Determinación de un modelo predictivo para la clasificación etiológica del ictus isquémico

1 Me gustaría agradecer a mis directores, el Dr. José Carlos Rodríguez Pérez y el Dr. Pedro Betancor León, su apoyo y consejos para la realización de esta tesis doctoral. Asimismo, quisiera agradecer al Dr. Ricardo Chirino Godoy y al Dr. Pedro Saavedra Santana su desinteresada colaboración en el desarrollo y revisión de este trabajo. También merecen una mención especial mis compañeros de trabajo en la Sección de Neurología del Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín, porque sin ellos no habría sido posible la inclusión de pacientes y la recogida de los datos necesarios para la elaboración de este estudio. Finalmente, en un trabajo que se ha prolongado durante tanto tiempo como esta tesis doctoral, es inevitable necesitar el apoyo, paciencia y comprensión de familiares y amigos. Cada uno sabe lo importante que ha sido para mí en cada momento y cuánto me ha impulsado su presencia. Por tanto, debo agradecerles que hayan estado ahí de manera incondicional ya que, sin ellos, este trabajo nunca se habría finalizado. ____________________ 3 Agradecimientos ......................................................................................................... 1 Índice ........................................................................................................................... 3 Lista de tablas y figuras ........................................................................................... 7 Lista de abreviaturas y acrónimos ......................................................................... 9 1. Justificación y objetivos ...................................................................................... 13 1.1. Justificación del estudio .................................................................................... 15 1.2. Objetivos .......................................................................................................... 16 1.2.1. Objetivo primario ................................................................................... 16 1.2.2. Objetivos secundarios ............................................................................ 16 2. Ictus: estado de la cuestión y antecedentes ..................................................... 19 2.1. Epidemiología .................................................................................................. 21 2.2. Clasificación ..................................................................................................... 24 2.2.1. NINCDS ................................................................................................. 25 2.2.2. TOAST ................................................................................................... 26 2.2.3. LSR ........................................................................................................ 27 2.2.4. GEECVSEN ........................................................................................... 28 2.2.5. OCSP ..................................................................................................... 30 2.2.6. CCSS ..................................................................................................... 31 2.3. Factores de riesgo ............................................................................................. 31 2.3.1. No modificables ..................................................................................... 31 2.3.2. Modificables .......................................................................................... 32 2.3.2.1. Hipertensión arterial ..................................................................... 32 2.3.2.2. Diabetes mellitus ......................................................................... 35 2.3.2.3. Dislipemia ................................................................................... 38 2.3.2.4. Tabaquismo ................................................................................. 40 2.3.2.5. Cardiopatías embolígenas ............................................................. 41 4 2.3.2.6. Otros factores de riesgo ................................................................ 43 2.3.2.6.1. Asociación con ictus isquémico bien caracterizada ........... 43 2.3.2.6.2. Asociación con IcI menos caracterizada ........................... 46 2.4. Riesgo de recurrencia ....................................................................................... 48 2.5. Predictores del ictus cardioembólico ................................................................. 52 3. Material y métodos ............................................................................................. 57 3.1. Población de estudio ......................................................................................... 59 3.2. Definición de casos .......................................................................................... 59 3.3. Definición de subtipos etiológicos .................................................................... 60 3.4. Definición de ESUS ......................................................................................... 62 3.5. Criterios de inclusión ........................................................................................ 62 3.6. Criterios de exclusión ....................................................................................... 62 3.7. Periodo de estudio ............................................................................................ 63 3.8. Variables estudiadas ......................................................................................... 63 3.9. Análisis de datos .............................................................................................. 65 4. Resultados ............................................................................................................ 67 4.1. Introducción ..................................................................................................... 69 4.2. Análisis descriptivo de la muestra ..................................................................... 69 4.2.1. Distribución por subtipos etiológicos ...................................................... 69 4.2.2. Factores epidemiológicos y antecedentes personales ............................... 70 4.3. Análisis comparativo entre los ictus no-cardioembólicos y los cardioembólicos 70 4.3.1. Factores epidemiológicos y antecedentes personales ............................... 70 4.3.2. Características clínicas ........................................................................... 71 4.3.3. Pruebas complementarias ....................................................................... 71 4.3.4. Biomarcadores ....................................................................................... 72 4.4. Determinación del modelo predictivo ............................................................... 73 4.5. Análisis de ictus de origen indeterminado ......................................................... 75 4.5.1. Factores epidemiológicos y antecedentes personales ............................... 76 4.5.2. Aplicación del Score a los ictus indeterminados ...................................... 76 4.6. Análisis de ESUS ............................................................................................. 77 4.6.1. Factores epidemiológicos y antecedentes personales ............................... 77 4.6.2. Aplicación del Score a los ictus indeterminados ...................................... 77 5 5. Discusión .......................................................................................................... 79 5.1. Cuestiones preliminares ....................................................................................... 81 5.2. Clasificación por subtipos etiológicos ................................................................. 83 5.3. Distribución por factores de riesgo ...................................................................... 87 5.4. Comparación entre los ictus no-cardioembólicos y los cardioembólicos ............ 89 5.4.1. Edad y sexo ............................................................................................... 89 5.4.2. Tabaquismo ............................................................................................... 90 5.4.3. Cardiomegalia ........................................................................................... 91 5.4.4. Hallazgos en la TAC craneal ...................................................................... 92 5.4.5. Perfil lipídico y apolipoproteínas .............................................................. 94 5.4.6. Fibrinógeno ............................................................................................... 98 5.4.7. Proteína C-reactiva .................................................................................... 99 5.4.8. Calcio sérico ............................................................................................ 101 5.4.9. Otros biomarcadores ............................................................................... 103 5.5. Modelo predictivo de ictus cardioembólico ....................................................... 