Avances en las estrategias de neuroprotección para el recién nacido

Publicación Científica de la Universidad de Ciencias Médicas de Ciego de Ávila Editorial Ciencias Médicas REVISTA MÉDICA ELECTRÓNICA DE CIEGO DE ÁVILA 2025;31:e4149 ISSN: 1029-3035 RNPS: 1821 1 Esta obra está bajo una licencia internacional Creative Commons Attribution4.0/International/Deed. Artículo de revisión Avances en las estrategias de neuroprotección para el recién nacido Advances in neuroprotection strategies for newborns Carlos Enrique Piña-Borrego1* https://orcid.org/0000-0003-3570-7420 1Doctor en Ciencias Médicas. Máster en Atención Integral al Niño. Especialista de Primer y Segundo Grados en Neonatología. Profesor Titular. Investigador Titular. Especialista Adjunto de la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales, Hospital General “Donato G. Alarcón”. Ciudad de Acapulco, México. *Autor para la correspondencia. Correo electrónico: [email protected] RESUMEN Introducción: el neurodesarrollo y su función ejecutiva, esenciales para el aprendizaje, enfrentan desafíos asociados a prematuridad y condiciones perinatales, mitigados mediante estrategias de neuroprotección. Objetivo: reseñar información actualizada sobre los avances en las estrategias de neuroprotección para el recién nacido. Métodos: se realizó una revisión bibliográfica narrativa a partir de información publicada en diferentes bases de datos, en el período 2003-2025, en cuatro idiomas. Se utilizaron los descriptores: encefalopatía neonatal, lesión cerebral, neurodesarrollo, prematuridad y neuroprotección. Se localizaron 143 trabajos, entre revisiones sistemáticas, meta-análisis, libros digitales y artículos originales. Se escogieron 38 que cumplieron los criterios de inclusión. Se excluyeron estudios a propósito de un caso y series de casos. Se emplearon métodos teóricos analítico-sintético, histórico-lógico e inductivo-deductivo. Desarrollo: cinco estrategias son efectivas en neonatos prematuros: corticoides prenatales, sulfato de magnesio, retraso del pinzamiento del cordón, cafeína y método madre canguro. Solo la hipotermia terapéutica muestra eficiencia en recién nacidos con encefalopatía hipóxico-isquémica. Las terapias emergentes exploran soluciones como melatonina, eritropoyetina y células madre para mitigar el daño neurológico asociado a la prematuridad y optimizar el desarrollo cerebral. Las perspectivas terapéuticas Publicación Científica de la Universidad de Ciencias Médicas de Ciego de Ávila Editorial Ciencias Médicas REVISTA MÉDICA ELECTRÓNICA DE CIEGO DE ÁVILA 2025;31:e4149 ISSN: 1029-3035 RNPS: 1821 2 Esta obra está bajo una licencia internacional Creative Commons Attribution4.0/International/Deed. para neonatos a término consideran opciones avanzadas como eritropoyetina, melatonina, xenón, alopurinol y otras moléculas prometedoras. Conclusiones: la lesión cerebral neonatal puede originarse por alteraciones en el desarrollo en prematuros o daño en tejidos formados en neonatos a término. Estrategias actuales incluyen corticoesteroides, sulfato de magnesio, retraso del pinzamiento, cafeína e hipotermia terapéutica. Avances como melatonina, eritropoyetina, células madre, gases nobles y alopurinol prometen terapias más personalizadas y eficaces. Palabras clave: hipoxia-isquemia encefálica; neuroprotección; recién nacido prematuro; trastornos del neurodesarrollo. ABSTRACT Introduction: neurodevelopment and its executive function, essential for learning, face challenges associated with prematurity and perinatal conditions, mitigated through neuroprotective strategies. Objective: to review updated information on advances in neuroprotection strategies for newborns. Methods: a narrative bibliographic review was carried out using information published in different databases, in the period 2003-2025, in four languages. The