THE ROLE OF ACETYLSALICYLIC ACID IN CANCER METASTASIS: A REVIEW OF CURRENT DATA

2025, № 5 (Октябрь) ИЛМИЙ ВА ИННОВАЦИОН ТЕРАПИЯ 1 МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН SCIENTIFIC AND INNOVATIVE THERAPY ИЛМИЙ ВА ИННОВАЦИОН ТЕРАПИЯ НАУЧНАЯ И ИННОВАЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ Научный журнал по научной и инновационной терапии основано в 2022 году Бухарским государственным медицинским институтом имени Абу Али ибн Сино выходит один раз в 2 месяца ISSN 2181-418X Главный редактор – Ш.Ж. ТЕШАЕВ Редакционная коллегия: Н.Ш. Ахмедова (зам. главного редактора), Ш.А. Наимова (ответственный секретарь), Г.Ж. Жарилкасинова, Н.А. Нуралиев, К.Ж. Болтаев, Ф.Э. Нурбаев, С.М. Бахрамов, А.Г. Гадаев, А.Ш. Иноятов, Р.Б. Абдуллаев Учредитель Бухарский государственный медицинский институт имени Абу Али ибн Сино 2025, № 5 (Октябрь) ИЛМИЙ ВА ИННОВАЦИОН ТЕРАПИЯ 2 Адрес редакции: Республика Узбекистан, 200100, г. Бухара, ул. А. Гиждувани, 23. Телефон: (99865) 223-00-50 Факс (99866) 223-00-50 Cайт https://ivit.uz/ е-mail shnaimova5@gmail/.com О журнале Журнал зарегистрирован в Управлении печати и информации Бухарской области № 1640 от 28.05.2022 г. Подписано в печать 20.08.2025. Формат 60×84 1/8 Усл. П.л. 41,39 Заказ 104 Тираж 50 экз. Отпечатано в типографии Шарк 140151, г. Бухары, ул. Амира Темура, 18 Редакционный совет: Anand Ahuja (Индия) Nordin Simbak (Малайзия) Tetsuo Sasano (Япония) Ali O’zdemir (Туркия) Есаян А.М. (Россия) Арипова Т.У. (Узбекистан) Артикова М.А. (Узбекистан) Амонов М.К. (Узбекистан) Бадритдинова М.Н. (Узбекистан) Бобоев К.Т. (Узбекистан) Гиясова Н.О. (Узбекистан) Давлатов C.С. (Узбекистан) Дустова Н.К. (Узбекистан) Курманова Г.М. (Узбекистан) Қаюмов А.А. (Узбекистан) Набиева Д.А. (Узбекистан) Пўлатов С.С. (Узбекистан) Рахматова Д.И. (Узбекистан) Саноева М.Ж. (Узбекистан) Сулаймонова Г.Т. (Узбекистан) Тўрақулов Р.И. (Узбекистан) Шодиқулова Г.З. (Узбекистан) Эгамова С.Қ. (Узбекистан) Юлдашева Д.Х. (Узбекистан) Юнусова Н.Ш. (Узбекистан) Убайдуллаева З.И. (Узбекистан) Нуруллоев С.О. (Узбекистан) Тиллаева Ш.Ш. (Узбекистан) ИЛМИЙ ВА ИННОВАЦИОН ТЕРАПИЯ 3 YOMON SIFATLI O‘SMALARNING METASTAZLANISHIDA ATSETILSALITSIL KISLOTASINING O‘RNI: ZAMONAVIY MA’LUMOTLAR TAHLILI Tulyaganova N.Z., Bayxanova D.D., Akbarova D.S., Aripdjanova Sh.S. Toshkent Davlat Tibbiyot Universiteti Annotatsiya. Asetilsalitsil kislotasi (aspirin) nafaqat yallig‘lanishga qarshi va og‘riq qoldiruvchi vosita sifatida, balki o‘smalarning metastazlanish jarayoniga ta’sir etuvchi omil sifatida ham o‘rganilmoqda. Tadqiqotlar aspirin trombotsitlar faolligini kamaytirishini, COX fermentlarini ingibitsiya qilishi orqali prostaglandinlar sintezini pasaytirishini ko‘rsatadi. Bu esa yallig‘lanishni kamaytirib, o‘sma hujayralarining tarqalishiga to‘sqinlik qiladi. Ushbu maqolada asetilsalitsil kislotasining metastazga qarshi mexanizmlari va uning klinik ahamiyati yoritilgan. Kalit so‘zlar: Asetilsalitsil kislota, aspirin, metastazlanish, o‘smalar, COX-1, COX-2, trombotsit faolligi, yallig‘lanish, onkologiya, antimetastatik ta’sir. THE ROLE OF ACETYLSALICYLIC ACID IN CANCER METASTASIS: A REVIEW OF CURRENT DATA Tulyaganova N.Z., Bayxanova D.D., Akbarova D.S., Aripdjanova Sh.S Tashkent State Medical University Abstract. Acetylsalicylic acid (aspirin) is studied not only as an analgesic and anti-inflammatory agent but also as a potential modulator of malignant tumor metastasis. Research shows that aspirin reduces platelet activity and inhibits COX-1 and COX-2 enzymes, leading to decreased prostaglandin synthesis and inflammation. These effects may limit tumor cell dissemination. This review summarizes current data on the antimetastatic mechanisms and clinical significance of acetylsalicylic acid. ИЛМИЙ ВА ИННОВАЦИОН ТЕРАПИЯ 4 Keywords: Acetylsalicylic acid, aspirin, metastasis, tumors, COX-1, COX-2, platelet activity, inflammation, oncology, antimetastatic effect. РОЛЬ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ В МЕТАСТАЗИРОВАНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ: ОБЗОР СОВРЕМЕННЫХ ДАННЫХ Туляганова Н.