Základy všeobecnej klinickej onkológie

UNIVERZITA PAVLA JOZEFA ŠAFÁRIKA V KOŠICIACH Lekárska fakulta Klinika rádioterapie a klinickej onkológie Základy všeobecnej klinickej onkológie Dominik Šafčák Košice 2025 Základy všeobecnej klinickej onkológie Učebnica pre vysoké školy Autor: MUDr. Dominik Šafčák, PhD. Klinika rádioterapie a klinickej onkológie, Lekárska fakulta, Univerzita Pavla Jozefa Šafárika v Košiciach Recenzenti: doc. MUDr. Mária Wagnerová, CSc. Východoslovenský onkologický ústav a.s., Košice MUDr. Matej Hrnčár, PhD., MBA. Onkologická klinika FNsP F. D. Roosevelta, Banská Bystrica Tento text je publikovaný pod licenciou Creative Commons 4.0 license - CC BY NC SA ("Attribution-NonCommercial-ShareAlike"). Za odbornú a jazykovú stránku tejto publikácie zodpovedá autor. Rukopis neprešiel redakčnou ani jazykovou úpravou. Umiestnenie: www.unibook.upjs.sk Dostupné od: 17.11.2025 DOI: https://doi.org/10.33542/ZVK-0461-3 ISBN 978-80-574-0461-3 (e-publikácia) Obsah Zoznam skratiek ....................................................................................................................................... 3 Úvod ........................................................................................................................................................ 6 1. Základné pojmy súvisiace s onkologickou liečbou ........................................................................... 7 2. Hodnotenie liečebnej odpovede ................................................................................................... 15 3. Hodnotenie nežiadúcich účinkov ................................................................................................... 22 4. Chemoterapia ................................................................................................................................ 24 4.1. Antimetabolity ....................................................................................................................... 24 4.1.1. Antifoláty ........................................................................................................................... 24 4.1.2. Pyrimidínové analógy ........................................................................................................ 25 4.1.3. Purínové analógy ............................................................................................................... 28 4.2. Inhibítory ribonukleotidreduktázy ......................................................................................... 29 4.3. Alkylačné látky ....................................................................................................................... 30 4.3.1. Dusíkaté yperity ................................................................................................................. 30 4.3.2. Alkylsulfónany .................................................................................................................... 32 4.3.3. Etylénimíny ........................................................................................................................ 32 4.3.4. Deriváty nitrozourey .......................................................................................................... 33 4.3.5. Triazíny ............................................................................................................................... 34 4.3.6. Platinové deriváty .............................................................................................................. 35 4.4. Inhibítory Topoizomerázy 1 ................................................................................................... 37 4.5. Inhibítory topoizomerázy 2.................................................................................................... 38 4.5.1. Epipodofylotoxíny .............................................................................................................. 38 4.5.2. Aminoakridíny ................................................................................................................... 39 4.5.3. Antracyklíny ....................................................................................................................... 39 4.5.3.1. Lipozomálne formy antracyklínov .................................................................................. 41 4.5.4. Antracénoidy ..................................................................................................................... 42 4.6. Mitotické inhibítory ............................................................................................................... 42 4.6.1. Vinka alkaloidy ................................................................................................................... 43 4.6.2. Taxány ................................................................................................................................ 43 4.6.3. Epotilóny ............................................................................................................................ 45 4.7. Cytostatiká iných skupín ........................................................................................................ 45 5. Hormonálna terapia v onkológii .................................................................................................... 56 5.1. Použitie LH-RH agonistov a antagonistov .............................................................................. 57 5.2. Hormonálna terapia karcinómu prsníka ................................................................................ 58 5.2.1. Selektívne modulátory estrogénového receptora ............................................................. 58 5.2.2. Selektívne degradátory estrogénového receptora ............................................................ 59 5.2.3. Inhibítory aromatázy ......................................................................................................... 59 5.2.4. Progestíny .......................................................................................................................... 60 5.3. Terapia karcinómu prostatyantiandrogény .......................................................................... 61 5.4. Somatostatinové analógy ...................................................................................................... 62 6. Biologická liečba ............................................................................................................................ 66 6.1. Regulácia angiogenézy a dráhy pre vaskulárny endoteliálny rastový faktor ......................... 74 6.2. Dráhy aktivujúce EGFR ........................................................................................................... 75 6.3. Dráha fosfatidylinozitol-3-kinázy ........................................................................................... 77 6.4. Dráha receptora Her-2 ........................................................................................................... 79 7. Imunoterapia v liečbe onkologických ochorení ............................................................................. 84 8. Paliatívna starostlivosť a symptomatická terapia .......................................................................... 92 8.1. Analgetická terapia v onkológii .............................................................................................. 94 Zoznam skratiek AJCC American Joint Committee on Cancer ARTA Androgene receptor targeted agents ASCT Autológna transplantácia kmeňových buniek BCNU Karmustín BSC Symptomatická terapia CCNU Lomustín CDKN Cyklín-dependentná kináza CR Kompletná odpoveď CT Počítačová tomografia CUP Cancer of unknown primary CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events classification DCR Disease control rate DCIS Duktálny karcinóm in situ DFS Prežívanie bez choroby DPD Dihydropyrmidín-dehydrogenázou ECOG Eastern Cooperative Oncology Group FGF Fibroblastický rastový faktor FISH Fluorescenčnou in situ hybridizáciou FSH Folikuly-stimulujúci hormón G-CSF Faktoru stimulujúci granulocytárne kolónie GEJ Gastro-ezofageálna junkcia HIPEC Hypertermická intraperitoneálna chemoterapia aplikovaná v priebehu chirurgického zákroku HSP Heat shock proteins IARC Medzinárodná organizácia pre výskum rakoviny IGCCCG International Germ Cell Cancer Collaborative Group IDH Izocitrát-dehydrogenáza IHC Imunohistochemické vyšetrenie IRAE Immune-related adverse events iRECIST Immune RECIST iUPD Immune unconfirmed progressive disease LCIS Lobulárny karcinóm in situ LH Luteinizačný hormón MDT Multidisciplinárny tím MGMT O6-metylguanín-metyltransferáza MPR Majure pathological response mRECIST Modifikované Response Evaluation Criteria In Solid Tumors MRI Magnetická rezonancia NCCN National Comprehensive Cancer Network NED No evidence of disease NET Neuroendokrinný tumor NGS Next Generation Sequencing NSAID Nesteroidné antiflogistikum ORR Objective respose rate OS Celkové prežívanie PARP Poly-ADP-ribózapolymeráza pCR Patologická kompletná remisia PEG Polyetylénglykol PET/CT Pozitrónová emisná tomografia/ počítačová tomografia PFS Prežívanie bez progresie PR Parciálna odpoveď RECIST Response Evaluation Criteria In Solid Tumors SD Stabilizácia ochorenia SERM Selektívny modulátor estrogénového receptora SIADH Syndróm neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu SSB Single-strand break TMB Tumor Mutational Burden VEGF Vaskulárny-endoteliálny rastový faktor WHO Svetová zdravotnícka organizácia WT Wild typenemutovaný stav génu 5-FU 5-fluorouracil Úvod Klinická onkológia je veda zaoberajúca sa prevenciou, diagnostikou a liečbou nádorových ochorení. Celosvetovo majú onkologické ochorenia vzrastajúcu incidenciu. Podľa posledných údajov Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) a Medzinárodnej agentúry pre výskum rakoviny (IARC) bolo v roku 2022 zaznamenaných 20 miliónov novo-diagnostikovaných prípadov a 9,7 milióna úmrtí na nádorové ochorenie. V priebehu života bude približne u každého piateho človeka diagnostikované nádorové ochorenie, pričom 1 z 9 mužov a 1 z 12 žien na toto ochorenie aj zomiera. Napriek tomuto vysokému výskytu dokáže len 39% všetkých krajín pokryť základ indikovanej onkologickej starostlivosti a 28% vie efektívne pokryť aj všetky náklady súvisiace s paliatívnou starostlivosťou. V roku 2022 predstavovali najčastejšie diagnostikované ochorenia karcinómy pľúc, prsníka a hrubého čreva s konečníkom. Z globálneho hľadiska je nutné konštatovať, že 10 najčastejších nádorových ochorení je zodpovedných za viac než 2/3 nových prípadov aj zaznamenaných úmrtí. Onkológia patrí medzi najrýchlejšie sa vyvíjajúce medicínske odbory. Pravidelná aktualizácia výsledkov klinických skúšaní si vyžaduje celoživotné aktívne vzdelávanie. Nevýhodou je dostupnosť systémovej liečby, ktorá sa líši v jednotlivých krajinách. Na Slovensku je táto oblasť rozdelená do troch špecializácií: klinická onkológia (systémová terapia solídnych nádorov) hematológia a onkológia (terapia hematologických malignít) a radiačná onkológia (rádioterapia). V chirurgických odboroch je viacero špecializácií, ktoré pôsobia ako nadstavba k základnému zameraniu (napr. onkourológia, mammológia). V rámci klinickej onkológie je možné ešte zvýšiť svoju kvalifikáciu v úrovni paliatívnej medicíny. Rozhodovanie o optimálnom liečebnom postupe v súčasnosti prebieha v rámci multidisciplinárnych tímov. Napriek tomu, že onkológia nepatrí medzi tie najpreferovanejšie odbory, minimálne základné poznatky z tohto odboru sú nevyhnutné pre vykonávanie prakticky každej špecializácie. Každý lekár sa vo svojom živote bude musieť pravidelne stretávať s diagnostikou a terapiou nádorových ochorení, prípadne nežiadúcich účinkov liečby. Nevhodne zvolený liečebný postup môže viesť k ohrozeniu života pacienta, neskorej diagnostike, prípadne narušeniu efektívnej onkologickej liečby. 1. Základné pojmy súvisiace s onkologickou liečbou Pacient s novo-diagnostikovaným nádorovým ochorením by mal byť konzultovaný onkológom. Pre túto špecializáciu existujú minimálne charakteristiky tumoru, bez ktorých sa nie je možné vyjadriť k akémukoľvek ďalšiemu diagnostickému a terapeutickému postupu: typing (typ nádoru), grading (stupeň diferenciácie) a staging (určenie štádia nádorového ochorenia). Pri podozrení na nádorové ochorenie je prvým krokom odber vzorky na histologické (patologické) vyšetrenie. Odber sa môže realizovať vo väčšine prípadov akoukoľvek prístupnou cestou (transdermálne, transparietálne, endoskopickou cestou aj chirurgickou cestou). Môže byť realizovaný z primárneho tumoru, regionálnej zväčšenej lymfatickej uzliny aj tkaniva, ktoré na zobrazovacom vyšetrení imponuje metastázu. Po odbere a spracovaní nasleduje histopatologické vyšetrenie, ktoré potvrdzuje alebo vyvracia prítomnosť malígnej proliferácie. Okrem toho na základe morfológie môže prispieť k určeniu typu nádoru (pôvod tkaniva, z ktorého nádorová proliferácia vznikla). Ten ma kľúčovú úlohu v určení liečebnej stratégie. Druhým krokom je imunohistochemické vyšetrenie (IHC), pri ktorom sú detegované tkanivovoalebo bunkovo-špecifické antigény pomocou značených protilátok, vizualizovaných pomocou svetelnej alebo fluorescenčnej mikroskopie. Na základe pozitivity IHC markerov je možné vo väčšine prípadov definovať origo primárneho nálezu. Napriek vysokej efektivite vyšetrenia je aj v súčasnosti <5% prípadov nález nádorového tkaniva neznámeho primárneho origa (tzv. ,,CUP“- Cancer of unknown primary). V tomto prípade je liečba určuje na základe miesta diseminácie, rozsahu a všetkých dostupných histologických charakteristík tumoru. Nápomocné môžu byť aj onkomarkery. Druhou charakteristikou je grading, alebo stupeň diferenciácie. Ten je vyšetrovaný z odobratej vzorky. Pri hodnotený gradingu väčšiny nádorových ochorení sú aplikované 4 stupne diferenciácie, pričom všeobecne platí čím vyšší grading, tým horšie výsledky (miera rekurencie, prežívanie) – tabuľka 1. Grading Hodnotenie diferenciácie 1 Dobre diferencovaný (Low-grade) 2 Stredne diferencovaný (Intermediate grade) 3 Zle diferencovaný (High-grade) 4 Nediferencovaný (High-grade) Tabuľka 1 Hodnotenie gradingového systému Poslednou základnou charakteristikou je staging, teda definovanie štádia ochorenia. Tento parameter opisuje rozsah tumoróznej nálože. Pre jeho zistenie je nutné podstúpiť vstupné vyšetrenie. Najčastejšie je to CT hrudníka, brucha a malej panvyvzhľadom na komplexnosť Ferrucci L, Koh C, Bandinelli S, Guralnik JM. Measuring disability. In: Practice of Geriatrics. Elsevier; 2007. pp. 255-270. Kang S, Woo J, Kim S. A Systematic Review of Companion Diagnostic Tests by Immunohistochemistry for the Screening of Alectinib-Treated Patients in ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer. Diagnostics. 2022;12(5):1297. Charriere B, Muscari F, Maulat C, Bournet B, Bonnet D, Bureau C, et al. Outcomes of patients with hepatocellular carcinoma are determined in multidisciplinary team meetings. Journal of Surgical Oncology. 2016;115(3):330-336. Nong L, Zhang Z, Xiong Y, Zheng Y, Li X, Li D, et al. Comparison of next-generation sequencing and immunohistochemistry analysis for targeted therapy-related genomic status in lung cancer patients. Journal of Thoracic Disease. 2019;11(12):4992-5003. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. AMERICAN JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY. 1982;5(6):649-656. Pangarsa EA, Rizky D, Tandarto K, Setiawan B, Santosa D, Hadiyanto JN, et al. The effect of multidisciplinary team on survival rates of women with breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Annals of Medicine & Surgery. 2023;85(6):2940-2948. Travis WD, Brambilla E, Geisinger KR. Histological grading in lung cancer: one system for all or separate systems for each histological type? European Respiratory Journal. 2016;47(3):720-723. West H (J), Jin JO. Performance Status in Patients With Cancer. JAMA Oncology. 2015;1(7):998. Williams GJ, Thompson JF. Management changes and survival outcomes for cancer patients after multidisciplinary team discussion; a systematic review and meta-analysis. Cancer Treatment Reviews. 2025;139:102997. 