following keywords were used: neonatal encephalopathy, brain injury, neurodevelopment, prematurity, and neuroprotection. A total of 143 articles were found, including systematic reviews, meta-analyses, e-books, and original articles. Thirtyeight studies that met the inclusion criteria were selected. Case studies and case series were excluded. Analytic-synthetic, historical-logical, and inductive-deductive theoretical methods were employed. Development: five strategies are effective in premature neonates: prenatal corticosteroids, magnesium sulfate, delayed cord clamping, caffeine, and kangaroo mother care. Only therapeutic hypothermia is effective in newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy. Emerging therapies explore solutions such as melatonin, erythropoietin, and stem cells to mitigate neurological damage associated with prematurity and optimize brain development. Therapeutic prospects for term neonates consider advanced options such as erythropoietin, melatonin, xenon, allopurinol and other promising molecules. Conclusions: neonatal brain injury can result from developmental abnormalities in premature infants or damage to formed tissues in full-term neonates. Current strategies include corticosteroids, magnesium sulfate, delayed clamping, caffeine, and therapeutic hypothermia. Advances such as melatonin, Publicación Científica de la Universidad de Ciencias Médicas de Ciego de Ávila Editorial Ciencias Médicas REVISTA MÉDICA ELECTRÓNICA DE CIEGO DE ÁVILA 2025;31:e4149 ISSN: 1029-3035 RNPS: 1821 3 Esta obra está bajo una licencia internacional Creative Commons Attribution4.0/International/Deed. erythropoietin, stem cells, noble gases, and allopurinol promise more personalized and effective therapies. Keywords: brain hypoxia-ischemia; neuroprotection; neurodevelopmental disorders; premature infant. Recibido: 27/04/2025 Aprobado: 23/07/2025 Publicado: 08/09/2025 INTRODUCCIÓN Los neonatos prematuros a menudo presentan lesiones difusas de la sustancia blanca, principalmente debido a la muerte de precursores de oligodendrocitos. Las lesiones difusas de la sustancia blanca se asocian con el crecimiento cerebral reducido y problemas de maduración neuronal, lo que trae como consecuencia disfunciones neuroconductuales persistentes, como deficiencias motoras y cognitivas. Las lesiones puntuales que se observan por resonancia magnética pueden predecir estos déficits, pero al igual que la ultrasonografía craneal, no es suficiente para diagnosticar completamente estas lesiones, diagnosticar cuyo tratamiento sigue siendo un desafío.(1) La encefalopatía neonatal en lactantes a término y a corto término se define como una alteración de la función neurológica en un recién nacido, caracterizada por alteración de la conciencia, tono y reflejos anormales. Esta definición amplia no especifica causas, ni guía el diagnóstico y el tratamiento, y las definiciones pragmáticas varían ampliamente entre los estudios. La causa más común de encefalopatía neonatal es la encefalopatía hipóxico-isquémica, pero también puede estar asociada con infección, hemorragia intracraneal, accidente cerebrovascular, malformaciones cerebrales, trastornos metabólicos, cardiopatía cianótica, hipertensión pulmonar, causas genéticas, querníctero y combinaciones de estas. Este amplio espectro debe considerarse y analizarse cuidadosamente para realizar el diagnóstico correcto e informar el tratamiento y los resultados.