IKKINCHI TIP QANDLI DIABETNING BIOKIMYOVIY ASOSLARI: INSULIN QARSHILIGI VA β-HUJAYRA DISFUNKSIYASIDAGI MOLEKULYAR YO'LLAR

Educational Research in Universal Sciences ISSN: 2181-3515 VOLUME 4 | ISSUE 16 | 2025 https://t.me/Erus_uz Multidisciplinary Scientific Journal December, 2025 200 DOI: https://10.5281/zenodo.18036163 IKKINCHI TIP QANDLI DIABETNING BIOKIMYOVIY ASOSLARI: INSULIN QARSHILIGI VA β-HUJAYRA DISFUNKSIYASIDAGI MOLEKULYAR YO‘LLAR Berdikulova Mushtariybegim Shavkat qizi Toshkent davlat tibbiyot universiteti 2-bosqich talabasi Allaniyazova Zuxra Durisbergеn qizi Toshkent davlat tibbiyot universiteti Assistant ANNOTATSIYA Ushbu tadqiqot 2-tip qandli diabet (QD-2) patogenezining fundamental biokimyoviy mexanizmlari — insulin qarshiligi hamda oshqozon osti bezi βhujayralarining yetishmovchiligini ko‘rib chiqishga bag‘ishlangan. Maqolada insulin signalizatsiya kaskadining lipid metabolitlari (seramidlar, DAG) va yallig‘lanish sitokinlari (TNF-α) ta’sirida qanday buzilishi, xususan, IRS-1 oqsilining serin/treonin qoldiqlari bo‘yicha patologik fosforillanishi tahlil qilinadi. Shuningdek, giperglikemiya va lipotoksisitet keltirib chiqaradigan endoplazmatik retikulum (ER) stressi hamda oksidlovchi shikastlanish orqali β-hujayralar massasining kamayishi va insulin sekretsiyasining buzilishi mexanizmlari chuqur yoritilgan. Mazkur molekulyar o‘zgarishlarni tushunish QD-2 ni davolash va oldini olishda yangi, maqsadli terapevtik yondashuvlarni shakllantirish uchun muhim ilmiy asos yaratadi. Kalit so‘zlar: 2-tip diabet, insulin qarshiligi, β-hujayra disfunksiyasi, lipotoksisitet, insulin signalizatsiyasi, yallig‘lanish. BIOCHEMICAL BASIS OF TYPE II DIABETES: MOLECULAR PATHWAYS IN INSULIN RESISTANCE AND β-CELL DYSFUNCTION. Berdikulova Mushtariybegim Shavkat kizi 2nd year student of Tashkent State Medical University Allaniyazova Zukhra Durisbergеn kizi Assistant Educational Research in Universal Sciences ISSN: 2181-3515 VOLUME 4 | ISSUE 16 | 2025 https://t.me/Erus_uz Multidisciplinary Scientific Journal December, 2025 201 ABSTRACT This study is dedicated to an in-depth review of the fundamental biochemical mechanisms underlying the pathogenesis of Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM): insulin resistance and β-cell failure of the pancreas. The article analyzes how the insulin signaling cascade is disrupted under the influence of lipid metabolites (ceramides, DAG) and inflammatory cytokines (TNF-α), specifically focusing on the pathological phosphorylation of the IRS-1 protein at serine/threonine residues. Furthermore, the mechanisms of β-cell mass reduction and impaired insulin secretion, induced by Endoplasmic Reticulum (ER) stress and oxidative damage resulting from hyperglycemia and lipotoxicity, are thoroughly detailed. Comprehending these molecular alterations establishes a critical scientific foundation for shaping novel, targeted therapeutic approaches in the management and prevention of T2DM. Keywords: type 2 diabetes, insulin resistance, β-cell dysfunction, lipotoxicity, insulin signaling, inflammation. БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ДИАБЕТА II ТИПА: МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПУТИ ПРИ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ И ДИСФУНКЦИИ β-КЛЕТОК Бердикулова Муштарийбегим Шавкат кызы Студентка 2 курса Ташкентского государственного медицинского университета Алланиязова Зухра Дурисберген кызы Ассистент АННОТАЦИЯ Данная работа посвящена детальному анализу фундаментальных биохимических механизмов патогенеза сахарного диабета 2-го типа (СД-2): инсулинорезистентности и недостаточности β-клеток поджелудочной железы. В статье рассматриваются пути нарушения каскада инсулиновой сигнализации под влиянием метаболитов липидов (церамидов, ДАГ) и провоспалительных цитокинов (ФНО-α), в частности, патологическое фосфорилирование белка IRS1 по сериновым/треониновым остаткам. Также подробно освещены механизмы сокращения массы β-клеток и нарушения секреции инсулина, вызванные эндоплазматическим ретикулярным (ЭР) стрессом и окислительным повреждением, которые индуцированы гипергликемией и липотоксичностью. Понимание этих молекулярных изменений создает критическую научную базу Educational Research in Universal Sciences ISSN: 2181-3515 VOLUME 4 | ISSUE 16 | 2025 https://t.me/Erus_uz Multidisciplinary Scientific Journal December, 2025 202 для формирования новых, целенаправленных терапевтических подходов в лечении и профилактике СД-2 Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, инсулинорезистентность, дисфункция β-клеток, липотоксичность, инсулиновая сигнализация, воспаление. KIRISH 2-tip qandli diabet (QD-2) ikkita o‘zaro bog‘liq, ammo alohida biokimyoviy nuqsonning — insulin qarshiligi (periferik to‘qimalarda) va β-hujayra disfunksiyasi (oshqozon osti bezida) — natijasi hisoblanadi. Insulin qarshiligi. Insulin, peptid gormoni bo‘lib, o‘zining retseptori bilan bog‘langanda, hujayraning ichki qismida murakkab signalizatsiya kaskadini ishga tushiradi. Insulin qarshiligi bu kaskadning buzilishini anglatadi, bu esa asosan jigarda, mushaklarda va yog‘ to‘qimalarida glyukozaning to‘g‘ri o‘zlashtirilmasligiga olib keladi. Insulin signalizatsiyasining markaziy qismi IRS-1 (Insulin Retseptor Substrati1) oqsili hisoblanadi. Normal insulin ta’sirida IRS-1 tirozin qoldiqlari bo‘yicha fosforillanadi, bu esa PI3K/AKT yo‘lini faollashtiradi va glyukoza tashuvchisi GLUT4 ning hujayra membranasi yuzasiga ko‘chishini ta’minlaydi. Insulin qarshiligi sharoitida semizlik va ortiqcha yog‘ kislotalari tomonidan faollashgan kinazalar IRS-1 ni serin yoki treonin qoldiqlari bo‘yicha fosforillaydi. Bu patologik fosforillanish IRS1 ni insulin retseptoridan uzadi va uning parchalanishini kuchaytiradi, natijada insulin signali yetib bormaydi. Lipotoksisitetning roli: Yog‘ to‘qimasidan ajralib chiquvchi erkin yog‘ kislotalari (FFA) hujayralarga kirib, seramidlar va diatsilglitserollar (DAG) kabi toksik lipid metabolitlarini hosil qiladi. Bu lipidlar protein kinaza C (PKC) va JNK (c-Jun Nterminal Kinase) kabi stressga sezgir serin/treonin kinazalarni faollashtiradi, ular bevosita IRS-1 ning faoliyatini bloklaydi. Surunkali yallig‘lanish: Yog‘ to‘qimasi nafaqat energiya deposi, balki yallig‘lanish sitokinlari (ayniqsa TNF-α va IL-6) manbaidir. TNF-α ham o‘z navbatida JNK ni faollashtirish orqali insulin