108 6. Aplicaciones prácticas .................................................................................. 117 6.1. ¿Qué ventajas ofrece este modelo para la clasificación de pacientes con ictus probablemente cardioembólico?......................................................................... 119 6.2. ¿Puede este modelo seleccionar candidatos a la anticoagulación oral? ............. 120 7. Perspectivas futuras ...................................................................................... 123 8. Limitaciones y fortalezas del estudio .......................................................... 127 8.1. Limitaciones ....................................................................................................... 129 8.2. Fortalezas ........................................................................................................... 130 9. Conclusiones ................................................................................................... 133 Referencias bibliográficas ................................................................................ 137 Anexo: Apéndice 1 ............................................................................................ 169 7 Tabla 1. Fuentes de cardioembolia ............................................................................... 38 Tabla 2. Biomarcadores identificados con una mayor sensibilidad y especificidad en la diferenciación del ictus cardioembólico frente a otros subtipos etiológicos [adaptada de LLombart y cols.] ............................................................................................... 51 Tabla 3. Distribución de factores epidemiológicos y antecedentes personales en el total de la muestra ........................................................................................................... 66 Tabla 4. Distribución de factores demográficos y antecedentes personales entre los grupos de ictus CE y los no-CE ............................................................................... 67 Tabla 5. Distribución de características clínicas entre los grupos de ictus CE y no-CE . 67 Tabla 6. Distribución de los resultados de las pruebas complementarias realizadas en los grupos de ictus no-CE y CE .................................................................................... 67 Tabla 7. Distribución de los diferentes biomarcadores analizados en los grupos de ictus no-CE y CE ............................................................................................................. 68 Tabla 8. Variables seleccionadas para la conformación del modelo predictivo (Score) .. 70 Tabla 9. Medidas estadísticas de validez del modelo predictivo ................................... 72 Tabla 10. Distribución de factores epidemiológicos y antecedentes personales en los ictus indeterminados ........................................................................................................ 72 Tabla 11. Distribución de las variables utilizadas en el modelo predictivo en los ictus indeterminados ........................................................................................................ 73 Tabla 12. Distribución de factores epidemiológicos y antecedentes personales en los ESUS ...................................................................................................................... 73 Tabla 13. Distribución de las variables utilizadas en el modelo predictivo de los ESUS 69 Tabla 14. Riesgo de recurrencia de ictus en los diferentes estudios publicados [adaptada de Mohan y cols.] .................................................................................................... 78 Tabla 15. Distribución por factores de riesgo en diferentes series de IcI ....................... 84 Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 15 1.1. Justificación del estudio El ictus isquémico (IcI) constituye un problema sociosanitario de primer orden, debido, por una parte, a la morbimortalidad que ocasiona y, por otra, a los elevados costes que conlleva. Los pacientes que han presentado un primer ictus isquémico tienen un riesgo de recurrencia alto, que es mayor en los primeros meses tras el ictus, pero que se mantiene de forma constante a largo plazo. Este riesgo de recurrencia podría ser diferente en los distintos subtipos etiológicos. Además, las medidas de prevención secundaria son diferentes según el subtipo etiológico del ictus, siendo básica la diferenciación entre el ictus cardioembólico (CE) y el no cardioembólico (no-CE). Sin embargo, la mayoría de los registros y clasificaciones propuestas en la actualidad