(2,3) El neurodesarrollo es un proceso cerebral básico que resulta necesario para el aprendizaje y la productividad. La función ejecutiva es un término utilizado para describir procesos específicos Publicación Científica de la Universidad de Ciencias Médicas de Ciego de Ávila Editorial Ciencias Médicas REVISTA MÉDICA ELECTRÓNICA DE CIEGO DE ÁVILA 2025;31:e4149 ISSN: 1029-3035 RNPS: 1821 4 Esta obra está bajo una licencia internacional Creative Commons Attribution4.0/International/Deed. neurocognitivos que implican la regulación, la organización y la monitorización de los pensamientos y las acciones para conseguir un objetivo específico. Los procesos considerados en la función ejecutiva en la naturaleza comprenden la inhibición-control de los impulsos, la flexibilidad cognitiva-mental, el control de las emociones, el inicio de habilidades, la planificación, la organización, la memoria de trabajo y el autocontrol. Los trastornos de neurodesarrollo o de la función ejecutiva reflejan cualquier disrupción o debilidad de estos procesos, lo cual se debe a un mal funcionamiento neuroanatómico o psicológico.(4) La prevalencia y el riesgo de parálisis cerebral se ven afectados de manera diferente por el grado de prematuridad en comparación con la epilepsia y las necesidades educativas especiales, lo que posiblemente refleja diferencias importantes en la fisiopatología cerebral.(5) La prevalencia de cualquier trastorno grave del neurodesarrollo en América del Norte fue del ocho al 59 % a los 18 meses a dos años, y del 11 al 37 % de los dos a cinco años. La prevalencia de desorden moderado del neurodesarrollo en Europa fue del 10 % al 13 % de los 18 meses a dos años; del 3 % entre los dos y cinco años y del nueve al 19 % después de los cinco años. La prevalencia de cualquier desorden del neurodesarrollo en el resto del mundo fue del 15 % al 61 % entre los 18 meses y los dos años, y del 42 % entre los dos y cinco años. Se observó una tendencia hacia una mayor prevalencia de trastornos del neurodesarrollo con menor edad gestacional al nacer.(6) En países de ingresos altos, la encefalopatía neonatal moderada-grave bajó a 0,5–1,9/1000 nacidos vivos; en Estados Unidos, se mantuvo en 1,7/1000. En países de ingresos bajos-medios, sigue alta: 1,5– 20,3/1000, con mayor gravedad y mortalidad.(2) Para mitigar los efectos sobre el neurodesarrollo se han propuesto diferentes estrategias de neuroprotección, algunas de las cuales son implementadas desde la etapa prenatal. Los enfoques actuales para la neuroprotección de los recién nacidos prematuros incluyen la administración prenatal de corticoesteroides, el sulfato de magnesio prenatal, el retraso en el pinzamiento del cordón umbilical superior a 30 segundos y el empleo de cafeína. Mientras que la hipotermia terapéutica es la única técnica cuya eficacia se ha demostrado para el tratamiento de recién nacidos a término con complicaciones derivadas del parto. Nuevos enfoques terapéuticos incluyen el uso de eritropoyetina recombinante humana, la melatonina y la terapia con células madre que se encuentra en fase de estudio.(3) Considerando el numero potencial de niños que se benefician con el uso racional y oportuno de estas opciones terapéuticas y los beneficios futuros para el desarrollo del individuo, la familia y la sociedad, Publicación Científica de la Universidad de Ciencias Médicas de Ciego de Ávila Editorial Ciencias Médicas REVISTA MÉDICA ELECTRÓNICA DE CIEGO DE ÁVILA 2025;31:e4149 ISSN: 1029-3035 RNPS: 1821 5 Esta obra está bajo una licencia internacional Creative Commons Attribution4.0/International/Deed. el presente trabajo tiene como objetivo reseñar información actualizada sobre los avances en las estrategias de neuroprotección para el recién nacido. MÉTODOS Se realizó una revisión bibliográfica narrativa a partir de la información publicada en las bases de datos SciELO, RedALyC, Scopus, PubMed, Clinical Evidence Cochrane empleando el buscador Google Académico entre los años 2003 y 2025 en idiomas español, inglés, francés y portugués. Se utilizaron los siguientes descriptores: encefalopatía neonatal, lesión cerebral, neurodesarrollo, prematuridad y neuroprotección. Se localizaron 143 trabajos, entre ellos revisiones sistemáticas, meta-análisis, libros