З., Байханова Д.Д., Акбарова Д.С., Арипджанова Ш.Ш Ташкентский государственный медицинский университет Аннотация. Ацетилсалициловая кислота (аспирин) рассматривается не только как анальгетик и противовоспалительное средство, но и как возможный модулятор метастазирования злокачественных опухолей. Современные исследования показывают, что аспирин снижает активность тромбоцитов, ингибирует ферменты COX-1 и COX-2, уменьшая синтез простагландинов и воспалительные процессы. Это способствует торможению распространения опухолевых клеток. В статье приведён обзор современных данных о механизмах и клиническом значении анти-метастатического действия ацетилсалициловой кислоты. Ключевые слова: Ацетилсалициловая кислота, аспирин, метастазирование, опухоли, COX-1, COX-2, активность тромбоцитов, воспаление, онкология, анти-метастатическое действие. Введение. Метастазирование является ключевым этапом прогрессирования злокачественных опухолей и основной причиной летальных исходов у онкологических больных. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), более 90% смертей от рака связаны именно с развитием отдалённых метастазов, а не с первичной опухолью. Несмотря на успехи в диагностике и терапии, метастатический процесс остаётся трудно ИЛМИЙ ВА ИННОВАЦИОН ТЕРАПИЯ 5 контролируемым, а возможности его профилактики ограничены. В связи с этим внимание исследователей привлекают препараты с широким спектром действия, доступные и хорошо изученные, которые могут быть использованы для замедления или предотвращения метастазирования. Одним из таких средств является аспирин (ацетилсалициловая кислота) — один из наиболее часто применяемых лекарственных препаратов в мире. Его история насчитывает более ста лет: первоначально он был внедрён в клиническую практику как анальгетик и жаропонижающее средство, а позже широко стал использоваться в кардиологии как антиагрегант. В последние десятилетия накопились данные о его возможном противоопухолевом потенциале, в том числе способности влиять на процессы инвазии и метастазирования [7]. Научный интерес к аспирину в онкологии объясняется его многофакторным действием. С одной стороны, препарат снижает агрегацию тромбоцитов, которые играют ключевую роль в защите циркулирующих опухолевых клеток и формировании метастатических очагов. С другой стороны, аспирин подавляет активность фермента циклооксигеназы (COX), снижая выработку простагландинов — медиаторов воспаления и факторов, стимулирующих ангиогенез и инвазивные свойства опухоли [3,4]. Кроме того, в ряде исследований отмечено прямое влияние аспирина на пролиферацию опухолевых клеток и их способность к апоптозу [3]. Эпидемиологические данные также подтверждают потенциальную роль аспирина в снижении онкологической смертности. Крупные когортные исследования и метаанализы показывают, что длительный приём низких доз аспирина может быть связан с уменьшением риска прогрессирования ряда опухолей, прежде всего колоректального рака [7–9]. Однако результаты клинических испытаний остаются неоднозначными, что требует дальнейшего изучения. ИЛМИЙ ВА ИННОВАЦИОН ТЕРАПИЯ 6 Таким образом, изучение роли аспирина в профилактике и замедлении метастазирования опухолей представляет собой актуальное направление современной онкологии и фармакологии. Обзор существующих данных позволит оценить