muestran limitaciones a la hora de estratificar todos los ictus, de modo que aproximadamente un 30% de los pacientes se clasifican en el grupo de ictus de origen indeterminado. Esto podría dificultar la adopción de medidas de prevención secundaria eficaces en prácticamente 1 de cada 3 ictus de los que se valoran en la práctica diaria. Por otro lado, se ha visto cómo en una proporción importante de estos pacientes con ictus de origen indeterminado se puede detectar una fibrilación auricular (FA) paroxística si se hace un seguimiento más exhaustivo, incluyendo registros electrocardiográficos prolongados. En este sentido, varios trabajos han planteado que mientras mejor sea la selección de pacientes en los que puede existir un origen CE del ictus, mayor será el rendimiento de las técnicas complementarias utilizadas para determinar una FA paroxística. Esto permitiría mejorar las estrategias de prevención en un subgrupo de pacientes que podrían no estar adecuadamente tratados, además de optimizar Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 16 los recursos, destinándolos a aquellos pacientes con un riesgo mayor de FA oculta. Por lo tanto, la búsqueda de elementos que mejoren la estratificación por subtipos etiológicos de los pacientes con IcI, ayudando a discriminar los de origen CE de los de origen no-CE, desempeña un papel prioritario en la investigación actual en las enfermedades cerebrovasculares, dado que una correcta clasificación etiológica puede tener repercusiones importantes en la disminución del riesgo de recurrencia y en la adecuación de los tratamientos preventivos. Así, la determinación de modelos predictivos basados en criterios clínicos ofrece la ventaja de ser fácilmente extrapolable a la práctica diaria, puesto que actualmente no hay una accesibilidad óptima a los diferentes biomarcadores. 1.2. Objetivos 1.2.1. Objetivo primario El objetivo principal de esta tesis doctoral es diseñar un modelo predictivo basado en criterios clínicos y paraclínicos, a fin de discriminar la etiología CE o no-CE del IcI. 1.2.2. Objetivos secundarios Como objetivos secundarios del trabajo, se encuentran los siguientes:  Analizar la distribución por subtipos etiológicos en los pacientes con IcI en nuestra área sanitaria.  Determinar la proporción de pacientes con IcI en los que no se llega a un diagnóstico etiológico adecuado en nuestra práctica clínica habitual.  Describir la distribución de factores epidemiológicos y factores de riesgo según los diferentes subtipos etiológicos en los pacientes con IcI de nuestro entorno. Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 17  Identificar la proporción de pacientes con ictus de origen indeterminado que presentan una alta probabilidad de cardioembolia, de acuerdo con el modelo predictivo diseñado.  Determinar la proporción de pacientes con ictus embólico de fuente indeterminado (ESUS) que presentan una alta probabilidad de cardioembolia según el modelo predictivo diseñado. │ Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 21 El término ictus es sinónimo de enfermedad cerebrovascular, y hace referencia de forma genérica a todos los trastornos debidos a la afectación aguda y focal de la circulación sanguínea cerebral. En general, se identifican dos tipos de ictus: el ictus isquémico (IcI) y el ictus hemorrágico (IH). El IcI es el más frecuente (85% de todos los ictus) y es el resultado de la interrupción del flujo sanguíneo cerebral, de forma global o parcial, habitualmente por el bloqueo de alguna arteria. El IH es menos frecuente que el IcI (15% de todos los ictus) y el mecanismo que subyace es la ruptura primaria de algún vaso sanguíneo, con extravasación de la sangre y el consiguiente daño cerebral que esta produce. 2.1. Epidemiología El ictus constituye la segunda causa de muerte en el mundo, según las estadísticas oficiales de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Aproximadamente 6,7 millones de personas fallecieron en el mundo a causa de un ictus en el año 2012, lo que corresponde al 11,9% de todas las muertes durante ese año. Esas cifras suponen un incremento en relación con las del año 2000; es decir, en la década pasada, la mortalidad a causa del ictus creció globalmente. Resulta evidente, por lo tanto, que el ictus es un problema sanitario de primer nivel y de orden mundial (Krishnamurthi y cols., 2010). Sin embargo, la influencia del ictus entre las causas de mortalidad varía en los países según sus ingresos, siendo menor en los países de ingresos bajos –en los que constituye la cuarta causa de muerte, con aproximadamente 52 muertes por cada 100.000 habitantes– que en los