digitales y artículos originales. Se escogieron 38, entre estudios observacionales, descriptivos, transversales, longitudinales, cuasi-experimentales, ensayos clínicos, revisiones narrativas y sistemáticas, así como capítulos de libros. De ellos 92,11 % fueron publicados entre 2020 y 2025 y 7,89 % entre 2003 y 2019. Se excluyeron los estudios a propósito de un caso y series de casos. Se emplearon los métodos teóricos analítico-sintético, histórico-lógico, e inductivo-deductivo. DESARROLLO Principales aspectos de la lesión cerebral en el recién nacido prematuro Se creía que los precursores inmaduros de oligodendrocitos en neonatos prematuros morían debido al estrés oxidativo y la excitotoxicidad, causando quistes en la sustancia blanca. Sin embargo, estudios recientes muestran que estas células no mueren en gran número, sino que permanecen inmaduras e incapaces de mielinizar axones. Estas anomalías no clásticas probablemente contribuyen a las lesiones difusas de la sustancia blanca observadas en resonancias magnéticas de recién nacidos prematuros.(1,3) En la encefalopatía de la prematuridad, los cambios en la sustancia gris incluyen una conectividad significativamente reducida, especialmente en las conexiones tálamocorticales, y una microestructura cortical disminuida, cuyas causas celulares y moleculares son mayormente desconocidas. Las hipótesis sugieren un menor número de neuronas, especialmente interneuronas afectadas por el nacimiento Publicación Científica de la Universidad de Ciencias Médicas de Ciego de Ávila Editorial Ciencias Médicas REVISTA MÉDICA ELECTRÓNICA DE CIEGO DE ÁVILA 2025;31:e4149 ISSN: 1029-3035 RNPS: 1821 6 Esta obra está bajo una licencia internacional Creative Commons Attribution4.0/International/Deed. prematuro, una menor arborización neuronal y una densidad sináptica y medular reducida. Estos cambios podrían desempeñar un papel clave en los mecanismos patógenos asociados con esta condición.(1,3,7,8) Por otra parte, se conoce que la inflamación sistémica y nerviosa afecta el desarrollo de la sustancia blanca y gris. La microglía, clave en la inflamación nerviosa, puede ser neuroprotectora o nociva según su fenotipo. Además, desempeña roles críticos en la reparación, eliminación de desechos, liberación de factores proplásticos y el recorte de neuritas y sinapsis durante el desarrollo cerebral.(1,7,8) Aunque los avances en cuidados neurológicos han reducido la incidencia y gravedad de lesiones cerebrales graves en neonatos prematuros, la morbilidad neurológica continúa alta. Los sobrevivientes presentan discapacidades motoras, cognitivas y conductuales ligadas a lesiones desde moderadas hasta graves, asociadas a inmadurez de la sustancia blanca y gris. Estas alteraciones resaltan la necesidad de estrategias terapéuticas que promuevan la regeneración celular durante períodos críticos de desarrollo cerebral.(1) La comprensión de las lesiones cerebrales en neonatos prematuros revela desafíos persistentes que requieren enfoques terapéuticos innovadores para abordar la inmadurez celular y mejorar el neurodesarrollo. Fundamentos de la lesión cerebral en recién nacidos a término La lesión clástica, frecuente en recién nacidos a término, se relaciona con hipoxia-isquemia cerebral, que provoca un déficit energético primario y secundario con afectación al desarrollo cerebral. La reanimación inicial puede revertir algunas alteraciones, pero desencadena procesos secundarios complejos, como disfunción mitocondrial, acumulación de calcio intracelular y generación de especies reactivas de oxígeno. Estos procesos contribuyen a la muerte celular y trastornos del neurodesarrollo graves. La hipotermia reduce la lesión, pero su eficacia puede limitarse por la inflamación sistémica perinatal, y requerirse nuevas terapias combinadas.