸si apoi comparând grupuri la care tensiunea a fost redus˘ a cu medicamente fa¸t˘ a de cele la care nu s-a f˘ acut acest lucru, s-a ob¸tinut legea enun¸tat˘ a. 3 Complexitatea problemei CCE Strict vorbind, pe baza studiului de mai sus, legea se aplic˘ a la popula¸tii similare celor din ora¸sul Framingham, formate în special din caucazieni (albi) din clasa de mijloc a SUA. Au trebuit f˘ acute ¸si alte studii similare, în mai toate ¸t˘ arile, pentru a verifica dac˘ a este valabil˘ a ¸si la alte popula¸tii. Pe urm˘ a, în fiecare dintre aceste studii trebuie identificat pragul specific al tensiunii arteriale ¸si riscul corespunz˘ ator lipsei de tratament (care este, de exemplu, mai mare la afro-americani decât la caucazieni). O alt˘ a dimensiune a complexit˘ a¸tii problemei o constituie patologiile asociate. Este nivelul optim al tensiunii arteriale sub 140 mmHg valabil la toate vârstele, la pacien¸tii care au, de exemplu, ¸si bron¸sit˘ a cronic˘ a sau care au suferit deja un infarct? Înc˘ a alte dimensiuni de complexitate sunt date de parametrii tratamentului: cât de mult trebuie sc˘ azut˘ a tensiunea—altfel spus, la ce valori este minim riscul de evenimente nedorite în viitor? Toate antihipertensivele (medicamente care scad tensiunea arterial˘ a) au ¸si alte efecte pe lâng˘ a acesta, fiecare sc˘ azând tensiunea printr-un mecanism specific. Toate au efect protector fa¸t˘ a de evenimente nedorite, sau numai unele? Poate efectul protector este poten¸tat în unele cazuri, ¸si diminuat în altele de aceste alte efecte. Efectele pot include, pentru orice medicamente, ¸si efecte toxice. Ac¸tiunea oric˘ arui medicament este caracterizat˘ a printr-o “cinetic˘ a” a r˘ aspunsului în timp, în sensul c˘ a intensitatea cre¸ste o vreme dup˘ a administrare (pe m˘ asur˘ a ce medicamentul se absoarbe), apoi scade pe m˘ asur˘ a ce este eliminat. În cazul multor medicamente, 46 Alexandru Dan Corlan efectele sunt indirecte. R˘ aspunsul la tratament este deseori cumulativ în timp. Întrucât ¸si aceast˘ a cinetic˘ a are o anumit˘ a variabilitate, func¸tie de particularit˘ a¸tile în˘ ascute ale pacientului dat sau în func¸tie de boli asociate sau alte circumstan¸te, particularit˘ a¸ti care deseori nu pot fi cunoscute exact, este în mod obi¸snuit modelat˘ a ca un proces stohastic. Caracterizarea acestuia pentru o popula¸tie este necesar˘ a optimiz˘ arii adecvate tratamentului, recomandarea construit˘ a pe baza studiilor f˘ acute în alte popula¸tii nefiind, de obicei, optim˘ a. Toate probleme care se pun pentru medicamente individuale se pun, în principiu, ¸si pentru toate combina¸tiile de medicamente (de scheme terapeutice) a c˘ aror administrare pare necesar˘ a ¸si util˘ a precum ¸si a eventualelor interac¸tiuni între administrarea medicamentelor ¸si diet˘ a sau uneori cu al¸ti parametrii ai vie¸tii zilnice, cum ar fi expunerea profesional˘ a la diverse toxice sau alte solicit˘ ari, sarcina, activitatea fizic˘ a, mediul de via¸t˘ a etc. De¸si am plecat, pentru focalizarea expunerii, de la un exemplu de situa¸tie patologic˘ a abordabil˘ a terapeutic prin medicamente, problematica este similar˘ a în cazul altor tipuri de tratamente, de exemplu chirurgicale sau instrumentale, fiecare având parametrii proprii. De asemenea, diagnosticul de plecare, a¸sa cum lam formulat mai sus, este foarte simplificat, ca simpla dep˘ a¸sire a unui prag. De fapt, chiar în cazul hipertensiunii, intervin în predic¸tii mul¸ti al¸ti parametri care ¸tin de diagnostic: dac˘ a exist˘ a deja efecte ale hipertensiunii asupra altor organe, dac˘ a hipertensiunea este permanent˘ a sau recurent˘ a, diurn˘ a sau nocturn˘ a sau ambele, cât este de sever˘ a, etc. În concluzie, combina¸tiile factorilor folosi¸ti în predic¸tie, a parametrilor lor, ¸si ale efectelor posibile sub diverse tratamente, iau valori într-un