Мультимодальна модуляція анальгетичної активності парацетамолу: порівняльна оцінка впливу габапентину, прегабаліну, амітриптиліну гідрохлориду, кетаміну гідрохлориду та дексмедетомідину гідрохлориду у моделі «оцтових корчів» у мишей

Міністерство охорони здоров’я України Національний фармацевтичний університет Інститут підвищення кваліфікації спеціалістів фармації Кафедра клінічної фармакології АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ КЛІНІЧНОЇ ФАРМАКОЛОГІЇ ТА КЛІНІЧНОЇ ФАРМАЦІЇ (TOPICAL ISSUES OF CLINICAL PHARMACOLOGY AND CLINICAL PHARMACY) Матеріали науково-практичної Internet-конференції з міжнародною участю 28 жовтня 2025 року м. Харків Харків НФаУ 2025 МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ′Я УКРАЇНИ НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІНСТИТУТ ПІДВИЩЕННЯ КВАЛІФІКАЦІЇ СПЕЦІАЛІСТІВ ФАРМАЦІЇ КАФЕДРА КЛІНІЧНОЇ ФАРМАКОЛОГІЇ АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ КЛІНІЧНОЇ ФАРМАКОЛОГІЇ ТА КЛІНІЧНОЇ ФАРМАЦІЇ (TOPICAL ISSUES OF CLINICAL PHARMACOLOGY AND CLINICAL PHARMACY) Матеріали науково-практичної Internet-конференції з міжнародною участю 28 жовтня 2025 року м. Харків Харків НФаУ 2025 УДК 615.1:615.03 A 43 Редакційна колегія та оргкомітет: проф. Кухтенко О. С. (голова), проф. Кузнєцова В. Ю. (співголова), доц. Суріков О. О. (керівник секції), доц. Артюх Т. О. (керівник секції), проф. Бутко Я. О. (керівник секції), проф. Міщенко О. Я. (керівник секції, відповідальний секретар), проф. Ткачова О. В. (керівник секції), проф. Бондарєв Є. В. (керівник секції), доц. Файзуллін О. В. (керівник секції), доц. Халєєва О. Л. (керівник секції), доц. Березняков А. В. (керівник секції), проф. Риженко І. М., проф. Кіреєв І. В., проф. Подольський І. М., доц. Козар В. В., доц. Шаповалова О. В., асист. Тимченко Ю. В., асист. Андріяненков О. В., асист. Кузенков Р. В. Реєстраційне посвідчення в Укр ІНТЕІ № 327 від 14 березня 2025 р. Актуальні питання клінічної фармакології та клінічної фармації (Topical issues of clinical pharmacology and clinical pharmacy): матеріали наук.-практ. Internetконф. з міжнар. участю (28 жовт. 2025 р., м. Харків) / редкол. : О. Я. Міщенко, Я. О. Бутко, Є. В. Бондарєв та ін. – Харків : НФаУ, 2025. – 385 с. У збірнику опубліковані матеріали науково-практичної internet-конференції з міжнародною участю «Актуальні питання клінічної фармакології та клінічної фармації». У матеріалах конференції висвітлено клініко-фармакологічні доказові аспекти застосування лікарських засобів, зокрема у сфері підтримання ментального здоров’я; актуальні питання діяльності клінічного фармацевта у закладах охорони здоров'я та адміністрування антимікробних препаратів як мультидисциплінарного підходу протидії антибіотикорезистентності; питання безпеки фармакотерапіїі та системи фармаконагляду; роль інформаційних технологій в клінічній фармакології та клінічній фармації; організаційно-управлінські підходи забезпечення раціонального застосування лікарських засобів; оцінка технологій охорони здоров’я, фармакоекономічні дослідження та формулярна система як складові забезпечення раціональної фармакотерапії. Наведено технологічні аспекти розробки, впровадження та використання лікарських засобів; доклінічні та клінічні дослідження лікарських засобів. Розглянуто сучасні методичні аспекти викладання клінічної фармакології та клінічної фармації в Україні та світі. Видання представляє інтерес для наукових, педагогічних та практичних фармацевтичних та медичних працівників. Матеріали подаються мовою оригіналу. За достовірність інформації відповідальність несуть автори. УДК 615.1:615.03 © НФаУ, 2025 289 УДК: 615.212:615.03:616-001.8-092.9(043.3) МУЛЬТИМОДАЛЬНА МОДУЛЯЦІЯ АНАЛЬГЕТИЧНОЇ АКТИВНОСТІ ПАРАЦЕТАМОЛУ: ПОРІВНЯЛЬНА ОЦІНКА ВПЛИВУ ГАБАПЕНТИНУ, ПРЕГАБАЛІНУ, АМІТРИПТИЛІНУ ГІДРОХЛОРИДУ, КЕТАМІНУ ГІДРОХЛОРИДУ ТА ДЕКСМЕДЕТОМІДИНУ ГІДРОХЛОРИДУ У МОДЕЛІ «ОЦТОВИХ КОРЧІВ» У МИШЕЙ Матвєєнко М. С.1, Гладких Ф. В.1,2, Лядова Т. І.1, Чиж М.