IN SILICO EVALUATION OF THE ECOTOXICITY OF ANTIPSYCHOTICS AND THEIR METABOLITES

_____________________________________________________________________________ Anais do Congresso Brasileiro de Iniciação Científica Vol2 nº1 (2025) 277 (Ciências Biológicas e da Saúde) AVALIAÇÃO IN SILICO DA ECOTOXICIDADE DE ANTIPSICÓTICOS E SEUS METABÓLITOS IN SILICO EVALUATION OF THE ECOTOXICITY OF ANTIPSYCHOTICS AND THEIR METABOLITES Nícolas Melo Viana1,2, Vinicius Roveri2,3,4, Walber Toma1,2, Luciana Lopes Guimarães1,2 1Universidade Santa Cecília, Faculdade de Ciências da Saúde, Curso de Farmácia, Santos, SP 2Universidade Santa Cecília, Laboratório de Pesquisa em Produtos Naturais, Santos, SP 3Universidade Metropolitana de Santos, Santos, SP 4Interdisciplinary Centre of Marine and Environmental Research (CIMAR/CIIMAR), Universidade do Porto, Matosinhos, Portugal. E-mail para contato: [email protected] RESUMO – A presença de fármacos no ambiente, como antipsicóticos, é preocupante pelo uso, excreção e descarte inadequado. Esses compostos podem persistir e afetar organismos aquáticos. Este estudo avaliou a ecotoxicidade (toxicidade aguda e crônica) de oito fármacos antipsicóticos e os seus respectivos metabólitos, através do emprego do programa ECOSAR v1.11. Os resultados obtidos revelaram toxicidade relevante para todos os fármacos analisados. Já para os metabólitos, observou-se que apesar de serem produtos gerados a partir do metabolismo humano, alguns dos metabólitos estudados geraram resultados preocupantes. Conclui-se que as análises ecotoxicológicas de fármacos antipsicóticos devem incluir metabólitos, uma vez que foram observados metabólitos que mantiveram o potencial tóxico. Palavras-chave: Antipsicóticos; Ecotoxicidade; Fármacos no ambiente; ECOSAR. ABSTRACT – The presence of drugs in the environment, such as antipsychotics, is a concern due to their improper use, excretion, and disposal. These compounds can persist and affect aquatic organisms. This study evaluated the ecotoxicity (acute and chronic toxicity) of eight antipsychotic drugs and their respective metabolites using the ECOSAR v1.11 program. The results revealed significant toxicity for all drugs analyzed. Regarding the metabolites, it was observed that, despite being products generated from human _____________________________________________________________________________ Anais do Congresso Brasileiro de Iniciação Científica Vol2 nº1 (2025) 278 (Ciências Biológicas e da Saúde) metabolism, some of the metabolites studied produced worrying results. It is concluded that ecotoxicological analyses of antipsychotic drugs should include metabolites, since metabolites that maintained their toxic potential were observed. Keywords: Antipsychotics; Ecotoxicity; Pharmaceuticals in the Environment; ECOSAR. 