2. Hodnotenie liečebnej odpovede U onkologických pacientov, ktorí podstupujú systémovú terapiu , je potrebné pravidelné monitorovanie jej efektivity. Hodnotenie môže byť realizované na základe fyzikálneho vyšetrenia, nádorových markerov alebo zobrazovacích metód. Fyzikálne vyšetrenie predstavuje najjednoduchší ale aj najlimitovanejší spôsob prehodnocovania efektu. Fyzikálne vyšetrenie je súčasťou každej onkologickej kontroly a realizuje sa prakticky aj pred každou aplikáciou terapie. Rovnako tak subjektívny opis ťažkostí pacientom môže napomôcť k zhodnoteniu efektu (ústup ťažkostí pri paliatívnej aktívnej liečbe). Druhou možnosťou je použitie nádorových markerov (onkomarkerov). Predstavujú laboratórne známky aktivity nádorového ochorenia, nakoľko sa jedná o molekuly, ktoré sú nimi produkované. Z chemického hľadiska môžu mať podobu proteínov alebo karbohydrátov (mucíny vysokej molekulovej hmotnosti). Vyšetrujú sa väčšinou z krvi, výnimočne z moču (kyselina 5-hydroxyindoloctová). Prehľad markerov využívaných v klinickej praxi je uvedený v tabuľke 4. Lokalizácia nádorového ochorenia Sledovaný nádorový marker Hlava a krkskvamocelulárny karcinóm SCCA Adenokarcinóm ezofágu a GEJ CA19-9, CEA, CA72-4 Skvamocelulrány karcinóm ezofágu SCCA Karcinóm žalúdka CA19-9, CEA, CA72-4 Karcinóm pankreasu, žlčníka, žlčových ciest CA19-9, CEA Hepatocelulárny karcinóm AFP Adenokarcinóm hrubého a tenkého čreva CA19-9, CEA Adenokarcinóm pľúc CYFRA Skvamocelulárny karcinóm pľúc SCCA Malobunkový karcinóm pľúc NSE Neuroendokrinný tumor / karcinóm (pľúca, pankreas, tenké črevo a iné) Chromogranín A Karcinóm prsníka CA15-3, CEA Skvamocelulárny karcinóm vulvy, vagíny, kŕčka maternice SCCA Karcinóm tela maternice CA125, CEA Karcinóm tuby a ovária CA125, HE4, ROMA Karcinóm prostaty PSA, NSE (dediferenciácia) Germ cell tumory semenníka AFP, β-HCG, LDH Malígny melanóm LDH, S-100 Skvamocelulárny karcinóm kože SCCA Gestačná trofoblastová choroba β-HCG Medulárny karcinóm štítnej žľazy Kalcitonín, CEA Diferencovaný karcinóm štítnej žľazy, nie medulárny Tyreoglobulín Neuroendokrinné tumory (moč) Kyselina 5-hydroxyindoloctová Tabuľka 4 Prehľad najčastejšie používaných nádorových markerov Negatívom väčšiny nádorových markerov je senzitivita a špecificita. Existuje len málo ochorení, pri ktorých vstupná hodnota môže zásadne meniť rozhodovací proces. Deje sa tak v prípade hodnôt AFP, β-HCG a LDH pri liečbe germ cell tumorov semenníka. Výrazná korelácia s aktivitou ochorenia je v tomto prípade tak významná, že v prípade AJCC klasifikácie tejto podskupiny je hladina nádorových markerov hodnotená ako 4. sledovaný parameter (teda okrem TNM aj ,,S“-sérová hladina NM). Rovnako tak boli hladiny onkomarkerov pri tejto diagnóze zaradené aj do stratifikačných kritérií podľa IGCCCG (International Germ Cell Cancer Collaborative Group). Druhým zásadným onkomarkerom je PSA. Ten je výrazne tkanivovo špecifický, nie však dokonale senzitívny vzhľadom k nádorovému ochoreniu. Napriek tomu hodnoty PSA v čase diagnostiky karcinómu prostaty patria medzi sledovanú premennú na stratifikáciu pacientov tejto diagnózy podľa NCCN (National Comprehensive Cancer Network). V prípade malígneho melanómu má významnú úlohu hodnota LDH v čase diagnostiky. Rovnako tak tento parameter zaradený do TNM klasifikácie tohto ochorenia. V niektorých prípadoch môžu mať nádorové markery prognostickú úlohu vzhľadom ku konkrétnym procedúram. Deje sa tak napríklad pri hodnotení kritérií pre transplantáciu pečene v liečbe hepatocelulárneho karcinómu. Hodnota AFP nad 1000ng/ml. Onkomarkery nám v praxi, v závislosti od lokalizácie primárneho tumoru a histologického podtypu, korelujú s rozsahom a aktivitou nádorového ochorenia. Patria medzi jeden z efektívnych nástrojov monitorovania efektu liečby počas jej priebehu. V praxi sa však stretávame najmä s ich chybným použitím v rámci diferenciálnej diagnostiky. Pozitivita nádorových markerov nepotvrdzuje prítomnosť nádorového ochorenia. Tento výsledok stráca k tomu úplnú relevanciu v prípade akútne prebiehajúceho zápalového stavu. Pre príklad uvádzame výrazne zvýšené hodnoty CEA a CA19-9 v prípade pankreatitídy (akútnej aj chronickej), rovnako tak pri apendicitíde alebo inom zápalovom ochorení čreva. Zvýšené hodnoty CA 125 je možné pozorovať v prípade akejkoľvek iritácie peritonea, prípadne extrauterínnej gravidity. Pre efektívne monitorovanie aktivity sú však nutné pravidelné kontroly pomocou zobrazovacieho vyšetrenia. Štandardne sa v rámci úvodnej detekcie štádia ochorenia indikované CT vyšetrenie hrudníka, brucha a malej panvy. Do úvahy pripadá už spomenuté PET/CT vyšetrenie, prípadne MRI v závislosti od lokalizácie primárneho sledovaného tumoru (napr. primárne nádory centrálneho nervového systému). Problémom v onkológii bola interpretácia liečebnej odpovede. V prvom rade je nutné porovnávať totožné zobrazovacie modality (teda nie MR s CT, CT s USG a pod.). Druhým dôležitým krokom bolo stanovenie pravidiel pri interpretácii výsledkov. V klinickej praxi sa používajú tzv. RECIST kritéria (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), ich aktuálna verzia 1.1. Predstavujú základný súbor pravidiel interpretácie zobrazovacích vyšetrení, ktoré sú aplikovateľné pre všetky solídne tumory a pôvodne aj všetky liečebné modality. V dnešnej dobe museli byť rozšírené o iRECIST a mRECIST. Ich cieľom je uniforme zvoliť oblasť záujmu hodnotenia (cieľové lézie), posúdiť ich dynamiku (dosiahnutý liečebný efekt v cieľových léziách), poskytnúť obraz aj o zvyšnom obraze organizmu (necieľových léziách) a vo výsledku definovať výsledný efekt terapie. Tieto údaje sú kľúčové nielen pre dennú onkologickú prax, ale aj liekový výskum, pri ktorom je cieľ v niektorom zo sledovaných parametrov liečebnej odpovede potvrdiť superioritu. Ako merateľné lézie definujeme akúkoľvek tumorovú léziu, ktorá musí byť adekvátne merateľná aspoň v jednom rozmere, pričom je pre hodnotenie určujúci najdlhší rozmer v 2D zobrazení. Jej veľkosť musí byť minimálne 10mm na CT zobrazení (pri hrúbke rezov do 5mm). Cieľová lézia sa vždy hodnotí v reze, v ktorom má najväčší priemer, za použitia kontrastnej látky. Meria sa vrátane enhancujúceho okraja. V prípade lymfatických uzlín hodnotíme za patologickú veľkosť ≥15 mm v krátkej osi pri rovnakej hrúbke rezov. Ako nemerateľné lézie definujeme všetky ostatné lézie, ktoré sú príliš malé, alebo ich difúznych rast, prípade zmena veľkosti v závislosti od polohy, neumožňuje ich efektívne hodnotenie (leptomeningeálny rozsev, ascites, pleurálny alebo perikardiálny výpotok, inflamatórny nádor prsníka, karcinomatózna lymfangoitída pľúc a pod.). U pacientov je potrebné vybranie vybratie tzv. ,,cieľových lézií“, nakoľko pri veľkej tumorovej náloži nie je možné interpretovať každú léziu samostatne. Pre zhodnotenie efektu liečby je nutné zvoliť si maximálne 5 cieľových lézií, čo najlepšie reprezentovaných všetky lokality metastatického rozsevu, s maximálnym počtom 2 na jeden orgán. Porovnanie sa vykonáva obvykle po 2-3 mesiacoch terapie, ako referenčné slúži posledné zobrazovacie vyšetrenie. Pri hodnotení cieľových lézií dochádza k sumácii priemerov cieľových lézií a podľa ich poklesu alebo nárastu sa volí odpoveď na základe RECIST 1.1 – tabuľka 5. Hodnotenie podľa RECIST 1.1 CT popis Kompletná odpoveď (remisia)- CR Vymiznutie všetkých cieľových aj necieľových lézií, všetky lymfatické uzliny v krátkej osi <10mm Parciálna odpoveď (regresia) – PR Pokles o ≥30% sumácie priemerov cieľových lézií v porovnaní s predchádzajúcim vyšetrením Progresia ochoreniaPD Vzostup o ≥20% sumácie priemerov cieľových lézií v porovnaní s predchádzajúcim vyšetrením alebo výskyt novej lézie Stabilizácia ochoreniaSD Kritéria nezodpovedajúce kompletnej odpovedi, regresii nálezu alebo progresii nálezu Tabuľka 5 Hodnotenie cieľových lézií podľa kritérií RECIST 1.1 Hodnotenie kontrolného zobrazovacieho vyšetrenia predstavuje komplexný proces, nakoľko môže dôjsť aj k vzniku nových lézií, nárastu nemerateľných lézií, prípadne progresii necielených lézií. V tomto prípade sa postupuje podľa interpretácie výsledkov zhrnutých v tabuľke 6. Cieľové lézie Necieľové lézie Nová lézia Hodnotenie odpovede CR CR Nie CR CR SD Nie PR CR Nehodnotené Nie PR PR Nie PD/ Nehodnotené Nie PR SD Nie PD/ Nehodnotené Nie SD PD Akékoľvek Áno alebo nie PD Akékoľvek hodnotenie PD Áno alebo nie PD Akékoľvek hodnotenie Akékoľvek hodnotenie Áno PD Tabuľka 6 Výsledné hodnotenie kontrolného zobrazovacieho vyšetrenia v závislosti od dynamiky zmien na zobrazovacom vyšetrení V klinickej praxi bolo nutné zadefinovanie aj pojmu oligoprogresia. Tento termín je používaný u pacientov v metastatickom štádiu obvykle liečených cielenou terapiou (prípadne imunoterapiou). Táto liečba priniesla dlhodobý liečebný benefit v predĺžení prežívania bez progresie aj celkového prežívania. Problematickou sa stala situácia, ak pacient má pretrvávajúcu liečebnú odpoveď vo väčšine lokalizácii nádoru (stabilizácia alebo zmenšujúci sa nález), ale v malom počte miest došlo k zhoršeniu nálezu (progresii striktne podľa RECIST 1.1) alebo k nálezu novej lézie (čo by znamenalo jednoznačne výsledné hodnotenie PD). Táto situácia teda nastáva po už dokumentovanej predošlej pozitívnej liečebnej odpovedi. Podľa aktuálnych výsledkov klinických skúšaní je možné v týchto progredujúcih resp. nových léziách aplikovať loko-regionálnu terapiu (obvykle ablačné techniky, menej resekcia) a pokračovať ďalej v liečbe. Presný počet progredujúcich lézií, ktorý by striktne definoval oligoprogresiu nie je dodnes explicitne definovaný (aktuálny konsenzus sa líši v závislosti od pracoviska, obvykle však do 4). Pre splnenie tejto podmienky musia byť ale všetky riešiteľné loko-regionálnou terapiou. V prípade ak to nie je možné, je nutné výsledné hodnotenie preklasifikovať na progresiu a zmeniť aj systémovú terapiu. RECIST kritéria boli dlhodobo používaným štandardnom pre hodnotenie objektívnej liečebnej odpovede. Novým problémom sa stala cielená terapia interagujúca s dráhou pre vaskulárnyendoteliálny rastový faktor (VEGF). V liečbe hepatocelulárneho karcinómu bol použitý sorafenib, ktorý významne predĺžil celkové prežívanie. Napriek tomu dochádzalo len v malej miere k objektívnemu zmenšeniu priemeru sledovaných lézií, pričom zmenšenie enhancujúceho komponentu bolo spájané s dlhším prežívaním bez progresie aj celkovým prežívaním. Práve preto boli upravené pravidlá na tzv. modifikované RECIST kritéria (mRECIST), pre ktoré nie je dôležitý výsledný priemer, ale charakter sýtenia (enhancementu). V porovnaní s RECIST 1.1 kritérií je objektivizovaná, meraná a aj porovnávaná len enhancujúci komponent. Ďalší problém do hodnotenia liečebnej odpovede bol pozorovaný v prípade imunoterapie. V úvode terapie tzv. ,,checkpoint inhibítormi“ dochádza k infiltrácii nádorového tkaniva imunokompetentnými bunkami (najmä CD8+ cytotoxickými T-lymfocytmi). Pri prvej kontrole môžeme vo výslednom popise zobrazovacieho vyšetrenia vidieť nárast priemeru väčšieho množstva lézií (cieľových aj necieľových). Okrem toho môže dôjsť aj objaveniu nových lézií, ktoré boli dovtedy pod detekčnou schopnosťou zobrazovacieho vyšetrenia. Pri hodnotení podľa klasických RECIST 1.1 kritérií by bola výslednou interpretáciou progresia ochorenia. Vzhľadom na uvedenú situáciu bolo nutné zaviesť nové pravidlá pri použití imunoterapietzv. iRECIST (immune RECIST). Pri ich použití sa tento stav definuje ako iUPD (immune unconfirmed progressive disease). Pacient pokračuje v terapii a realizuje sa kontrola o 4-8 týždňov (pre prax obvykle po 6 týždňoch, aby boli aplikované ďalšie 2-3 podania imunoterapie v závislosti od zvolenej účinnej látky). Následne sa realizuje opätovne kontrolné zobrazovacie vyšetrenie a porovnáva sa s prvou kontrolou. V prípade pokračujúceho nárastu sa prípad uzatvára ako progresia ochorenia, v prípade stabilizácie alebo regresie sa pokračuje ďalej v terapii a kontrolách podľa štandardného protokolu (výsledok hodnotíme ako tzv. ,,pseudoprogresia“). Tento jav nie je možné oddiferencovať použitím inej zobrazovacej modality ani hodnoty nádorových markerov (nakoľko aj tie sú obvykle prechodne elevované). Pre výsledné hodnotenie a porovnanie efektivity klinických skúšaní bol zavedený parameter objektívnej liečebnej odpovede - ORR (objective respose rate), ktorý predstavuje percentuálne zastúpenie všetkých pacientov, ktorí v priebehu terapie dosiahli ako najlepší výsledok kompletnú (CR) aj parciálnu liečebnú odpoveď(PR). Druhý parameter je miera kontroly ochorenia DCR (disease control rate). Ten opisuje percentuálne zastúpenie pacientov, ktorí pod liečbou neprogredovali, teda dosiahli ako najlepší výsledok kompletnú odpoveď (CR), parciálnu odpoveď (PR) aj stabilizáciu cohorenia (SD). Tento parameter je dôležitý najmä v aktívnej paliatívnej terapii (cieľom je predĺžiť prežívanie bez progresie a celkové prežívanie pacienta). V prípade neoadjuvantnej terapie je kľúčovým parametrov ORR, nakoľko je u pacienta plánovaná kuratívna resekcia. Pri použití neoadjuvantnej liečby je dôležitý aj výsledok histologického vyšetrenia, pričom najlepšie je dosiahnutie pCR (patologická kompletná remisia), teda resekát pôvodnej lokalizácie tumoru neobsahujúci viabilné nádorové bunky. Druhým termínom je významná patologická odpoveď MPR (majure pathological response), kedy v resekáte nachádzame do 10% viabilných nádorových buniek. V oboch prípadoch vedie aplikácia k výraznému predĺženiu prežívania bez choroby (DFS), čo sa prejaví k nižšej miere rekurencie (RR) a celkovom prežívaní (OS). Použitá literatúra Amaral T, Ottaviano M, Arance A, Blank C, Chiarion-Sileni V, Donia M, et al. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2025;36(1):10-30. Bahlinger V, Lange F, Eckstein M. Molecular uropathology: what a practising pathologist should know. Diagnostic Histopathology. 2024;30(5):282-290. Duffy MJ. Tumor Markers in Clinical Practice: A Review Focusing on Common Solid Cancers. Medical Principles and Practice. 2012May15;22(1):4-11. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European Journal of Cancer. 2009;45(2):228-247. Hines JB, Cameron RB, Esposito A, Kim L, Porcu L, Nuccio A, et al. Evaluation of Major Pathologic Response and Pathologic Complete Response as Surrogate End Points for Survival in Randomized Controlled Trials of Neoadjuvant Immune Checkpoint Blockade in Resectable in NSCLC. Journal of Thoracic Oncology. 2024;19(7):1108-1116. Murez T, Fléchon A, Branger N, Savoie PH, Rocher L, Camparo P, et al. French AFU Cancer Committee Guidelines - Update 2022-2024: testicular germ cell cancer. Progrès en Urologie. 2022;32(15):1066-1101. Patel PH, Palma D, McDonald F, Tree AC. The Dandelion Dilemma Revisited for Oligoprogression: Treat the Whole Lawn or Weed Selectively? Clinical Oncology. 2019;31(12):824-833. Prajapati HJ, Spivey JR, Hanish SI, El-Rayes BF, Kauh JS, Chen Z, et al. MRECIST and EASL responses at early time point by contrast-enhanced dynamic MRI predict survival in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC) treated by doxorubicin drugeluting beads transarterial chemoembolization (DEB TACE). Annals of Oncology. 2013;24(4):965-973. Saqi A, Leslie KO, Moreira AL, Lantuejoul S, Shu CA, Rizvi NA, et al. Assessing Pathologic Response in Resected Lung Cancers: Current Standards, Proposal for a Novel Pathologic Response Calculator Tool, and Challenges in Practice. JTO Clinical and Research Reports. 2022;3(5):100310. Seymour L, Bogaerts J, Perrone A, Ford R, Schwartz LH, Mandrekar S, et al. IRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics. The Lancet Oncology. 2017;18(3):e143-e152. Sharma S. Tumor markers in clinical practice: General principles and guidelines. Indian Journal of Medical and Paediatric Oncology. 2009;30(01):1-8. Schaeffer EM, Srinivas S, Adra N, An Y, Bitting R, Chapin B, et al. Prostate Cancer, Version 3.2024: Featured Updates to the NCCN Guidelines. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2024;22(3):140-150. Takada J, Hidaka H, Nakazawa T, Kondo M, Numata K, Tanaka K, et al. Modified response evaluation criteria in solid tumors is superior to response evaluation criteria in solid tumors for assessment of responses to sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. BMC Research Notes. 2015;8(1). 3. Hodnotenie nežiadúcich účinkov Aktívna onkologická terapia je takmer vždy sprevádzaná nežiadúcimi účinkami. Väčšina z nich nepredstavuje akútne ohrozenie života, znižuje však jeho kvalitu. V priebehu terapie taktiež dochádza k úprave symptomatickej terapie (za cieľom zachovania dávkovej intenzity) prípadne primárnej profylaktickej terapii (antiemetická terapia v závislosti od rizika vzniku a trvania vracania, primárna profylaxia G-CSF v prípade chemoterapeutických režimov so stredným a vysokým rizikom vzniku febrilnej neutropénie a pod.). V druhom kroku sa odporúča zníženie dávky (o 20-30%). Takýto postu obvykle nevedie k zásadnej zmene účinnosti terapie a nezhoršuje sledované parametre prežívania pacienta. V prípade imunoterapie znižovanie dávky nie je možné a jej toxicita je obvykle liečená úpravou chronickej medikácie (symptomatická terapia a nízka dávka kortikosteroidov), prípadne predĺžením intervalu aplikácie (napr. pravidelný posun aplikácie o 1 týždeň). Pre objektivizáciu jednotlivých foriem toxicity boli stanovené kritéria CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events classification), ktoré predstavujú stratifikačné rámce pre každý potenciálny príznak a laboratórny nález. Nežiadúce účinky sú delené do 5 kategórií: na mierne (1. stupeň), stredne závažné (2. stupeň), závažné (3. stupeň), život-ohrozujúce (4. stupeň) až vedúce k úmrtiu (5. stupeň). Kým v prípade 1. stupňa nie je nutná prakticky žiadna intervencia, v 2. stupni je nutná úprava medikácie (sprievodnej alebo aktívnej onkologickej). Stupeň 3. vedie k prechodnému zastaveniu terapie s nutnosťou deeskalácie po odznení alebo zmiernení príznaku. V prípade toxicity 4. stupňa sa pokračuje v pôvodne aplikovanej liečbe len zriedkavo. Použitá literatúra Allouchery M, Lombard T, Martin M, Rouby F, Sassier M, Bertin C, et al. Safety of immune checkpoint inhibitor rechallenge after discontinuation for grade ≥2 immune-related adverse events in patients with cancer. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2020;8(2):e001622. Freites-Martinez A, Santana N, Arias-Santiago S, Viera A. CTCAE versión 5.0. Evaluación de la gravedad de los eventos adversos dermatológicos de las terapias antineoplásicas. Actas Dermo-Sifiliográficas. 2021;112(1):90-92. Liu L, Liu Z, Ma C, Cheng M, Xie Y, Zhang L, et al. Exploring differences in symptomatic adverse events assessment between nurses and physicians in the clinical trial setting. Scientific Reports. 2023Mar.25;13(1). Nakai Y, Otsuka T, Inoue T, Nawa T, Hatano K, Yamamoto Y, et al. Two cases of delayed onset of immune‐related adverse events after discontinuation of nivolumab in patients with metastatic renal cell cancer. IJU Case Reports. 2021Jun.28;4(5):326-329. O'Connell NS, Zhao F, Lee JW, Ip EH, Peipert JD, Graham N, et al. Importance of Lowand Moderate-Grade Adverse Events in Patients' Treatment Experience and Treatment Discontinuation: An Analysis of the E1912 Trial. Journal of Clinical Oncology. 2024;42(3):266-272. Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD, Lacchetti C, Adkins S, Anadkat M, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. Journal of Clinical Oncology. 2021;39(36):4073-4126. až po záchvaty a halucinácie).V praxi sa využíva najmä na liečbu myeloproliferatívnych ochorení. 4.3. Alkylačné látky Alkylačné látky predstavujú najstaršiu skupinu chemoterapeutík používaných v onkológii. Aj keď sa mechanizmus účinku môže mierne líšiť v rámci jednotlivých podskupín, spoločnou podstatou je tvorba kovalentných väzieb s DNA, čím ireverzibilne spájajú bázy intrareťazcovými aj inter-reťazcovými väzbami, tzv. ,,cross-linking“. Týmto spôsobom dochádza k zastaveniu proliferácii a smrti bunky. Bifunkčné alkylačné látky formujú kovalentné väzby v dvoch nukleofilných miestach rozdielnych DNA báz. Monofunkčné látky majú len jednu alkylačnú skupinu. Najčastejšie miesta DNA alkylácie sú: N7 pozícia guanínu (menej O6 a N1), pozície adenínu: N7, N8 a N1, v prípade cytozínu pozícia N3, pri tymidíne O4 pozícia. Okrem toho pozitívne nabité medziprodukty (napr. v prípade derivátov nitrozourey ión -N-CH3-CH2- +), ktorý sa efektívne viaže na časti rôznych molekúl bohatých na elektróny (zvyšky fosfátové, amínové, hydroxylové, karboxylové a iné). 4.3.1. Dusíkaté yperity Yperit bol pôvodné bojový plyn používaný v I. svetovej vojne, ktorý spôsoboval dráždenie slizníc, očí, respiračného traktu a útlm kostnej drene. V roku 1942 začal vývoj použitia jeho derivátov v terapii hematologických malignít. Spoločnou vlastnosťou týchto liekov je bischlóretylová skupina predominantne alkylujúca N7 guanínu. Chlóretylová skupina po biotransformácii (po odstránení chloridového aniónu a preskupení) formuje azarídiový ión, ktorý interaguje s DNA. Najčastejšie používanými zástupcami v terapii solídnych nádorov je podskupina oxazofosforínov: cyklofosfamid a ifosfamid Cyklofosfamid môže byť aplikovaný v perorálnej (u nás aktuálne nedostupný) aj intravenóznej podobe. Po perorálnej aplikácii je v pečeni (CYP2B) transformovaný na aktívny metabolit 4hydroxycyklofosfamid, ktorý je v organizme oxidovaný na viaceré neaktívne produkty. Vylučovaný je obličkami, prechod cez hematoencefalickú bariéru je nízky. Z hľadiska nežiadúcich účinkov spôsobuje útlm kostnej drene, má stredný až vysoký emetogénny potenciál (v závislosti od dávky) a alopéciu. Typická je aj hemoragická cystitída spôsobená jedným z produktov oxidácie – akroleínom, ktorý irituje sliznicu močového mechúra. Táto toxicita je preventovateľná pri súčasnej intravenóznej aplikácii mesny (merkaptoetánosulfonát sodný). Po intravenóznom podaní je oxidovaná na di-mesnu, ktorá je následne vylučovaná obličkami. 3050% po odfiltrovaní glomerulami je redukovaná naspäť na mesnu pomocou glutatiónreduktázy tubulárneho epitelu. V tejto podobe dokáže s opätovne voľnými sulfhydrylovými skupinami viazať na akroleín, za tvorby produktu, ktorý nepoškodzuje sliznicu močového mechúra. Okrem toho je opísaná aj pľúcna toxicita, ktorá je dávkovo závislá. V praxi sa môže prejaviť ako včasná pneumonitída (reverzibilná, liečená kortikosteroidmi) alebo neskorá pneumonitída (s pleurálnou reakciou a postupnou progresiou do pľúcnej fibrózy, obvykle bez odpovede na kortikoterapiu). Aplikácia vysokých dávok môže viesť aj k rozvoju SIADH, prípadne kardiálnej toxicite (od tachyarytmií, po kardiomyopatiu až multifokálnu myokarditídu s nekrózami). Ifosfamid je druhým predstaviteľom oxazofosforínov. Mechanizmus účinku je podobný cyklofosfamidu, pričom ako prodrug je aktivovaný pečenou (CYP450) na aktívny produkt izofosforamid. Polčas rozpadu sú približne 3 dni. Vylučovaný je obličkami, pričom jeden z jeho produktov je akroleín (mesna sa aplikuje spolu s ifosfamidom ako primárna prevencia hemoragickej cystitídy). Nežiadúce účinky sú podobné cyklofosfamidu, ale v signifikantnej miere je vyšší výskyt neurotoxicity (najmä centrálnej). Tá môže mať podobu miernu (slabosť a porucha koncentrácie) až po závažnú (kóma, ne-konvulzívny status epilepticus). Dôvodom je vysoká koncentrácia chlóracetaldehydu (CAA), ktorý vzniká pri rozklade ifosfamidu. Okrem toho je tento produkt ešte metabolizovaný v pečeni na 2-chlóretanol, ktorý spolu s CAA spôsobujú depléciu glutatiónu v CNS. Efektívnu terapiu predstavuje metylénová modrá. Medzi zriedkavé nežiadúce účinky patrí aj rozvoj Fanconiho syndrómu (dysfunkcia proximálneho tubulu obličky charakterizovaná fosfatúriou, renálnou glykozúriou, aminoacidúriou, tubulárnou proteinúriou a proximálnou renálnou tubulárnou acidózou). Ďalším zástupcom je melfalan. Preferenčne alkyluje guanín. Aplikovaný môže byť v perorálnej aj intravenóznej podobe. Väzba na proteíny plazmy je nízky, inaktivovaný je ne-enzymatickou hydrolýzou, polčas rozpadu je približne 90 minút. Vylučovaný je obličkami. Najčastejšími nežiadúcimi účinkami sú nevoľnosť a útlm kostnej drene, pričom trombocytopénia sa vyskytuje typicky oneskorene (2-3 týždne od podania, s reštitúciou do 6 týždňov od podania). Medzi závažné aj keď výrazne menej časté toxicity patrí anafylaktická reakcia pri podávaní a pľúcna fibróza. Z dlhodobého hľadiska je riziko výskyt sekundárnych leukémii o niečo vyššie v porovnaní s ostatnými alkylačnými látkami. Chlorambulcil je alkylačná látka aplikovaná perorálne pre vysokú schopnosť absorpcie. Metabolizovaný je v pečeni a vylučovaný najmä obličkami. Najčastejším nežiadúcim účinkov je hematologická toxicita. Menej časté formy toxicity sú gastrointestinálna toxicita (nauzea, vracanie), neurotoxicita (od kŕčov, tremoru, ataxie až po halucinácie), hepatotoxicita, kožná toxicita. Aj v tomto prípade je relatívne vyššie riziko vzniku sekundárnych malignít (leukémie) pri dlhodobom užívaní. Najmladším predstaviteľom tejto podskupiny liekov je bendamustín. Z hľadiska farmakologického je unikátny svojou štruktúrou aj funkciou (okrem alkylačnej látky plní aj funkciu purínového analóga). Po intravenóznej aplikácii je metabolizovaný pečeňou (CYP450) a hydrolyzovaný na 2 inaktívne metabolity. Charakteristická je aj vysoká väzba na bielkoviny plazmy (95% sa viaže na albumín, len voľná frakcia je aktívna). Eliminačný čas má bifázický priebeh, z toho druhá fáza prebieha po približne 30 minútach, vylučuje sa obličkami. Medzi najčastejšie nežiadúce účinky patrí útlm kostnej drene, vracanie, horúčka, vracanie. V porovnaní s ostatnými zástupcami tejto podskupiny je alopécia minimálna. Medzi závažné nežiadúce účinky patrí aj progresívna multifokálna leukoencefalopatia. 4.3.2. Alkylsulfónany Alkylsulfónany predstavujú estery s charakteristickou skupinou R-SO2-O2-R´, predominantne alkylujúce N7 guanín. Najvýznamnejším predstaviteľom používaním v liečbe hematologických malignít je busulfan. Z chemického hľadiska je to 1,4-butándioldimetanosulfát. Môže byť aplikovaný v perorálnej aj intravenóznej podobe. Metabolizovaný je pečeňou, vylučovaný obličkami. Medzi najčastejšie nežiadúce účinky patrí hematologická toxicita (typická selektívna neutropénia 11-30 dní po aplikácii, trombocytopénia), anorexia, slabosť. Z vážnych ale výrazne menej častých patrí intersticiálna pľúcna fibróza, hepatotoxicita, kožné hyperpigmentácie a tzv. ,,syndróm podobný adrenokortikálne insuficiencii“ (podobný Addisonovej chorobe: hyperpigmentácie, svalová slabosť, hypotenzia, bolesti brucha, nevoľnosť a hnačky). 4.3.3. Etylénimíny Z podskupiny etylénimínov predstavuje najdôležitejšieho zástupcu tiotepa. Z chemického hľadiska je to N, N´, N´´-trietyléntiofosforamid, teda látka pozostávajúca z troch azaridínových kruhov. Tie sú podobné imóniovým iónom formovaným derivátom yperitu. Aplikované sú prevažne intravenózne (používaná bola v minulosti aj intratekálna, intravezikálna, intrapleurálna, prípadne aplikácia medzi listy perikardu). V tele môžu byť aktivované pečeňou (CYP450) alebo spontánne oxidáciou na aktívny metabolit TEPA. Tá je metabolizovaná pečeňou konjugáciou s glutatiónom pomocou glutatión-S-transferázy. Po následnom odstránení glutamylových a glycínových zvyškov podstupuje N-acetyláciu na finálny metabolit rozpustený vo vode, ktorý sa vylučuje močom, ale aj inými telovými tekutinami (napr. potom). Pre výraznú lipofilitu má dobrú biologickú dostupnosť a ľahko preniká hematoencefalickou bariérou. Najčastejšou toxicitou je útlm kostnej drene (dávkovo-závislá toxicita, úvodne s poklesom bielej krvnej zložky, s neskorším klesaním hodnôt trombocytov), kožná toxicita (od erytému, deskvamácie po hyperpigmentáciu), mukozitídy. Z hľadiska liekových interakcií zvyšuje efekt sukcinylcholínu (inhibíciou pseudocholínesterázy). 4.3.4. Deriváty nitrozourey Deriváty nitrozourey predstavujú skupinu látok, ktoré alkylujú okrem N7 aj O6 guanínu cestou cestou 2-chlóretylovej skupiny. Pri ich rozklade dochádza k tvorbe izokyanátov, ktoré spôsobujú substitúciu carbamoylových skupín na lyzínových zvyškoch proteínov. 2-chlóretylizokyanátová skupina karmustínu inhibuje opravu zlomov v DNA. V klinickej praxi sa najčastejšie stretávame s aplikáciou lomustínu (CCNU) a karmustínu (BCNU). Pre oba je charakteristická lipofilita a dobrý prechod hematoencefalickou bariérou. Prvý z nich je aplikovaný perorálne. V priebehu prvého prechodu pečeňou je v značnej miere hydloxylovaný (na cisalebo trans-4-hydrnoxy-CCNU). Polčas rozpadu je závislý od viacerých faktorov, ale vždy trvá do 48 hodín. Vylučovaný je obličkami. Medzi najčastejšie nežiadúce účinky patrí vracanie (bezprostredne po aplikácii), útlm kostnej drene a hepatotoxicita (obe s typickým výskytom 3 až 6 týždňov od aplikácie). Zriedkavým vážnym nežiadúcim účinkom je aj intersticiálna pľúcna fibróza (dávkovo závislá). Karmustín je pre porovnanie intravenózny liek, zložením aj mechanizmom účinku podobný lomustínu. Metabolizovaný pečeňou (CYP450), s krátkym polčasom rozpadu (15-30 minút), vylučovaný obličkami. Liečivá indukujúce mikrozomálnu aktivitu (barbituráty) antagonizujú efekt karmustínu, na rozdiel od cimetidínu, ktorý zvyšuje jeho efektivitu aj toxicitu. Druhý spomenutý efekt je pozorovaný aj v prípade lomustínu. Nežiadúce účinky sú rovnako podobné perorálnemu preparátu, ale s mierne vyšším výskytom intersticiálnej pneumonitídy a fibrózy (dávkovo-závislá toxicita). Fotemustín predstavuje deriváty nitrózourey tretej generácie, ktorý sa líši od predošlých liečiv v minimálnej miere. Aplikovaný je intravenózne, väzba na proteíny je do 30% (prevažne albumín), vylučuje sa prevažne obličkami. Rovnako ako predošlí zástupcovia prechádza hematoencefalickou bariérou. Porovnateľná je aj toxicita. Streptozocín predstavuje pôvodne antibiotikum produkované Streptomyces Achromogenes. Z chemického hľadiska je to glukózamínový derivát nitrozourey. Zvláštnosťou je jeho výrazná toxicita na B bunky Langerhansových ostrovčekov pankreasu. Tento efekt je výsledkom indukovanej redukcie nikotínamid-adenín-dinukleotidových hladín intracelulárne. Aplikovaný je intravenózne. Pre podobnú štruktúru s glukózou sa do B buniek dostáva cez prenášač GLUT2. Polčas rozpadu je do 40 minút, vylučovaný je pečeňou a obličkami. V klinickej praxi sa využíva najmä na liečbu inzulinómov, kedy okrem samotnej objektívnej liečebnej odpovede zmierňuje s ochorením asociovanú hypoglykémiu. 4.3.5. Triazíny Triazíny predstavujú malé syntetické molekuly, ktoré v priebehu svojho rozkladu uvoľňujú vysoko-reaktívny ión diazónu, ktorý alkyluje DNA. Vzniknutý defekt v O6-alkylguaníne efektívne zastavuje bunkové delenie, Táto chyba však podlieha oprave pomocou enzýmu O6metylguanín-metyltransferáza (MGMT). Mutácia MGMT je teda sprevádzaná s výrazne vyšším efektom týchto zlúčenín (vyšetrovaná najmä v terapii primárnych nádorov mozgu). Prvým významným predstaviteľom tejto skupiny je dakarbazín. Z chemického hľadiska je to imidazol-karboxamid. Po intravenóznej aplikácii je aktivovaný v pečeni (nikrozomálnymi enzýmami CYP450) na monometyl-triazeno-imidazolcarboxamid (MTIC), ktorý spôsobuje alkyláciu. Aplikovaný je intravenózne, metabolizovaný pečeňou (CYP450). Polčas rozpadu predstavuje 5 hodín, vylučovaný je obličkami. Na svetle podlieha spontánnej fotodegradácii na 5-diazoimidazol-4-karboxyamid a dimetylamín. V prípade aplikácie je nutné ochrániť infúziu pred priamym svetlom, nakoľko prvý z medziproduktov môže viesť k iritácii aplikačnej vény za vzniku flebitídy s výraznou bolestivosťou. Je výrazne emetogénny. Medzi ďalšie nežiadúce účinky patrí útlm kostnej drene, tzv.,, flu-like“ syndróm, hepatotoxicita. Zvláštnosťou je reakcia po slnení. Tá sa môže dostaviť aj 1 týždeň po aplikácii a pozostáva zo začervenania pokožky (predovšetkým tváre), bolestí hlavy a horných končatín. Ďalším chemoterapeutickom tejto skupiny je prokarbazín. Existuje v perorálnej aj intravenóznej podobe. Mechanizmus účinku a metabolizmus je podobný dakarbazínu. Rovnako tak v rámci nežiadúcich účinkov dominuje jeho emetogénnosť a útlm kostnej drene. Okrem toho vedie jeho aplikácia k rozvoju periférnej neuropatie. V kombinácii s etanolom vyvoláva zmeny podobné disulfiramu (má antabusový efekt). V gastrointestinálnom trakte je slabý inhibítor monoaminooxidázy, teda v prípade zvýšeného príjmu potravy bohatej na tyramín môže viesť k hypertenznej kríze. Práve fotoinstabilita viedla k vývoju nových liekov. Jedným, z nich je temozolomid. Aplikovaný je perorálne. Z čreva sa vstrebáva v 100%, polčas rozpadu sú necelé dve hodiny. Koncentrácia v cerebrospinálnom likvóre predstavuje približne 30% sérovej koncentrácie a je dostatočne efektívna k liečbe nádorov centrálneho nervového systému. Metabolizmus je podobný dakarbazínu rovnako ako spektrum nežiadúcich účinkov. 4.3.6. Platinové deriváty Platinové deriváty zaraďujeme medzi najpoužívanejšie alkylačné látky v onkológii. V klinickej praxi sú rutinne používane cisplatina, karboplatina a oxaliplatina. Cisplatina bola prvým použitým zástupcom tejto podskupiny. Z chemického hľadiska je to cisdiamino-dichloroplatina. Do nádorovej bunky je transportovaná cestou CTR1 (copper transporter 1). Po vstupe do bunky dochádza k jej aktiváciinahradeniu chloridových iónov za tvorby katiónových hydrátov. Následne po slede reakcií v cytoplazme bunky dochádza k naviazaniu s DNA jednoa dvojzávitnice DNA (najmä v miestach s obsahujúci guanín), ktorá vedie k tvorbe zlomov. Tie vedú k zastaveniu bunkového delenia a apoptóze. Z farmakologického hľadiska je platina charakteristická vysoká väzba na plazmatické (cez 95%). Táto vlastnosť predlžuje polčas klírensu na viac než 5 dní. Vylučuje sa prevažne močom, kam je aktívne vylučovaná najmä renálnymi tubulmi. Vylučovanie žlčou alebo stolicou je minimálne. Aplikácia cisplatiny je spájaná s vysokou mierou nežiadúcich účinkov. Má vysoký emetogénny potenciál, vyžaduje si kombinovanú antiemetickú prípravu (obvykle kombinácia 5HT-3 inhibítor + NK1 inhibítor + kortikosteroid). Je výrazne nefrotoxická, s charakteristickou akumuláciou v mieste proximálneho tubulu obličky, kde vedie k poruchám intracelulárneho presunu, homeostázy vápnika, tvorbe ROS a prozápalových cytokínov a vyústi v akútnu tubulárnu nekrózu. Pri aplikácii cisplatiny je nutné podávať aj veľký objem tekutiny parenterálne (1,5-2,5 litra v závislosti od dávky, spolu s diuretikami), čo limituje jej použitie pri srdcovom zlyhávaní. V priebehu aplikácia a po nej je monitorovaná diuréza. Ďalším limitujúcim faktorom je neurotoxicita. Tá ma charakter periférnej neuropatie a dôvodom je interakcia s membránovo-viazaným mechano-senzitívnym transportérom NHE-1 (sodiunhydrogen antiporter 1). Táto toxicita je dávkovo-závislá. Okrem toho môže aplikácia cisplatiny viesť k zvýšeniu S1P (sfingozín-1-fosfátu) v CNS a spôsobiť kognitívnu dysfunkciu. Ototoxicita sa prejavuje približne u 36% pacientov. Môže byť vestibulárna aj kochleárna, prejavuje sa najmä tinitom, bolesťou v ušiach a stratou sluchu. Vzniká v dôsledku interakcie cisplatiny s melanínom vo vnútornom uchu za tvorby ROS. Okrem toho môže viesť cisplatina aj k útlmu kostnej drene a poruchám elektrolytov. Vzhľadom a početnú toxicitu bol vymedzený rozsah komorbidít definujúci vhodného pacienta na liečbu týmto cytostatikomobrázok 2. Obrázok 2 Zhodnotenie pacienta pred aplikáciou cisplatiny Karboplatina je platinovým derivátom druhej generácie. Cieľom vývoja tejto molekuly bolo poskytnúť preparát s porovnateľnou efektivitou a výrazne menšou toxicitou. Z farmakologického hľadiska je to cis-diamino-1,1-cyklobutándikarboxyláto-platina. Mechanizmus účinku na úrovni DNA je totožný s cisplatinou. Z farmakokinetického hľadiska je karboplatina viac stabilná, v cirkulácii zostáva niekoľko hodín a kovalentná väzba na proteíny prebieha pomalšie. Z organizmu sa vylučuje intaktná obličkami a jej exkrécia je určená glomerulárnou filtráciou, od ktorej závisí aj aplikovaná dávka. Z hľadiska nežiadúcich účinkov je lepšie tolerovaná. Nevoľnosť a vracanie je výrazne menšia, typicky oneskorená (2.