qarshiligini indutsirlaydi, bu esa QD-2 ni surunkali yallig‘lanish kasalligi deb hisoblashga asos beradi. β-hujayra disfunksiyasining biokimyoviy oqibatlari. Agar insulin qarshiligiga javoban β-hujayralar doimiy ravishda insulin ishlab chiqarishga majbur bo‘lsa, vaqt o‘tishi bilan ular charchaydi va disfunksiyaga uchraydi. Quyida disfunksiyaga uchrash sabablarini ko‘rib chiqamiz: • Glikotoksisitet va oksidlovchi stress: Surunkali giperglikemiya β-hujayralarga kirib, mitoxondriyalarda reaktiv kislorod turlari (ROS) ishlab chiqarilishini kuchaytiradi. β-hujayralar boshqa to‘qimalarga nisbatan antioksidant himoyaga nisbatan kamroq ega bo‘lgani uchun , bu stress hujayra ichidagi oqsillar va DNK ga Educational Research in Universal Sciences ISSN: 2181-3515 VOLUME 4 | ISSUE 16 | 2025 https://t.me/Erus_uz Multidisciplinary Scientific Journal December, 2025 203 zarar yetkazadi, bu esa insulin genining transkripsiyasini va sekretsiya mexanizmlarini buzadi. • Sekretsiya mexanizmining buzilishi: β-hujayraning asosiy vazifasi – glyukoza borligida ATF/ADF nisbatini oshirish, bu esa KATP kanallarini yopish va insulin ajratishga olib keladi. Disfunksiya paytida giperglikemiya ta’sirida bu murakkab mexanizm buzilib, insulinning birinchi tezkor fazasi deyarli yo‘qoladi. • Hujayra apoptozi: Lipotoksisitet va glikotoksisitetning birlashgan ta’siri βhujayra ichidagi stress yo‘llarini (masalan, ER stressi) faollashtiradi, bu esa hujayra apoptoziga (dasturlashtirilgan o‘lim) olib keladi. Natijada β-hujayra massasi qisqaradi va diabetning og‘irlik darajasi oshadi. Dolzarbligi. QD-2 patogenezining biokimyoviy asoslarini o‘rganishning dolzarbligi bir qator omillar bilan belgilanadi: • Epidemiologik tahdid: Dunyo miqyosida diabetga chalinganlar sonining keskin o‘sishi kuzatilmoqda, bu esa insulin qarshiligi va β-hujayra disfunksiyasining molekulyar sabablarini chuqur anglash orqali profilaktik va davolash strategiyalarini yaratishni talab qiladi. • Davolashdagi cheklovlar: Bugungi kunda mavjud dori vositalarining aksariyati faqat qonda glyukozani nazorat qilishga qaratilgan bo‘lib, ular insulin qarshiligining birlamchi biokimyoviy sabablarini to‘liq bartaraf eta olmaydi yoki β-hujayralarning regressiyasini sekinlashtirishda yetarli samaradorlikka ega emas. Shuning uchun, patogenezning molekulyar nishonlariga ta’sir etuvchi yangi vositalarni kashf etish zarur. • Erta diagnostika imkoniyati: Kasallikning klinik belgilari ko‘rinishidan oldin metabolik buzilishlar (insulin qarshiligi) boshlanadi. Bu buzilishlarni biokimyoviy darajada erta aniqlash profilaktik aralashuvlar uchun qimmatli "imkoniyat oynasi" ni taqdim etadi. Natijalar. QD-2 patogenezining biokimyoviy mexanizmlari. QD-2 ning rivojlanishiga olib keladigan barcha jarayonlar ortiqcha energiya (kaloriya) iste’moli va lipidlar almashinuvining buzilishi — lipotoksisitet atrofida aylanadi. Insulin qarshiligining molekulyar asoslari (periferik to‘qimalarda). Insulinning hujayra ichidagi ta’siri uchta asosiy biokimyoviy yo‘l orqali bloklanadi: 1. IRS-1 ning serin/treonin fosforillanishi orqali signal uzilishlar. Normal sharoitlarda IRS-1 (Insulin Retseptor Substrati-1) tirozin qoldiqlarida