1 INTRODUÇÃO A presença de substâncias farmacêuticas no ambiente é uma preocupação global, com potencial toxicológico para organismos não-alvo (Viana e Guimarães, 2024). O uso contínuo de medicamentos e o tratamento inadequado de resíduos hídricos aumentam a concentração dessas substâncias em organismos aquáticos (Escudero J, 2021). Os fármacos chegam aos ecossistemas aquáticos via excreção humana e animal, descarte inadequado, e resíduos da indústria farmacêutica e agropecuária (Viana e Guimarães, 2024; Escudero J, 2021). A maioria não é completamente metabolizada, liberando princípios ativos e metabólitos no ambiente (Escudero J, 2021). O uso crescente de antipsicóticos, como no tratamento de esquizofrenia e transtorno bipolar (Rasimas JJ, 2012), contribui para sua presença generalizada. Esses medicamentos têm estrutura química complexa e interagem com diversos receptores (Rasimas JJ, 2012). Após a administração, os antipsicóticos são parcialmente metabolizados e excretados inalterados ou como metabólitos (Viana e Guimarães, 2024). Estações de tratamento de água não removem eficazmente fármacos e seus metabólitos, resultando em contaminação (Rasimas JJ, 2012). Fármacos são detectados em diversas águas, persistindo por longos períodos e exercendo impacto tóxico crônico em organismos aquáticos e terrestres (Viana e Guimarães, 2024). A exposição crônica a baixas dosagens aumenta o risco indireto à saúde humana, tornando a ecotoxicidade um problema de saúde pública (Viana & Guimarães, 2024). Fármacos sofrem biotransformação no organismo, formando metabólitos via enzimas como citocromo P450 (Khojasteh SC, 2021). No ambiente, fármacos e metabólitos podem sofrer transformações adicionais como biotransformação microbiana e fotólise (Escudero J, 2021). Há uma lacuna na compreensão dos efeitos e segurança dos produtos de biotransformação no meio aquático, que podem ter toxicidade diferente dos compostos _____________________________________________________________________________ Anais do Congresso Brasileiro de Iniciação Científica Vol2 nº1 (2025) 279 (Ciências Biológicas e da Saúde) originais (Vignali C, 2020). A correlação entre fármacos originais e metabólitos é crucial, pois os metabólitos podem ser a forma predominante no ambiente e apresentar toxicidades variadas (Thomas K, 2025). Esta pesquisa visa preencher essas lacunas, avaliando a toxicidade ambiental dos metabólitos de oito antipsicóticos em organismos aquáticos, através de modelos de predição de toxicidade in silico, considerando representantes de três níveis tróficos: algas (Alga verde), crustáceos (Daphnia) e peixes. 2 MATERIAIS E MÉTODOS As relações estrutura-ecotoxicidade (ECOSAR) dos dez fármacos selecionados em diferentes organismos aquáticos foram exploradas através do emprego do software ECOSAR v1.11 presente na plataforma EPI Suite® v.4.11. (United States Environmental Protection Agency, 2012) As análises de ECOSAR para exposição aguda e crônica aos metabólitos de oito fármacos antipsicóticos selecionados no presente estudo foram realizadas em três organismosmodelo (algas verdes, Daphnia e peixes). A partir dos resultados obtidos no presente estudo, os metabólitos foram classificados quanto à toxicidade aguda e crônica, de acordo com os valores estabelecidos na diretiva europeia 93/67/CEE (tabela 1) (Commission of the European Communities, 1996). A aplicação da diretiva europeia 93/67/CEE permite que diferentes substâncias sejam avaliadas de acordo com os resultados pontuais de sua toxicidade, onde limita os valores da concentração de efeito ou letalidade a 50% dos organismos (CE50 e Cl50). (Wright et al., 2015). Tabela 1. Classificação da toxicidade segundo a diretiva europeia 93/67/EEC. (Commission of the European Communities, 1996) Não Tóxico Nocivo Tóxico Muito Tóxico Extremamente Tóxico CE50 >100mg. L-1 CE50 Entre 10 e 100mg. L-1 CE50 Entre 1 e 10mg. L-1 CE50 Entre 0,1 e 1mg. L-1 CE50 <0,1 mg. L-1 _____________________________________________________________________________ Anais do Congresso Brasileiro de Iniciação Científica Vol2 nº1 (2025) 280 (Ciências Biológicas e da Saúde) 3 RESULTADOS E DISCUSSÃO Os resultados de ECOSAR obtidos para os metabólitos dos fármacos selecionados e a classificação dos fármacos de acordo com a diretiva europeia 93/67/CEE estão mostrados a seguir por toxicidade aguda e crônica nas oito tabelas a seguir (tabelas 2 a 9). Tabela 2. Classificação dos resultados obtidos na avaliação da toxicidade aguda e crônica do fármaco aripiprazol e os seus respectivos metabólitos de acordo com a diretiva europeia 93/67/CEE. \ Toxicidade aguda Toxicidade crônica Composto Alga verde EC50 (mg/L) Daphnia LC50 (mg/L) Peixe LC50 (mg/L) Alga verde EC50 (mg/L) Daphnia LC50 (mg/L) Peixe LC50 (mg/L) Aripiprazol (ARI) Extremamente Tóxico Muito Tóxico Muito Tóxico Extremamente Tóxico Extremamente Tóxico Extremamente Tóxico dehydro-aripiprazole (ARIM1) Extremamente Tóxico Muito Tóxico Muito Tóxico Extremamente Tóxico Extremamente Tóxico Extremamente Tóxico Dehydro-aripiprazole unnamed epoxide metabolite (ARIM2) Muito Tóxico Muito Tóxico Tóxico Extremamente Tóxico Extremamente Tóxico Extremamente Tóxico Dehydro-aripiprazole unnamed glutathione conjugate metabolite 2 (ARIM3) Nocivo Nocivo Não Tóxico Nocivo Não Tóxico Não Tóxico Dehydro-aripiprazole unnamed glutathione conjugate metabolite 1 (ARIM4) Nocivo Não Tóxico Não Tóxico Tóxico Nocivo Não Tóxico 4-Hydroxyaripiprazole (ARIM5) Muito Tóxico Muito Tóxico Tóxico Extremamente Tóxico Extremamente Tóxico Extremamente Tóxico Aripiprazole unnamed metabolite 1 (ARIM6) Nocivo Nocivo Não Tóxico Nocivo Tóxico Nocivo Aripiprazole unnamed metabolite 3 (ARIM7) Extremamente Tóxico Muito Tóxico Extremamente Tóxico Extremamente Tóxico Tóxico Extremamente Tóxico Aripiprazole unnamed metabolite 4 (ARIM8) Tóxico Não Tóxico Nocivo Tóxico Não Tóxico Não Tóxico Aripiprazole unnamed metabolite 2 (ARIM9) Não Tóxico Não Tóxico Não Tóxico Não Tóxico Não Tóxico Não Tóxico 2,3dichlorophenylpiperazine (ARIM10) Tóxico Tóxico Nocivo Muito Tóxico Muito Tóxico Muito Tóxico 4-[(2-oxo-3,4dihydro-1Hquinolin-7-yl)oxy]butanal (ARIM11) Tóxico Nocivo Nocivo Tóxico Tóxico Muito Tóxico _____________________________________________________________________________ Anais do Congresso Brasileiro de Iniciação Científica Vol2 nº1 (2025) 281 (Ciências Biológicas e da Saúde) Aripiprazole unnamed metabolite 5 (ARIM12) Tóxico Nocivo Nocivo Tóxico Tóxico Muito tóxico Aripiprazole unnamed metabolite 6 (ARIM13) Tóxico Nocivo Não Tóxico Tóxico Tóxico Muito Tóxico Aripiprazole unnamed metabolite 7 (ARIM14) Muito Tóxico Muito Tóxico Muito Tóxico Extremamente Tóxico Extremamente Tóxico Extremamente Tóxico Aripiprazole unnamed metabolite 8 (ARIM15) Tóxico Tóxico Tóxico Muito Tóxico Muito Tóxico Extremamente Tóxico