-4. deň po podaní cyklu). Z významných nežiadúcich účinkov je najmä hematologická toxicita a vyšší podiel akútnych alergických reakcií (v porovnaní s cisplatinou). Oxaliplatina bola pôvodne vyvinutá na prelomenie rezistencie na cisplatinu a karboplatinu. V klinickej praxi sa však od predošlých líši spektrom účinku. Z chemického hľadiska je to 1,2diaminocyklohexánoxaláto-platina. Mechanizmus účinku je podobný predošlým platinám. Oxaliplatina sa viaže na proteíny plazmy na 70-95%, hlavnou cestou eliminácie sú obličky. Z hľadiska nežiadúcich účinkov je typický útlm kostnej drene a neurotoxicita. Tá sa prejavuje najmä dysestéziami akrálnych častí tela a tváre. Mechanizmus vzniku je podobný cisplatine, pričom je typická exacerbácia chladom alebo v priebehu aplikácie (vysvetlená excitáciou Na+- napäťových kanálov). Má stredný emetogénny potenciál. Vo svete je možné ešte vidieť používanie nedaplatiny a miriplatiny. V Európe nie je vzhľadom na aktuálne odporúčania odborných spoločností ich aplikácia odporúčaná. 4.4. Inhibítory Topoizomerázy 1 Topoizomeráza 1 je enzým nachádzajúci sa v jadre, ktorý katalizuje relaxáciu suprahelikálnej DNA, vytvárajúci prechodné 1-vláknové prechody v DNA duplexnom komplexe (tzv. ,,singlestrand break“- SSB), je zodpovedný za rozdelenie dvojzávitnice a jej následnú ligáciu. Jej funkcia je udržať troj-dimenziálnu konformáciu DNA znižovaním torzného napätia (vytvoreného samotným komplexom DNA) počas replikácie a transkripcie vytvárajúc prechodný enzymatický mostík s DNA SSB (Topo-1 štepiteľný komplex: TOP1ccs). Bunková senzitivita na inhibítory topoizomerázy 1 je najvyššia v S-fáze bunkového cyklu a spôsobujú zastavenie v G2/M fáze. Najvýznamnejšou skupinou inhibítorov topoizomerázy 1 sú deriváty kamptotecínu, pochádzajúce zo stromu Camptotheca acuminata. Tieto zlúčeniny interagujú s enzýmom, kovalentne viažu a stabilizujú TOP1ccs. Cytotoxicita je spôsobená zastavením replikácie stabilizáciou komplexu chemoterapeutikum-DNA-enzýmový komplex, s ukončením DNA syntézy. V klinickej praxi sa využívajú vo vode rozpustené preparáty: irinotékan a topotékan. Irinotékan je semi-syntetický derivát kamptotecínu. Je chemického hľadiska je to prodrug, ktorý je v ľudskom tele aktivovaný carboxylesterázou v pečeni na aktívny metabolit: SN-38. Ten má v periférnych tkanivách anti-acetylcholínesterázovú aktivitu a dobrý prienik cez hemato-encefalickú bariéru. V pečeni je SN-38 aj inaktivovaný konjugáciou pomocou enzýmu UDP-glukuronosyltrasnferázy 1A1 (UGT1A1) a vo forme neaktívneho metabolitu sa vylučuje žlčou a obličkami. Mutácie tohto enzýmu vedú k horšej metabolizácii a signifikantne vyššej a život-ohrozujúcej toxicite (napr. UGT1a1*28 polymorfizmus vedie k zvýšeniu hladiny SN38 až 6-násobne). Jeho znížená aktivita je prítomná aj u pacientov s Gilbertovým syndrómom. Z hľadiska nežiadúcich účinkov sú najčastejšie vodnaté hnačky, a útlm kostnej drene. V prvým 24 hodinách sú hnačky súčasťou najmä tzv. ,,Irinotékanom-indukovaného cholínergného syndrómu“. Ten vzniká v priebehu prvých hodín po aplikácii a prejavuje sa bolesťou brucha s kŕčmi, rozmazaným videním, zvýšením potením a saliváciou, hypotenziou, prípadne dyspnoe. Liečbou tejto komplikácie je podávanie atropínu, ktorý sa odporúča aplikovať aj profylakticky. Po 24-hodinách od aplikácie môže taktiež dôjsť k rozvoju hnačiek. Tie už nesúvisia s interakciou SN-38 a acetylcholínesterázou. Prejavujú sa vodnatou stolicou, liečené sú antidiarhoikami (loperamidom). V súčasnosti existuje aj forma nanolipozomálneho irinotékanu. V tejto podobe je molekula irinotékanu enkapsulovaná do lipidovej dvojvrstvy z fosfatidylcholínu, cholesterolu spolu s fosfatidyl-etanol-amínom. V tejto forme dochádza k výraznému predĺženiu polčasu rozpadu v porovnaní s konvenčným irinotékanom (10,7 hod. vs. 2,7 hod.). Rovnako tak dochádza k postupnej konverzii irinotékanu. V nádorovom tkanive dochádza k väčšej akumulácii liečiva. Z hľadiska nežiadúcich účinkov je zaznamenaná menšia miera gastrointestinálnej toxicity liečenej atropínom. Ďalším významným predstaviteľom derivátov kamptotecínu je topotékan. Je to semisyntetický derivát solubilný vo vode. Podlieha reverzibilnej hydrolýze v závislosti od Ph, pričom pri pH ≤4 sa v roztoku nachádza len v laktónovej forme, ktorá je aktívna. Metabolizovaný je pečeňou (CYP3A) na N-desmetylovaný metabolit, s polčasom rozpadu 2-3 hodiny, vylučovaný je obličkami. Typická je aj dobrá penetrácia cez hematoencefalickú bariéru. Existuje v intravenóznej aj perorálnej forme (ktorá na Slovensku nie je dostupná). Najvážnejším nežiadúcim účinkom je útlm kostnej drene a asténia, z hľadiska emetogénnosti je jeho aplikácia sprevádzaná s nízkym rizikom. 4.5. Inhibítory topoizomerázy 2 Topoizomeráza 2 je enzým zodpovedný za ATP-dependentnú indukciu rozštepovania DNA dvojzávitnice. Umožňuje relaxáciu suprahelikálnej štruktúry počas replikácie a transkripcie. Existuje v dvoch izoformách: α a β, pričom expresia prvej z nich je zvýšená 2až 3násobne počas G2/M fázy bunkového cyklu. Okrem toho je násobne vyššia u buniek, ktoré aktívne proliferujú. Inhibítory topoizomerázy 2 interagujú s alfa podjednotkou enzýmu stabilizujúc medziprodukt, v ktorom sú DNA reťazce oddelené a kovalentne viazané k tyrozínovým reziduám proteínov formujúcich komplex štiepenia. Takáto stabilizácia mení enzým v DNApoškodzujúci agens, ktorý vytvára dvojvláknové zlomy. Tie sú kritickým signálom pre aktiváciu NF-kB a k indukcii apoptózy. Z hľadiska mechanizmu účinku môžeme túto skupinu rozdeliť na dve podskupiny: látky viažuce priamo topoizomerázu 2 (epipodofylotoxíny) a látky interkalujúce DNA (antracyklíny, aminoakridíny a antracénoidy). 4.5.1. Epipodofylotoxíny Epipodofylotoxíny sú latky v prírode sa vyskytujúce v koreni Podophyllum peltatum. Existujú dva toxíny s preukázanou účinnosťou v onkológii: etopozid (VP16) a tenipozid (VM26). Prvý z nich je semisyntetický derivát. Samotný etoposid je zle rozpustný vo vode (ako rozpúšťadlo sa používala kombinácia polysorbátu, polyetylénglykolu a etanolu), jeho fosfátová podoba už nemá tento nedostatok. Môže byť aplikovaný v perorálnej aj intravenóznej podobe. V tele je metabolizovaný pečeňou (CYP3A4). Vyznačuje sa vysokou väzbou na proteíny plazmy (97%) a nízkou penetráciou cez hematoencefalickú bariéru (približne 10%). Z tela je vylučovaný močom, stolicou. Z nežiadúcich účinkov je to najčastejšie alopécia, útlm kostnej drene. Výrazne menej časté sú anafylaktické reakcie po podaní. Z dlhodobého hľadiska predstavuje jeho aplikácia riziko k vzniku ne-lymfocytickej leukémie s typickou 11q23 chromozómovou translokáciou (v priemere do 32 mesiacov od ukončenia systémovej liečby). Toto riziko je dávkovo závislé. Tenipozid je zlúčenina podobná etopozidu. In vitro sa javí ako 10-násobne účinnejší inhibítor (pravdepodobne aj kvôli lepšiemu intracelulárnemu prieniku). Pre výrazne horšiu rozpustnosť vo vode sa ako rozpúšťadlo pri aplikácii používa kremofór, ktorý je zodpovedný aj za väčšinu akútnych alergických reakcií. Metabolizovaný je obdobne pečeňou a profil nežiadúcich účinkov je porovnateľný s etopozidom, pričom je častejší výskyt hypersenzitívnych reakcií v priebehu aplikácie (dyspnoe, bronchospazmus, erytrodermia, hypotenzia až anafylaktický šok). V klinickej praxi je jeho použitie v súčasnosti značne limitované. 4.5.2. Aminoakridíny Zo skupiny aminoakridínov je najdôležitejším zástupcom amsakrín. Tento syntetický 9aminoakridínový derivát je inhibítor s vysokou aktivitou práve pre schopnosť interkalácie (nekovalentnej väzby s bázovými pármi DNA). Táto schopnosť je dosiahnutá planárnou aromatickou konfiguráciou akridínového zvyšku. Ten dokáže pôsobiť ako donor aj recipient elektrónov z dvojzávitnice DNA, práve preto sa podieľa v širokom spektre transferov elektrónov asociovaných s tvorbou ROS. Aplikuje sa intravenózne. V plazme sa vyznačuje vysokou väzbou na proteíny (až do 98%). Metabolizovaný podľa výsledkov animálnych modelov v pečeni a vylučovaný je obličkami aj žlčou. Z nežiadúcich účinkov je dominantný útlm kostnej drene a alopécia. Okrem toho jeho aplikácia môže byť v menšej miere sprevádzaná aj vracaním, hnačkami, stomatitídou, hepatotoxicitou a kardiotoxicitou (najmä prolongácia QT intervalu a arytmie). Využíva sa najmä v liečbe hematologických malignít. 4.5.3. Antracyklíny Antracyklíny patria medzi chemoterapeutiká, pôvodne extrahované z kmeňov Steptomyces peutecius. Prvým objaveným zástupcom tejto podskupiny bol daunorubicín. V nádorovej bunke účinkujú na viacerých úrovniach, pričom za najdôležitejší sa považuje blokáda enzýmu DNA topoizomerázy II. Nimi vzniknutý komplex zamedzuje re-ligácii dvojvláknových DNA zlomov. Okrem toho pomocou interkalácie inhibujú syntézu DNA aj RNA. Nimi vyvolané redoxné reakcie spôsobuje reaktívne substancie kyslíka (ROSreactive oxygen species) za subkutánne aj intramuskulárne. Zriedkavo bola používaná aj intrapleurálna aplikácia. Vzhľadom na toxicitu je aplikácia limitovaná kumulatívnou dávkou 400 mg (v praxi aplikované maximálne dávky dosahujú 360mg). Z nežiadúcich účinkov býva triaška, alopécia, niekedy Flu-Like syndróm a Raynaudov fenomén . Degradačný enzým hydroláza má najnižšiu aktivitu v pľúcach a kožnom tkanive. Kožná toxicita má charakter dermatografizmu (obvykle bleomycínové pruhy, vyšetrované škrabaním kože pri fyzikálnom vyšetrení). Limitujúcou býva najmä pľúcna toxicita. Prejavuje sa úvodne najmä neproduktívnym dráždivým kašľom, dyspnoe a pleurálnou bolesťou. RTG hrudníka v tomto prípade preukáže bazálne obojstranne subpleurálne opacifikácie. HRCT predstavuje preferovanú diagnostickú modalitu. Vo funkčnom vyšetrení pľúc sa prejavuje poklesom difúznej kapacity pľúc (DLCO) a poklesom objemových parametrov. Riziko vzniku je vyššie u ťažkých fajčiarov, pacientov s COPD alebo intersticiálnym pľúcnym ochorením. V týchto prípadoch sa neodporúča jeho aplikácia. V prípade potvrdenia pľúcnej toxicity je indikovaná kortikoterapia (trvajúca niekoľko mesiacov). Bleomycín má minimálny emetogénny potenciál a nevedie k hematologickej toxicite (aplikácia je indikovaná aj v prípade výrazného poklesu ktorejkoľvek krvnej zložky, najmä v prípade terapie Germ cell tumorov testes za účelom zachovania dávkovej intenzity). Mitomycín C predstavuje antibiotiku izolované zo Streptomyces caespitosus. Štruktúrou aj funkciou je podobné azaridínom. Z farmakologického hľadiska je to bifunkčná alkylačná látka. V klinickej praxi sa aplikuje intravenózne, ale aj topicky intravezikálne. Z neaktívnej formy sa mení na aktívnu redukciou (enzymatickou), prípadne kyslím pH. Metabolizovaný je pečeňou, vylučovaný pečeňou aj obličkami. Najviac limitujúcou toxicitou pre prax je útlm kostnej drene. Typicky sa vyskytuje neskôr po podaní (3. až 8. týždeň). Medzi menej časté, ale rovnako životohrozujúce nežiadúce účinky, patria: hemolyticko-uremický syndróm, renokardiálny syndróm (typicky po presiahnutí kumulatívnej dávky >50mg) a pneumonitída s prechodom do intersticiálnej pľúcnej fibrózy. Aktinomycín D (resp. daktinomycín) predstavuje antibiotikum izolované zo Streptomyces parvullus. Mechanizmus účinku spočíva v interkalácii medzi pármi guanín-cytozín. Tento proces vedie taktiež k inhibícii RNA polymerázy I. Aplikuje sa intravenózne, metabolizovaný je v minimálnej miere. Vylučuje sa močom aj stolicou, pričom tento proces trvá do 1 týždňa. Medzi najčastejšie nežiadúce účinky patrí útlm kostnej drene (typicky 1 až 3 týždne od aplikácie), vracanie, stomatitída s tvorbou slizničných ulcerácií. V prípade extravazácie je silný vezikant. Trabektedín je produktom morskej riasy Ecteinascidia turbinata. V súčasnosti sa vyrába v semisyntetickom procese. Z farmakologického hľadiska pozostáva z troch tetrahydroisochinolónových zvyškov, ôsmych cyklov, ktoré zahrňujú jeden 10-členny heterocyklický kruhu obsahujúceho cysteínové reziduum a 7 chirálnych centier. Hlavným mechanizmom účinku je inhibícia transkripcie aktivovaných génov, ale neovplyvňuje konštitutívnu transkripciu. Trabektedín inhibuje priamo RNA polymerázu 2 počas elongácie. Okrem toho jej blokovanie vedie rapídnej degradácii proteazómu. Pri voľbe miesta aktivity sa viaže na špecifické sekvencie lokalizované v oblasti promótora. Druhým mechanizmom účinku predstavujú štrukturálne zmeny v usporiadaní DNA, ktoré môžu prekážať vo vyhľadaní špecifických sekvencií (bohatých na GC), zmenou ich polohy z oblasti promótora. Metabolizovaný je pečeňou (pomocou CYP3A4), vylučovaný prevažne stolicou. Pozoruhodný je pomerne dlhý polčas rozpadu (180 hodín v priemere). Medzi najčastejšie nežiadúce účinky patria nevoľnosť a vracanie (stredný emetogénny potenciál), útlm kostnej drene a hepatotoxicita. V prípade poslednej toxicity je typická vysoká senzitivita na kortikoterapiu. Ďalším liekom používaným prevažne v terapii hematologických malignít je L-asparagináza (resp. aminohydroláza), ktorá bola pôvodne izolovaná z kmeňa Escherichia coli. Protinádorový efekt tohto lieku je rýchla a kompletná deplécia asparagínu v krvnom sére a extracelulárnom priestore. Takýto stav vedie k deprivácii aminokyseliny potrebnej pre syntézu bielkovín v nádorovej bunke (ktorej metabolické potreby mnohonásobne prekračujú štandardne proliferujúce tkanivo). Aplikuje sa parenterálne (intravenózne aj intramuskulárne). Tkanivová distribúcia je pomerne nízka, kvôli relatívne veľkej veľkosti molekuly a značne ionizovanému stavu. Táto látka je systémovo degradovaná, vylučovaná je obličkami aj žlčou len v minimálnej miere (najmä pri opakovanej aplikácii). V klinickej praxi sa využíva aj jej pegylovaná forma. Okrem toho jej aplikácia vedie aj tvorbe plazmatických protilátok proti asparagináze. Tento proces vedie k vysokému riziku vzniku alergických reakcií, ktoré sa vyskytujú u 20-35% pacientov. Častejšie sa vyskytujú po intravenóznej aplikácii v priebehu podávania, ale môžu sa vyvinúť v prvých dňoch po podaní. Môžu mať rôznu podobu: od kožného výsevu, triaška, zimnica až po erytrodermiu a anafylaktický šok. V prípade hypersenzitívnej reakcie je vhodné zameniť preparát za asparaginázu izolovanú z Erwinia chrysanthemi (bez skríženej reaktivity). Ostatné nežiadúce účinky (vynímajúc útlm kostnej drene) vychádza z útlmu syntézy proteínov: hypoalbuminémia, hyperglykémia, pokles fibrinogénu, protrombínu, antitrombínu III, faktorov V a VIII. Tieto zmeny sa prejavujú edémami s ascitom, prejavmi koagulopatie (obvykle sprevádzaná súčasne s trombózou intrakraniálnych žilových splavov). Okrem toho je pomerne častá aj hepatálna toxicita s prejavmi akútnej hepatálnej insuficiencie, pankreatitída (obvykle serózna, pri zachovaní fyziologických hodnôt amylázy a lipázy) a hyperkalcémia. V prípade použitia rekombinovanej formy z Erwinia chrysanthemi dominuje z hľadiska nežiadúcich účinkov hepatopatia, nevoľnosť, bolesť svalov a chrbta, útlm kostnej drene a pankreatitída. Asparagináza sa v súčasnosti používa v liečbe hematologických malignít. Použitá literatúra Adjei AA. Pharmacology and Mechanism of Action of Pemetrexed. Clinical Lung Cancer. 2004;5:S51-S55. Angsutararux P, Luanpitpong S, Issaragrisil S. Chemotherapy-Induced Cardiotoxicity: Overview of the Roles of Oxidative Stress. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2015;2015:1-13. Azambuja E, Fleck JF, Batista RG, Menna Barreto SS. Bleomycin lung toxicity: who are the patients with increased risk? Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. 2005;18(5):363366. Banyal A, Tiwari S, Sharma A, Chanana I, Patel SKS, Kulshrestha S, et al. Vinca alkaloids as a potential cancer therapeutics: recent update and future challenges. 3 Biotech. 2023;13(6). Beauchesne P. Fotemustine: A Third-Generation Nitrosourea for the Treatment of Recurrent Malignant Gliomas. Cancers. 2012Feb.1;4(1):77-87. Benny J. Evison, Brad E. Sleebs, Keith G. Watson, Don R. Phillips, Suzanne M. Cutts. Mitoxantrone, More than Just Another Topoisomerase II Poison. Medicinal Research Reviews. 2015;36(2):248-299. Brandes AA, Tosoni A, Franceschi E, Blatt V, Santoro A, Faedi M, et al. Fotemustine as second-line treatment for recurrent or progressive glioblastoma after concomitant and/or adjuvant temozolomide: a phase II trial of Gruppo Italiano Cooperativo di NeuroOncologia (GICNO). Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2009;64(4). Buchen S, Ngampolo D, Melton RG, Hasan C, Zoubek A, Henze G, et al. Carboxypeptidase G2 rescue in patients with methotrexate intoxication and renal failure. British Journal of Cancer. 2005;92(3):480-487. Burness CB, Duggan ST. Trifluridine/Tipiracil: A Review in Metastatic Colorectal Cancer. Drugs. 2016;76(14):1393-1402. Castleberry RP, Crist WM, Holbrook T, Malluh A, Gaddy D. The cytosine arabinoside (Ara‐ C) syndrome. Medical and Pediatric Oncology. 