О.3 1Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна Міністерства освіти і науки України Кафедра загальної хірургії, анестезіології та паліативної медицини 2ДУ «Інститут медичної радіології та онкології ім. C. П. Григор’єва Національної академії медичних наук України» Відділ радіології 3Інститут проблем кріобіології і кріомедицини Національної академії наук України Відділ експериментальної кріомедицини м. Харків, Україна [email protected] Вступ. Парацетамол, як один із найуживаніших неопіоїдних анальгетиків, поєднує центральні та периферичні механізми дії, має сприятливий профіль безпеки, проте характеризується дозозалежною гепатотоксичністю, що обмежує можливість його ескалації. Мета – оцінити вплив габапентину, прегабаліну, амітриптиліну гідрохлориду, кетаміну гідрохлориду та дексмедетомідину гідрохлориду на знеболювальну активність парацетамолу у моделі «оцтових корчів» у мишей. Матеріали та методи. Експеримент проведено на 49 статевозрілих самцях білих мишей (28–32 г), поділених на 7 груп. Для відтворення гострого вісцерального болю застосовано тест «оцтових корчів». Результати. Комбінації парацетамолу з кетаміном та дексмедетомідином спричинили достовірне зниження кількості больових реакцій порівняно з монотерапією (p=0,02 та p=0,01 відповідно), що свідчить про синергічне підсилення анальгетичної активності. Інші поєднання (з габапентином, прегабаліном і амітриптиліном) не показали статистично значущої різниці. Висновки. Поєднання парацетамолу з кетаміном і дексмедетомідином демонструє перспективність у межах мультимодальної аналгезії. Ключові слова: парацетамол, мультимодальна аналгезія, габапентин, прегабалін, амітриптилін гідрохлорид, кетамін гідрохлорид, дексмедетомідин гідрохлорид, оцтові корчі, вісцеральний біль, анальгетична активність, синергія, доклінічне дослідження 290 UDC: 615.212:615.03:616-001.8-092.9(043.3) A COMPARATIVE EVALUATION OF THE EFFECTS OF GABAPENTIN, PREGABALIN, AMITRIPTYLINE HYDROCHLORIDE, KETAMINE HYDROCHLORIDE, AND DEXMEDETOMIDINE HYDROCHLORIDE ON THE ANALGESIC ACTIVITY OF PARACETAMOL WITHIN THE FRAMEWORK OF MULTIMODAL MODULATION IN THE MOUSE “ACETIC ACID WRITHING” MODEL Matvieienko M.S., Hladkykh F.V., Liadova T.I., Chyzh M.O. 1V. N. Karazin Kharkiv National University Ministry of Education and Science of Ukraine Department of General Surgery, Anesthesiology and Palliative Medicine 2SI "S. P. Grigoriev Institute of Medical Radiology and Oncology" National Academy of Medical Sciences of Ukraine Department of Radiology 3 Institute of Problems of Cryobiology and Cryomedicine National Academy of Sciences of Ukraine Department of Experimental Cryomedicine Kharkiv, Ukraine [email protected] Paracetamol, one of the most widely used non-opioid analgesics, combines central and peripheral mechanisms of action and has a favorable safety profile; however, it is characterized by dose-dependent hepatotoxicity, which limits dose escalation. Objective – to evaluate the effects of gabapentin, pregabalin, amitriptyline hydrochloride, ketamine hydrochloride, and dexmedetomidine hydrochloride on the analgesic activity of paracetamol in the mouse “acetic acid writhing” model. Materials and methods. The experiment was performed on 49 adult male white mice (28–32 g) allocated to 7 groups. Acute visceral pain was modeled