spa¸tiu cu foarte multe dimensiuni. Este adev˘ arat c˘ a nu este necesar˘ a explorarea exhaustiv˘ a a acestui spa¸tiu, deoarece exist˘ a c˘ ai preferen¸tiale dup˘ a care evolueaz˘ a cei mai mul¸ti pacien¸ti, fapt care reduce mult dimensionalitatea problemei, sau, altfel spus, face anumite categorii de studii mult mai profitabile—sub aspectul impactului asupra eficien¸tei tratamentelor—decât altele. Înainte de caracterizarea efectului medicamentelor ¸si de identificarea dozei optime, se pune întrebarea dac˘ a vreo substan¸t˘ a este un medicament antihipertensiv ¸si dac˘ a este pentru vreo categorie de popula¸tie un medicament eficient ¸si sigur în utilizare. R˘ aspunsul la aceste întreb˘ ari, pentru multe substan¸te care au fost încercate, a fost NU, dar ob¸tinerea r˘ aspunsului a presupus studii am˘ anun¸tite, inclusiv studii clinice care reprezint˘ a o component˘ a foarte substan¸tial˘ a a subsistemului CCE. 4 Structura ¸si organizarea CCE Cea mai mare parte a CCE se încadreaz˘ a în câteva categorii de studii, pe care le descriem mai jos. 4.1 Studii observa¸tionale O mare parte din datele pe baza c˘ arora sunt construite teoriile predictive în medicin˘ a, provin din simpla observa¸tie ¸si înregistrare a evolu¸tiei pacien¸tilor. Aceste observa¸tii pot fi ocazionale sau urm˘ arite sistematic, ¸si reprezint˘ a studii observa¸tionale atunci când se public˘ a într-un format standardizat. Construc¸tia teoriilor predictive plecând de la observa¸tii se bazeaz˘ a pe prezump¸tia c˘ a evolu¸tia observat˘ a la un moment dat, la unul sau mai mul¸ti pacien¸ti, se poate repeta, cu o anumit˘ a probabilitate, ¸si în viitor, la pacien¸ti similari. Aceast˘ a prezump¸tie este în general rezonabil˘ a, verificabil˘ a în practic˘ a—în sensul c˘ a, la pacien¸ti similari se observ˘ a în viitor evolu¸tii similare—dar numai între anumite limite ale sensului “similar”, ¸si doar pân˘ a la un anumit punct. 4.1.1 Studii de caz Cele mai simple rezultate ale CCE constau în prezent˘ ari de cazuri. Pentru a reprezenta rezultate de cercetare, aceste cazuri trebuie s˘ a constituie contraexemple, sau s˘ a implice complet˘ ari ¸si preciz˘ ari ale legilor predictive curente. Exemple tipice sunt raport˘ ari de reac¸tii secundare înc˘ a necunoscute ale unor medicamente, sau cazuri curioase, cu constela¸tii de parametri în afara celor documentate în literatur˘ a. Aceste studii pleac˘ a de la observa¸tii f˘ acute, de obicei, în cursul asisten¸tei medicale. Oportunitatea observ˘ arii unui caz neobi¸snuit (în raport cu teoriile curente) este, de regul˘ a, valorificat˘ a prin investigarea extensiv˘ a a cazului, pentru a identifica ansamblul parametrilor asocia¸ti caracterului neobi¸snuit sau excep¸tional al acelui caz, precum ¸si prin raportarea sub forma unei publica¸tii. Prezent˘ ari de cazuri se fac, în mod obi¸snuit, în scopul comunic˘ arii între medici—de exemplu, scrisorile medicale ¸si biletele de ie¸sire sunt prezent˘ ari Locul cercet˘ arii clinice ¸si epidemiologice în sistemul CDI 47 simple de cazuri (f˘ ar˘ a interpretare privind implica¸tiile asupra teoriei)—precum ¸si în scop educa¸tional. Distinc¸tia între prezent˘ arile de cercetare, adic˘ a cele având valoare ¸stiin¸tific˘ a, rezid˘ a în caracterul nou, uneori surprinz˘ ator, al cazului, precum ¸si în discu¸tia obligatorie a acestei nout˘ a¸ti ¸si a implica¸tiilor teoretice ale constat˘ arii existen¸tei cazului respectiv, discu¸tie care include de obicei o recenzie scurt˘ a ¸si la obiect a literaturii ¸stiin¸tifice relevante. Prezent˘ arile de cazuri (de cercetare) sunt elaborate îndeob¸ste de c˘ atre medici practicieni, indiferent c˘ a sunt în acela¸si timp încadra¸ti ¸si ca personal de cercetare, uneori în colaborare cu speciali¸sti invita¸ti s˘ a participe la investigarea extensiv˘ a a cazului. Cheltuielile specifice activit˘ a¸tii