1981;9(3):257-264. Dabbish E, Scoditti S, Shehata MNI, Ritacco I, Ibrahim MAA, Shoeib T, et al. Insights on cyclophosphamide metabolism and anticancer mechanism of action: A computational study. Journal of Computational Chemistry. 2023;45(10):663-670. Demetri GD, von Mehren M, Jones RL, Hensley ML, Schuetze SM, Staddon A, et al. Efficacy and Safety of Trabectedin or Dacarbazine for Metastatic Liposarcoma or Leiomyosarcoma After Failure of Conventional Chemotherapy: Results of a Phase III Randomized Multicenter Clinical Trial. Journal of Clinical Oncology. 2016;34(8):786-793. Desoize B, Madoulet C. Particular aspects of platinum compounds used at present in cancer treatment. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2002;42(3):317-325. Dilruba S, Kalayda GV. Platinum-based drugs: past, present and future. Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2016;77(6):1103-1124. Domènech M, Fabregat C, Hernández A, del Barco S, Panciroli C, Garcia-Illescas D, et al. P14.58 Efficacy and safety of lomustine versus fotemustine as first and second line treament in relapsed glioblastoma patients. Neuro-Oncology. 2021;23(Supplement_2):ii49-ii49. Emadi A, Jones RJ, Brodsky RA. Cyclophosphamide and cancer: golden anniversary. Nature Reviews Clinical Oncology. 2009;6(11):638-647. Ewer MS, Ewer SM. Cardiotoxicity of anticancer treatments. Nature Reviews Cardiology. 2015;12(9):547-558. Finocchiaro G. Actinomycin D: a new opening for an old drug. Neuro-Oncology. 2020;22(9):1235-1236. Froudarakis M, Hatzimichael E, Kyriazopoulou L, Lagos K, Pappas P, Tzakos AG, et al. Revisiting bleomycin from pathophysiology to safe clinical use. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2013;87(1):90-100. Furlanut M, Franceschi L. Pharmacology of Ifosfamide. Oncology. 2003;65(Suppl. 2):2-6. Gabizon A, Shmeeda H, Barenholz Y. Pharmacokinetics of Pegylated Liposomal Doxorubicin: Review of Animal and Human Studies. Clinical Pharmacokinetics. 2003;42(5):419-436. Ganatra S, Nohria A, Shah S, Groarke JD, Sharma A, Venesy D, et al. Upfront dexrazoxane for the reduction of anthracycline-induced cardiotoxicity in adults with preexisting cardiomyopathy and cancer: a consecutive case series. Cardio-Oncology. 2019;5(1). Gionfriddo I, Brunetti L, Mezzasoma F, Milano F, Cardinali V, Ranieri R, et al. Dactinomycin induces complete remission associated with nucleolar stress response in relapsed/refractory NPM1-mutated AML. Leukemia. 2021;35(9):2552-2562. Goede V, Eichhorst B, Fischer K, Wendtner CM, Hallek M. Past, present and future role of chlorambucil in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Leukemia & Lymphoma. 2014;56(6):1585-1592. Goerne R, Bogdahn U, Hau P. Procarbazine – A Traditional Drug in the Treatment of Malignant Gliomas. Current Medicinal Chemistry. 2008;15(14):1376-1387. Guchelaar HJ, Richel DJ, van Knapen A. Clinical, toxicological and pharmacological aspects of gemcitabine. Cancer Treatment Reviews. 1996;22(1):15-31. Harrold BP. Syndrome Resembling Addison's Disease Following Prolonged Treatment with Busulphan. BMJ. 1966;1(5485):463-464. Chattaraj A, Syed MP, Low CA, Owonikoko TK. Cisplatin-Induced Ototoxicity: A Concise Review of the Burden, Prevention, and Interception Strategies. JCO Oncology Practice. 2023;19(5):278-283. Chen W, Liu I, Tomiyasu H, Lee J, Cheng C, Liao AT, et al. Imatinib enhances the anti-tumour effect of doxorubicin in canine B-cell lymphoma cell line. The Veterinary Journal. 2019;254:105398. Joerger M. Treatment regimens of classical and newer taxanes. Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2015;77(2):221-233. Jordan K, Behlendorf, Mueller, Schmoll H. Anthracycline extravasation injuries: management with dexrazoxane. Therapeutics and Clinical Risk Management. 2009;:361. Judson I, Kelland LR. New Developments and Approaches in the Platinum Arena. Drugs. 2000;59(Supplement 4):29-36. Kaina B. Temozolomide, Procarbazine and Nitrosoureas in the Therapy of Malignant Gliomas: Update of Mechanisms, Drug Resistance and Therapeutic Implications. Journal of Clinical Medicine. 2023;12(23):7442. Kuwahara A, Yamamori M, Nishiguchi K, Okuno T, Chayahara N, Miki I, et al. Effect of doseescalation of 5-fluorouracil on circadian variability of its pharmacokinetics in Japanese patients with Stage III/IVa esophageal squamous cell carcinoma. International Journal of Medical Sciences. 2010;:48-54. Kwok WC, Cheong TF, Chiang KY, Ho JCM, Lam DCL, Ip MSM, et al. Haematological toxicity of pemetrexed in patients with metastatic non-squamous non-small cell carcinoma of lung with third-space fluid. Lung Cancer. 2021;152:15-20. La Salvia A, Bellino S, Fanciulli G. Streptozotocin in pancreatic neuroendocrine tumors: a focus on efficacy and safety. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2024;26(2):115-118. Laquerriere A, Raguenez-Viotte G, Paraire M, Bizzari JP, Paresy M, Fillastre JP, et al. Nitrosoureas lomustine, carmustine and fotemustine induced hepatotoxic perturbations in rats: Biochemical, morphological and flow cytometry studies. European Journal of Cancer and Clinical Oncology. 1991;27(5):630-638. Larkin JMG, Kaye SB. Epothilones in the treatment of cancer. Expert Opinion on Investigational Drugs. 2006;15(6):691-702. Larsen AK, Galmarini CM, D’Incalci M. Unique features of trabectedin mechanism of action. Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2015;77(4):663-671. Li D, Zhang Y, Ni JQ, Zhu J, Lu WT, Chen YL, et al. Post-marketing risk analysis of bendamustine: a real-world approach based on the FAERS database. Frontiers in Pharmacology. 2024;15. Lorusso D, Pietragalla A, Mainenti S, Masciullo V, Di Vagno G, Scambia G. Review role of topotecan in gynaecological cancers: Current indications and perspectives. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2010;74(3):163-174. Madaan K, Kaushik D, Verma T. Hydroxyurea: a key player in cancer chemotherapy. Expert Review of Anticancer Therapy. 2012;12(1):19-29. Martino E, Casamassima G, Castiglione S, Cellupica E, Pantalone S, Papagni F, et al. Vinca alkaloids and analogues as anti-cancer agents: Looking back, peering ahead. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2018;28(17):2816-2826. Melgarejo-Segura MT, Zambudio-Munuera A, Arrabal-Polo MÁ, Lardelli-Claret P, ParejaVilchez M, Arrabal-Martín M. Long-Term Outcomes of Intravesical Mitomycin C Administered via Electromotive Drug Administration or Conductive Chemo-Hyperthermia in Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer. Cancers. 2025;17(3):453. Milosavljevic N, Duranton C, Djerbi N, Puech PH, Gounon P, Lagadic-Gossmann D, et al. Nongenomic Effects of Cisplatin: Acute Inhibition of Mechanosensitive Transporters and Channels without Actin Remodeling. Cancer Research. 2010;70(19):7514-7522. Moore DH, Blessing JA, Dunton C, Buller RE, Reid GC. Dactinomycin in the Treatment of Recurrent or Persistent Endometrial Carcinoma: A Phase II Study of the Gynecologic Oncology Group. Gynecologic Oncology. 1999;75(3):473-475. Mosca L, Ilari A, Fazi F, Assaraf YG, Colotti G. Taxanes in cancer treatment: Activity, chemoresistance and its overcoming. Drug Resistance Updates. 2021;54:100742. Nicolao P, Giometto B. Neurological Toxicity of Ifosfamide. Oncology. 2003;65(Suppl. 2):11-16. Pan X, Xiao X, Ding Y, Shu Y, Zhang W, Huang L. Neurological adverse events associated with oxaliplatin: A pharmacovigilance analysis based on FDA adverse event reporting system. Frontiers in Pharmacology. 2024;15. Pasetto LM, D’Andrea MR, Rossi E, Monfardini S. Oxaliplatin-related neurotoxicity: How and why? Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2006;59(2):159-168. Peeters M, Cervantes A, Moreno Vera S, Taieb J. Trifluridine/Tipiracil: An Emerging Strategy for the Management of Gastrointestinal Cancers. Future Oncology. 2018;14(16):16291645. Pinkel D. Intravenous mercaptopurine: life begins at 40. Journal of Clinical Oncology. 1993;11(9):1826-1831. Podolak M, Holota S, Deyak Y, Dziduch K, Dudchak R, Wujec M, et al. Tubulin inhibitors. Selected scaffolds and main trends in the design of novel anticancer and antiparasitic agents. Bioorganic Chemistry. 2024;143:107076. Pommier Y. Topoisomerase I inhibitors: camptothecins and beyond. Nature Reviews Cancer. 2006;6(10):789-802. Rais T, Riaz R, Siddiqui T, Shakeel A, Khan A, Zafar H. Innovations in colorectal cancer treatment: trifluridine and tipiracil with bevacizumab for improved outcomes – a review. Frontiers in Oncology. 2024;14. Reithmeier T, Graf E, Piroth T, Trippel M, Pinsker MO, Nikkhah G. BCNU for recurrent glioblastoma multiforme: efficacy, toxicity and prognostic factors. BMC Cancer. 2010;10(1). de Rouw N, Piet B, Derijks HJ, van den Heuvel MM, ter Heine R. Mechanisms, Management and Prevention of Pemetrexed-Related Toxicity. Drug Safety. 2021;44(12):1271-1281. Singh D, Kumari K, Ahmed S. Natural herbal products for cancer therapy. In: Understanding Cancer. Elsevier; 2022. pp. 257-268. Sinha BK. Topoisomerase Inhibitors: A Review of their Therapeutic Potential in Cancer. Drugs. 1995;49(1):11-19. Sinkule JA. Etoposide: A Semisynthetic Epipodophyllotoxin Chemistry, Pharmacology, Pharmacokinetics, Adverse Effects and Use as an Antineoplastic Agent. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy. 1984;4(2):61-71. Smith CJ, Bekaii-Saab TS, Cook KD, Eiring RA, Halfdanarson TR, Hanna M, et al. Nanoliposomal irinotecan (Nal-IRI)-based chemotherapy after irinotecan -based chemotherapy in patients with pancreas cancer. Pancreatology. 2021;21(2):379-383. Squillace S, Niehoff ML, Doyle TM, Green M, Esposito E, Cuzzocrea S, et al. Sphingosine-1phosphate receptor 1 activation in the central nervous system drives cisplatin-induced cognitive impairment. Journal of Clinical Investigation. 2022;132(17). Stewart LA. Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and metaanalysis of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet. 2002 Mar 23;359(9311):1011-8 Šimůnek T, Štěrba M, Popelová O, Adamcová M, Hrdina R, Geršl V. Anthracycline-induced cardiotoxicity: Overview of studies examining the roles of oxidative stress and free cellular iron. Pharmacological Reports. 2009;61(1):154-171. Tageja N, Nagi J. Bendamustine: something old, something new. Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2010;66(3):413-423. Taub JW, Buck SA, Xavier AC, Edwards H, Matherly LH, Ge Y. The evolution and history of iVinca/i alkaloids: From the Big Bang to the treatment of pediatric acute leukemia. Pediatric Blood & Cancer. 2024;71(11). Toschi L, Finocchiaro G, Bartolini S, Gioia V, Cappuzzo F. Role of gemcitabine in cancer therapy. Future Oncology. 2005;1(1):7-17. Tossey JC, Reardon J, VanDeusen JB, Noonan AM, Porter K, Arango MJ. Comparison of conventional versus liposomal irinotecan in combination with fluorouracil for advanced pancreatic cancer: a single-institution experience. Medical Oncology. 2019;36(10). Vaishampayan U, Parchment RE, Jasti BR, Hussain M. Taxanes: an overview of the pharmacokinetics and pharmacodynamics. Urology. 1999;54(6):22-29. Valencak J, Raderer M, Kornek GV, Henja MHL, Scheithauer W. Irinotecan-Related Cholinergic Syndrome Induced by Coadministration of Oxaliplatin. JNCI: Journal of the National Cancer Institute. 1998;90(2):160-160. Van Mouwerik TJ, Caines PM, Ballentine R. Amsacrine Evaluation. Drug Intelligence & Clinical Pharmacy. 1987;21(4):330-334. Visentin M, Zhao R, Goldman ID. The Antifolates. Hematology/Oncology Clinics of North America. 2012;26(3):629-648. Wang X, Wang M, Cai M, Shao R, Xia G, Zhao W. Miriplatin-loaded liposome, as a novel mitophagy inducer, suppresses pancreatic cancer proliferation through blocking POLG and TFAM-mediated mtDNA replication. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2023;13(11):44774501. Wang T, Zhang SF, Qiu MQ, Li QL. Efficacy and safety of S-1 (tegafur, gimeracil, and oteracil potassium) concurrent with 3-dimensional conformal radiotherapy for newly diagnosed squamous cell carcinoma of the lung in elderly patients. Cancer/Radiothérapie. 2016;20(3):181-186. Weatherstone K, Meyer T. Streptozocin-based chemotherapy is not history in neuroendocrine tumours. Targeted Oncology. 2012;7(3):161-168. Xiang E, Ni J, Glotzbecker B, Laubach J, Soiffer R, McDonnell AM. Evaluating the adverse effects of melphalan formulations. Journal of Oncology Pharmacy Practice. 2018;25(7):1631-1637. Yang H, Wan Z, Chen M, Zhang X, Cui W, Zhao B. A real-world data analysis of topotecan in the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 2023;19(4):217-223. Yassine F, Salibi E, Gali-Muhtasib H. Overview of the Formulations and Analogs in the Taxanes' Story. Current Medicinal Chemistry. 2016;23(40):4540-4558. Zhang C, Xu C, Gao X, Yao Q. Platinum-based drugs for cancer therapy and anti-tumor strategies. Theranostics. 2022;12(5):2115-2132. s koaktivačnými proteínmi (a tým znemožňuje väzbu s DNA). Po perorálne aplikácii sa metabolizuje prevažne v pečeni (CYP2C8, CYP3A4), eliminuje sa najmä obličkami. Dobre prechádza hematoencefalickou bariérou. Medzi najčastejšie nežiadúce účinky patria: gynekomastia, slabosť, hnačka, svrbenie kože, návaly tepla, bolesti hlavy, psychiatrické poruchy (od miernej kognitívnej dysfunkcie, anxietu, až po halucinácie). Ojedinele sa môžu prejaviť záchvaty spôsobené inhibíciou GABA receptoru v mozgu (dobre odpovedajúce na benzodiazepíny). Zriedkavo sa môže vyskytnúť aj syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie. V súčasnosti existujú aj ďalšie ARTYapalutamid, darolutamid. Oba preparáty majú podobný mechanizmus účinku aj indikáciu ako enzalutamid, líšia sa len nižším výskytom neurologickej toxicity. 5.4. Somatostatinové analógy Somatostatín je cyklický peptidový hormón, ktorý svojou aktivitou reguluje znižuje sekréciu gastrínu, inzulínu, glukagónu, cholecystokinínu, vazoaktívneho intestinálneho peptidu a sekretínu, reguluje aciditu žalúdka, znižuje sekréciu pankreatickej amylázy, má antiproliferačný a protizápalový účinok. Mechanizmus účinku je sprostredkovaný cestou 5 opísaných somatostatínových receptorov, po ktorých naviazaní dochádza najmä k inhibícii exocytózy najčastejšie alteráciou druhých poslov v dráhe (napr. cAMP) alebo aktivovaním iónových kanálov, ktoré modulujú hodnoty intracelulárneho kalcia. Pre potreby klinickej onkológie sú kľúčové receptory SSTR 2 a SSTR 5. Somatostatinové analógy sa využívajú v liečbe neuroendokrinných tumorov (NET). Prvou indikáciou na ich použitie je terapia symptómov základného ochorenia. Asi u 20% pacientov je v čase stanovenia diagnózy prítomný aj karcinoidový syndróm charakterizovaný prítomnosťou vodnatých hnačiek, erytému (tzv. ,,hot-flushing“), zriedkavejšie bronchokonstrikcia. Okrem týchto príznakov vedie k štrukturálnej zmene srdcaendokardiálnej fibróze. Z patofyziologického hľadiska je to lokalizovaná fibrotická reakcia najmä v okolí trikuspidálnej, pulmonálnej chlopne, pravej komory, ale môže zasahovať až do vena cava, artéria pulmonalis prípadne koronárneho sínu. Klinicky sa prezentuje najčastejšie ako pravostranné srdcové zlyhávanie, prípadne ako uvedeným syndróm v dôsledku závažnej chlopňovej chyby pravého srdca. Okrem klasického existuje aj forma tzv. atypického karcinoidového syndrómu. Ten vzniká vyplavením iných mediátorov (najčastejšie histamín, bradykinín, substancia P, prostaglandínov a pod.). Trvanie tohto syndrómu je obvykle kratšie (minúty až hodiny), bronchokonstrikcia býva výrazne častejšie v porovnaní s typickou formou. Okrem uvedených existuje niekoľko ďalších syndrómov v závislosti od lokalizácie primárneho dobre diferencovaného tumoru NET – tabuľka 8. GEP NET Klinický prejav Gastrinóm Zollinger-Ellisonov syndróm VIP-óm Verner-Morrisov syndróm (WDHAwatery diarrhoea, hypokaliemia, achlorhydria) Inzulinóm Protrahovaná hypoglykémia Glukagonóm Syndróm hyperglykémie a nekrolytického migrujúceho erytému Tabuľka 8 Formy syndrómov asociovaných s NET gastrointestinálneho traktu V niektorých situáciách môžu klinické prejavy vyústiť až do karcinoidnej krízy. Tá je výsledkom nadmerného vyplavenia biogénnych substancií (najmä serotonín, histamín, kalikreín, histamín), najčastejšie ako reakcia na stresový podnet (napr. operácia alebo rádioterapia, intravenózna aplikácia adrenergných agonistov alebo inhibítorov monoaminooxidázy ). Najčastejší výskyt je opísaný najmä u tzv. ,foregut tumorov“ (NET pľúc, týmu, žalúdok a pankreas). Prejavuje sa začervenaním kože (často takmer celého povrchu tela), hypotenziou, bronchospazmom, srdcovými arytmiami, profúznymi hnačkami s následným vnútorným rozvratom vnútorného prostredia (hypokaliémia, metabolická acidóza). V liečbe príznakov aj samotného nádorového ochorenia (antiproliferačný účinok) sa uplatňujú analógy somatostatínu. Pred začatím terapie je nutné vyšetrenie PET/CT pomocou 68GáliumDOTA-peptidu (pre potvrdenie zvýšenej expresie). Prvým používaným liekom je oktreotid – oktapeptid podobný somatostatínu. Metabolizovaný je pečeňou, vylučovaný pečeňou a obličkami. Z nežiadúcich účinkov bývajú najčastejšie nevoľnosť, obstipácia, bolesti hlavy, nafúknuté brucho, zvyšuje tvorbu žlčníkových kameňov a pre zníženú tvorbu inzulínu vedie obvykle k hyperglykémii. Zriedkavo môže byť jeho aplikácia spájaná s bradykardiou, hypertenziou pruritom, hyperbilirubinémiou alebo viesť k hypotyreóze. Ďalším somatostatínovým analógom používaným v praxi je lanreotid. Metabolizovaný je pečeňou takmer v celom rozsahu vylučovaný žlčou. Nežiadúce účinky sú porovnateľné s octreotidom, pričom nevoľnosť, vracanie a kardiálne nežiadúce účinky sú častejšie, hypertenzia a bolesti hlavy výrazne zriedkavejšie. Použitá literatúra Andreu Y, Soto-Rubio A, Ramos-Campos M, Escriche-Saura A, Martínez M, Gavilá J. Impact of hormone therapy side effects on health-related quality of life, distress, and well-being of breast cancer survivors. Scientific Reports. 