Gen regulador de autoinmunidad (AIRE) y desarrollo de tiroiditis autoinmune en síndrome de Down

Keywords Thyroiditis, Autoimmune Down Syndrome Trisomy Autoimmunity Regulator Gene (AIRE) Introducción: el gen regulador de autoinmunidad (AIRE), codificado en el cromosoma 21, desempeña un papel central en la eliminación de linfocitos T autorreactivos mediante la selección negativa en el timo. En el síndrome de Down (SD), o trisomía 21, puede inducirse una sobreexpresión de AIRE, lo que se ha relacionado con una mayor prevalencia de enfermedades autoinmunes, como la tiroiditis autoinmune. Objetivo: analizar las variantes genéticas del gen AIRE asociadas con autoinmunidad en personas con SD, así como los mecanismos epigenéticos y ambientales que pudieran modular su expresión y/o función. Material y métodos: se realizó un análisis in silico de variantes genéticas y microARN reguladores de AIRE, mediante la revisión de tres plataformas bioinformáticas: Ensembl, ClinVar y miRBase. El procesamiento de datos y el análisis gráfico se llevaron a cabo en Excel y en lenguaje R versión 4.3.0. Resultados: se identificaron 1,104 variantes del gen AIRE asociadas a enfermedades autoinmunes en Ensembl, y 162 variantes patogénicas o probablemente patogénicas en ClinVar. El 19.3 % de las variantes presentaron un potencial impacto funcional. Sin embargo, entre los microARN codificados en el cromosoma 21, no se identificó evidencia concluyente de regulación negativa directa sobre AIRE, salvo reportes preliminares in vitro del miR-155. Conclusiones: la sobreexpresión de alelos de riesgo, la presencia de variantes estructurales y la regulación epigenética podrían explicar la disfunción de AIRE y la mayor prevalencia de tiroiditis autoinmune en personas con SD. Resumen Abstract Background: The autoimmune regulator gene (AIRE), located on chromosome 21, plays a central role in the elimination of autoreactive T lymphocytes through negative selection in the thymus. In Down syndrome (DS), or trisomy 21, AIRE overexpression may occur, which has been associated with a higher prevalence of autoimmune diseases, such as autoimmune thyroiditis. Objective: To analyze the genetic variants of the AIRE gene associated with autoimmunity in individuals with DS, as well as the epigenetic and environmental mechanisms that may modulate its expression and/or function. Materials and methods: An in silico analysis of genetic variants and microRNAs regulating AIRE was conducted by reviewing three bioinformatics platforms: Ensembl, ClinVar, and miRBase. Data processing and graphical analysis were performed using Excel and the R programming language, version 4.3.0. Results: A total of 1,104 AIRE gene variants associated with autoimmune diseases were identified in Ensembl, and 162 pathogenic or likely pathogenic variants were found in ClinVar. Of these, 19.3% show potential functional impact. However, among the microRNAs encoded on chromosome 21, no conclusive evidence of direct negative regulation of AIRE was identified, except for preliminary in vitro reports involving miR-155. Conclusions: The overexpression of risk alleles, the presence of structural variants, and epigenetic regulation could explain AIRE dysfunction and the increased prevalence of autoimmune thyroiditis in individuals with DS. Gen regulador de autoinmunidad (AIRE) y desarrollo de tiroiditis autoinmune en síndrome de Down Artículo de revisión Vol. 63 Núm. 6 Mari Carmen Moran-Espinosa1a, Javier Tadeo Granados-Riverón1b, Gamaliel Benítez-Arvizu2c, Sara Marbelodet Sosa-Delgado3d, Mario Alberto Gómez-Mejía4e, Hector Diaz-Garcia5f 1Hospital Infantil de México Federico Gómez. Ciudad de México, México 2Instituto Mexicano del Seguro Social, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Banco de Sangre. Ciudad de México, México 3Instituto Politécnico Nacional, Escuela Superior de Medicina. Ciudad de México, México 4Instituto Mexicano del Seguro Social, Coordinación de Calidad de Insumos y Laboratorios Especializados. Ciudad de México, México 5Instituto Politécnico Nacional, Escuela Superior de Enfermería y Obstetricia. Ciudad de México, México Fecha de recibido: 27/07/2025 Fecha de aceptado: 06/08/2025 Palabras clave Tiroiditis Autoinmune Síndrome de Down Trisomía Gen Regulador de Autoinmunidad (AIRE) Autoimmune Regulatory Gene (AIRE) and Development of Autoimmune Thyroiditis in Down Syndrome ORCID: 0000-0002-1946-0790a, 0000-0002-0368-225Xb, 0000-0001-6065-7176c, 0000-0003-2865-6194d, 0009-0008-9588-6591e, 0000-0002-2375-4759f Cómo citar este artículo: Moran-Espinosa MC, Granados-Riverón JT, Benítez-Arvizu G et al. Gen regulador de autoinmunidad (AIRE) y desarrollo de tiroiditis autoinmune en síndrome de Down. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2025;63(6)e6697. doi: 10.5281/ zenodo.17342394 Comunicación con: Hector Diaz Garcia [email protected] 55 5228 9917, extensión 3306 Licencia CC 4.0 Copyright:© 2025 Instituto Mexicano del Seguro Social 2Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2025;63(6):e6697 https://revistamedica.imss.gob.mx/ Introducción El gen regulador de autoinmunidad (AIRE) está codificado en la región 22.3 de la hebra positiva (forward) del brazo largo del cromosoma 21 (21q22.3), abarcando aproximadamente 12,772 nucleótidos (del 44,285,876 al 44,298,648), de acuerdo con la versión del genoma humano GRCh38.p14.1 La secuencia de AIRE codifica 14 exones que dan origen a cinco transcritos o ARN mensajeros, siendo AIRE-201 (ENST00000291582.6) el único transcrito traducido a una proteína funcional de 545 aminoácidos.2 La proteína AIRE se distingue por poseer dominios con funciones específicas: el dominio reclutador de caspasas (CARD, por sus siglas en inglés) se encarga de la homodimerización u homopolimerización;3,4 la señal de localización nuclear (NLS) facilita su translocación al núcleo; el homodominio semejante a los de plantas 1 y 2 (PHD1 y PHD2) escanea y ancla al residuo de lisina hipometilado de la histona H3 (H3K4me0) y recluta otros factores de transcripción, respectivamente, y el dominio de unión al ADN (SAND).5,6 Una vez traducido, AIRE forma dímeros o tetrámeros que se translocan al núcleo, probablemente mediante la formación de filamentos con otras proteínas,7 donde se une a las regiones promotoras de genes con configuración de ADNZ.4,8 Debido a que ambas secuencias se localizan en múltiples genes, AIRE se considera un factor de transcripción promiscuo.3 AIRE se expresa de forma constitutiva en las células epiteliales de la médula tímica (CEMT), donde promueve la expresión de proteínas específicas de diferentes tejidos u órganos, para que sean degradadas, procesadas y presentadas en moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) clase I o II a los timocitos.9 Durante este proceso, los linfocitos con receptores T (TCR) de alta afinidad por el complejo MHC-Ag de las CEMT inician apoptosis mediante la activación de la proteína BCL2 (BIM), este proceso se conoce como selección negativa. Por lo tanto, el objetivo de esta selección negativa es eliminar a los linfocitos potencialmente autorreactivos.10 Por otro lado, el síndrome de Down (SD), o trisomía 21 (T21), es una condición genética compleja descrita por John Langdon Down en 1866. Como su nombre lo indica, es ocasionado por la presencia de un cromosoma 21 extra (o partes de uno) en el genoma de un individuo.11,12 La causa principal del cromosoma extra es una falla en el proceso de disyunción (separación) de los cromosomas durante la meiosis del gameto femenino.13 Clínicamente, el SD es una afección multifacética caracterizada por fenotipos como: discapacidad intelectual, hipotonía, anomalías craneofaciales y cardiopatías congénitas (CC), entre otras alteraciones.11,12 Además de las CC, las alteraciones visuales (AV), hematológicas (AH) y neurológicas (AN) también se han asociado con la presencia del cromosoma 21 extra. Las CC más frecuentes incluyen defectos del tabique interventricular (32%) y del tabique atrioventricular (40%). La comunicación interauricular, la tetralogía de Fallot y la persistencia del conducto arterioso son menos comunes (4 al 10%). Las AV, como cataratas, anomalías del iris, errores de refracción, estrabismo, alteraciones de la retina, nistagmo y ambliopía, son bastante comunes (5-90%); otras, como queratocono, blefaritis, glaucoma (0-8%) y anormalidades del nervio óptico, son menos frecuentes. Las AH incluyen policitemia, trombocitopenia y neutropenia son fecuentes (34-80%), así como leucemia mieloide aguda y leucemia linfoblástica aguda, con una frecuencia combinada del 60%. En cuanto a las AN, además del retraso mental, se han