(2,3) Los mecanismos del daño cerebral en estos casos, no se comprenden del todo, pero incluyen aminoácidos excitadores, alteraciones mitocondriales, regulación del calcio intracelular, especies reactivas de oxígeno, y tipos de muerte celular como apoptosis y necroptosis. Los cambios en factores tróficos y las respuestas inflamatorias también influyen. Algunos estudios sugieren que la inflamación sistémica perinatal sensibiliza al cerebro a lesiones hipóxico-isquémicas y afectan la eficacia de la hipotermia. Este proceso involucra complejas interacciones celulares e inflamatorias.(2,9) Publicación Científica de la Universidad de Ciencias Médicas de Ciego de Ávila Editorial Ciencias Médicas REVISTA MÉDICA ELECTRÓNICA DE CIEGO DE ÁVILA 2025;31:e4149 ISSN: 1029-3035 RNPS: 1821 7 Esta obra está bajo una licencia internacional Creative Commons Attribution4.0/International/Deed. La encefalopatía hipóxico-isquémica es de origen multifactorial, comúnmente relacionada con hipoxiaisquemia grave antes o durante el parto, que provoca insuficiencia cardíaca y vascular, reducción de la perfusión cerebral y lesión cerebral. Entre sus causas destacan problemas maternos, placentarios y fetales. Los análisis placentarios son clave para investigar factores como vasculopatías o infecciones. En neonatos con encefalopatía hipóxico-isquémica, son frecuentes la acidosis y anomalías placentarias inflamatorias; los factores inflamatorios intraparto, como fiebre materna o corioamnionitis, son riesgos adicionales importantes.(2,3,9) La comprensión multifactorial de la encefalopatía hipóxico-isquémica en neonatos a término subraya la necesidad de enfoques terapéuticos avanzados, que aborden, tanto el daño cerebral directo, como los procesos inflamatorios asociados. Tratamientos disponibles para la neuroprotección de neonatos prematuros Son cinco las estrategias con eficacia demostrada en la neuroprotección de los neonatos prematuros: la administración prenatal de corticoesteroides, el empleo de sulfato de magnesio, el retraso en el pinzamiento del cordón umbilical, el uso de cafeína y el método madre canguro. A continuación, se abordarán los aspectos esenciales de las mismas. Los corticosteroides prenatales, introducidos en la década de 1960, mostraron inicialmente en ovejas una maduración pulmonar acelerada y menores problemas respiratorios, hallazgos que se confirmaron en estudios humanos, con énfasis en la administración de betametasona en embarazos de menos de 34 semanas como un método eficaz para reducir el síndrome de dificultad respiratoria, la mortalidad perinatal, la hemorragia intraventricular y la enterocolitis necrosante, especialmente si el parto ocurre entre 24 horas y siete días después del tratamiento. Aunque su uso fue limitado hasta la década de 1990, se estableció como estándar tras recomendaciones para gestaciones de 24 a 34 semanas con riesgo de prematuridad, que incluye casos de rotura prematura de membranas antes de las 30-32 semanas. Los estudios a largo plazo no mostraron efectos negativos en el desarrollo infantil, aunque existe un ligero aumento en el riesgo de asma entre los tres y seis años.(10) La administración de corticoesteroides antes del parto, indicada entre las 24 y 34 semanas de gestación o desde las 23 semanas si se anticipa un parto inminente, disminuye más del 40 % el riesgo de muerte y complicaciones neonatales. Sus beneficios incluyen la reducción de condiciones graves como el síndrome de dificultad respiratoria, la hemorragia intraventricular y la enterocolitis necrosante, con extensión también a embarazos múltiples y a prematuros desde las 22 semanas. La supervivencia Publicación Científica de la Universidad de Ciencias Médicas de Ciego de Ávila Editorial Ciencias Médicas REVISTA MÉDICA ELECTRÓNICA DE CIEGO DE ÁVILA 2025;31:e4149 ISSN: 1029-3035 RNPS: 1821 8 Esta obra está bajo una licencia internacional Creative Commons Attribution4.0/International/Deed. neonatal mejora significativamente con el uso de betametasona (dos dosis de 12 mg intramuscular cada 24 horas) o dexametasona (cuatro dosis de 6 mg intramuscular cada 12 horas).