using the “acetic acid writhing” test. Results. Combinations of paracetamol with ketamine and with dexmedetomidine produced a significant reduction in the number of pain responses compared with paracetamol monotherapy (p=0.02 and p=0.01, respectively), indicating synergistic enhancement of analgesic activity. Other combinations (with gabapentin, pregabalin, and amitriptyline) showed no statistically significant difference. Conclusions. Combining paracetamol with ketamine or dexmedetomidine appears promising within multimodal analgesia. Keywords: paracetamol, multimodal analgesia, gabapentin, pregabalin, amitriptyline hydrochloride, ketamine hydrochloride, dexmedetomidine hydrochloride, acetic acid writhing, visceral pain, analgesic activity, synergy, preclinical study. 291 Вступ. Біль є однією з найпоширеніших клінічних проблем, що суттєво впливає на якість життя пацієнтів і потребує раціонального підходу до знеболення з урахуванням патогенетичних механізмів його розвитку. У сучасній медицині дедалі більшого значення набуває концепція мультимодальної аналгезії (ММА), яка ґрунтується на поєднанні лікарських засобів з різними механізмами дії для досягнення вираженішого та стабільнішого знеболювального ефекту при мінімізації ризику побічних реакцій. Застосування принципів ММА дозволяє цілеспрямовано впливати як на периферичні, так і на центральні ланки ноцицептивної системи, знижуючи інтенсивність больового синдрому й потребу в опіоїдах [1, 2, 3]. Парацетамол (ПАР) посідає провідне місце серед неопіоїдних анальгетиків завдяки поєднанню периферичного та центрального механізмів дії, сприятливому профілю безпеки та доведеній ефективності при лікуванні гострого й післяопераційного болю. Але навіть при терапевтичному застосуванні він має межі безпеки: у разі передозування ПАР викликає дозозалежну гепатотоксичність, яка залишає центральне місце серед причин медикаментозно індукованої печінкової недостатності [4, 5]. У межах концепції ММА поєднання ПАР з препаратами, що мають центральні або змішані механізми впливу, розглядається як перспективний напрямок посилення анальгетичної активності (АнА) і зменшення дозового навантаження [6, 7, 8]. Серед найперспективніших ад’ювантних анальгетиків (АД-АН) для комбінування з ПАР розглядаються габапентин (ГАБ), прегабалін (ПРЕГ), амітриптиліну гідрохлорид (АМІ), кетаміну гідрохлорид (КТМ) та дексмедетомідину гідрохлорид (ДММ). Ці сполуки характеризуються різними фармакодинамічними мішенями – від блокади кальцієвих каналів до активації α₂адренергічних рецепторів – і потенційно здатні підсилювати АнА ПАР за рахунок мультисайтової модуляції больової передачі. Для об’єктивного вивчення таких ефектів у доклінічних умовах доцільним є застосування моделі гострого вісцерального болю – тесту «оцтових корчів», який є чутливим як до препаратів периферичної, так і до засобів центральної дії. Ця модель дозволяє кількісно оцінювати вираженість ноцицептивної відповіді після введення розчину оцтової кислоти та використовувати її як критерій для визначення АнА різних комбінацій. Отже, вивчення комбінованої дії ПАР з АД-АН різного фармакологічного спрямування є важливим кроком до оптимізації підходів до лікування гострого болю, підвищення ефективності знеболення та зменшення потреби в опіоїдних анальгетиках. Мета дослідження – оцінити вплив габапентину, прегабаліну, амітриптиліну гідрохлориду, кетаміну гідрохлориду та дексмедетомідину гідрохлориду на знеболювальну активність парацетамолу у моделі «оцтових корчів» у мишей з метою визначення можливості підсилення його ефективності у складі мультимодальної аналгезії. 