países con ingresos medios o altos, donde es Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 22 la primera o segunda causa, con unas 78-126 muertes por cada 100.000 habitantes. En consecuencia, el ictus es la causa de alrededor de 120 de cada 1.000 muertes en el mundo, fundamentalmente en los países de ingresos medios o altos. En España, la mortalidad relacionada con el ictus se ha estimado en unas 35 muertes por cada 100.000 habitantes en el año 2010 (Krishnamurthi y cols., 2010). Además, el ictus supone la mayor causa de discapacidad en el mundo desarrollado. En el año 2010 se perdieron 102.232.304 años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) en todo el mundo (Krishnamurthi y cols., 2010). Los AVAD combinan los años potenciales de vida perdidos más los años vividos con discapacidad dentro del proceso salud-enfermedad. Generalmente, los años de vida perdidos por cada muerte se establecen en función de la esperanza de vida a la edad de cada muerte, obtenida esta de tablas de vida estándar de baja mortalidad. Así, un AVAD representa la pérdida de un año, que equivale bien a un año de completa salud, bien a la pérdida de un año 100% saludable. Por lo tanto, los AVAD permiten medir las pérdidas de salud que para una población representan la mortalidad prematura y la discapacidad asociada a las enfermedades (Alvis y cols., 2010). En el año 2010, se estimó que en España, los AVAD perdidos por cada 100.000 habitantes fueron 505,35 (Krishnamurthi y cols., 2010). El ictus es, asimismo, un problema frecuente. En el año 2010, se produjeron alrededor de 16.921.535 de ictus en todo el mundo. La incidencia del ictus ha disminuido en los países con altos ingresos en un 13-19% en las últimas dos décadas, básicamente en el grupo poblacional de menores de 75 años (Krishnamurthi y cols., 2010). En España, la incidencia del ictus se estimaba en torno a 139 casos por cada 100.000 habitantes al año en el año 2010, con lo que también se ha observado una disminución en la misma en las últimas 2 décadas; de hecho, en el año 1990, la incidencia estimada fue de alrededor de 170 casos por cada 100.000 habitantes al año (Morales y cols., 2004; Díaz Guzmán y cols., 2008). Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 23 Dos estudios analizaron la prevalencia e incidencia del ictus en España: el estudio Neurological Disorders in Central Spain (NEDICES) y el estudio IBERICTUS. Por un lado, el NEDICES fue un estudio clásico de cohortes, prospectivo y cerrado, limitado a la población de 65 o más años escogida ad initio en tres zonas del centro de España, dos urbanas y una rural: barrio de Lista, centro de Madrid, barrio de Margaritas (Getafe), zona de la periferia de Madrid, y 38 aldeas de la zona rural de Arévalo (Ávila). Se realizó un muestreo aleatorio en la primera zona y se incluyó a toda la población censal (a 31 de diciembre de 1993) en las otras dos zonas (Morales y cols., 2004). Esta cohorte anciana constó de 5.278 participantes y el primer corte comprendió dos fases –cribado y diagnóstico experto– donde se evaluaba la salud de los participantes y diversas enfermedades crónicas además de las neurológicas asociadas al envejecimiento. El NEDICES tuvo una adecuada participación, con una mengua antes del cribado de sólo el 10% de la población elegible, y se ha convertido en el estudio neuroepidemiológico de prevalencia en ancianos españoles de población más amplia. En el NEDICES, la tasa cruda de prevalencia edad específica (en tanto por ciento poblacional) fue de 3,5 para el ictus (intervalos de confianza [IC] del 95%: 3,1-4,1). Las tasas de prevalencia ajustadas con el estándar de la población europea fueron del 3,4% (IC 95%: 2,9-3,9). La prevalencia de ictus fue discretamente más elevada para los hombres que para las mujeres: 5,2 (IC 95%: 4,4-6,2) frente a 4,6 (IC 95%: 3,9-5,4), mientras que la prevalencia edad y sexoespecífica aumentaba con la edad, aunque el incremento era más sostenido en las mujeres (Díaz Guzmán y cols., 2008). Por su parte, el IBERICTUS fue un estudio prospectivo de incidencia de ictus y accidente isquémico transitorio (AIT) de base poblacional, donde se incluyó una población de estudio estable, bien definida y de amplio denominador; es decir, estaba constituido por todos los casos incidentes de primer episodio de enfermedad cerebrovascular aguda (ECVA) diagnosticado entre los residentes mayores de 17 años (sin techo de edad) y censados en las áreas de estudio –Lugo, Segovia, Talavera de la Reina, Mallorca y Almería– entre el 1 de enero y el 31 de diciembre de 2006. Las fuentes de datos fueron múltiples y complementarias y Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 30 etiologías potenciales; b) tras un estudio completo no quedaba englobado en ninguna de las categorías previas (ictus criptogénico); o c) el estudio realizado era incompleto o insuficiente. 