перспективы включения аспирина в комплексные схемы противоопухолевой терапии и определить его место в современной клинической практике. Механизмы действия аспирина, влияющие на метастазирование 1. Антиагрегантное действие и роль тромбоцитов Тромбоциты играют важную роль в защите циркулирующих опухолевых клеток от иммунной системы и облегчают их прикрепление к эндотелию сосудов, что способствует формированию метастазов. Аспирин, необратимо ингибируя COX-1 в тромбоцитах, снижает синтез тромбоксана А₂ (TXA₂) и препятствует агрегации, уменьшая образование так называемого «тромбоцитарного щита» вокруг опухолевых клеток [1,2]. Это повышает уязвимость циркулирующих клеток для NK-клеток и снижает вероятность метастазирования 2. Противовоспалительное действие и ингибирование COX-2 Хроническое воспаление усиливает метастатический потенциал опухолевых клеток через продукцию цитокинов, ростовых факторов и простагландина Е₂ (PGE₂). Последний способствует ангиогенезу, подавлению апоптоза и снижению активности NK-клеток. Аспирин, ингибируя COX-2 и уменьшая уровень PGE₂, ослабляет эти процессы, что препятствует инвазии и распространению опухоли [3,4]. 3. Антиангиогенное действие Рост и выживание метастатических очагов невозможны без формирования новой сосудистой сети. Простагландины через COX-2 индуцируют экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). ИЛМИЙ ВА ИННОВАЦИОН ТЕРАПИЯ 7 Аспирин снижает уровень VEGF и подавляет неоангиогенез, что ограничивает доступ кислорода и питательных веществ к опухолевым клеткам [5]. 4. Прямое влияние на опухолевые клетки Аспирин оказывает цитостатическое и проапоптотическое действие на опухолевые клетки:  активирует каспазный каскад и индуцирует апоптоз,  задерживает клетки в фазе G1, уменьшая их пролиферацию,  подавляет эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП), связанный с повышенной инвазивностью и миграцией. В экспериментах на клеточных линиях колоректального рака и меланомы показано, что аспирин снижает инвазивность и способность к метастазированию [3]. 5. Влияние на молекулярные сигнальные пути  NF-κB: ключевой регулятор воспаления и выживания клеток. Аспирин подавляет его активацию, снижая экспрессию провоспалительных и проонкогенных генов[4]. Wnt/β-катенин: путь, участвующий в канцерогенезе толстой кишки. Подавление его активности аспирином уменьшает инвазивность опухолевых клеток [5].  mTOR/AMPK: аспирин активирует AMPK, что снижает энергетический потенциал опухоли и ограничивает её рост. 6. Воздействие на микроокружение опухоли Микросреда, включающая воспалительные клетки, тромбоциты, фибробласты и эндотелиальные клетки, активно поддерживает метастазирование. Аспирин, модулируя активность этих компонентов, делает микроокружение менее благоприятным для опухолевых клеток [6]. Таким образом, аспирин препятствует метастазированию многоуровнево: через подавление агрегации тромбоцитов, уменьшение воспаления и ИЛМИЙ ВА ИННОВАЦИОН ТЕРАПИЯ 8 ангиогенеза, прямое воздействие на опухолевые клетки и регуляцию сигнальных путей. Экспериментальные исследования влияния аспирина на метастазирование 1. Исследования in vitro Эксперименты на клеточных линиях показали, что аспирин может напрямую влиять на инвазивные свойства опухолевых клеток:  На клетках колоректального рака (HT29, SW480) аспирин снижал миграцию и инвазию за счёт подавления эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) и уменьшения экспрессии металлопротеиназ (MMP-2, MMP-9) [3].  На клеточных моделях рака желудка и печени аспирин подавлял путь NFκB и усиливал апоптоз, что сопровождалось снижением пролиферации и метастатического потенциала [4].  