Aripiprazole unnamed metabolite 9 (ARIM16) Não Tóxico Nocivo Não Tóxico Não Tóxico Nocivo Não Tóxico Tabela 3. Classificação dos resultados obtidos na avaliação da toxicidade aguda e crônica do fármaco Clozapina e os seus respectivos metabólitos de acordo com a diretiva europeia 93/67/CEE. \ Toxicidade aguda Toxicidade crônica Composto Alga verde EC50 (mg/L) Daphnia LC50 (mg/L) Peixe LC50 (mg/L) Alga verde EC50 (mg/L) Daphnia LC50 (mg/L) Peixe LC50 (mg/L) Clozapina Tóxico Tóxico Nocivo Muito Tóxico Muito Tóxico Muito Tóxico N-desmethylclozapine (CLOM1) Tóxico Tóxico Nocivo Muito Tóxico Muito Tóxico Tóxico Desmethylclozapine glucuronide (CLOM2) Não Tóxico Não Tóxico Não Tóxico Não Tóxico Não Tóxico Não Tóxico Clozapine N-oxide (CLOM3) Tóxico Tóxico Nocivo Tóxico Muito Tóxico Tóxico Clozapine 5-N-glucuronide (CLOM4) Não Tóxico Não Tóxico Não Tóxico Não Tóxico Não Tóxico Não Tóxico Tabela 4. Classificação dos resultados obtidos na avaliação da toxicidade aguda e crônica do fármaco Flufenazina e o seu respectivo metabólito de acordo com a diretiva europeia 93/67/CEE. \ Toxicidade aguda Toxicidade crônica Composto Alga verde EC50 (mg/L) Daphnia LC50 (mg/L) Peixe LC50 (mg/L) Alga verde EC50 (mg/L) Daphnia LC50 (mg/L) Peixe LC50 (mg/L) Flufenazina Muito Tóxico Muito Tóxico Tóxico Muito Tóxico Extremamente Tóxico Extremamente Tóxico Fluphenazine sulfoxide (FLUM1) Tóxico Nocivo Nocivo Tóxico Muito Tóxico Tóxico _____________________________________________________________________________ Anais do Congresso Brasileiro de Iniciação Científica Vol2 nº1 (2025) 282 (Ciências Biológicas e da Saúde) Tabela 5. Classificação dos resultados obtidos na avaliação da toxicidade aguda e crônica do fármaco Haloperidol e os seus respectivos metabólitos de acordo com a diretiva europeia 93/67/CEE. \ Toxicidade aguda Toxicidade crônica Composto Alga verde EC50 (mg/L) Daphnia LC50 (mg/L) Peixe LC50 (mg/L) Alga verde EC50 (mg/L) Daphnia LC50 (mg/L) Peixe LC50 (mg/L) Haloperidol Muito Tóxico Muito Tóxico Tóxico Extremament e Tóxico Extremament e Tóxico Extremamente Tóxico 4-(4-chlorophenyl)-4hydroxypiperidine (HALM1) Tóxico Tóxico Nocivo Nocivo Tóxico Tóxico Reduced haloperidol (HALM2) Muito Tóxico Muito Tóxico Muito Tóxico Extremament e Tóxico Extremament e Tóxico Extremamente Tóxico Haloperidol reduced pyridinium ion derivative (HALM3) Nocivo Não Tóxico Não Tóxico Nocivo Nocivo Nocivo Haloperidol pyridinium ion derivative (HALM4) Extremame nte Tóxico Extremame nte Tóxico Extremament e Tóxico Extremament e Tóxico Extremament e Tóxico Extremamente Tóxico Haloperidol glucuronide (HALM5) Não Tóxico Não Tóxico Não Tóxico Não Tóxico Nocivo Não Tóxico Haloperidol 1,2,3,6tetrahydropyridine (HALM6) Extremame nte Tóxico Extremame nte Tóxico Muito Tóxico Extremament e Tóxico Extremament e Tóxico Extremamente Tóxico Haloperidol pyridinium ion derivative (HALM7) Extremame nte Tóxico Extremame nte Tóxico Extremament e Tóxico Extremament e Tóxico Extremament e Tóxico Extremamente Tóxico fluorobenzoylpropionic acid (HALM8) Não Tóxico Não Tóxico Não Tóxico Não Tóxico Não Tóxico Não Tóxico 4-(4-Chlorophenyl)-1-[4-(4fluorophenyl)-4-oxobutyl]- pyridinium (HPP+) (HALM9) Extremame nte Tóxico