2022;12(1). Bardasi C, Benatti S, Luppi G, Garajovà I, Piacentini F, Dominici M, et al. Carcinoid Crisis: A Misunderstood and Unrecognized Oncological Emergency. Cancers. 2022;14(3):662. Bardia A, Cortés J, Bidard FC, Neven P, Garcia-Sáenz J, Aftimos P, et al. Elacestrant in ER+, HER2− Metastatic Breast Cancer with iESR1/i-Mutated Tumors: Subgroup Analyses from the Phase III EMERALD Trial by Prior Duration of Endocrine Therapy plus CDK4/6 Inhibitor and in Clinical Subgroups. Clinical Cancer Research. 2024;30(19):4299-4309. Berruti A, Bracarda S, Caffo O, Cortesi E, D'Angelillo R, Del Re M, et al. NmCRPC, a look in the continuous care of prostate cancer patients: state of art and future perspectives. Cancer Treatment Reviews. 2023;115:102525. Brett JO, Spring LM, Bardia A, Wander SA. ESR1 mutation as an emerging clinical biomarker in metastatic hormone receptor-positive breast cancer. Breast Cancer Research. 2021;23(1). Burguin A, Diorio C, Durocher F. Breast Cancer Treatments: Updates and New Challenges. Journal of Personalized Medicine. 2021;11(8):808. Caffo O, Maines F, Kinspergher S, Veccia A, Messina C. To treat or not to treat: is it acceptable to avoid active therapies in advanced prostate cancer today? Expert Review of Anticancer Therapy. 2020;21(4):389-400. Clinton TN, Woldu SL, Raj GV. Degarelix versus luteinizing hormone-releasing hormone agonists for the treatment of prostate cancer. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2017;18(8):825-832. Del Rivero J, Perez K, Kennedy EB, Mittra ES, Vijayvergia N, Arshad J, et al. Systemic Therapy for Tumor Control in Metastatic Well-Differentiated Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors: ASCO Guideline. Journal of Clinical Oncology. 2023;41(32):50495067. Fox DJ. Carcinoid heart disease: presentation, diagnosis, and management. Heart. 2004;90(10):1224-1228. Marchetti A, Tassinari E, Rosellini M, Rizzo A, Massari F, Mollica V. Prostate cancer and novel pharmacological treatment options–what’s new for 2022? Expert Review of Clinical Pharmacology. 2023;16(3):231-244. Murgić J. Role of Androgen Receptor-Targeted Agents in Localized Prostate Cancer. Acta Clinica Croatica. 2022;. Nabieva N, Fasching P. Endocrine Treatment for Breast Cancer Patients Revisited— History, Standard of Care, and Possibilities of Improvement. Cancers. 2021;13(22):5643. Pavel M, Öberg K, Falconi M, Krenning EP, Sundin A, Perren A, et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2020;31(7):844-860. Puhalla S, Bhattacharya S, Davidson NE. Hormonal therapy in breast cancer: A model disease for the personalization of cancer care. Molecular Oncology. 2012;6(2):222-236. Saatci O, Huynh-Dam KT, Sahin O. Endocrine resistance in breast cancer: from molecular mechanisms to therapeutic strategies. Journal of Molecular Medicine. 2021;99(12):16911710. Saif MW, Parikh R, Ray D, Kaye JA, Kurosky SK, Thomas K, et al. Medical record review of transition to lanreotide following octreotide for neuroendocrine tumors. Journal of Gastrointestinal Oncology. 2019;10(4):674-687. Vitale G, Dicitore A, Sciammarella C, Di Molfetta S, Rubino M, Faggiano A, et al. Pasireotide in the treatment of neuroendocrine tumors: a review of the literature. Endocrine-Related Cancer. 2018;25(6):R351-R364. Wang Y, Minden A. Current Molecular Combination Therapies Used for the Treatment of Breast Cancer. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(19):11046. Wang J, Wu SG. Breast Cancer: An Overview of Current Therapeutic Strategies, Challenge, and Perspectives. Breast Cancer: Targets and Therapy. 2023;15:721-730. Wong YNS, Ferraldeschi R, Attard G, de Bono J. Evolution of androgen receptor targeted therapy for advanced prostate cancer. Nature Reviews Clinical Oncology. 2014;11(6):365376. Yalcin S, Keskin. A review of the use of somatostatin analogs in oncology. OncoTargets and Therapy. 2013;:471. 6. Biologická liečba Biologická liečba, alebo tiež tzv. ,,cielená terapia“, predstavuje efektívny a inovatívny spôsob terapie nádorových ochorení. Jej podstatou je interakcia priamo s aktivovanou dráhou pre delenie, ktorá vedie k vzniku nádorového ochorenia, novotvorbe ciev v nádorom tkanive, prípadne sa zúčastňuje na oprave DNA. Z farmakologického hľadiska existujú tri skupiny molekúl: monoklonálne protilátky, tyrozínkinázové inhibítory a nové formy konjugátov (tzv. ,,ADCantibody-drug conjugate“) pozostávajúce z protilátky a cytotoxického lieku. Monoklonálne protilátky (MAB) predstavujú najstaršiu formu cielenej terapie. Od za vedenia prvej monoklonálnej protilátky – rituximabu do klinickej praxe v roku 1997 bolo v predklinickej fáze skúšaných viac než 1 000 terapeutických molekúl, z ktorých približne 15 % bolo aj uvedených do klinickej skúšobnej praxe. Z chemického hľadiska sú to obrovské glykoproteíny patriace do skupiny imunoglobulínov. Ich základná štruktúra pozostáva z dvoch ťažkých a dvoch ľahkých reťazcov usporiadaných do tvaru písmena Y. Tieto formy reťazcov sa líšia počtom aminokyselín, molekulovou hmotnosťou. Reťazce sú navzájom pospájané disulfidickými mostíkmi. Protilátky obsahujú dva antigén-viažuce fragmenty (fragment antigen-bindingFab), ktorý sú zodpovedné za rozpoznanie antigénu a jeden konštantný fragment (Fc). Ten je zodpovedný za naviazanie protilátky na efektorový mechanizmus imunitného systému (väzbou na Fc receptor). Podľa typu ťažkého reťazca sú všetky protilátky delené do piatich tried: IgA, IgG, IgM, IgD a IgG, pričom posledná skupina je delená na podskupiny podľa Fc regiónu na IgG1 až IgG4. Monoklonálna protilátka reprezentuje klonálnu verziu určitého protilátkového izotypu, ktorý viaže jeden unikátny epitop. V klinickej onkológii sa využívajú protilátky triedy IgG. Existuje viacero možností, ktorý protilátky napomáhajú k usmrcovaniu nádorových buniek. Prvým z nich protilátkovo-závislá bunková toxicita. V momente naviazania protilátky na antigén nádorovej bunky dochádza ak spojeniu s Fc receprotom na povrchu imunitnej efektorovej bunky. Existuje viacero identifikovaným skupín týchto receptorov charakteristických pre cieľové populácie buniek imunitného systému. Napríklad ľudské neutrofily napr. exprimujú FcγRI (CD64), FcγRII (CD32) a B (v lipidoch ukotvenú) izoformu of FcγRIII (CD16). NK bunky exprimujú iba A (transmembránovú izoformu) receptora CD16. Druhým spôsobom je komplement-dependentná cytotoxicita. V aktivácii komplementu sú najúčinnejšie protilátky typu IgM, tie však nie sú vhodné na použitie v klinickej onkológii nakoľko nie sú schopné dostatočnej extravazácie v organizme. Z triedy IgG sú najúčinnejšie IgG1 a IgG3. Tie aktivujú komplement tzv. ,,klasickou cestou“. V tejto dráhe formácia komplexu antigén-protilátka vedie k odmaskovaniu viacerých miest viažucich C1q. V tomto momente sa zvyšuje afinita C1q ku IgG, aktivuje sa kaskáda, ktorá vedie k uvoľneniu C3 a C5a (chemotaktické a aktivačné agensy pre efektorové bunky). Výsledkom je aj formácia membrány-atakujúceho komplexu, ktorý tvorí v bunkovej membráne póry umožňujúce voľný influx vody do bunky. Ďalším mechanizmom účinku monoklonálnych protilátok sú zmeny v signálnej transdukcii. Viaceré z cieľových tumor-asociovaných rastových faktorov, ktoré sú v nádorovej bunke vo výrazne vyššej expresii. Ich aktivácia vedie k bunkovému deleniu a ich zvýšená expresia môže byť dôsledkom zníženej senzitivity na chemoterapeutickú liečbu. Priamou blokádou týchto receptorov, bez následného spustenia delenia, teda dochádza k normalizácii bunkového cyklu, prípadne aj k zvýšeniu citlivosti na chemoterapiu. Prvé monoklonálne protilátky, ktoré boli skúšané v predklinických a klinických skúšaniach (murínové), boli myšacie. Ich nedostatok bol ale rýchly klírens a veľmi vysoké riziko akútnych, obvykle život ohrozujúcich alergických reakcií (anafylaktický šok). Pre možné použitie v klinickej praxi muselo teda dôjsť k vzostupu ľudskej časti látky. Chimérické monoklonálne protilátky pozostávajú z humánnej časti (konštantné regióny), pričom oblasť viažuca antigén zostáva myšacia. Ich aplikácia je spájaná so signifikantne vyšším rizikom alergických reakcií a vyžaduje si výraznú profylaxiu (štandardne pri 1. podaní kortikoterapia 24 hod, antihistaminíka H1-H3, paracetamol ako inhibítor cyklooxygenázy). Ich názvy majú koncovku -ximab (napr. cetuximab). Humanizované monoklonálne protilátky predstavujú ďalší krok vo vývoji. Väčšinu ich molekuly tvorí ľudská sekvencia, pričom myšacia je rezervovaná na malú časť komplemetaritu-determinovaného regiónu. Ich názvy končina -zumab (napr. bevacizumab). Riziko nežiadúcich účinkov je výrazne nižšie v porovnaní s chimerickými, závažné alergické reakcie vedúce k anafylaktickému šoku sú zriedkavé. V rámci premedikácie je možná aplikácia kortikoidu a H1 antihistaminika pred prvým podaním. Treťou skupinou sú plne ľudské monoklonálne protilátky. Tieto sú v celom rozsahu tvorené štruktúrami ľudskej protilátky (konštantne aj celé variabilné regióny). Ich názvy končia koncovkou -umab (napr. panitumumab). Riziko život-ohrozujúcej alergickej reakcie je nulové, ani pri prvom podaní si rutínne nevyžadujú antialergickú prípravu. Monoklonálne protilátky sú v onkológii aplikované intravenózne alebo subkutánne. Spektrum nežiadúcich účinkov závisí najmä od dráhy, ktorá je inhibovaná. Druhou skupinou látok sú tyrozínkinázové inhibítory. Receptorové tyrozínkinázy sú kľúčové regulátory mnohých procesov v bunke (metabolizmus, delenie bunky, regulácia signálnych molekúl exprimovaných extracelulárne a pod.). V ľudskom tele je v súčasnosti známych približne 20 rôznych podskupín zapojených do týchto procesov. Napriek rozdielnej funkcii majú podobnú molekulárnu štruktúru. Prvou časťou je extracelulárna doména (ligand-viažuci receptor) a jeden transmembránový helix. Cytoplazmatický región pozostáva z proteínov tyrozínkináz, karboxy-C-konca a juxtamembránových regulátorových regiónov. Extracelulárnou aktiváciou receptora (naviazaním ligandu) dochádza k stabilizácii monomérnych (resp. oligomérnych) receptorov, k dimerizácii (môže byť homológna aj heterológna), čo aktivuje intracelulárnu tyrozínkinázu. Ďalším krokom je už aktivita samotných tyrozínkináz, ktoré sa kaskádovito aktivujú (najmä fosforyláciou) až dochádza k ovplyvneniu procesov v jadre bunky (deleniu). Tyrozínkinázové inhibítory sú teda malé molekuly, ktoré intracelulárne zabraňujú prenosu signálu z vonkajšieho prostredia. Okrem toho interagujú taktiež s proteínmi, ktoré vznikajú v dôsledku nadmernej aktivácie génu (teda blokujú efektorový mechanizmus mutácie, ktorá vedie k vzniku nádorového rastu). Tyrozínkinázové inhibítory môžu účinkovať rôznymi mechanizmami: kompetenčná inhibícia s ATP, fosforylujúcou zložkou, substrátom (prípadne obomi) alebo väzbou na tyrozínkinázu mimo aktívneho miesta -alosterický mechanizmus (naviazanie vedie k zmene konformácie, čo narúša aktivitu enzýmu). Aplikované sú vždy perorálne. Nežiadúce účinky, miera účinnosti závisí od dráhy, s ktorou interagujú. V súčasnosti sú často kombinované aj s chemoterapiou, imunoterapiou alebo hormonálnou terapiou. Samostatnú skupinu predstavujú PARP inhibítory, teda inhibítory poly-ADPribózapolymerázy. Tento enzým obsahuje 4 domény: DNA viažucu doménu (pozostávajúcej z dvoch tzv. zinkových prstov), kaspázou-štiepená doména, auto-modifikačná doména a katalitická doména. Úlohou tohto enzýmu je asistencia pri oprave 1-vláknových DNA zlomov. Pomocou zinkových prstov sa viaže na N-terminálny koniec zlomu, napomáha k interakcii s XRCC1, Dna ligázou III a DNA-polymerázou v oprave (base excision repair). PARP inhibítory sú molekuly blokujúce túto aktivitu (konkrétne naviazanie na DNA reťazec a katalitickú podjednotku), čo vedie zvýšeniu počtu zlomov v DNA a následnej smrti bunky. Aplikované sú v perorálnej podobe. Najväčší význam majú PARP inhibítory v liečbe BRCA mutovaných nádorov. BRCA pozostáva z dvoch génov: BRCA 1 (nachádzajúci sa na dlhom ramene 17. chromozómu, pozostávajúci z 24 exónov) a BRCA 2 (lokalizovaný na dlhom ramene 13. chromozómu, pozostávajúci z 27 exónov). Nositelia patologických mutácií týchto génov majú výrazne vyšší výskyt karcinómu ovária, prsníka, pankreasu a prostaty. V mechanizme účinku je najdôležitejší enzým PARP1, ktorý je zodpovedný za opravu 85-90% všetkých jednovláknových zlomov a reguluje aj funkciu viacerých proteínov zodpovedných za opravu dvojvláknový zlomov dráhou homológnej rekombinácie. V druhom spomenutom prípade proteínkinázy ATM, ATR a DNA-PKcs fosforylujú viacero proteínov vrátane histónu H2AX, ktorý je na tieto zlomy vysoko senzitívny (využíva sa aj ako diagnostický marker dvojvláknových zlomov-DSB). V oprave sa zúčastňuje ATM kináza a MRN komplex, pozostávajúci z proteínov nutných k signalizácii, stabilizácii a oprave DSB. BRCA 1 sa v tomto prípade viaže aj na miesto dvojvláknového zlomu, interaguje s MRN komplex aj BRCA 2 (cestou premosťujúceho proteínu PALB2) počas influxu RAD51 (zodpovedný za rozpoznanie nepoškodenej DNA a tvorby nového reťazca na základe templátu). RAD51 je na miesto chybnej DNA ,,dopravený“ za pomoci BRCA2. PARP1 v tomto procese reštartuje replikáciu, prináša MRN komponenty do miesta replikácie a moduluje schopnosť BRCA1 viazať sa na DNA. PARP inhibítory zohrávajú úlohu v blokáde kľúčového enzýmu v oprave DNA. V procese majú nezastupiteľnú úlohu aj BRCA proteíny, preto v prípade patologickej mutácie (vedúcej k ich inaktivácii) dochádza k kumulácii zlomov a syntetickej letalite bunky. Efekt PARP inhibítorov bol ale pozorovaný aj u BRCA WT (Wild-Type, teda nemutovaných) pacientiek. V druhom kroku bol zavedený pojem tzv. BRCAness“, teda súbor génov, ktoré vedú k deficiencii homológnej rekombinácie (HRD). Sú to gény proteínov zúčastňujúce sa priamo v procese homológnej rekombinácie (RAD51, RAD54, DSS1, and RPA1), signalizujúce DNA poškodenie (ATR, ATM, CHK1, CHK2, and NBS1), alebo gény súvisiace s Fanconiho anémiou (FANCD2, FANCA, and FANCC). V súčasnosti je teda HRD považovaný za prediktívny faktor senzitivity na PAR inhibítory rovnako ako mutácia BRCA 1,2. Ďalšou skupinou štrukturálne podobnou s TKI sú inhibítory cyklín-dependentnej kinázy (CDK 4/6 inhibítory). Pre pochopenie mechanizmu účinku je nutné uviesť celú úvodnú fázu bunkového delenia. V bunkovom cykle je kľúčové načasovanie prechod z S fázy do mitózy. Jeden z hlavných regulátorov je retinoblastový proteín (Rb proteín), ktorý sekvestruje E2F transkripčné faktory, čím bráni bunke k predčasnému vstupu do delenia. V tzv. ,,kanonickej ceste“ je mitotická stimulácia iniciovaná exprexiou cyklínu D, ktorý sa viaže a aktivuje cyklíndependentné kinázy 4/6, formujúc s nimi aktívny komplex. Aktivované CDK4/6 fosforylujú retinoblastový proteín, čo vedie k uvoľneniu E2F transkripčných faktorov, pričom tzv. ,,pocket“ proteíny odvodené od retinoblastového: Rbl1 (p107) a Rbl2 (p130), ktoré za normálnych okolností udržujú represorové komplexy chromatínu, slúžia pre CDK4/6 ako substrát. Uvoľnenie E2F spúšťa transkripciu génov CDK2 aktivátorov (cyklínu E a A), pričom CDK2 ďalej pokračuje v fosforylácii Rb proteínu. Okrem toho E2F reguluje aj expresiu génov zahrnutých v biosyntéze nukleotidov (ako napr. DHFR, RRM1 a RRM2) a progresii mitózy (PLK1, BUB1, MAD217 a iných). CDK4/6 inhibítory teda blokujú aktivitu týchto enzýmov, čo vedie k zastaveniu bunkového cyklu v G1 fáze a indukuje celulárnu senescenciu. U pacientov s HR+/HER-2 negat. karcinómom prsníka nie je problém s retinoblastovým proteínom (či už množstvom alebo funkciou). Aktivácia CDK4/6 prebieha v tomto prípade priamo cestou stimulácie estrogénového receptora. Aktuálne sú v klinickej praxi používané 3 inhibítory CDK4/6: palbociklib, ribociklib a abemaciklib. Aplikované sú perorálne spolu s hormonálnou terapiou. Všetky uvedené je možné použiť v liečbe metastatického karcinómu prsníka, v prípade adjuvantnej terapie je možné pridanie abemaciklibu alebo ribociklibu. Spektrum potenciálnych nežiadúcich účinkov je podobné, ale jednotlivé preparáty sa líšia najmä v zastúpení (tento fakt je vysvetlený rôznou afinitou k cyklín-dependentným kinázam). Palbociklib a ribociklib vykazujú o niečo vyššie riziko hematologickej toxicity (najmä neutropénie). Ribociklib je okrem spájaný s vyšším výskytom hepatálnej toxicity, pneumonitídy a prolongácie Qtc intervalu. Pre abemaciklib je typická najmä gastrointestinálna toxicita (dominujú hnačky, obvykle menšieho stupňa). Závažná toxicita pri ich aplikácii je všeobecne vyššia u pacientov s prítomnosťou vzdialených metastáz. Rovnako tak býva vyšší výskyt nežiadúcich účinkov u postmenopauzálnych pacientiek. Najnovšiu formu biologickej liečby reprezentujú konjugáty protilátky s cytotoxickým liekom. Tieto zlúčeniny pozostávajú z troch