reportado convulsiones (5-13%),14 trastorno del espectro autista (13%),15 y alteraciones del sueño, como insomnio, movimientos anormales e hipersomnia diurna (13-86%).16 La T21 ocasiona sobreexpresión de aproximadamente 233 genes codificantes de proteínas y más de 400 genes no codificantes de proteínas,12 entre los que se encuentra AIRE. Esta sobreexpresión debería incrementar la eliminación de linfocitos T autorreactivos.9 Sin embargo, las personas con SD presentan con mayor frecuencia enfermedades autoinmunes, incluida la enfermedad tiroidea autoinmune o tiroiditis de Hashimoto.17,18 Además, también tienen mayor riesgo de desarrollar hipotiroidismo subclínico, hipotiroidismo establecido o hipertiroidismo.19 La enfermedad tiroidea autoinmune se clasifica como subclínica (TS) o establecida (TE). Ambas se caracterizan por niveles elevados de hormona estimulante de la tiroides (TSH); sin embargo, en la TS los niveles de tiroxina (T4) se mantienen normales, mientras que en la TE los niveles de T4 están disminuidos respecto a los valores de referencia.20 La enfermedad tiroidea autoinmune representa una de las principales complicaciones que podrían agravar el deterioro psicomotor y mental en pacientes con SD.21 Debido a su localización genómica, las variantes genéticas (mutaciones) en la región codificante de AIRE o mecanismos epigenéticos (como los microARN) podrían tener un efecto deletereo sobre la expresión génica de AIRE o sobre la estructura de la proteína. En esta revisión se analiza la relación entre los mecanismos moleculares de AIRE y el desarrollo de hipotiroidismo autoinmune en personas con síndrome de Down. 3 Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2025;63(6):e6697 https://revistamedica.imss.gob.mx/ Metodología Para el análisis de las variantes genéticas, se realizó una revisión sistemática de las variantes genéticas reportadas en el transcrito ENST00000291582.6 de la base de datos Ensembl. Para determinar el efecto clínico de dichas variantes, se revisó la base de datos ClinVar del Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI, por sus siglas en inglés), utilizando la etiqueta: «“AIRE”[GENE]». Asimismo, se identificaron los microARN codificados en el cromosoma 21 que interfieren con la expresión génica de AIRE, mediante la búsqueda de publicaciones relevantes en la base de datos miRBase. El procesamiento de los datos y el diseño de las figuras se realizaron en una hoja de cálculo del progama informático Microsoft Excel (Office 365) y en lenguaje R versión 4.3.0 (Bell Laboratorios, USA). Resultados Variantes genéticas de riesgo de AIRE registradas en Ensembl En la región codificante de AIRE se han reportado 1,104 variantes (86.61%) asociadas al desarrollo del síndrome poliglandular autoinmune tipo 1 (SPAT1), ya sea de forma aislada o en conjunto con otras condiciones. Se identificaron también 26 variantes (2.05%) asociadas a enfermedades no autoinmunes, tales como: • Epilepsia mioclónica progresiva (n = 1) • Encefalopatía epiléptica y del desarrollo (n = 2) • Múltiples tipos de cataratas (n = 1) • Discinesia ciliar primaria (n = 1) • Retraso en el desarrollo del habla y del lenguaje (n = 1) • Síndrome de Down (n = 1) • Hipermetioninemia (n = 1) • Trombosis (n = 1) • Alteraciones en la enzima cistationina beta-sintasa (CBS) (n = 1) • Enfermedades genéticas congénitas (n = 13) • Trastorno del desarrollo neurológico (n = 1) • Autismo (n = 1) • Trastorno relacionado con AIRE (n = 6) Además, se registraron 145 variantes sin información suficiente sobre su efecto en la función de AIRE o que aún no se han asociado con alguna patología específica (cuadro I). Variantes genéticas de riesgo de AIRE registradas en ClinVar Por otra parte, de acuerdo con la base de datos ClinVar, se han identificado varias variantes en la secuencia genómica de AIRE con distinto grado de relevancia clínica. De estas: 162 variantes (2.03%) han sido clasificadas como patogénicas o probablemente patogénicas; 594 variantes (7.95%) se consideran benignas o probablemente benignas. En 364 variantes (4.56%), aún no se ha determinado un significado clínico, y finalmente, 6,854 variantes (85.95%) se reportan como sin significado clínico o como variantes comunes en la población (cuadro II). Efecto y función de las variantes de riesgo de AIRE De acuerdo con