2.2.5. OCSP Todas las clasificaciones anteriores se basaban, fundamentalmente, en los subtipos etiológicos del IcI, por lo que precisaban apoyo de diferentes estudios complementarios que valoraran la presencia de una patología carotídea, cardiaca o sistémica y que, en muchas ocasiones, no estaban disponibles de forma rápida. Sin embargo, la clasificación de la OCSP proponía una estratificación del IcI basada exclusivamente en criterios clínicos, compuesta por estas cuatro categorías: a) infarto total de la circulación anterior (TACI); b) infarto parcial de la circulación anterior (PACI); c) infarto lacunar (LACI); y d) infarto de la circulación posterior (POCI). Esta clasificación era más fácilmente aplicable en el contexto de la enfermedad cerebrovascular aguda y demostró una buena correlación con las probabilidades de buen pronóstico funcional y de recurrencia del ictus (Bamford y cols., 1991).  El ictus de tipo TACI se presentaba con una combinación de afectación de las funciones cerebrales superiores (disfasia, discalculia, afectación visuespacial, etc.), defecto visual homónimo y trastorno motor o sensitivo ipsilateral en al menos dos áreas de entre la cara, el brazo y la pierna.  El ictus de tipo PACI consistía en la aparición de dos de los componentes del tipo TACI, en la afectación de las funciones cerebrales superiores de manera aislada, o bien en un defecto motor más restringido que el definido en el tipo LACI.  El ictus de tipo LACI se definía por la aparición de un ictus motor puro, un ictus sensitivo puro, un ictus sensitivo-motor o una ataxia-hemiparesia. Se permitía la aparición de afectación faciobraquial o braquiocrural, pero no un defecto motor más limitado (monoparesia). Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 31  El ictus era de tipo POCI si se manifestaba con al menos uno de los siguientes signos o síntomas: afectación ipsilateral de pares craneales con defecto motor o sensitivo contralateral, defecto motor o sensitivo bilateral, afectación de los movimientos conjugados de la mirada, semiología cerebelosa sin signos de lesión de vía larga o defecto visual homónimo aislado. La gran ventaja de la clasificación de la OCSP era su sencilla aplicación y su independencia de las pruebas complementarias, lo que la convirtió en un instrumento muy utilizado, principalmente en la fase aguda del ictus. Sin embargo, puesto que no prestaba atención directa al subtipo etiológico del ictus, resultaba menos útil en cuanto al pronóstico de recurrencia. 2.2.6. CCSS Uno de los últimos intentos por mejorar la capacidad de estratificar el ictus ha sido la CCSS, que se creó como un instrumento informatizado que, basada en la clasificación TOAST, incluye las categorías de evidente, probable y posible, según los hallazgos clínicos y paraclínicos (Ay y cols., 2007; Arsava y cols., 2010). En un trabajo reciente, se aplicó la escala CCSS y la escala TOAST a 469 AIT o ictus leves, observándose que con la CCSS se asignaban menos pacientes al grupo de origen indeterminado (58,0 frente a 65,3%; p <0,0001), y se asignaban más al grupo de cardioembolismo (+3,8%, p = 0,0001), lo que parece confirmar que la CCSS mejora la precisión diagnóstica de la TOAST (Desai y cols., 2014). 2.3. Factores de riesgo 2.3.1. No modificables La edad es el factor de riesgo no modificable más importante para la aparición de un IcI, de manera que la incidencia de ictus se duplica cada década a partir de los 55 años (Wolf y cols., 1992; Brown y cols., 1996). La prevalencia de lesiones isquémicas silentes también aumenta con la edad, pasando de aproximadamente Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 32 un 11% entre los 55-64 años a más de un 40% por encima de los 85 años (Brown y cols., 1997). Además, a partir de los 75 años, las tasas específicas de mortalidad vascular referidas al ictus por grupo de edad (década) se sitúan como la primera causa de muerte (Sacco y cols., 1998). El sexo es otro factor de riesgo para sufrir un IcI. En una revisión sistemática realizada por Appelros y cols. en el año 2009, se observó que los hombres tenían un 33% más de riesgo que las mujeres de presentar un ictus, al menos hasta los 85 años. Por contra, a partir de los 85 años las diferencias entre sexos son más difíciles de comparar, debido, entre otras cuestiones, a la diferente esperanza de vida de ambos sexos, que es en general mayor en las mujeres, lo