de cercetare aferente sunt dificil de contabilizat separat, contabilizare care este probabil rar˘ a. Prezen¸ta unei infrastructuri de cercetare ¸si a unor angaja¸ti cu misiune de cercetare ¸si cu preg˘ atire specific˘ a—de exemplu în elaborarea publica¸tiilor—poate facilita atât raportarea cazurilor de interes ¸stiin¸tific, cât ¸si investigarea lor complex˘ a. Dezvoltarea capacit˘ a¸tii de participare la comunicarea ¸stiin¸tific˘ a pentru to¸ti medicii este esen¸tial˘ a pentru valorificarea acestei surse unice de date privind starea patologic˘ a a popula¸tiei, reprezentat˘ a de cazurile neobi¸snuite. Multe dintre teoriile ¸si dezvolt˘ arile ¸stiin¸tifice revolu¸tionare din medicina clinic˘ a ¸si-au aflat originea în prezent˘ ari de cazuri bine caracterizate ¸si raportate. Aceste studii importante se realizeaz˘ a de obicei din finan¸tarea institu¸tional˘ a, a spitalului, sau a cabinetului unde se prezint˘ a cazul, ¸si/sau din investi¸tii personale ale medicilor/cercet˘ atorilor. 4.1.2 Serii O form˘ a mai elaborat˘ a de studiu observa¸tional o constituie examinarea statistic˘ a a unei serii de cazuri. Un astfel de studiu poate pleca de la un studiu de caz: s-a observat prezen¸ta unei evolu¸tii neobi¸snuite, asociate cu o anumit˘ a constela¸tie de valori ale unor parametri—care sunt acum denumite “criterii de includere” ¸si se pune întrebarea cât de frecvent˘ a este aceast˘ a evolu¸tie la pacien¸ti cu acea constela¸tie. O alt˘ a motiva¸tie pentru unele din aceste studii este evaluarea puterii predictive a unor mijloace diagnostice noi, sau explorarea diverselor metode de prelucrare a datelor (semnalelor) individuale ale unui pacient, în scop predictiv, prin c˘ autarea asocierilor între diverse rezultate de calcul ¸si evenimentele ulterioare. Seriile pot s˘ a fie retrospective—se extrag din colec¸tiile de înregistr˘ ari medicale, de exemplu din foile de observa¸tie, date despre pacien¸ti îngriji¸ti anterior—sau prospective, se identific˘ a ulterior ¸si se investigheaz˘ a activ cazuri noi care apar ¸si care satisfac criteriile de includere. În m˘ asura în care seriile pot fi considerate e¸santioane reprezentative, statisticile calculate din serii pot fi extrapolate ca estim˘ ari ale parametrilor în popula¸tiile din care provin e¸santioanele. Datele pot fi ob¸tinute la un moment de timp (studii transversale), sau la momente succesive, pentru acela¸si e¸santion (studii de cohort˘ a). Aceste tipuri de studii presupun planificare, pentru a selecta cele mai relevante m˘ asurabile, ¸si reprezint˘ a în întregime activit˘ a¸ti de cercetare. Multiple func¸tiuni—planificare, colectarea datelor, prelucrarea datelor, publicare—pot fi îndeplinite de un grup mic de colaboratori, sau se pot organiza echipe specializate pentru diverse func¸tiuni în studii mai ample. Aceste studii pot varia de la proiecte individuale de câteva zile pân˘ a la proiecte care dureaz˘ a decenii întregi ¸si implic˘ a uneori chiar milioane de cazuri. Multe studii importante, de cohort˘ a, au fost pornite la mijlocul secolului trecut (de exemplu, studiul Framingham) ¸si continu˘ a ¸si ast˘ azi f˘ ar˘ a s˘ a existe nicio inten¸tie sau ra¸tiune de a le opri în viitor. Finan¸tarea poate varia de la cheltuieli institu¸tionale sau fonduri proprii ale cercet˘ atorilor, la granturi sau serii de granturi dedicate ¸si pân˘ a la înfiin¸tarea de institu¸tii dedicate desf˘ a¸sur˘ arii studiilor. 