292 Матеріали та методи. Тест «оцтові корчі» проведено на 49 статевозрілих самцях білих нелінійних мишей масою 28–32 г, рандомізованих на 7 групи по 7 особин у кожній з урахуванням базової рухової активності: І група – мишам (n=7) внутрішньоочеревинно (в/о) вводили 0,75% розчин оцтової кислоти у дозі 0,1 мл/10 г маси тіла (контроль негативний); ІІ група – мишам (n=7) за 60 хв до введення альгогену вводили морфін (МОРФ) у дозі 6,2 мг/кг (еталон опіоїдної аналгезії); ІІІ група – мишам (n=7) за 60 хв до введення оцтової кислоти вводили парацетамол (ПАР) у дозі 131,6 мг/кг; IV група – мишам (n=7) за 60 хв до введення альгогену нарізно (з інтервалом 30 хв) вводили ПАР у дозі 131,6 мг/кг та габапентин (ГАБ) у дозі 393,6 мг/кг; V група – мишам (n=7) за 60 хв до введення альгогену нарізно (з інтервалом 30 хв) вводили ПАР у дозі 131,6 мг/кг та прегабалін (ПРЕГ) у дозі 65,8 мг/кг; VI група – мишам (n=7) за 60 хв до введення альгогену нарізно (з інтервалом 30 хв) вводили ПАР у дозі 131,6 мг/кг та амітриптилін гідрохлорид (АМІ) у дозі 19,7 мг/кг; VII група – мишам (n=7) за 60 хв до введення альгогену нарізно (з інтервалом 30 хв) вводили ПАР у дозі 131,6 мг/кг та кетамін гідрохлорид (КТМ) у дозі 8,0 мг/кг або дексмедетомідин гідрохлорид (ДММ) у дозі 0,01 мг/кг. Тест «оцтових корчів» застосовували для відтворення гострого вісцерального болю, зумовленого подразненням серозних оболонок у мишей після внутрішньоочеревинного (в/о) введення 0,75% розчину оцтової кислоти у дозі 0,1 мл/10 г маси тіла [9]. У тварин фіксували характерні скорочення абдомінальної мускулатури з розгинанням задніх кінцівок. Кількість корчів реєстрували одразу після введення оцтової кислоти протягом 20 хв спостереження [10]. Для забезпечення порівнянності з клінічними умовами було проведено перерахунок середньотерапевтичних доз людини на ізоефективні для мишей за методикою [11] із використанням прийнятих коефіцієнтів конверсії (Km): для людини – 37, для миші – 3. Отже, коефіцієнт перерахунку становив 12,3, а ізоеквівалентну дозу для мишей визначали за формулою: доза для миші (мг/кг) = доза для людини (мг/кг) × 12,3. Отримані значення узгоджували з даними літератури щодо ефективних і безпечних доз у попередніх експериментах на мишах, що забезпечувало надійність і коректність перерахунку. Для габапентину (ГАБ; 13–51 мг/кг у людини) еквівалентні для мишей межі становили 159,9–627,3 мг/кг; у досліді застосовано дозу 393,6 мг/кг, що відповідає середній терапевтичній ефективності. Прегабалін (ПРЕГ; 2,1–8,6 мг/кг у людини) після масштабування відповідав 25,8–105,8 мг/кг для мишей; обрано дозу 65,8 мг/кг, яка демонструє оптимальне співвідношення ефективності та безпеки. Для амітриптиліну гідрохлориду (1,1– 2,1 мг/кг у людини) еквівалент становив 13,5–25,8 мг/кг; у роботі використано 293 19,7 мг/кг, що відтворює фармакологічно активний, але безпечний рівень. Для кетаміну гідрохлориду (КТМ; 0,4–0,9 мг/кг у людини) еквівалентні дози для мишей становили 4,9–11,1 мг/кг; досліджувана доза 8,0 мг/кг відповідає ізоанальгетичному рівню, придатному для порівняння комбінацій. Дексмедетомідин гідрохлорид (ДММ; 0,0006–0,0011 мг/кг у людини) при масштабуванні відповідав 0,007–0,014 мг/кг для мишей, у дослідах застосовано 0,01 мг/кг – дозу, що не перевищує межі безпеки і водночас забезпечує прояв фармакодинамічного ефекту. Для морфіну (МОРФ; 0,14–0,86 мг/кг у людини) розрахована ізоеквівалентна доза для мишей становила 1,7–10,6 мг/кг; у досліді використано 6,2 мг/кг, що відповідає стандартному рівню АнА. ПАР вводили в дозі 131,6 мг/кг. Статистичну обробку даних проведено у «Microsoft Office Excel 2016» з дотриманням принципів біостатистики. За