que implica una mayor proporción de mujeres en ese rango de edad. En España, las muertes por enfermedad vascular son más numerosas en mujeres que en hombres, aunque la tasa ajustada por edad y tipo de enfermedad vascular es superior en los hombres (Krishnamurthi y cols., 2010). La raza también es un factor de riesgo de ictus. Diversos estudios observacionales realizados en Estados Unidos han encontrado que las personas de raza negra y los hispanos tienen mayor riesgo de sufrir un ictus que los blancos (Kissela y cols., 2004). La causa de esta diferencia no está bien establecida, aunque habitualmente se atribuye a diferencias en la distribución de factores de riesgo vascular. La historia familiar de ictus también se ha asociado con un mayor riesgo de sufrir un IcI. Este hecho se ha vinculado en parte con una mayor susceptibilidad a padecer estos factores, y en parte con compartir un mismo estilo de vida (Kiely y cols., 1993; Liao y cols., 1997). 2.3.2. Modificables 2.3.2.1. Hipertensión arterial La relación entre HTA e ictus se sugirió ya desde el siglo XIX. En la actualidad, se estima que aproximadamente un 51% de las muertes causadas por el ictus pueden atribuirse a la HTA, de forma que esta constituye el factor de riesgo Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 33 modificable más importante para presentar un ictus, tanto isquémico como hemorrágico (O'Donnell y cols., 2010). Los datos obtenidos a partir del Framingham Heart Study (FHS) mostraron que los pacientes hipertensos (definidos por una presión arterial >160/95) tenían una incidencia de ictus entre 5 y 30 veces mayor que los pacientes normotensos (definidos por una presión arterial <140/90), dependiendo de la asociación o no de otros factores no modificables, como la edad o el sexo. Además, se observó que también existía un riesgo incrementado de ictus en los pacientes con presiones arteriales limítrofes (Wolf y cols., 1991). Los datos obtenidos con el FHS mostraron que el valor ocasional de presión arterial sistólica era un buen predictor de ictus, al igual que otros componentes de la presión arterial, como la presión arterial diastólica, la presión arterial media o la labilidad de la presión arterial (Kannel y cols., 1976). En el año 2002, Lewington y cols. publicaron los resultados de un metaanálisis que calculaba la correlación entre presión arterial y mortalidad relacionada con el ictus. Este trabajo analizó los datos de 61 trabajos prospectivos, que incluyeron a 958.074 pacientes sin enfermedad cardiovascular en el momento de la inclusión, y mostró que en pacientes entre 40 y 89 años la presión arterial estaba directamente asociada con la mortalidad total vascular por ictus, de forma que cada incremento de 20 mm. de Hg de presión arterial sistólica o de 10 mm. de Hg de presión arterial diastólica doblaba el riesgo de muerte por ictus. En cuanto a los subtipos etiológicos, los resultados de este trabajo pusieron de manifiesto que la presión arterial aumentaba la mortalidad en todos los tipos de ictus, siendo la presión arterial media el mejor parámetro predictor, aunque tanto la sistólica como la diastólica también se relacionaban directamente con la misma. Los autores de este meta-análisis no encontraron, sin embargo, una relación tan clara entre la presión del pulso (diferencia entre la presión arterial sistólica y la presión arterial diastólica) con la mortalidad por ictus. No obstante, algunos estudios previos sí habían definido la presión del pulso como un marcador de riesgo vascular independiente, incluyendo el ictus. El Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) fue un ensayo randomizado, doble ciego, en el que Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 34 4.736 pacientes fueron aleatorizados a recibir, o no, tratamiento con clortalidona ± atenolol (o reserpina si era necesario) para controlar la presión arterial. En este trabajo, se encontró un incremento del 11% y del 16% en el riesgo de ictus y en la mortalidad debida a cualquier causa, respectivamente, por cada 10 mm. de Hg de aumento de la presión del pulso (SHEP Cooperative Research Group, 1991). Más adelante, esta asociación de la presión del pulso con la mortalidad vascular y el riesgo de ictus se puso de manifiesto en un meta-análisis que incluyó los datos obtenidos de tres estudios: el European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly Trial, el Systolic Hypertension in Europe Trial y el Systolic Hypertension in China Trial. Se incluyeron un total de 7.279 individuos y la conclusión principal del trabajo fue que en pacientes añosos hipertensos, la presión de pulso es un