Extremame nte Tóxico Extremament e Tóxico Extremament e Tóxico Extremament e Tóxico Extremamente Tóxico p-Fluorobenzoylpropionic acid and 4-(4-chlorophenyl)-4hydroxypiperidine (HALM10) Não Tóxico Não Tóxico Não Tóxico Não Tóxico Não Tóxico Não Tóxico Tabela 6. Classificação dos resultados obtidos na avaliação da toxicidade aguda e crônica do fármaco Olanzapina e os seus respectivos metabólitos de acordo com a diretiva europeia 93/67/CEE. \ Toxicidade aguda Toxicidade crônica Composto Alga verde EC50 (mg/L) Daphnia LC50 (mg/L) Peixe LC50 (mg/L) Alga verde EC50 (mg/L) Daphnia LC50 (mg/L) Peixe LC50 (mg/L) Olanzapina Tóxico Tóxico Nocivo Muito Tóxico Muito Tóxico Tóxico 7-hydroxyolanzapine (OLAM1) Tóxico Tóxico Nocivo Tóxico Muito Tóxico Muito Tóxico 4'-N-desmethylolanzapine (OLAM2) Tóxico Tóxico Nocivo Tóxico Muito Tóxico Tóxico _____________________________________________________________________________ Anais do Congresso Brasileiro de Iniciação Científica Vol2 nº1 (2025) 283 (Ciências Biológicas e da Saúde) 2-hydroxymethylolanzapine (OLAM3) Nocivo Nocivo Não Tóxico Tóxico Tóxico Nocivo Olanzapine 10-N-glucuronide (OLAM4) Não Tóxico Não Tóxico Não Tóxico Não Tóxico Não Tóxico Não Tóxico N-oxide olanzapine (OLAM5) Nocivo Nocivo Não Tóxico Não Tóxico Nocivo Nocivo Tabela 7. Classificação dos resultados obtidos na avaliação da toxicidade aguda e crônica do fármaco Quetiapina e os seus respectivos metabólitos de acordo com a diretiva europeia 93/67/CEE. \ Toxicidade aguda Toxicidade crônica Composto Alga verde EC50 (mg/L) Daphnia LC50 (mg/L) Peixe LC50 (mg/L) Alga verde EC50 (mg/L) Daphnia LC50 (mg/L) Peixe LC50 (mg/L) Quetiapina Tóxico Tóxico Nocivo Não Tóxico Muito Tóxico Tóxico N-desalkylquetiapine (QUEM1) Tóxico Tóxico Nocivo Muito Tóxico Muito Tóxico Muito Tóxico 7-Hydroxyquetiapine (QUEM2) Tóxico Tóxico Nocivo Tóxico Muito Tóxico Tóxico Quetiapine sulfoxide (QUEM3) Não Tóxico Não Tóxico Não Tóxico Nocivo Nocivo Não Tóxico Tabela 8. Classificação dos resultados obtidos na avaliação da toxicidade aguda e crônica do fármaco Risperidona e o seu respectivo metabólito de acordo com a diretiva europeia 93/67/CEE. \ Toxicidade aguda Toxicidade crônica Composto Alga verde EC50 (mg/L) Daphnia LC50 (mg/L) Peixe LC50 (mg/L) Alga verde EC50 (mg/L) Daphnia LC50 (mg/L) Peixe LC50 (mg/L) Risperidona Muito Tóxico Tóxico Tóxico Extremamente Tóxico Muito Tóxico Muito Tóxico 9-hydroxyrisperidone Tóxico Nocivo Nocivo Tóxico Muito Tóxico Tóxico Tabela 9. Classificação dos resultados obtidos na avaliação da toxicidade aguda e crônica do fármaco Tioridazina e os seus respectivos metabólitos de acordo com a diretiva europeia 93/67/CEE. \ Toxicidade aguda Toxicidade crônica Composto Alga verde EC50 (mg/L) Daphnia LC50 (mg/L) Peixe LC50 (mg/L) Alga verde EC50 (mg/L) Daphnia LC50 (mg/L) Peixe LC50 (mg/L) Tioridazina Extremament e Tóxico Extremamente Tóxico Extremamente Tóxico Extremamente Tóxico Extremamente Tóxico Extremamente Tóxico Thioridazine 2-sulfoxide (TIOM1) Extremament e Tóxico Extremamente Tóxico Muito Tóxico Extremamente Tóxico Extremamente Tóxico Extremamente Tóxico N-desmethylthioridazine (TIOM2) Extremament e Tóxico Extremamente Tóxico Muito Tóxico Extremamente