(11) Los estudios demuestran que los corticoesteroides disminuyen la necesidad de asistencia respiratoria y condiciones como la taquipnea transitoria y la displasia broncopulmonar. Aunque en ciertos casos su administración puede repetirse, más de dos ciclos podrían influir negativamente en el crecimiento fetal, por lo que un único ciclo se considera seguro y eficaz para optimizar los resultados neonatales, porque aumenta las tasas de supervivencia y reduce complicaciones asociadas al parto prematuro.(12,13) La administración prenatal de corticoesteroides ha transformado la actuación ante el parto prematuro al reducir significativamente complicaciones neonatales y mejorar la supervivencia, con lo que se consolida como una intervención eficaz y segura en embarazos de alto riesgo. El sulfato de magnesio es uno de los agentes tocolíticos más empleados, debido tanto a sus propiedades neuroprotectoras fetales como, a su eficacia en el manejo de nacimientos prematuros.(3,10) Este tratamiento prenatal, ampliamente investigado, ha demostrado su capacidad para reducir la incidencia de parálisis cerebral y optimizar la función motora gruesa. Sus efectos incluyen la atenuación del daño excitotóxico, mediante la interacción con el receptor de glutamato tipo N-metil-D-aspartato, así como la reducción de la inflamación secundaria, la minimización de la producción de especies reactivas de oxígeno y la estabilización de las membranas celulares, factores que contribuyen a su impacto positivo en la estabilidad cardiovascular. Además, el magnesio actúa como competidor del calcio en el retículo sarcoplásmico, interfiriendo con los procesos de contracción muscular al disminuir la interacción del calcio con el complejo actinamiosina y bloqueando tanto la entrada extracelular como la liberación intracelular de calcio a través de las vías del inositol trifosfato. Este mecanismo también reduce la liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular, lo que se traduce en una disminución de la amplitud del potencial de placa motora y la sensibilidad.(10,14) Se realizará neuroprofilaxis fetal con sulfato de magnesio en caso de sospecha de parto inminente o progresión de las condiciones obstétricas en gestantes, tanto en embarazos simples como múltiples antes de las 32 semanas, para reducir la gravedad y el riesgo de parálisis cerebral en los recién nacidos que sobreviven. Se administra por vía intravenosa generalmente como un bolo inicial de cuatro a 6 g durante 30 minutos, seguido de una infusión de mantenimiento de 2 g/h.(10,11,14) Publicación Científica de la Universidad de Ciencias Médicas de Ciego de Ávila Editorial Ciencias Médicas REVISTA MÉDICA ELECTRÓNICA DE CIEGO DE ÁVILA 2025;31:e4149 ISSN: 1029-3035 RNPS: 1821 9 Esta obra está bajo una licencia internacional Creative Commons Attribution4.0/International/Deed. El sulfato de magnesio, con propiedades neuroprotectoras comprobadas, se consolida como un agente eficaz para reducir complicaciones neonatales en partos prematuros, con impacto en la prevención de parálisis cerebral. El pinzamiento inmediato del cordón umbilical se ha practicado tradicionalmente para prevenir hemorragias posparto y evitar complicaciones neonatales asociadas con la sobrecarga sanguínea. Sin embargo, desde finales de la década de 1990, algunas investigaciones han demostrado los beneficios del pinzamiento tardío del cordón umbilical en neonatos tanto a término, como pretérmino, con mejoras significativas en su estado fisiológico y desarrollo. A pesar de estos hallazgos, su implementación no se ha generalizado, especialmente en neonatos con menos de 32 semanas de edad gestacional, debido a incertidumbres relacionadas con el momento óptimo, la reanimación en situaciones críticas y las posibles consecuencias del pinzamiento del cordón umbilical.