4.1.3 Registre de boli Registrele de boli sunt serii care vizeaz˘ a investigarea ¸si raportarea standardizat˘ a a tuturor cazurilor cu anumite caracteristici patologice (de exemplu: o anumit˘ a boal˘ a sau un anumit tratament), uneori cu urm˘ arire în timp. Registrele reprezint˘ a o form˘ a tot mai larg utilizat˘ a, pe scar˘ a na¸tional˘ a sau interna¸tional˘ a, dezvoltarea acestor studii, foarte utile, fiind mult facilitat˘ a de existen¸ta re¸telei Internet. Activitatea presupune o planificare consistent˘ a, costuri uneori substan¸tiale pentru investigarea exhaustiv˘ a ¸si o infrastructur˘ a de organizare ¸si sincronizare la nivel na¸tional sau interna¸tional. Acest tip de abordare este mai potrivit pentru categorii de pacien¸ti, care sunt îndruma¸ti pentru diag- 48 Alexandru Dan Corlan nostic sau tratament c˘ atre un num˘ ar relativ redus de centre. Datorit˘ a organiz˘ arii mai ample, implicând mai multe institu¸tii (centre, de unde ¸si termenul de studii “multicentrice”), diversele func¸tiuni în cadrul studiului sunt îndeplinite, de obicei, de persoane sau echipe specializate, distincte. În aceste registre, datele sunt colectate o perioad˘ a îndelungat˘ a de timp, apoi multiple exerci¸tii de analiz˘ a statistic˘ a duc la un num˘ ar considerabil de publica¸tii care încearc˘ a s˘ a caracterizeze patologia respectiv˘ a, pe m˘ asur˘ a ce acumularea datelor permite o imagine tot mai clar˘ a. De obicei, astfel de studii presupun finan¸tare specific˘ a. 4.2 Studii experimentale 4.2.1 Studii farmacocinetice, fiziopatologice ¸si semiologice Cuprindem în aceast˘ a categorie studiile experimentale efectuate la omul s˘ an˘ atos sau bolnav, prin care se produce o modificare asupra organismului—de exemplu se administreaz˘ a o substan¸t˘ a—¸si se urm˘ are¸ste predic- ¸tia unui efect m˘ asurabil, altul decât riscul de apari¸tie al unui eveniment clinic. O subcategorie tipic˘ a const˘ a în studiile farmacocinetice la om, studii în care se administreaz˘ a un medicament ¸si se urm˘ are¸ste concentra¸tia lui în sânge. O alt˘ a subcategorie este explorarea corela¸tiei între rezultatele diverselor investiga¸tii paraclinice (m˘ asur˘ atori) de exemplu între creatinina seric˘ a ¸si rata filtr˘ arii glomerulare. O alt˘ a subcategorie urm˘ are¸ste identificarea leziunilor patologice, adic˘ a a tipurilor de modific˘ ari de structur˘ a ¸si func¸tie specifice fiec˘ arei boli. Aceste leziuni sunt, în general, mult mai specifice pentru evolu¸tia pacientului, inclusiv pentru r˘ aspunsul la tratament, sau, altfel spus, permit predic¸tii mult mai precise comparativ cu semnele ¸si simptomele direct m˘ asurabile. Fiecare leziune (de exemplu: infarctul de miocard este o leziune constând în necroza, adic˘ a moartea, unei por¸tiuni din mu¸schiul cardiac) poate avea o varietate de manifest˘ ari (simptome ¸si semne) de la pacient la pacient. Din acest motiv este imprecis˘ a predic¸tia bazat˘ a direct pe manifest˘ ari vizibile, care pot fi nespecifice: acela¸si gen de durere, de exemplu, se întâlne¸ste în mai multe boli. Abordarea practic˘ a a pacien¸tilor const˘ a de obicei în formularea unor suspiciuni privind natura leziunilor pe baza semnelor ¸si simptomelor, verificarea acestor suspiciuni folosind metode diagnostice specifice leziunilor ¸si formularea prognosticului sub diverse tratamente presupunând aceste leziuni. Dup˘ a care urmeaz˘ a, desigur, alegerea celui mai convenabil tratament. Motivul pentru care activitatea este astfel organizat˘ a este c˘ a simptomele sunt, în general, u¸sor de identificat, dar sunt nespecifice (fiecare poate avea, în general, multiple cauze) ¸si nu permit determinarea unor parametri esen¸tiali ai unei leziuni (de exemplu, în cazul infarctelor: localizarea, întinderea, vechimea, starea regiunilor apropiate, ¸si altele). Testele diagnostice permit identificarea ¸si caracterizarea leziunilor cu mult mai mare acurate¸te (adic˘ a sunt mai “specifice”), dar sunt scumpe—sub aspect financiar ¸si al altor resurse cum ar fi acceptabilitatea de c˘ atre pacient—¸si mai ales sunt foarte numeroase. Din acest motiv, un volum substan¸tial de efort se investe¸ste în caracterizarea leziunilor patologice, a proceselor care duc la evolu¸tia acestora, la modul în care sunt modificate prin