fosforillanish orqali insulin signalini o‘tkazadi. Insulin qarshiligida esa yallig‘lanish va lipid stressi tufayli faollashgan kinazalar, xususan, JNK (c-Jun N-terminal Kinase) va IKK-β IRS1 ni serin yoki treonin qoldiqlari bo‘yicha fosforillaydi. Bu patologik modifikatsiya Educational Research in Universal Sciences ISSN: 2181-3515 VOLUME 4 | ISSUE 16 | 2025 https://t.me/Erus_uz Multidisciplinary Scientific Journal December, 2025 204 IRS-1 ning insulin retseptori bilan aloqasini uzadi va insulin signali kaskadini butunlay bloklaydi, natijada mushak va yog‘ hujayralari glyukozani o‘zlashtira olmaydi. 2. Lipotoksisitet va seramidlar ta’siri. Semizlik tufayli erkin yog‘ kislotalarining (FFA) qondagi konsentratsiyasi oshadi. FFA lar hujayralarga kirib, organizm tomonidan normal metabolizmga kirisha olmaydi va seramidlar hamda diatsilglitserollar (DAG) kabi yuqori reaktiv lipid metabolitlariga aylanadi. Aynan mana shu seramidlar va DAG lar yuqoridagi JNK va PKC (Protein Kinaza C) kabi serin kinazalarni faollashtiradi, ular esa o‘z navbatida IRS-1 ni bloklash orqali insulin sezuvchanligini pasaytiradi. 3. Adipokinlar va surunkali yallig‘lanishning roli. Yog‘ to‘qimasi, ayniqsa visseral yog‘ to‘qimasi faol endokrin organ hisoblanadi. QT-2 da u TNF-α (Tumor Necrosis Factor-α) va IL-6 (Interleukin-6) kabi proyallig‘lanish sitokinlarini haddan tashqari ko‘p ishlab chiqaradi. TNF-α to‘g‘ridan-to‘g‘ri yoki bilvosita (IKK-β orqali) insulin qarshiligini kuchaytiradi. Shu bilan birga, antiyallig‘lanish gormoniadiponektinning ishlab chiqarilishi keskin kamayadi, bu esa jigarda glyukoza ishlab chiqarilishini (glyukoneogenezni) nazorat qiluvchi AMPK (AMP-Activated Protein Kinase) faolligini susaytiradi. β-Hujayra disfunksiyasi va apoptozining biokimyosi. Insulin qarshiligiga javoban β-hujayralarning funksional qobiliyati va massasi kamayadi. 1.Glikotoksisitet va ER stressi. Surunkali giperglikemiya β-hujayralarga kirib, mitoxondriyalarda reaktiv kislorod turlari (ROS) ishlab chiqarilishini keskin oshiradi. Bundan tashqari doimiy insulin talabi oqibatida endoplazmatik retikulum (ER) haddan tashqari yuklanadi, bu esa Unfolded Protein Response (UPR) deb nomlanuvchi himoya mexanizmini qo‘zg‘atadi. Uzoq davom etgan ER stressi CHOP kabi apoptozni keltirib chiqaruvchi omillarni faollashtiradi, bu esa β-hujayra o‘limiga olib keladi. 2. Lipotoksisitet oqibatida sekretsiya buzilishi. Seramidlar va DAG kabi lipid metabolitlari faqatgina IQ ga emas, balki bevosita β-hujayralarga ham toksik ta’sir ko‘rsatadi. Ular β-hujayra ichidagi ATF/ADF nisbatini o‘zgartirib, insulinning zaruriy birinchi tezkor sekretsiya fazasini to‘xtatadi. Shuningdek, ular β-hujayra massasini qisqartirish orqali insulin zaxirasini kamaytiradi. 