častí: protilátky, spájacej časti (tzv. ,,linker“) a cytotoxického lieku (tzv. ,,payload“) – obrázok 3. Obrázok 3 Popis molekuly ADC Protilátka obsiahnutá v ADC determinuje antigén, proti ktorému bude liečivo účinkovať. Je kľúčová pre endocytózu, teda pre prvý krok v aktivite týchto molekúl. Pri tvorbe ADC sa využívajú imunoglobulíny IgG . Najpreferovanejší je IgG1, nakoľko aj v sére má najvyššiu efektivitu. IgG3 býva použité zriedka, nakoľko má vysoký klírens a jeho polčas rozpadu predstavuje 7 dní (v prípade zvyšných podtried je polčas približne 21 dní). IgG2 má tendenciu k agregácii a formovaniu dimérov, čo by viedlo k zníženiu koncentrácie ADC. IgG4 je z farmakologického pohľadu veľmi nestabilná protilátka, u ktorej dochádza k častej zmene časti Fab, čo výrazne znižuje efektivitu tejto podtriedy. Linker predstavuje časť spájajúcu protilátku s cytotoxickým liekom. Ich štiepiteľnosť tvorí jeden zo základov dostupnosti liečiva v nádorovom tkanive. Existujú dva typy štiepiteľných linkerov: chemicky-štiepiteľný linker (hydrazónová väzba alebo disulfidová väzba) alebo enzymaticky-štiepiteľný linker (glukuronidová väzba alebo peptidová väzba). Hydrazón je pH-senzitívny linker, rozpúšťa sa v kyslom prostredí. V cirkulácii je stabilný a rozpúšťa sa (a tým uvoľňuje cytostatikum) v lyzozóme (pri pH=4,8) a endozóme (pH do 6,2). Jeho hlavným nedostatkom je, že minoritná časť sa rozpúšťa aj v krvnej plazme, čo môže viesť k zníženiu efektivity v periférnom tkanive. Tento linker je aj preto používaný v liekoch určených pre hematologické malignity (gemtuzumaba inotuzumabozogamycín). Disulfidový linker je senzitívny na redukujúci glutatión. (GSH). Ten zohráva kľúčovú úlohu okrem iného aj v bunkovej proliferácii a v nádorovom tkanive je jeho intracelulárna koncentrácia signifikantne vyššia v porovnaní s normálnou bunkou. V krvi je pomerne stabilný. Peptidový linker je senzitívny na lyzozomálne proteázy. Tie bývajú v nádorovom tkanive viac exprimované (napr. katepsín B), čo vedie ku kompletnému rozpusteniu linkeru po endocytóze. V krvi predstavuje stabilný komponent, nakoľko v riečisku existuje pomerne vysoká aktivita proteázových (známu aj ako proteínkináza B). Výrazným regulátorom tejto dráhy je fosfatáza PTEN . Následne aktivovaná proteínkináza B má vplyv na reguláciu glukózového metabolizmu (cestou fosforylácie GSK3), fosforyláciou mTOR (mammalian target of rapamycin) má vplyv na transkripciu a bunkovú proliferáciu, cestou fosforylácie BAD, kaspázy 9, FOXO1 a FOXO4 reguluje apoptózu. Okrem toho inaktivujú tumor-supresorové gény p21 a p27, ktoré inhibujú proliferáciu. S touto dráhou je možné interagovať na viacerých úrovniach. Prvú skupinu látok predstavujú inhibítory PI3K. Prvým liekom uvedeným do klinickej praxe bol alpelisib, ktorý bol prvý krát použitý v terapii metastatického hormón-senzitívneho Her-2 negatívneho karcinómu prsníka spolu s hormonálnou terapiou. Tento perorálny preparát je predominantne metabolizovaný hydrolýzou, menej cestou hepatálneho CYP3A4, vylučovaný stolicou. Mechanizmom účinku je priama inhibícia izoformy alfa PI3K. Z nežiadúcich účinkov dominuje najmä gastrointestinálna toxicita (nauzea, vracanie, hnačky, stomatitída), hyperglykémia a kožný výsev. Medzi zriedkavé závažné nežiadúce účinky patrí pneumonitída a útlm kostnej drene. V súčasnosti existuje viacero liekov interagujúcich s touto dráhou. Druhým je inavolisib. Mechanizmom účinku aj metabolizmom je podobný alpelisibu, no v porovnaní s ním je pri jeho aplikácii menej častý kožný výsev a pneumonitída. Ďalším preparátom je capivasertib. Tento preparát inhibuje všetky izoformy PI3K 1-3, čím zasahuje aj do metabolizmu dráhy AKT1 a poskytuje efektívnu blokádu aj v prípade mutácie tumor-supresorového génu PTEN. Metabolizovaný je prevažne pečeňou (CYP3A4 a UGT2B7). Dominantými nežiadúci účinkami sú kožný výsev, hnačka a hyperglykémia, ktoré typicky začínajú včasne po začatí terapie. Druhou možnosťou interakcie s touto dráhou sú mTOR inhibítory: temsirolimus, everolimus, takrolimus. Kým posledný je využívaný najmä ako imunosupresívu, everolimus je dominantne indikovaný na liečbu nádorových ochorení. Pôvodne boli odvodené od makrolidového antibiotika rapamycínu (sirolinus), izolovaného produktu baktérie Spreptomyces hygroscopicus. Katalitická podjednotka mTOR pozostáva z dvoch komplexov. mTOR komplex 1 a 2 (mTORC 1, 2). Aktivácia mTORC1 vedie k fosforylácii S6K1 (ribozomálna S6 kináza 1), ktorá napomáha translácii mRNA a syntéze proteínov. mTORC2 priamo fosforyluje Akt, čo vedie k zmene organizácii cytoskeletu (v rámci delenia) a napomáha k prežívaniu bunky. Rapamycínové analógy tvoria inhibičné komplexy s intracelulárnym receptorom FKBP12, ktorý sa viaže na mTORC1. Na rozdiel od predošlého mTORC2 k týmto derivátom nie je senzitívny. Everolimus je perorálny preparát, ktorého vstrebávanie nie je ovplyvnené potravou. Metabolizovaný je pečeňou (CYP3A4), vylučovaný žlčou. Medzi najčastejšie nežiadúce účinky patrí hnačka, slabosť, stomatitída, zmeny v lipidovom metabolizme (obvykle zvýšenie hodnôt triglyceridov a cholesterolu v krvi), hyperglykémia, elevácia hepatálnych aminotransferáz a výskyt periférnych edémov. Menej často sa vyskytuje útlm kostnej drene (predominantne trombocytopénia) alebo intersticiálna pneumonitída. 6.4. Dráha receptora Her-2 Zvýšená expresia Her-2 je prítomná najmä pri karcinóme prsníka (15-30%) a adenokarcinómov žalúdka a gastro-ezofageálnej junkcie (15%). V menšej miere môže byť prítomná aj iných nádorov gastrointestinálneho traktu (najmä karcinóm hrubého čreva, žlčníka a žlčových ciest) prípadne niektorých nemalobunkových karcinómov pľúc. Tento proteín je kódovaný ERBB2 génom. Receptor Her-2 patrí do rodiny tzv. ,,receptorov pre ľudský epidermálny rastový faktor“. Za normálnych okolností je aktivovaný heterodimerizáciou, ale v prípade amplifikácie génu dochádza k zvýšenej kumulácii Her-2 receptorov, čo vedie k homodimerizácii s aktiváciou. Tá následne vedie k fosforylácii intracelulárnych domén. Týmto spôsobom môže Her-2 receptor aktivovať viacero ciest (cesty PI3K/Akt, MAPK, Proteínkinázu C, STAT). Prvým cieleným liekom použitý v terapii Her-2 pozitívnych nádorov bol trastuzumab, monoklonálna IgG1 humanizovaná protilátka anti-Her-2. Aplikácia je možná intravenózne alebo subkutánne. Metabolizovaný je väčšinou opsonizáciou cestou retikuloendoteliálneho systému. Aplikácia je niekedy sprevádzaná infúznou reakciou (triaška, dyspnoe, teploty), zriedkavo však dochádza k systémovej reakcii a anafylaktickému šoku. Medzi častejšie nežiadúce účinky patri nevoľnosť, Flu-like syndróm a hnačka. Závažným nežiadúcim účinkom je kardiálna toxicita. Trastuzumab znižuje expresiu neuregulínu-1, ktorý je nevyhnutný k udržaniu srdcovej funkcie (kontraktility) a viacerých metabolických funkcií. Táto molekula aktivuje dráhy MAPK a PI3K/Akt a fokálne kináze adhézie (FAK), ktoré sú zodpovedné za dysfunkciu myokardu. Obvykle sa prejavuje ľavo-komorovým srdcovým zlyhávaním (do 7%). Pacienti liečení týmito preparátmi sú pravidelne kontrolovaní echokardiograficky (prípadne MUGA scanom). Kvôli riziku rozvoja kardiotoxicity sa v praxi upúšťa od ich aplikácie spolu s antracyklínmi. Na rozdiel od poškodenia srdca antracyklínom je tento nežiadúci účinok reverzibilný. Medzi zriedkavé nežiadúce účinky patria pneumonitída a akútne obličkové poškodenie (forma akútnej nefritídy prejavujúca sa proteinúriou, eleváciou renálnych parametrov). Druhou významnou cielenou molekulou je pertuzumab, humanizovaná monoklonálna protilátka IgG1 anti-Her-2. V klinickej praxi je aplikovaná spolu s trastuzumabom. Epitopom pre pertuzumab je miesto, kde sa doména Her-2 spája s doménou Her-3 (teda zabraňuje heterodimerizácii a aktivácii receptora). Použitie dvojkombinácie protilátok oproti samotnému trastuzumabu viedlo k vyššiemu výskytu hnačiek a zvýšeniu rizika kardiálnej toxicity. Lapatinib bol prvý tyrozínkinázový inhibítor interagujúci s touto dráhou. Jeho účinok bol sprostredkovaný blokovaním ATP-viažuceho miesta EGFR/Her-2 proteínkinázovej domény, čím zabraňoval jej fosforylácii a aktivácii ďalším členov dráhy. Po perorálnej aplikácii je metabolizovaný najmä pečeňou (cestou CYP3A4, v menšej miere CYP2C19 a 2CB), vylučovaný je stolicou. Najčastejšími nežiadúcimi účinkami dominujú hnačky (2/3 všetkých liečených pacientov), nauzea a zvracanie, slabosť, kožný výsev slabosť a hepatálna toxicita. Kardiálna toxicita je pri jeho aplikácii podobná ako v prípade monoklonálnych protilátok, je však zriedkavá (približne 4%), rovnako ako pneumonitída. Používaný bol v kombinácii s hormonálnou terapiou aj chemoterapiou. V súčasnosti existujú nové možnosti tyrozínkinázových inhibítorov: tucatinib a neratinib. V porovnaní s lapatinibom majú podobný mechanizmus účinku aj nežiadúce účinky (líšiace sa najmä v incidencii). Použitá literatúra Adams GP, Weiner LM. Monoclonal antibody therapy of cancer. Nature Biotechnology. 2005;23(9):1147-1157. Amaral T, Ottaviano M, Arance A, Blank C, Chiarion-Sileni V, Donia M, et al. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2025;36(1):10-30. Byrum AK, Vindigni A, Mosammaparast N. Defining and Modulating ‘BRCAness’. Trends in Cell Biology. 2019;29(9):740-751. Cortesi L, Rugo HS, Jackisch C. An Overview of PARP Inhibitors for the Treatment of Breast Cancer. Targeted Oncology. 2021;16(3):255-282. Desai A, Small EJ. Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma Patients with Cabozantinib, an Oral Multityrosine Kinase Inhibitor of MET, AXL and VEGF Receptors. Future Oncology. 2019;15(20):2337-2348. Faraoni I, Graziani G. Role of BRCA Mutations in Cancer Treatment with Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP) Inhibitors. Cancers. 2018;10(12):487. Fu K, Xie F, Wang F, Fu L. Therapeutic strategies for EGFR-mutated non-small cell lung cancer patients with osimertinib resistance. Journal of Hematology & Oncology. 2022;15(1). Gadd M, Pranavan G, Malik L. Association between tyrosine‐kinase inhibitor induced hypertension and treatment outcomes in metastatic renal cancer. Cancer Reports. 2020;3(5). García-Foncillas J, Sunakawa Y, Aderka D, Wainberg Z, Ronga P, Witzler P, et al. Distinguishing Features of Cetuximab and Panitumumab in Colorectal Cancer and Other Solid Tumors. Frontiers in Oncology. 20;9. Gennari A, André F, Barrios CH, Cortés J, de Azambuja E, DeMichele A, et al. ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Annals of Oncology. 2021;32(12):1475-1495. Grothey A, Galanis E. Targeting angiogenesis: progress with anti-VEGF treatment with large molecules. Nature Reviews Clinical Oncology. 2009;6(9):507-518. Jin S, Sun Y, Liang X, Gu X, Ning J, Xu Y, et al. Emerging new therapeutic antibody derivatives for cancer treatment. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2022;7(1). Khan PS, Rajesh P, Rajendra P, Chaskar MG, Rohidas A, Jaiprakash S. Recent advances in B-RAF inhibitors as anticancer agents. Bioorganic Chemistry. 2022;120:105597. Lai Y, Zhao Z, Zeng T, Liang X, Chen D, Duan X, et al. Crosstalk between VEGFR and other receptor tyrosine kinases for TKI therapy of metastatic renal cell carcinoma. Cancer Cell International. 2018;18(1). Li ZN, Zhao L, Yu LF, Wei MJ. BRAF and KRAS mutations in metastatic colorectal cancer: future perspectives for personalized therapy. Gastroenterology Report. 2020;8(3):192205. Murai J, Pommier Y. BRCAness, Homologous Recombination Deficiencies, and Synthetic Lethality. Cancer Research. 2023;83(8):1173-1174. Oh DY, Bang YJ. HER2-targeted therapies — a role beyond breast cancer. Nature Reviews Clinical Oncology. 2019;17(1):33-48. Onesti CE, Jerusalem G. CDK4/6 inhibitors in breast cancer: differences in toxicity profiles and impact on agent choice. A systematic review and meta-analysis. Expert Review of Anticancer Therapy. 2020;21(3):283-298. Patel SA, Nilsson MB, Le X, Cascone T, Jain RK, Heymach JV. Molecular Mechanisms and Future Implications of VEGF/VEGFR in Cancer Therapy. Clinical Cancer Research. 2022;29(1):30-39. Pavlovic D, Niciforovic D, Papic D, Milojevic K, Markovic M. CDK4/6 inhibitors: basics, pros, and major cons in breast cancer treatment with specific regard to cardiotoxicity – a narrative review. Therapeutic Advances in Medical Oncology. 2023;15. Petrelli F, Borgonovo K, Barni S. The predictive role of skin rash with cetuximab and panitumumab in colorectal cancer patients: a systematic review and meta-analysis of published trials. Targeted Oncology. 2013;8(3):173-181. Rahhali N, Chalem Y, Arkoub H, Chollet J, Bobrowska A, Drane E, et al. Epidemiology of BRAFV600-Mutated Metastatic Melanoma In Europe: A Systematic Review. Value in Health. 2017;20(9):A413. Reddy PM, Martin JM, Montero AJ. CDK 4/6 Inhibitors: Evolution and Revolution in the Management of ER+ Metastatic Breast Cancer. JCO Oncology Practice. 2022;18(5):329-330. Ribatti D. Tumor refractoriness to anti-VEGF therapy. Oncotarget. 2016;7(29):4666846677. Riccardi F, Dal Bo M, Macor P, Toffoli G. A comprehensive overview on antibody-drug conjugates: from the conceptualization to cancer therapy. Frontiers in Pharmacology. 2023;14. Rugo HS, Oliveira M, Howell SJ, Dalenc F, Cortes J, Gomez HL, et al. Capivasertib and fulvestrant for patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer: characterization, time course, and management of frequent adverse events from the phase III CAPItello-291 study. ESMO Open. 2024;9(9):103697. Shanabag A, Armand J, Son E, Yang HW. Targeting CDK4/6 in breast cancer. Experimental & Molecular Medicine. 2025;57(2):312-322. Shuptrine CW, Surana R, Weiner LM. Monoclonal antibodies for the treatment of cancer. Seminars in Cancer Biology. 2012;22(1):3-13. Shyam Sunder S, Sharma UC, Pokharel S. Adverse effects of tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy: pathophysiology, mechanisms and clinical management. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2023;8(1). Sia D, Alsinet C, Newell P, Villanueva A. VEGF Signaling in Cancer Treatment. Current Pharmaceutical Design. 2014;20(17):2834-2842. Swain SM, Baselga J, Kim SB, Ro J, Semiglazov V, Campone M, et al. Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2015;372(8):724-734. Teixido C, Castillo P, Martinez-Vila C, Arance A, Alos L. Molecular Markers and Targets in Melanoma. Cells. 2021;10(9):2320. Wang R, Hu B, Pan Z, Mo C, Zhao X, Liu G, et al. Antibody–Drug Conjugates (ADCs): current and future biopharmaceuticals. Journal of Hematology & Oncology. 2025;18(1). Wang Y, Jing F, Wang H. Role of Exemestane in the Treatment of Estrogen-ReceptorPositive Breast Cancer: A Narrative Review of Recent Evidence. Advances in Therapy. 2022;39(2):862-891. Wang X, Zhao S, Xin Q, Zhang Y, Wang K, Li M. Recent progress of CDK4/6 inhibitors’ current practice in breast cancer. Cancer Gene Therapy. 2024;31(9):1283-1291. Yoon J, Oh DY. HER2-targeted therapies beyond breast cancer — an update. Nature Reviews Clinical Oncology. 2024;21(9):675-700. Zahavi D, Weiner L. Monoclonal Antibodies in Cancer Therapy. Antibodies. 2020;9(3):34. Zeng Y, Arisa O, Peer CJ, Fojo A, Figg WD. PARP inhibitors: A review of the pharmacology, pharmacokinetics, and pharmacogenetics. Seminars in Oncology. 2024;51(1-2):19-24. Zirlik K, Duyster J. Anti-Angiogenics: Current Situation and Future Perspectives. Oncology Research and Treatment. 2018;41(4):166-171. 