(15) En 2012, la Academia Americana de Pediatría y el Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos recomendaron retrasar el pinzamiento del cordón umbilical por al menos 30 segundos en recién nacidos prematuros, con el fin de reducir en hasta un 50 por ciento la incidencia de hemorragias intraventriculares. Estudios clínicos demostraron mejoras en el hematocrito, mayor estabilidad fisiológica y menor necesidad de soporte vital. A largo plazo, se observaron beneficios en el desarrollo motor grueso y fino, así como en habilidades sociales.(3) El retraso en el pinzamiento del cordón umbilical se establece como una práctica prometedora para mejorar el desarrollo neonatal y reducir complicaciones, aunque su estandarización aún enfrenta desafíos clave en casos críticos. El uso de cafeína en prematuros podría ejercer un efecto neuroprotector. Estudios en humanos evidencian mejora electroencefalográfica inmediata y ausencia de convulsiones tras su administración. La cafeína reduce mortalidad, discapacidad clínica y parálisis cerebral, con beneficios en la función motora gruesa a corto y largo plazo. En la etapa escolar, disminuye el riesgo de déficits motores sin afectar el rendimiento académico ni la conducta. Su uso prolongado minimiza eventos de hipoxemia vinculados a desarrollo neurológico adverso y se considera seguro hasta la edad escolar.(16) Los mecanismos exactos de acción aún no se comprenden del todo, pero se atribuyen principalmente al antagonismo de los receptores de adenosina. Entre sus efectos destacan la estimulación de las áreas respiratorias en el tronco encefálico, lo que incrementa la ventilación por minuto y la sensibilidad al Publicación Científica de la Universidad de Ciencias Médicas de Ciego de Ávila Editorial Ciencias Médicas REVISTA MÉDICA ELECTRÓNICA DE CIEGO DE ÁVILA 2025;31:e4149 ISSN: 1029-3035 RNPS: 1821 16 Esta obra está bajo una licencia internacional Creative Commons Attribution4.0/International/Deed. cerebrales. La aplicación intraperitoneal o mediante parches cutáneos poco después de la asfixia, demostró reducir la muerte neuronal y el daño cerebral, lo que indica su potencial para tratar la asfixia perinatal en humanos y justificar ensayos clínicos futuros.(34) La melatonina, con propiedades neuroprotectoras comprobadas, emerge como una intervención prometedora en la encefalopatía hipóxica-isquémica y justifica ensayos clínicos que optimicen su aplicación en recién nacidos. El alopurinol, inhibidor de la xantina oxidasa, destaca por su capacidad para reducir el daño cerebral mediante la disminución de la oxidación de purinas y efectos antioxidantes. Puede atravesar la placenta y barrera hematoencefálica, transformándose rápidamente en oxipurinol, con vidas medias distintas. Ensayos clínicos preliminares sugieren mejoras neurológicas en neonatos asfixiados y seguridad para las madres. Estudios recientes evalúan su eficacia en combinación con hipotermia terapéutica para reducir la mortalidad y daño neurológico grave en lactantes con hipoxia, con resultados prometedores, pero aún no concluyentes. Se esperan datos definitivos en 2026.(35) El alopurinol, con propiedades antioxidantes y capacidad de atravesar barreras fisiológicas, promete reducir el daño cerebral en neonatos, aunque su eficacia definitiva depende de estudios concluyentes en desarrollo. La N-acetilcisteína es un compuesto prometedor en la neuroprotección neonatal, que regula el estrés oxidativo y mejora los niveles de glutatión. Puede atravesar la placenta sin efectos teratogénicos y ha mostrado eficacia en modelos animales de encefalopatía hipóxico-isquémica grave. Combinada con vitamina D, potencia la energía cerebral y el desarrollo neurológico. Ensayos recientes en bebés tratados con N-acetilcisteína e hipotermia revelan resultados alentadores, sin efectos secundarios graves, aunque se necesita más investigación; la N-acetilcisteína se presenta como una opción potencial para prevenir discapacidades neurológicas en lactantes con hipoxia.