tratamente ¸si la modul în care determin˘ a apari¸tia ¸si evolu¸tia simptomelor, semnelor ¸si rezultatelor testelor diagnostice. Aceste studii nu se încadreaz˘ a strict în defini¸tia noastr˘ a pentru studii clinice, pentru c˘ a nu urm˘ aresc direct rela¸tia între ni¸ste m˘ asurabile ¸si riscul unor evenimente clinice, ci rela¸tia între m˘ asurabile. Este adev˘ arat c˘ a aceste studii au acela¸si scop final: perfec¸tionarea metodelor predictive pentru apari¸tia evenimentelor clinice. Le men¸tion˘ am aici pentru c˘ a sunt studii efectuate la om, tot de c˘ atre medici ¸si întreaga infrastructur˘ a ¸si metodologie a studiilor clinice ¸si epidemiologice propriu-zise este implicat˘ a ¸si în aceste studii. Mai mult, termenul de “studiu clinic” este deseori folosit pentru a cuprinde orice fel de studiu efectuat pe subiec¸ti umani ¸si aflat în leg˘ atur˘ a cu s˘ an˘ atatea. Aceste studii sunt executate de medici, de obicei în spitale, alte servicii medicale ¸si institute clinice specializate ¸si pot avea finan¸tare institu¸tional˘ a sau specific˘ a. Sunt studii care reprezint˘ a o component˘ a important˘ a a caracteriz˘ arii medicamentelor ¸si dispozitivelor noi, sursa de finan¸tare fiind, deseori, privat˘ a. O categorie separat˘ a de studii urm˘ are¸ste reproducerea leziunilor în modele animale ¸si urm˘ arirea efectului tratamentelor asupra lor. Acestea nu se încadreaz˘ a în CCE, de¸si sunt foarte utile aceluia¸si Locul cercet˘ arii clinice ¸si epidemiologice în sistemul CDI 49 scop. 4.2.2 Studii controlate Aceste studii compar˘ a dou˘ a sau mai multe metode terapeutice, prin examinarea unor serii paralele. În general, se urm˘ are¸ste ca singura diferen¸t˘ a între seriile paralele s˘ a constea în terapiile aplicate, ceea ce se ob¸tine prin alocarea aleatorie (randomizare) a cazurilor în serii ¸si, deseori, dac˘ a este posibil, prin ascunderea tipului de tratament aplicat fa¸t˘ a de medic ¸si pacient (studiu dublu orb). Sunt studii, în general, costisitoare, care necesit˘ a o infrastructur˘ a de cercetare specific˘ a, adesea organizat˘ a în cadrul unor firme specializate. Pentru a compara media r˘ aspunsului terapeutic pe popula¸tii mai largi ¸si pentru a ocoli limit˘ arile date de insuficien¸ta cazurilor eligibile într-o regiune restrâns˘ a, unele studii de acest fel se organizeaz˘ a, simultan, în multe centre din mai multe ¸t˘ ari, ceea ce amplific˘ a ¸si mai mult costurile, trebuind gestionat˘ a variabilitatea sistemelor juridice, limbilor vorbite, concep¸tiilor deontologice ¸si abord˘ arilor practice din aceste ¸t˘ ari. Totu¸si, eficien¸ta ¸si siguran¸ta unui tratament nou, sau a unei indica¸tii noi pentru un tratament, nu poate fi demonstrat˘ a în norma epistemic˘ a actual˘ a decât prin studii prospective, controlate, randomizate, de obicei, de tip dublu orb. Studiile controlate sunt organizate la fel ca seriile, fiind, în definitiv, o clas˘ a de studii de cohort˘ a. Agen¸tiile medicamentului impun ca orice tratament nou s˘ a fie fundamentat prin astfel de studii, realizate multicentric. Pentru acest motiv, multe dintre acestea sunt desf˘ a¸surate de re¸tele de organiza¸tii specializate în diverse func¸tiuni: proiectare, dezvoltare a protocoalelor ¸si procedurilor, expertiz˘ a juridic˘ a, prelucrarea datelor, publicare. Sub aspect financiar, aceste studii reprezint˘ a, probabil, cea mai mare parte a cheltuielilor pentru CCE. 4.3 Studii teoretice Cele mai multe lucr˘ ari produse ca rezultat al CCE au o structur˘ a specific˘ a, diferit˘ a de multe tipuri de lucr˘ ari din alte domenii, cuprinzând urm˘ atoarele sec¸tiuni standard: •introducere, care include o prezentare a stadiului teoriei în domeniu înainte de execu¸tia studiului raportat în lucrare, precum ¸si o afirma¸tie privind scopul ¸si motiva¸tia studiului experimental; •material ¸si metode, care, spre