7. Imunoterapia v liečbe onkologických ochorení Imunoterapia predstavuje modalitu liečby, pri ktorej aplikácii dochádza k interakcii s imunitným systémom pacienta. Imunoterapia nezasahuje priamo do proliferácie nádorových buniek alebo nádorovej neoangiogenézy. Existuje viacero foriem používaných v onkológii: od imunomodulačných liekov (IL2, Interferón α 2B/2A) po terapeutické vakcíny (talimogen laherparepvec v terapii malígneho melanómu). V súčasnej dobe sú v onkológii solídnych nádorov najrozšírenejšie blokátory tzv. ,,kontrolných bodov“ (check-point inhibítory). Druhou výrazne napredujúcou modalitou ja CAR-T terapia, ktorá sa stáva súčasťou terapie hematologických malignít, pričom liekový výskum začína prebiehať aj v liečbe solídnych nádorov. Inhibítory kontrolných bodov imunitnej odpovede predstavujú prelom v liečbe nádorových ochorení. Tieto látky ovplyvňujú celulárnu špecifickú imunitnú odpoveď. Po pohltení antigénu antigén-prezentujúcou bunkou dochádza k jej migrácii k najbližšej lymfatickej uzline. V nej prechádza v prvom kroku prezentácia antigénu cestou MHC glykoproteínov II. triedy Blymfocytom (a tvorbe polyklonálnych protilátok, ktoré majú len limitovaný efekt). Následne dochádza k prezentácii cytotoxickým lymfocytom. Pre tento krok je nutná spolupráca s Th1. Prvým krokom je naviazanie CD28 na povrchu naivnej Th bunky s antigénom CD80/86 na povrchu APC. Následne dochádza k polarizácii naivnej Th bunky na Th1 a produkcii TNF-α a IL-2. Následne dochádza k prezentácii antigénu za pomocou MHC glykoproteínov I. triedy cytotoxickým CD8+ T-lymfocytom (pri prezentácii s MHC glykoproteínmi II. triedy bol pre lymfocyty nečitateľný). Tie následne migrujú do periférneho tkaniva, cielene antigén vyhľadávajú a zabíjajú (perforín, granzým, kaspázy). Tento proces je v organizme podstatne zložitejší (najmä v interakcii s inými bunkami imunitného systému, kostimulačné molekuly a pod.). V jeho priebehu existujú dva kľúčové kontrolné body. Prvý je v rámci prezentácie antigénu. Po určitom čase dochádza k ukončeniu prezentácie, obvykle za pomoci Tregs, nesúce CTLA-4. Ten nahrádza molekulu CD28 vo väzbe s CD 80 resp. CD86 (jeho afinita je 11x vyššia) a tým ukončuje prezentáciu antigénu. Prvou možnosťou je teda blokáda CTLA-4 monoklonálnou protilátkou. Druhý kontrolný bod sa nachádza v efektorovej fáze imunitnej odpovede. Potom ako T-lymfocytu CD8+ bol antigén prezentovaný (v uzline) ho selektívne vyhľadáva a zabíja. Nádorová bunka môže na povrchu exprimovať antigén PD-L1 (programmed death ligand 1), receptor pre tento ligand sa nachádza na povrchu cytotoxického lymfocytu. Po spojení PD-L1 s receptorom nedochádza k aktivácii eleminačného mechanizmu CD8+ T-lymfocytu. Podstatou terapie je použitie monoklonálnej protilátky (anti-PD-1 alebo anti-PD-L1), ktorá by zabránila v tomto spojení, teda ovplyvnila efektorovú fázu imunitnej odpovede. V súčasnosti existuje viacero check-point inhibítorov. Prehľad najpoužívanejších v onkológii predstavuje tabuľka 10. Cieľový kontrolný bod Účinná látka CTLA4 Ipilimumab, Tremelimumab PD-1 Pembrolizumab, Nivolumab, Serplulimab, Tislelizumab, Cemiplimab, Camrelizumab, Toripalimab PD-L1 Avelumab, Atezolizumab, Durvalumab Tabuľka 10 Prehľad check-point inhibítorov používaných v klinickej praxi Imunoterapia je z veľkej časti indikovaná na základe prediktívnych faktorov. Prvým a najpoužívanejším je PD-L1 expresia na nádorových bunkách. Tá môže byť hodnotená v podobe TPS alebo CPS skóre. TPS (Tumor Proportion Score) predstavuje percentuálne zastúpenie nádorových buniek vykazujúcich PD-L1 expresiu vo vzorke. CPS (Combined Positive Score) opisuje celkový počet PD-L1 pozitívnych buniek vo vzorke. Vypočítava sa ako počet všetkých PD-L1 pozitívnych buniek (nádorových aj imunitného systému) delený počtom viabilných nádorových buniek. Okrem týchto prediktívnych faktorov potvrdzovaných imunohistochemicky existujú aj genetické. Prvým je MSI-High status, teda mikrosatelitová nestabilita. Tá vzniká v dôsledku deficitu MMR proteínov (mismatch repair proteíny). Sú zodpovedné za opravu chýb (zlé zaradenie bázy, krátke inzercie alebo delécie), ktoré vznikajú spontánne počas replikácie DNA. V ľudskom tele je opísaných 7 proteínov: MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, PMS1 a PMS2. Proteíny tejto skupiny sa viažu na chybnú sekciu, formujú s ňou komplex, dochádza k excízii chybného miesta a následnej náhrade správnou sekvenciou. Bunky s abnormálnou funkciou nie sú schopné tejto korekcie, čo vedie ku kumulácii chýb počas každého bunkového cyklu. Výsledkom je tvorba nových mikrosatelitových fragmentov. Mikrosatelity sú repetitívne sekvencie DNA pozostávajúce z 16 bázových párov nekódujúcej sekvencie. Vysoký výskyt chýb vedie k zvýšenej tumorovej mutačnej náloži TMB (Tumor Mutational Burden). Ako vysokú nálož definujeme ≥10 mutácii na megabázu. Všetky uvedené prediktívne faktory sú asociované s lepšou odpoveďou na imunoterapiu. Voľba vyšetrenia prediktívneho biomarkera sa líši v závislosti od lokalizácie primárneho tumoru, jeho histologického typu a voľby liečebnej stratégie (adjuvantná/neoadjuvantná terapia resp. liečba metastatického ochorenia). V klinickej praxi sa môžu požiť v monoterapii, v kombinácii s chemoterapiou alebo biologickou liečbou. Dôležitým aspektom aplikácie imunoterapie je jej toxicita, teda IRAE (Immune-related adverse events). Jej výskyt je pomerne častý (udáva sa v závislosti od použitého lieku resp. kombinácie 35-98% subjektov). Majú charakter autoimunitného ochorenia a teda môže postihnúť prakticky každý orgán a tkanivo, pri ktorom je opísaná dysfunkcia spôsobená týmto patofyziologickým mechanizmom (prakticky každý orgán). Ich incidencia a závažnosť sa vyvíja v čase. Niektoré formy toxicity sú závislé od dĺžky terapie (napr. hypotyreóza), iné sú najčastejšie v úvode terapie (napr. myokarditída). Základom ich liečby je imunosupresívna terapia – v prvom kroku obvykle kortikoterapia, Imunosupresíva majú byť aplikované v čo najkratšom čase a čo najnižšej dávke. Dlhodobá dávka presahujúca dávkový ekvivalent 10mg prednizónu denne výrazne znižuje efekt imunoterapie. Najčastejšie bývajú kožné reakcie (>50% liečených subjektov). Forma je rôznorodá: od svrbenia bez eflorescencií, po výsevy (lichenoidné, psoriatické a bulózne dermatózy) až zriedkavé život-ohrozujúce formy (Stevens-Johnson resp. Lyellov syndróm, DRESS syndróm a Sweet syndróm). Medián výskytu kožnej toxicity sú 4 týždne a obvyklou terapiou sú antihistaminiká (v prípade svrbenia) a topické kortikosteroidy. Druhou najčastejšou formou nežiadúcich účinkov sú endokrinné IRAEs, z ktorých dominuje najmä porucha štítnej žľazy. Môže mať charakter hypotyreózy (6%-9% pacientov), hypertyreózy (2-5%) alebo bifázický priebeh (úvodná hypertyreóza u 40% s prejavmi tyreotoxikózy nasledovaná hypofunkciou). Obvykle sa tento nežiadúci účinok objaví už v prvých troch mesiacoch terapie, no možný výskyt je v priebehu celej doby trvania aplikácie imunoterapie. Liečba v prípade hypotyreózy je substitučná, pri hyperfunkcii sa užívajú betablokátory (propranolol alebo atenolol) s možným pridaním tiamazolu. Systémová kortikoterapia je indikovaná zriedkavo. Ďalším nežiadúcim účinkom tejto kategórie je hypofyzitída, typická pre duálnu blokádu check-point inhibítormi (9%-10%), menej anti-CTLA-4 (2%-6%). Najvyšší výskyt je pozorované v 3.-4. mesiaci terapie. Prvými príznakmi obvykle býva mierna slabosť a nevoľnosť, s postupným zhoršovaním bolesti hlavy a poruchou videnia. Až v nasledujúcom kroku sa objavuje deficit endokrinnej funkcie najčastejšie v podobe Addisonskej krízy. Prvou voľbou je kortikoterapia, ktorá pokračuje pri centrálnej adrenálnej insuficiencii v substitučnej dávke dlhodobo. Medzi zriedkavé IRAE patrí aj rozvoj diabetu mellitus. Z laboratórneho hľadiska vo väčšine prípadov býva nízky C-peptid a v 50% bývajú pozitívne aj protilátky. Častejší výskyt tejto toxicity je asociovaný s HLA-DR4. Pacient sú po diagnostike odkázaní na terapiu inzulínom. Hepatotoxicita predstavuje ďalší významný IRAE. Vyskytuje sa u 5%-10% pacientov liečených monoterapiou a 15%-30% liečených duálnou blokádou. Najčastejšie má charakter lobulárnej hepatitídy s nekrózami, v prípade CTLA-4 protilátok sa vyskytuje častejšie forma so sínusoidálnou histiocytózou, depozíciou fibrínu a endoteliózou centrálnej vény. Základ liečby predstavuje kortikoterapia, ktorá môže byť pri nedostatočnom efekte rozšírená o mykofenolát mofetil tocilizumab (anti-IL6), takrolimus a pod. Kontraindikované je použitie infliximabu (anti-TNFα), nakoľko sám môže viesť k hepatálnej insuficiencii, prípadne zhoršiť jej priebeh. Najčastejším IRAE gastro-intestinálneho traktu je enterokolitída. Môže sa vyvinúť kedykoľvek v priebehu terapie, ale v prípade anti-CTLA-4 je to obvykle mesiac po začatí liečby. U 40% pacientov s pre-existujúcim IBD (zápalovým ochorením čreva) dochádza pod vplyvom imunoterapie k jej vzplanutiu, častejšia je v prípade anti-CTLA-4. Klinicky sa prejavuje najmä hnačkami a bolesťou brucha, enterorágia je menej častá. Závažná kolitída môže viesť k pokročilej dehydratácii a vzniku toxického megakolon (v tomto prípade je kolonoskopia kontraindikovaná), zriedkavo môže stav viesť k perforácii gastrointestinálneho traktu. V prípade včasnej diferenciálnej diagnostiky môže byť kolonoskopický obraz úplne negatívny (tzv. IR-mikroskopická kolitída len s histologicky potvrdeným zápalom), v pokročilejších štádiách zápalu je možné vidieť erytematóznu sliznicu s eróziami (ulceráciami), zriedkavo s intraluminálnym krvácaním. V terapii je úvodne odporúčaná len symptomatická terapia - antidiaroiká (loperamid), v prípade pokročilého a symptomatického zápalu indikujeme kortikoterapiu, prípadne infliximab alebo vedolizumab (protilátka viažuca α4β7 integrín). Pneumonitída patrí medzi menej častú, ale obvykle život-ohrozujúcu komplikáciu charakterizovanú fokálnym alebo difúznym zápalom pľúcneho parenchýmu. Incidencia nepresahuje 4% liečených pacientov. Častejšia je u fajčiarov a pacientov, ktorí podstúpili rádioterapiu v oblasti hrudníka. Klinickými prejavmi sú suchý a dráždivý kašeľ so zhoršujúcim dyspnoe. Pri vyšetrení HRCT pľúc môže mať obraz od intersticiálnej pneumonitídy až po organizujúcej sa pneumónie s difúznym alveolárnym poškodením. Na zobrazovacích metódach jej obraz nie je patognomický, z diagnostického hľadiska je to diagnóza získaná per exclusionem (po vylúčení postradiačnej a infekčnej príčiny). Základom terapie sú kortikosteroidy, s možným rozšírením o cyklofosfamid, mykofenolát mofetil, infliximab alebo tocilizumab. V zriedkavých prípadoch si táto toxicita vyžaduje aj dlhodobú imunosupresívnu terapiu (≥12 týždňov). Reumatologické IRAE sa vyskytujú do 10% liečených pacientov. Najčastejšími sú artralgie a myalgie, ktoré obvykle dobre odpovedajú na terapiu nesteroidnými antiflogistikami (NSAID). Ďalšou sú artritídy sprevádzané stuhnutosťou a opuchom kĺbu. Môžu mať podobu mono-, oligoalebo polyartritídy, taktiež s dobrou pacientovi dyskomfort. Najlepší efekt má u pacientov polohovanie, mierne zlepšenie za cenu nežiadúcich účinkov prináša aplikácia glykopyródium bromidu, hyoscín hydrobromidu alebo atropínu. Rutinne však tieto lieky nie je možné paušálne odporučiť. V prípade ak pacient trpí akýmkoľvek neutíšiteľným príznakmi refraktérnymi na všetky vyskúšané formy ošetrovateľskej aj lekárskej starostlivosti, je indikovaná paliatívna sedácia. Tento postup je v praxi realizovaný len zriedkavo. Najčastejšie sa k nemu pristupuje pri neutíšiteľnom dyspnoe, bolesti alebo delíriu. Na sedáciu pacientov sa obvykle používajú lieky v podobe kontinuálnej infúzie (intravenóznej alebo subkutánnej) a zvyčajne je aplikovaná kombinácia benzodiazepínov (midazolam), antipsychotika (levopromazín, chlórpromazín), barbiturátu (fenobarbital), menej často sa používa propofol. Napriek sedácii sa pokračuje v aktívnej kontrole a medikácii bolesti. Uvedenie pacienta do sedovaného stavu kvôli psychickému dyskomfortu (anxieta) je zriedkavo indikované. Okrem toho býva náročné najmä pre rodinných príslušníkov (nemožnosť poslednej komunikácie s pacientom). 8.1. Analgetická terapia v onkológii Podľa Asociácie pre štúdiu bolesti je bolesť definovaná ako nepríjemný pocit alebo emocionálny zážitok spojený so skutočným alebo potenciálnym poškodením tkaniva, alebo popisovaný termínmi takéhoto poškodenia. Predstavuje jeden z najčastejších príznakov sprevádzajúcich nádorové ochorenie. U pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým ochorením sa vyskytuje u viac než 70% subjektov. Okrem samotného postihnutia orgánovej nádorovým ochorením môže vzniknúť aj v dôsledku terapiou-indukovaných zmien (napr. postembolizačný syndróm po TACE pri hepatocelulárnom karcinóme, kožná dermatitída alebo mukozitída po rádioterapii a pod.) prípadne ako dôsledok zlého emočného rozpoloženia pacienta. U pacientov s včasným ochorením po kuratívnej terapii sa vyskytuje približne u tretiny pacientov. U pacientov na určitých špecifických lokalitách sa vyskytuje v prípade včasného štádia pred začatím terapie (typicky nádory pankreasu a nádory hlavy a krku). Napriek závažnosti tohto problému je u viac než 56% pacientov tento symptóm nedostatočne kontrolovaný. Pri liečbe onkologických ochorení sa stretávame najmä s dvoma základnými typmi bolesti. Prvou z nich je nocireceptívna bolesť - spôsobená prebiehajúcim poškodením tkaniva (môže byť somatická alebo viscerálna). Ďalšou je neuropatická bolesť - spôsobená útlakom nádoru na štruktúry nervového systému. Obe formy sa môžu vyskytovať aj súčasne. Zásadnú úlohu vo vnímaní a interpretácii bolesti má aj psychologický stav pacienta (úzkosť, depresia, delírium a pod.). V prípade onkologických pacientov je definovaný aj termín celková bolesť (tzv. total pain), ktorý spája dôsledky nocireceptívnej bolesti s vnímaním psychologickým, sociálnym a spirituálnym. Manažment bolesti v súčasnosti podlieha multidisciplinárnemu prístupu. Základom efektívnej terapie bolesti je zhodnotenie štyroch základných parametrov: príčina bolesti, typ bolesti, časový priebeh, psychologické vplyvy modifikujúce jej vnímanie. Pre stratifikáciu pacientov a objektivizáciu jej vývoja existuje viacero škál. V praxi sa najčastejšie používajú vizuálna analógová škála (VAS) verbálna hodnotiaca škála (VRS) a numerická hodnotiaca škála (NRS, obvykle 10-bodového rozsahu). Okrem paliatívnych chirurgických výkonov, použitia rádioterapie, prípadne cielenej systémovej terapie (napr. aplikácia denosumabu alebo bisfosfonátov pri kostnom postihnutí) je v praxi pre onkológa možné aj ordinovať analgetiká viacerých skupín. WHO definovala trojstupňový rebríček analgetík. Základnom sú analgetiká 1. stupňa. Tie sú indikované v liečbe miernej alebo stredne silnej bolesti. V prípade nedostatočnej kontroly za 2 dni je vhodné zvoliť analgetikum vyššieho stupňa. Táto skupina zahrňuje antipyretika (paracetamol, metamizol) neselektívne inhibítory COX2 (ibuprofén, diklofenak, naproxén a indometacín), selektívne inhibítory COX2 (nimesulid). Vhodná je aj kombinácia paracetamolu a nesteroidného antiflogistika (NSAID), ktorá zvyšuje analgetický efekt. Kombinácia dvoch prípravkov NSAID je kontraindikovaná pre vyššie riziko nežiadúcich účinkov. Analgetiká 2. stupňa sú indikované v liečbe stredne silnej bolesti. Vhodná je aj ich kombinácia s analgetikom 1. stupňa (zníženie efektívnej dávky za zlepšenia analgetického efektu), prípadne ko-analgetikom (antikonvulzíva alebo antidepresíva). Najčastejšie používané preparáty sú dihidrokodeín a tramadol. Analgetiká 3. stupňa sú základom na pretrvávajúcu nereagujúcu alebo silnú nádorovú bolesť. Ich dávka sa v priebehu terapie v závislosti od kontroly bolesti. V prípade nutnosti eskalácie sa obvykle navyšuje o 30-50%. Základom terapie je kombinovaná terapia dlhodobo-účinkujúcim opiátom (pre stabilnú kontrolu) s krátkodobým preparátom (na zmiernenie akútne zhoršenej tzv. ,,prelomovej“ bolesti). Vhodná je ich kombinácia s neopioidnými analgetikami. Najčastejšie nežiadúce účinky vyžadujúce si úpravu dávky sú nevoľnosť a vracanie, zápcha, retencia moču a nadmerná sedácia. Pri zmene opiátu vychádzame z tzv. ekvianalgetickej dávky s obvyklou úvodnou redukciou o približne tretinu. Opiáty môžu byť aplikované v perorálnej (morfín, oxykodón, fentanyl, hydromorfón, metadon, tapentadol), transdermálnej náplasti (fentanyl, buprenorfín) ale aj v parenterálnej podobe (v liečbe nádorovej bolesti najmä morfín). Vhodná je aj ich kombinácia s ko-analgetikami. V liečbe refraktérnej viscerálnej bolesti je možné použiť aj neurolýzu nervových štruktúr aplikáciou etanolu do príslušnej oblasti pod CT alebo RTG kontrolou. Najčastejšie je indikovaná v oblasti plexus coeliacus, plexus hypogastricus superior a ganglion impar. Použitá Literatúra Astara G, Lai E, Tolu S, Mascia R, Impera V, Dessì M, et al. Medical management of malignant bowel obstruction: our center experience. Annals of Oncology. 2017;28:vi15. Breivik H, Cherny N, Collett B, de Conno F, Filbet M, Foubert AJ, et al. Cancer-related pain: a pan-European survey of prevalence, treatment, and patient attitudes. Annals of Oncology. 2009;20(8):1420-1433. Caraceni A, Cherny N, Fainsinger R, Kaasa S, Poulain P, Radbruch L, et al. Pain Measurement Tools and Methods in Clinical Research in Palliative Care. Journal of Pain and Symptom Management. 2002;23(3):239-255. Cleary JF. Cancer Pain Management. Cancer Control. 2000;7(2):120-131. Crawford GB, Dzierżanowski T, Hauser K, Larkin P, Luque-Blanco AI, Murphy I, et al. Care of the adult cancer patient at the end of life: ESMO Clinical Practice Guidelines. ESMO Open. 2021;6(4):100225. Crombeen AM, Lilly EJ. Management of Dyspnea in Palliative Care. Current Oncology. 2020Jun.1;27(3):142-145. Fabi A, Bhargava R, Fatigoni S, Guglielmo M, Horneber M, Roila F, et al. Cancer-related fatigue: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis and treatment. Annals of Oncology. 2020;31(6):713-723. Fallon M, Giusti R, Aielli F, Hoskin P, Rolke R, Sharma M, et al. Management of cancer pain in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology. 2018;29:iv166iv191. Klein C, Voss R, Ostgathe C, Schildmann JA. Sedation in palliative care—a clinically oriented overview of guidelines and treatment recommendations. Deutsches Ärzteblatt international. 2023. Kwon JH. Overcoming Barriers in Cancer Pain Management. Journal of Clinical Oncology. 2014;32(16):1727-1733. Redondo Elvira T, Ibáñez del Prado C, Cruzado JA. Psychological well-being in palliative care: A systematic review. OMEGA - Journal of Death and Dying. 2021May26;87(2):377400. Schütte K, Middelberg-Bisping K, Schulz C. Nutrition and gastroenterological support in end of life care. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology. 2020;48-49:101692. Smith TJ, Saiki CB. Cancer Pain Management. Mayo Clinic Proceedings. 2015;90(10):14281439. Základy všeobecnej klinickej onkológie Učebnica pre vysoké školy Autor: MUDr. Dominik Šafčák, PhD. Vydavateľ: Univerzita Pavla Jozefa Šafárika v Košiciach Vydavateľstvo ŠafárikPress Rok vydania: 2025 Počet strán: 100 Rozsah: 6,32 AH Vydanie: prvé DOI: https://doi.org/10.33542/ZVK-0461-3 ISBN 978-80-574-0461-3 (e-publikácia)