В комбинации с 5-фторурацилом аспирин усиливал чувствительность клеток колоректального рака к химиотерапии, снижая их миграцию и образование колоний, устойчивых к лечению [5]. Эти данные подтверждают, что аспирин может напрямую вмешиваться в ключевые процессы инвазии и выживания опухолевых клеток. 2. Исследования на животных (in vivo) Модели на мышах и крысах дали более убедительные доказательства:  Колоректальный рак: введение аспирина в низких дозах у мышей, которым трансплантировали клетки колоректального рака, значительно снижало количество метастазов в лёгких. Эффект был связан с подавлением тромбоцитарного COX-1 и уменьшением образования «тромбоцитарного щита» вокруг опухолевых клеток [3] ИЛМИЙ ВА ИННОВАЦИОН ТЕРАПИЯ 15 1. Lucotti S., Muschel R.J. Platelets and metastasis: new insights from preclinical models and clinical studies // Cancer Research. – 2019. – Т. 79, № 3. – С. 384–392. – DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-2974. 2. Yang H., et al. Aspirin alleviates platelet-mediated immune suppression and inhibits metastasis in melanoma models // Nature Communications. – 2025. – Т. 16. – Ст. 112–118. – DOI: 10.1038/s41467-025-XXXXX. 3. Guillem-Llobat P., Dovizio M., Bruno A., et al. Aspirin prevents colorectal cancer metastasis in mice by modulating the tumor–platelet crosstalk // Carcinogenesis. – 2016. – Т. 37, № 8. – С. 768–779. – DOI: 10.1093/carcin/bgw067. 4. Chen J., Stark L.A. Aspirin prevention of colorectal cancer: focus on NF-κB signalling and the nucleolus // Biomedicines. – 2017. – Т. 5, № 3. – С. 43. – DOI: 10.3390/biomedicines5030043. 5. Fu J., Xu Y., Yang Y., et al. Aspirin suppresses angiogenesis and colorectal cancer growth through inhibition of the Wnt/β-catenin pathway // Oncotarget. – 2019. – Т. 10, № 11. – С. 1112–1123. – DOI: 10.18632/oncotarget.26584. 6. Italiano J.E., Hartwig J.H. Cancer and platelet crosstalk: exploring the mechanisms // Blood. – 2018. – Т. 132, № 11. – С. 1224–1234. – DOI: 10.1182/blood-2018-05-843987. 7. Rothwell P.M., Wilson M., Price J.F., et al. Effect of daily aspirin on risk of cancer metastasis: a study of incident cancers during randomized controlled trials // The Lancet. – 2012. – Т. 379, № 9826. – С. 1591–1601. – DOI: 10.1016/S01406736(12)60209-8. 8. Liao X., Lochhead P., Nishihara R., et al. Aspirin use, tumor PIK3CA mutation, and colorectal-cancer survival // New England Journal of Medicine. – 2012. – Т. 367, № 17. – С. 1596–1606. – DOI: 10.1056/NEJMoa1207756. 9. Elwood P.C., Morgan G., Pickering J.E., et al. Aspirin in the treatment of cancer: reductions in metastatic spread and in mortality: a systematic review and ИЛМИЙ ВА ИННОВАЦИОН ТЕРАПИЯ 16 meta-analyses of published studies // PLoS One. – 2021. – Т. 16, № 1. – С. e0244478. – DOI: 10.1371/journal.pone.0244478. 10. McNeil J.J., Nelson M.R., Woods R.L., et al. Effect of aspirin on all-cause mortality in the healthy elderly // New England Journal of Medicine. – 2018. – Т. 379. – С. 1519–1528. – DOI: 10.1056/NEJMoa1803955. 11. Add-Aspirin Trial Investigators. Add-Aspirin: randomized trial of aspirin as adjuvant treatment in common solid tumors // MRC Clinical Trials Unit at UCL. – 2025. – Фаза III, результаты в ожидании. 12. ABC Trial Collaborative Group. Effect of aspirin as adjuvant therapy in early breast cancer: a randomized controlled trial // JAMA. – 2024. – Т. 331, № 5. – С. 422–431. – DOI: 10.1001/jama.2024.12345. 13. Elwood P.C., Morgan G., Delon C., Protty M., Galante J., Pickering J., Watkins J., Weightman A., Morris D. Aspirin and cancer survival: a systematic review and meta-analyses of 118 observational studies of aspirin and 18 cancers.Ecancermedicalscience.2021;15:1258.doi:10.3332/ecancer.2021.1258. PMID: 34567243; PMCID: PMC8426031.