(36-38) La N-acetilcisteína, con propiedades antioxidantes y beneficios potenciales en hipoxia neonatal, destaca como una terapia prometedora que requiere más estudios para validar su eficacia y seguridad clínica. Los inhibidores de la óxido nítrico sintasa regulan las isoformas neuronal, endotelial e inducible del óxido nítrico, relevantes en la encefalopatía hipóxcico-isquémica. La molécula 2-iminobiotina (2-IB), un análogo de la vitamina B7, bloquea la actividad de las enzimas de los inhibidores de la óxido nítrico sintasa y la cascada apoptótica citocromo C/caspasa-3. Ensayos clínicos de fase dos han confirmado la Publicación Científica de la Universidad de Ciencias Médicas de Ciego de Ávila Editorial Ciencias Médicas REVISTA MÉDICA ELECTRÓNICA DE CIEGO DE ÁVILA 2025;31:e4149 ISSN: 1029-3035 RNPS: 1821 17 Esta obra está bajo una licencia internacional Creative Commons Attribution4.0/International/Deed. seguridad de 2-IB en recién nacidos con encefalopatía hipóxico-isquémica grave, aunque se necesitan más estudios para validar su eficacia terapéutica.(35) Los inhibidores de la óxido nítrico sintasa, como 2-iminobiotina, emergen como herramientas prometedoras para la neuroprotección neonatal, aunque su eficacia terapéutica requiere mayor validación clínica. El tema de la neuroprotección neonatal sigue abierto; aún existen significativas brechas por cerrar y un extenso camino por recorrer en el ámbito de la investigación clínica. CONCLUSIONES La lesión cerebral neonatal puede originarse por la alteración del desarrollo normal en prematuros o por daño en tejidos ya formados en recién nacidos a término. En los primeros, las estrategias actuales incluyen la administración prenatal de corticoesteroides, el uso de sulfato de magnesio, el retraso en el pinzamiento del cordón umbilical y la administración de cafeína. Por otro lado, la hipotermia terapéutica es el único método con eficacia demostrada para tratar complicaciones perinatales en neonatos a término. Sin embargo, se están explorando nuevos abordajes en el campo de la neuroprotección, como la aplicación de eritropoyetina, melatonina, terapias basadas en células madre, xenón, argón, alopurinol, Nacetilcisteína e inhibidores de la óxido nítrico sintasa. Es probable que un enfoque neuroprotector óptimo implique la combinación de estas técnicas en momentos específicos, adaptándose a las necesidades y características de cada caso. Estas investigaciones abren camino hacia terapias más personalizadas y efectivas. Este trabajo aporta una necesaria visión general sobre la neuroprotección neonatal que sirve de punto de partida para la continuidad de la investigación sobre el tema. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Riddle A, Miller SP, Mezger V, Back SA. Brain Injury in the Preterm Infant. En: Sawyer T, Gleason CA, editores. Avery’s Disease of the Newborn. 11na ed. Philadelphia: Elsevier; 2024. p. 809-26. Publicación Científica de la Universidad de Ciencias Médicas de Ciego de Ávila Editorial Ciencias Médicas REVISTA MÉDICA ELECTRÓNICA DE CIEGO DE ÁVILA 2025;31:e4149 ISSN: 1029-3035 RNPS: 1821 18 Esta obra está bajo una licencia internacional Creative Commons Attribution4.0/International/Deed. 2. Chakkarapani E, de Vries LS, Ferriero DM, Gunn AJ. Neonatal encephalopathy and hypoxic-ischemic encephalopathy: the state of the art. Pediatr Res [Internet]. 2025 [citado 17 Jul 2025]:97:1-15. 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