los datos de Ensembl, se ha identificado que 6,435 variantes (81%) no presentan un efecto deletéreo sobre la expresión o la estructura de AIRE. Es decir, son Cuadro I Variantes reportadas en la base de datos de Ensembl. org Condición reportada nPorcentaje Sindrome autoinmune poliglandular tipo 1 1,104 86.61 Otras condiciones 26 2.05 No especificado 145 11.37 Total 1,275 100 Cuadro II Porcentaje de variantes categorizadas por su asociación al desarrollo de patologías de acuerdo con ClinVar de la NCBI Tipo de cámbio nPorcentaje Nucleótidos sin cambios 6,854 85.95 Benignas 594 7.45 Patogénicas 162 2.03 Información suficiente 364 4.57 Total 7,974 100 4Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2025;63(6):e6697 https://revistamedica.imss.gob.mx/ variantes en regiones no codificantes, como las regiones no traducidas (UTR) 5′ o 3′, representando el 5.27% (n = 420) y el 1.18% (n = 94) del total, respectivamente. Mientras que en regiones codificantes, intrones, se han reportado 5,568 (69.83%), y 353 (4.43%) variantes sinónimas, es decir cambios de guanina por citosina o adenina por timina, o viceversa, mientras que de las variantes reportadas, 1,539 (19.3%) variantes tienen un significado clinico o afectan de alguna manera la actividad, expresión o estructura de AIRE (cuadro III). Variantes con efecto sobre la expresión génica o estructura de AIRE Dentro de las variantes con potencial efecto en la expresión génica o en la estructura de la proteína AIRE, destacan, por su frecuencia, las variantes con cambio en la secuencia de aminoácidos (missense variants); las variantes localizadas en la región codificante (coding sequence variants), y las variantes ubicadas en los sitios de corte y empalme (splice variants) (cuadro IV). MicroRNAs inhibidores de AIRE De los microARNs codificados en el cromosoma 21, al menos ocho han sido ampliamente estudiados. Sin Cuadro III Posición de las variantes reporadas en AIRE Efecto o posición de la variante nPorcentaje Variantes con significado clínico 1,539 19.3 Variantes sinónimas 353 4.43 Variantes en intrones 5,568 69.82 Variantes en 5’ UTR 420 5.27 Variantes en 3’ UTR 94 1.18 Total 7,974 100 Abreviaciones: Región no codificante (Untranslate region), UTR. Cuadro IV Posición y efecto de las variantes con potencial efecto en la expresión o estructura de AIRE de acuerdo con la base de datos de Ensembl Efecto o posición de la variante nPorcentaje Cambio de aminoácido 744 48.34 Región codificante 344 22.35 Región de corte y empalme 313 20.34 Aleración de codones 75 4.87 Paro prematuro 39 2.53 Eliminación o inserción de nucléotidos 15 0.97 Alteración del inicio de la transcripción 8 0.52 Alteración de la proteína 1 0.06 Total 1,539 100 embargo, ninguno ha demostrado una regulación negativa directa sobre la expresión de AIRE (cuadro V). Discusión Las variantes de riesgo para el desarrollo de enfermedad tiroidea autoinmune podrían estar relacionadas con dos mecanismos moleculares, como la sobreexpresión de los alelos de riesgo o la alteración de la estructura nativa de AIRE.9 Debido a la carga génica, una mayor cantidad de transcritos de alelos de AIRE relacionados con autoinmunidad podría incrementar la penetrancia del gen.22 Por otro lado, las variantes que afectan la estructura nativa de AIRE pueden ejercer distintos efectos, dependiendo de la posición de su variante. Por ejemplo, para que AIRE induzca la expresión génica se requieren tres mecanismos: 1. La formación de homodímeros u homotetrámeros mediante el dominio CARD; 2. La unión a las regiones promotoras de los genes blanco o a otros factores de transcripción mediante los dominios PHD1, PHD-2 y SAND (dominio de unión al ADN), y 3. El reclutamiento de otros factores de transcripción o de iniciación de la transcripción. Por tanto, las variantes que alteren las secuencias de ADN en estas regiones involucradas en estos tres mecanismos tienen el potencial de afectar la actividad de AIRE.7 Los análisis bioinformáticos de modelado molecular y docking podrían proporcionar nuevas evidencias sobre las alteraciones de AIRE en pacientes con SD. Sin embargo, la presencia de tres alelos complica el estudio de las variantes de riesgo y la penetrancia génica de cada uno. Por ejemplo, en euploidía, un cambio G por T (G/T) en una posición x del gen AIRE con efecto clínico se