deosebire de alte domenii, în care se public˘ a studii experimentale ¸si observa¸tionale, nu figureaz˘ a doar într-o anex˘ a, de multe ori detaliile materialelor ¸si metodelor folosite fiind destul de specifice studiului; •rezultate, care raporteaz˘ a ce s-a ob¸tinut în urma aplic˘ arii protocolului descris la metode; •discu¸tii, care confrunt˘ a rezultatele ob¸tinute cu a¸stept˘ arile conform teoriei curente ¸si cu alte rezultate relevante din literatur˘ a; •concluzii, care rezum˘ a contribu¸tia propus˘ a la teorie în lumina rezultatelor prezentate în lucrare. Astfel, fiecare studiu experimental sau de observa¸tie, dac˘ a ajunge publicat sub forma unui articol primar (original), con¸tine o expunere cu caracter teoretic, cel pu¸tin sub forma concluziei. Aceast˘ a concluzie enun¸t˘ a o lege cu caracter general, privind o popula¸tie—o anumit˘ a categorie de pacien¸ti din trecut, prezent ¸si viitor. Legea respectiv˘ a este o extrapolare a unei rela¸tii observate între variabilele m˘ asurabile din e¸santionul studiat, tipic de forma: “În popula¸tia de pacien¸ti de categoria X (de pild˘ a: pacien¸ti postinfarct miocardic) tratamentul A (de pild˘ a: acid acetilsalicilic 100mg/zi) este mai eficient în preven¸tia evenimentului Y (de pild˘ a: un alt infarct miocardic în viitor) decât tratamentul B (de pild˘ a: absen¸ta tratamentul cu acid acetilsalicilic 100mg/zi)”. Un alt studiu ar putea afirma o corec¸tie la aceast˘ a lege, de exemplu, faptul c˘ a efectul descris mai sus nu este prezent ¸si la pacien¸ti care au o anumit˘ a varietate genetic˘ a (ce confer˘ a rezisten¸t˘ a la tratamentul cu acid acetilsalicilic). Compara¸tia, de obicei calitativ˘ a, între rezultatele diverselor studii, face obiectul unor recenzii sistematice, care pot fi considerate lucr˘ ari teoretice. Uneori, astfel de recenzii înso¸tesc prezent˘ ari de cazuri sau de serii de câteva cazuri, cu scopul de a pune în perspectiv˘ a particularit˘ a¸tile acelor cazuri. Abord˘ ari pur teoretice, cantitative, comparabile ca inten¸tie cu cele care se întâlnesc în ¸stiin¸tele naturii, sunt de dat˘ a mai recent˘ a. Descriem câteva tipuri mai jos. 50 Alexandru Dan Corlan 4.3.1 Metaanalize, modele popula¸tionale Din anii ’80 ai secolului trecut, au început s˘ a apar˘ a tot mai frecvent studii sistematice exclusiv teoretice, numite metaanalize. Cele mai simple sunt metaanalizele directe, în care se încearc˘ a identificarea tuturor publica¸tiilor de studii experimentale similare, care î¸si propun s˘ a r˘ aspund˘ a aceleia¸si întreb˘ ari, fac abstrac¸tie de diferen¸tele dintre acestea ¸si caut˘ a s˘ a g˘ aseasc˘ a semnifica¸tia medie, comun˘ a, a ansamblului acestor studii. O categorie mai pu¸tin numeroas˘ a de metaanalize încearc˘ a s˘ a examineze rela¸tia între variabilitatea rezultatelor studiilor individuale ¸si diferen¸tele între diversele e¸santioane raportate în fiecare dintre acestea. De exemplu, o astfel de metaanaliz˘ a “deductiv˘ a” ar putea s˘ a ia în calcul diferen¸tele între inciden¸ta aceleia¸si boli, din studii diferite, prin compara¸tie cu vârsta medie diferit˘ a a pacien¸tilor din fiecare studiu în parte. Unele studii foarte recente, încadrate în categorii cum ar fi “farmacometrie” sau “farmacocinetic˘ a popula¸tional˘ a” propun modele popula¸tionale mai complexe, în special legate de variabilitatea genetic˘ a a popula¸tiilor ¸si r˘ aspunsul specific la tratament. Aceste modele leag˘ a între ele variabilit˘ a¸ti popula¸tionale ale parametrilor biologici, cum ar fi nivelul, determinat genetic, al activit˘ a¸tii unor enzime, cu parametri de tratament, semne clinice ¸si riscuri de evenimente clinice. Aplica¸tii ale unor astfel de modele la cazuri individuale se a¸steapt˘ a a fi folosite în viitor pentru personalizarea tratamentelor conform profilului genetic ¸si a altor date specifice fiec˘ arui caz. 4.3.2 Sinteze pentru sus¸tinerea practicii ¸si politicilor O categorie important˘ a de studii cu caracter teoretic sunt sinteze cum ar fi ghidurile de practic˘ a medical˘ a sau sintezele pentru sus¸tinerea politicilor publice. Acestea pleac˘ a de la date, deja publicate, privind prevalen¸tele ¸si inciden¸tele unor boli, efecte privind diverse tratamente ¸si metode de diagnostic, precum ¸si date economice, ¸si prezint˘ a o selec¸tie de solu¸tii practice, expunând în detaliu riscurile ¸si limitele fiec˘ areia. Ghidurile de practic˘ a privesc o anumit˘ a boal˘ a, clas˘ a restrâns˘ a de boli sau o metod˘ a de tratament ¸si adreseaz˘ a cele mai frecvente întreb˘ ari/chestiuni pe care ¸si le pune practicianul referitor la aceasta. Studiile experimentale sau teoretice care privesc fiecare întrebare sunt clasificate dup˘ a “nivelul de eviden¸t˘ a” adic˘ a dup˘ a soliditatea metodologic˘ a a sus¸tinerii concluziilor, de regul˘ a în categorii cum ar fi: Ia—concluzii bazate pe metaanalize ale unor studii controlate randomizate, Ib—concluzii bazate pe studii controlate, randomizate, II—concluzii bazate pe studii controlate, III—concluzii bazate pe serii de cazuri ¸si alte date publicate de observa¸tie, IV—concluzii la chestiuni inevitabile practic, dar pentru care înc˘ a nu exist˘ a o baz˘ a experimental˘ a suficient˘ a, fiind formulate pe baza opiniei unor comisii de exper¸ti. 5 Necesitatea studiilor locale Complexitatea fenomenului studiat prin CCE, men- ¸tionat˘ a în sec¸tiunea 2 implic˘ a necesitatea studiilor privind popula¸tia local˘ a (de exemplu, la nivel na¸tional). S˘ a presupunem c˘ a un tratament, cu anumi¸ti parametri, reduce într-un studiu frecven¸ta deceselor la 10 ani de la 30% la 22% pentru o anumit˘ a categorie de pacien¸ti, efectuat în ¸tara A. Aceast˘ a reducere se face cu pre¸tul unei cre¸steri de la 10% la 20% a inciden¸tei unei complica¸tii majore, din cauza unei reac¸tii secundare a acelui medicament. De¸si complica¸tia este major˘ a ¸si antreneaz˘ a suferin¸ta a 10% dintre pacien¸ti ¸si cheltuieli personale ¸si ale sistemului de s˘ an˘ atate, cheltuieli care se fac din resurse finite, limitând capacitatea de ac¸tiune în alte direc¸tii benefice s˘ an˘ at˘ a¸tii, se consider˘ a c˘ a o sc˘ adere de 8% a mortalit˘ a¸tii este preferabil˘ a evit˘ arii celor 10% complica¸tii suplimentare de acel tip. Acest ra¸tionament este singurul motiv ¸stiin¸tific pentru care tratamentul este, în general, indicat, dac˘ a tratamentul respectiv este singurul disponibil pentru acea boal˘ a. Dac˘ a într-o alt˘ a ¸tar˘ a, B, cifrele sunt pu¸tin diferite, de exemplu rata mortalit˘ a¸tii scade doar cu 5% în loc de 8%, iar cea a reac¸tiilor adverse este de 18% în loc de 10%, ra¸tionamentul s-ar putea s˘ a nu mai fie valabil. De asemenea, parametrii optimi (de exemplu, doza ¸si/sau ritmul de administrare) ar putea fi diferi¸ti în ¸tara B. Deseori, beneficiul observat în ¸tara A se ob¸tine ¸si în ¸tara B, dar la o alt˘ a doz˘ a, la doza din ¸tara A beneficiul fiind mai mic, absent, sau reprezentând chiar un prejudiciu. La cele mai multe medicamente se observ˘ a o anumit˘ a variabilitate a nivelului optim de Locul cercet˘ arii clinice ¸si epidemiologice în sistemul CDI 51 tratament între popula¸tiile din diverse ¸t˘ ari. Dac˘ a, în mod sistematic, se preiau ca atare dozele specifice altor popula¸tii, din alte ¸t˘ ari, în practica local˘ a, e probabil ca efectul benefic al ansamblului tratamentelor—raportat la lipsa lor—s˘ a r˘ amân˘ a prezent, dar într-o m˘ asur˘ a mai mic˘ a, ¸si cu costuri ¸si riscuri mai mari. De asemenea, nivelul optim al parametrilor clinici si economici ai tratamentelor variaz˘ a în timp, dup˘ a cum variaz˘ a ¸si acurate¸tea cu care sunt caracterizate diverse efecte. Este necesar˘ a din acest motiv reevaluarea periodic˘ a a tratamentelor pentru fiecare popula¸tie pentru a men¸tine recomand˘ arile medicale în parametri optimi. 