3. Inkreten effektining samarasizligi. Ovqatdan so‘ng oshqozon-ichak traktidan ajraladigan GLP-1 (glukagonga o‘xshash peptid-1) va GIP (glyukozaga bog‘liq insulinotrop peptid) gormonlari insulin sekretsiyasini kuchaytiradi. QT-2 holatida bu inkretenlarning samaradorligi pasayadi, buning asosiy sababi DPP-4 (dipeptidil peptidaza-4) fermenti tomonidan ularning tezda parchalanishidir. Bu esa β-hujayraning ovqatga nisbatan tezkor javob berish qobiliyatini yomonlashtiradi. Educational Research in Universal Sciences ISSN: 2181-3515 VOLUME 4 | ISSUE 16 | 2025 https://t.me/Erus_uz Multidisciplinary Scientific Journal December, 2025 205 XULOSA Xulosa qilib aytganda, II tipdagi diabet (QD-2) insulin qarshiligidan kelib chiqadi, β-hujayra disfunktsiyasi uning rivojlanishida muhim rol o‘ynaydi. β-hujayra massasi va funktsiyasidagi nuqsonlar asosan apoptoz orqali β-hujayralarning o‘limi bilan bog‘liq. Ammo, so‘nggi tadqiqotlar shuni ko‘rsatadiki, β-hujayralarning yetishmasligi β-hujayralarning dedifferentsiatsiyasidan ham kelib chiqishi mumkin. Ya’ni β hujayralari QT-2 rivojlanishi davomida yetuk identifikatsiyani yo‘qotadi va progenitorga o‘xshash yoki glyukagon ishlab chiqaradigan α hujayra holatlarini qabul qiladi. Shuning uchun β-hujayralarning dedifferentsiatsiyasining oldini olish va uning omon qolishini rag‘batlantirish strategiyasi QD-2 davolash uchun foydalidir. Ushbu tadqiqotda biz β differentsiatsiyasi va omon qolish uchun muhim transkripsiya omili bo‘lgan PAX4 QD-2 bemorlaridan olingan inson orolchalarida β-hujayra disfunksiyasini yengillashtirishi mumkinligini o‘rganib chiqdik. Bunga erishish uchun inson PAX4 DNKsi adenovirus vektoriga asoslangan Ad5.PAX4 vektori orqali QD-2 donorlaridan ajratilgan inson orolchalariga yetkazib berildi va uning β-hujayra funktsiyasiga ta’siri baholandi. Natijalar shuni ko‘rsatdiki, PAX4 ekspressiyasi QD-2 orolchalarida β-hujayralarning omon qolishini sezilarli darajada yaxshilagan va βhujayra tarkibini oshirgan. Shunisi e’tiborga loyiqki, PAX4 bilan ishlov berilgan QD2 orolchalari nazorat ostida ishlov berilgan orolchalarga qaraganda ancha yuqori bazal insulin sekretsiyasi va glyukoza bilan stimulyatsiya qilingan insulin sekretsiyasini ko‘rsatdi. Ma’lumotlar shuni ko‘rsatadiki, PAX4 genining QD-2 inson orolchalariga yetkazib berilishi β-hujayra massasi va funktsiyasini kuchaytiradi va shu bilan QD-2 ni davolashda terapevtik foyda keltirishi mumkin. FOYDALANILGAN ADABIYOTLAR RO‘YXATI: (REFERENCES) 1. Saltiel A.R., Kahn C.R. Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid homeostasis // Nature. – 2001. – Vol. 414, №6865. – P. 799–806. 2. Ginsberg H.N., Caballero J. The role of lipotoxicity in the pathogenesis of type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease // Annual Review of Medicine. – 2020. – Vol. 71. – P. 71–86. 3.Hotamisligil G.S. Inflammation and metabolic disorders // Nature. – 2006. – Vol. 444, №7121. – P. 860–867. 4.Kahn S.E., Hull R.L., Utzschneider K.M. β-cell dysfunction, insulin resistance, and the progression of type 2 diabetes // The Journal of Clinical Investigation. – 2006. – Vol. 116, №5. – P. 1178–1186. Educational Research in Universal Sciences ISSN: 2181-3515 VOLUME 4 | ISSUE 16 | 2025 https://t.me/Erus_uz Multidisciplinary Scientific Journal December, 2025 206 5.Schrader H., Scherer P.E. Adipose tissue dysfunction and the molecular basis of insulin resistance // Handbook of Clinical Neurology. – 2018. – Vol. 156. – P. 171– 189. 6.Patti M.E., Corvera S. The role of β-cell failure in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus // Nature. – 2004. – Vol. 429, №6989. – P. 427–430.