puede clasificar en tres posibles genotipos: homocigoto G (GG), homocigoto T (TT) o heterocigoto (GT), cada uno con una probabilidad de detección del 33%. Estas variantes pueden identificarse mediante técnicas de biología molecular como la secuenciación de ADN o el uso de sondas. En contraste, en una persona con trisomía 21, el número de combinaciones posibles de alelos se incrementa a cuatro: homocigoto G (GGG), homocigoto T (TTT), heterocigoto tipo 1 (GGT) o heterocigoto tipo 2 (GTT), lo que reduce la probabilidad de detección de cada uno al 25%. Además, los estudios por secuenciación tienden a reportar solo la presencia de heterocigosidad, sin definir con precisión el tipo de heterocigoto detectado. En el Laboratorio de Investigación en Patogénesis Molecular del HIMFG, se desarrolló un método de genotipifica- 5 Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2025;63(6):e6697 https://revistamedica.imss.gob.mx/ Cuadro V MicroARNs codificados en el cromosoma 21 reportados en mayor número de publicaciones MicroRNA Publicaciones Enlace hsa-let-7c 1,116 https://mirbase.org/hairpin/sentences/MI0000064 hsa-mir-155 1,009 https://mirbase.org/hairpin/sentences/MI0000681 hsa-mir-125b-2 687 https://mirbase.org/hairpin/sentences/MI0000470 hsa-mir-99a 196 https://mirbase.org/hairpin/sentences/MI0000101 hsa-mir-548x 43 https://mirbase.org/hairpin/sentences/MI0014244 hsa-mir-802 28 https://mirbase.org/hairpin/sentences/MI0003906 hsa-mir-3648-1/2 14 https://mirbase.org/hairpin/sentences/MI0016048 ción capaz de distinguir entre tres alelos en T21, mediante análisis post-PCR: fusión de ADN de alta resolución (High Resolution Melting, HRM), validado por secuenciación de primera generación (Sanger). Esta técnica permitió la identificación de los tres alelos en pacientes con SD (datos no publicados). MicroRNAs inhibidores de AIRE Uno de los mecanismos epigenéticos más importantes en la regulación génica es el de los microARNs. Los ARN son secuencias de aproximadamente 22 nt de longitud que se asocian a proteínas del complejo de silenciamiento de ARN (RNA-induced silencing complex, RISC), promoviendo la degradación del ARNm. Los microRNAs funcionan como guías que se unen en el extremo 3’ de los ARNm y, mediante las proteínas asociadas (RISC), inducen su degradación.23 Estudios in silico e in vitro realizados por Tanaka et al. (2022) demostraron que el microRNA miR-155 inhibe la expresión génica de AIRE.6 Sin embargo, no se han realizado estudios clínicos o biomédicos que confirmen la participación de miR-155, u otros microRNAs, en la regulación negativa de AIRE. Evolución de la tiroiditis a enfermedades tiroideas autoinmunes Aunque algunos casos de tiroiditis desaparecen durante la adolescencia y la pubertad,17,18 otros evolucionan hacia enfermedades tiroideas autoinmunes. El aumento de los niveles de estrógenos podría estar relacionado con el desarrollo de autoinmunidad, ya que los estrógenos inhiben la expresión del MHC-II y de AIRE en las células epiteliales medulares del timo (CTEM). Esto limita la cantidad de timocitos que son sometidos a selección negativa, permitiendo la supervivencia de linfocitos T autorreactivos.24 Dado que los niveles de estrógenos son más altos en mujeres que en hombres con SD,25 las variaciones entre los niveles de estrógenos podrían ser una explicación al establecimiento de la enfermedad tiroidea autoinmune. Si bien los niveles de estrógenos podrían explicar el establecimiento de la ETA, se deben tomar en cuenta que a diferencia de la ETA en personas sin SD donde es más frecuente en mujeres que en hombre (10:1), en personas con SD la ETA se presentan en la misma proporción entre hombres y mujeres.17,26 Algunos estudios han demostrado que los estrógenos pueden inhibir la expresión de AIRE mediante mecanismos epigenéticos, como la metilación de la región promotora.27 Aunque AIRE se expresa de forma constitutiva en las CTEM maduras (CD80high y HLA-IIhigh), los macrófagos, células epiteliales, células dendríticas28 y células derivadas de médula ósea,29 también expresan AIRE de forma constitutiva y suele ser un mecanismo de tolerancia periférica. Es decir, que los casos donde las afecciones tiroideas autoinmunes desaparecen o se establecen podrían estar relacionadas con procesos de metilación de AIRE.30 Descenso de los casos de