нормального розподілу міжгрупові відмінності оцінювали t-критерієм Ст’юдента, за ненормального – U-критерієм Манна-Вітні; при повторних вимірюваннях – Т-критерієм Вілкоксона. Дані подано як M±m (M±SE) або Ме [LQ; UQ]; у разі потреби – з 95%ДІ. Результати та їх обговорення. Базовий рівень больової реакції у щурів, яким вводили лише оцтову к-ту, становив 53,4±1,6 при 95%ДІ 50,3–56,6 (рис. 1), що підтверджує адекватність моделі та відтворюваність вісцерального ноцицептивного патерну. Рис. 1 Вплив габапентину (ГАБ), прегабаліну (ПРЕГ), амітриптиліну гідрохлориду (АМІ), кетаміну гідрохлориду (КТМ) та дексмедетомідину гідрохлориду (ДММ) на знеболюючу активність парацетамолу у тесті «оцтових корчів» у мишей Примітки: 1.Розподіл величин ненормальний. 294 2.Бокси включають результати від 25-го до 75-го перцентилю, вертикальні лінії за межами боксів – мінімальне та максимальне значення. 3.Горизонтальна лінія всередині боксу – медіана. 4.● – p < 0,05 відносно показників щурів, яким вводили тільки оцтову кислоту без знеболюючих засобів (контрольна група). Порівняння цього базового рівня з еталонною опіоїдною аналгезією вказує на значущу відмінність, про що свідчить р<0,001 з величиною розбіжності 74,3%, що є очікуваним маркером високої чутливості тесту до фармакологічної модуляції ноцицепції. На цьому тлі вплив ПАР у режимі монотерапії проявився зниженням інтенсивності больової відповіді до 35 [32; 38] з вірогідною різницею відносно оцтової кислоти (р=0,01; 35,2%) і водночас істотною відмінністю відносно еталона опіоїдної анальгезії (р<0,001; 62,9%), що вказує на очікувану проміжну ефективність ПАР у моделі вісцерального болю й задає відправну точку для оцінки потенціалу ММА через додавання ад’ювантів. Логіка подальшого зіставлення фокусується на тому, чи здатні ад’юванти підвищувати анальгетичну активність (АнА) ПАР настільки, щоб досягти статистично значущої різниці не лише з негативним контролем, але й у прямому порівнянні з монотерапією ПАР, що є критерієм синергійного або принаймні адитивного посилення знеболення в умовах даної моделі. Дослідження показало, що на тлі введення ГАБ до ПАР медіана інтенсивності больової відповіді становила 36 [33; 37] при наявності переконливих відмінностей відносно оцтової к-ти (р<0,001; 33,3%) і морфіну (р<0,001; 176,9%). Водночас безпосереднє співставлення з ПАР без ад’юванта не продемонструвало вірогідної різниці (р=0,42; 2,9%), що вказує на відсутність додаткового виграшу у зниженні больової реакції за цієї комбінації. Такий результат є узгодженим із уявленнями про те, що ГАБ, будучи ефективним за нейропатичних компонентів і центральної сенситизації, у гострій вісцеральній моделі може не забезпечувати істотної додаткової АнА понад досягнуту ПАР у межах досліджуваних доз і часових параметрів введення. Отже, чутливість моделі до центральних механізмів модулюється фазою ноцицептивної відповіді, і в вісцеральному тесті «оцтових корчів» потенціал ГАБ у складі ММА з ПАР виявився обмеженим. Оцінка ПАР у поєднанні з ПРЕГ продемонструвала медіану 33 [29; 37] з вірогідним зниженням показників відносно оцтової к-ти (р<0,001; 38,9%) і вірогідною різницею відносно морфіну (р<0,001; 153,8%). Водночас у порівнянні з ПАР без ад’юванта відмінності залишилися статистично незначущими (р=0,22; 5,7%), що якісно повторює патерн, встановлений для ГАБ. Подібність профілів ПРЕГ і ГАБ у межах цієї моделі може відображати механістичну спорідненість їх дії на α2δ-залежні шляхи за умов, коли гострий вісцеральний компонент домінує над центральною сенситизацією, а часовий інтервал і дози не дозволяють виявити потенційний додатковий ефект на інтегра-