Tóxico Extremamente Tóxico Extremamente Tóxico _____________________________________________________________________________ Anais do Congresso Brasileiro de Iniciação Científica Vol2 nº1 (2025) 284 (Ciências Biológicas e da Saúde) Thioridazine 5-sulfoxide (TIOM3) Muito Tóxico Muito Tóxico Tóxico Extremamente Tóxico Extremamente Tóxico Extremamente Tóxico A biotransformação de fármacos pode alterar o perfil ecotoxicológico de compostos em ecossistemas aquáticos. Para metabólitos de Aripiprazol (ARIMs), ARIM7 e ARIM14 apresentaram ChVs muito baixos, sugerindo aumento do risco. A Clozapina (CLO) e seus metabólitos mostram variabilidade, com CLOM3 mantendo toxicidade. O metabólito FLUM1 da Flufenazina (FLU) indicou redução da ecotoxicidade. No entanto, metabólitos de Haloperidol (HALM4, HALM7, HALM9) e Tioridazina (TIOM1, TIOM2) exibiram os menores ChVs do estudo, indicando aumento significativo da toxicidade. Alguns metabólitos de Olanzapina (OLA) e Risperidona (RIS) mostraram ChV mais elevados, sugerindo redução da toxicidade, enquanto outros, como OLAM1, OLAM2 e OLAM3, ainda representam risco ambiental. Os dados sublinham o risco ambiental dos antipsicóticos e seus metabólitos, destacando a necessidade de considerar metabólitos nas avaliações de risco, já que as Estações de Tratamento de Águas Residuais são ineficazes na remoção, representando uma ameaça contínua. 4 CONCLUSÃO Por fim, todos os fármacos analisados revelaram um potencial tóxico preocupante, destacando alguns como extremamente tóxicos de acordo com a Diretiva 93/67/CEE. Essa descoberta ressalta a grande importância de conduzir estudos ecotoxicológicos abrangentes. Além disso, os achados demonstraram que a biotransformação dos fármacos no organismo humano pode alterar substancialmente o perfil ecotoxicológico de seus metabólitos, os quais, em diversos casos, mantêm ou até ampliam os riscos ambientais em comparação com os compostos parentais. A identificação de metabólitos altamente tóxicos evidencia a limitação de se avaliar apenas os fármacos originais em análises de risco, subestimando o impacto real dessas substâncias nos ecossistemas aquáticos. Considerando que muitas Estações de Tratamento de Águas Residuais não são eficazes na remoção completa desses compostos, a persistência de metabólitos tóxicos representa uma ameaça contínua e relevante. _____________________________________________________________________________ Anais do Congresso Brasileiro de Iniciação Científica Vol2 nº1 (2025) 285 (Ciências Biológicas e da Saúde) Portanto, este estudo reforça a necessidade urgente de incluir metabólitos em avaliações ecotoxicológicas, além de promover o desenvolvimento de políticas ambientais e estratégias de tratamento mais eficientes, capazes de mitigar os riscos à saúde dos ecossistemas aquáticos e, consequentemente, à saúde pública. 5 REFERÊNCIAS Escudero J, Muñoz JL, Morera-Herreras T, Hernandez R, Medrano J, Domingo-Echaburu S, Barceló D, Orive G, Lertxundi U. Antipsychotics as environmental pollutants: An underrated threat? Sci Total Environ. 2021 May 15;769:144634. doi: 10.1016/j.scitotenv.2020.144634. Epub 2021 Jan 9. 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