afecciones tiroideas durante la pubertad y adolescencia Un fenómeno interesante es la aparente remisión espontánea de las afecciones tiroideas durante la adolescencia en pacientes con SD.18 Esto podría deberse a diversos factores, como: a) el incremento en la mortalidad entre adolescentes con mayor número de complicaciones, incluyendo enfermedades tiroideas autoinmunes;31 b) la transición de tiroiditis manifiesta a un estado subclínico, dado que algunos casos se resuelven espontáneamente,18 y c) la falta de registros o protocolos adecuados para el diagnóstico de tiroiditis autoinmune, ya que los estudios que reportan mayor frecuencia de casos son realizados en paises desarrollados mientras que una baja frecuencia de casos es reportada en paises en vías de desarrollo.20,32 6Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2025;63(6):e6697 https://revistamedica.imss.gob.mx/ Expresión de genes reguladores de AIRE La sobreexpresión de genes reguladores de AIRE podría estar implicada en el desarrollo de tiroiditis autoinmune y otras autoinmunidades. Por ejemplo, se ha observado que la proteína DAXX (Death domain-associated protein) regula negativamente la actividad de AIRE mediante la desacetilación de histonas.33 La desacetilación de histonas, en particular en residuos de lisina, incrementa la carga positiva de las histonas, aumentando su afinidad por el ADN. Esto genera un estado de cromatina altamente condensado (heterocromatina), que es inaccesible a factores de transcripción como AIRE.9,34 No obstante, debido a que la región codificadora para DAXX se localiza en el cromosoma 6,35 es complejo determinar con precisión los mecanismos que incrementan la expresión de DAXX para afectar la expresión de AIRE en el SD. Microbioma, enfermedad tiroidea autoinmune y AIRE En recién nacidos con SD, las alteraciones en la alimentación podrían dar origen a un microbioma intestinal predisponente al desarrollo de enfermedades autoinmunes.19,36 Por ejemplo, en un estudio realizado por Yoon et al. (2025), se observó una asociación entre dos miembros de la familia Lachnospiraceae (Eisenbergiella tayi y Lachnoclostridium) y el desarrollo de esclerosis múltiple en gemelos idénticos. Al inocular ratones con estas bacterias, los investigadores observaron un patrón sindromático similar al de pacientes con esclerosis múltiple (encefalomielitis autoinmune).37 Sin embargo, aún no se ha llevado a cabo una investigación específica que determine la asociación o interacción entre el microbioma y AIRE en el desarrollo de autoinmunidad en personas con SD. Conclusiones La frecuencia de enfermedades autoinmunes se ha incrementado en las últimas décadas.38 Aunque en las condiciones autoinmunes sin alteraciones cromosómicas su aparición se ha atribuido a factores genéticos, hormonales, ambientales, infecciosos y a la microbiota, o a la combinación de todos ellos, las personas con SD desarrollan enfermedades autoinmunes con una frecuencia mucho mayor que la población general.17 Comprender qué mecanismos favorecen la aparición de enfermedades autoinmunes, y cuáles promueven su disminución o desaparición en pacientes con SD, no solo contribuiría a mejorar su calidad de vida, sino que también podría aportar información valiosa para el entendimiento de la fisiopatología de la T21. Agradecimientos Este trabajo se desarrolló gracias al apoyo de la Secretaria de Ciencia, Humanidades, Tecnología e Innovación (SCHTI) mediante el programa de Estancias Posdoctorales por México Convocatoria 2023(1) (CVU 420044) y al Programa Especial de Consolidación de Investigadores de la Secretaria de Investigación y Posgrado del Instituto Politécnico Nacional (Número 20242594). Declaración de conflicto de interés: los autores han completado y enviado la forma traducida al español de la declaración de conflictos potenciales de interés del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas, y no fue reportado alguno que tuviera relación con este artículo. Referencias 1. National Center for Biotechnology Information. AIRE autoimmune regulator. Bethesda, MD 20894, USA: National Library of Medicine; 2024. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/gene/326. 2. Ensembl. Gene: AIRE ENSG00000160224. Cambridgeshire, UK. 2024 [updated October, 2024. 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