5.1 Selec¸tia tratamentului optim Fundamentarea politicilor de s˘ an˘ atate, atunci când sunt disponibile mai multe tratamente posibile pentru o categorie de pacien¸ti, presupune folosirea un criteriu comun de optimizare pentru selec¸tia acestor tratamente. Un astfel de criteriu comun pleac˘ a de la estimarea num˘ arului de ani de via¸t˘ a salva¸ti, ajusta¸ti cu calitatea vie¸tii, rezulta¸ti din ratele efectelor benefice ¸si adverse ale acelui tratament, indicator numit “QALY” (Quality-Adjusted Life Year). Costul tratamentului ¸si al trat˘ arii reac¸tiilor adverse (de obicei în $) se raporteaz˘ a la QALY rezultând indicatorul $/QALY, care se compar˘ a pentru diverse tratamente. Diferen¸tele între costurile locale ale acestor tratamente, dar ¸si între ratele locale ale succesului tratamentului ¸si ale reac¸tiilor adverse, duc la situa¸tia în care, în ¸t˘ ari/popula¸tii diferite, sunt preferabile tratamente diferite. De asemenea, costurile locale trebuie reconciliate cu bugetele publice, institu¸tionale ¸si personale ¸si cu prevalen¸ta diverselor boli în popula¸tia local˘ a, pentru a realiza optimizarea cheltuielilor. Nerealizarea unei variet˘ a¸ti suficiente de studii de caracterizare a efectelor tratamentelor ¸si a costurilor are drept rezultat o eficien¸t˘ a mai redus˘ a a cheltuielilor de s˘ an˘ atate. 5.2 Evolu¸tia local˘ a a patologiei Fiecare nou˘ a practic˘ a sau politic˘ a de s˘ an˘ atate aplicat˘ a la nivelul popula¸tiei produce o schimbare specific˘ a a profilului patologic al popula¸tiei. La nivel global, bolile degenerative cronice au, ast˘ azi, o prevalen¸t˘ a ridicat˘ a în urma introducerii ¸si generaliz˘ arii utiliz˘ arii antibioticelor ¸si chirurgiei generale în secolul trecut, metode care au crescut mult speran¸ta de via¸t˘ a ¸si au f˘ acut posibil˘ a supravie¸tuirea pân˘ a la vârste la care apar bolile degenerative cronice. Acest proces de ansamblu s-a desf˘ a¸surat în mod ¸si într-o m˘ asur˘ a diferit˘ a între diverse ¸t˘ ari. 5.3 Dezvoltarea ¸si profesionalizarea resursei umane Defini¸tia medicinei alopatice implic˘ a faptul c˘ a medicul alopat judec˘ a în termeni de tipul “ce spun rezultatele experimentale privitor la evolu¸tia acestui pacient”. Deprinderea ¸si practicarea metodelor cercet˘ arii ¸stiin¸tifice este, în consecin¸ta, o component˘ a definitorie a activit˘ a¸tii medicale alopate. Prestigiul profesional al practicianului individual, precum ¸si cel al institu¸tiei, ¸si implicit atractivitatea institu¸tiilor medicale pentru elita practicienilor, este strâns legat˘ a de nivelul cercet˘ arii ¸stiin¸tifice proprii. [5]. 6 Aspecte economice 6.1 Constrângeri ¸si limit˘ ari Realizarea studiilor de caracterizare, pe subiec¸ti umani (pacien¸ti), necesare optimiz˘ arii tratamentelor pentru o popula¸tie întâmpin˘ a o serie de limit˘ ari de natur˘ a cantitativ˘ a, pe care le clasific˘ am aici în: (1) financiare; (2) de infrastructur˘ a; (3) ale resurselor umane; (4) ale num˘ arului de cazuri eligibile. Limit˘ arile financiare se refer˘ a la fondurile disponibile pentru cercetare, fonduri care, în cercetarea clinic˘ a, au urm˘ atoarele surse: 1. industria de medicamente, dispozitive ¸si aparatur˘ a medical˘ a, care are interesul s˘ a caracterizeze parametrii de utilizare ai propriilor produse; m˘ asura în care acest interes este legat de particularit˘ a¸tile popula¸tiei locale este dat˘ a de dimensiunea pie¸tei locale pentru aceste produse, care este la rândul ei determinat˘ a de num˘ arul locuitorilor, prevalen¸ta bolilor ¸si puterea de achizi¸tie a serviciilor medicale ¸si a respectivelor produse; 2. fonduri publice de cercetare, administrate prin diverse instrumente de finan¸tare (competitive ¸si institu¸tionale, din diverse surse), cheltuite