determinante del riesgo cardiovascular más importante que la presión arterial media (Blacher y cols., 2000). En esta misma línea, un estudio realizado en Finlandia, que incluyó a 4.333 hombres y 5.270 mujeres de entre 45-64 años sin historia previa de enfermedad vascular, mostró que la elevación de la presión de pulso aumentaba el riesgo de cardiopatía isquémica, ictus, enfermedad vascular y mortalidad por cualquier causa. Sin embargo, en este trabajo, dicha relación era menos intensa al ajustar según los niveles de presión arterial sistólica (Antikainen y cols., 2000). Por su parte, el estudio INTERSTROKE hasta ahora constituye el mayor trabajo de casos y controles realizado para investigar los factores de riesgo para el ictus. En el INTERSTROKE se evaluaron los factores de riesgo para un primer ictus en pacientes de 22 países, recogiéndose los datos de 3.000 ictus, que fueron comparados con los datos de 3.000 controles. La HTA estaba presente en un 55% y un 83% de los pacientes con IcI e IH, respectivamente, y en un 37% de los controles. Los resultados del INTERSTROKE mostraron que la HTA es el factor de riesgo modificable más importante para presentar un primer IcI (O’Donnell y cols., 2010). Asimismo, el riesgo de ictus se incrementa de forma continua con niveles de presión arterial por encima de 115/75 mm de mercurio, habiéndose demostrado en diferentes trabajos realizados que la reducción de la presión arterial es efectiva en Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 35 la prevención del ictus en pacientes que presentan HTA, no solo grave, sino también leve y moderada. Se han publicado diversos estudios similares, los cuales han concluido que el beneficio de la reducción de la presión arterial en la prevención del ictus se observa en diferentes poblaciones: pacientes añosos; sujetos con HTA sistólica aislada; diferentes grupos étnicos; pacientes con DM concomitante; o pacientes con historia previa de ictus o de otras enfermedades vasculares (Lawes y cols., 2004). En un meta-análisis publicado en 2009, que analizaba los resultados procedentes de 147 estudios que incluían 464.000 pacientes, se concluyó que la reducción de 10 mm. Hg de presión arterial sistólica y de 5 mm. Hg de presión arterial diastólica se asociaba con una reducción de la aparición de ictus de un 41%. Esta reducción era de un 46% en los estudios de prevención primaria y de un 44% en los de prevención secundaria (Law y cols., 2009). En definitiva, la HTA es el factor de riesgo modificable más importante para presentar un ictus, y la reducción de la misma resulta una estrategia eficaz en la reducción de dicho riesgo, tanto en pacientes sin historia previa de ictus o enfermedad vascular como en aquellos que sí la tienen. 2.3.2.2. Diabetes mellitus La DM es un factor de riesgo conocido de enfermedad vascular, de forma que el riesgo de presentar una enfermedad vascular es entre 2 y 4 veces mayor en las personas con DM que en las personas no diabéticas. Además, se estima que la enfermedad vascular origina entre el 50 y el 80% de las muertes en las personas con DM (Mendis y cols., 2011). A pesar de que la DM es un factor de riesgo clásico para el IcI, la proporción de eventos atribuibles a la misma ha variado según las diferentes metodologías utilizadas en diversos estudios. En un trabajo publicado en el año 2005 por Kissela y cols., que incluyó los datos de 2.719 pacientes con IcI, se estimaba que alrededor de un 25% de todos los IcI podían atribuirse a la DM, sola o en combinación con la HTA. La DM es un factor de riesgo tanto para Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 36 enfermedad de pequeño vaso como de vaso de gran tamaño. En un trabajo de Bezerra y cols., en el que se analizaron los datos de 1.827 pacientes con enfermedad de pequeño vaso (lesiones en resonancia magnética [RM] menores de 20 mm) se observó que la DM era un factor de riesgo para este tipo de lesiones, fundamentalmente para las menores de 7 mm. (Bezerra y cols., 2012). En un trabajo de Hinkey y cols., en el que se siguió durante 5 años a 9.795 pacientes entre 50 y 75 años con DM, se obtuvo una incidencia anual de ictus de un 6,7 por cada 1.000 personas; de estos, un 82% fueron isquémicos, causados por infarto de pequeño vaso (36%), de vaso grande (17%) y por cardioembolia (10%) (Hinkey y cols., 2013). Según estos autores, entre los mayores predictores para la aparición de un ictus en los pacientes diabéticos se encontraba la edad (>65 años) y la historia previa de ictus o AIT. Las diferencias entre los subtipos etiológicos han sido controvertidas dependiendo de los estudios realizados y de las diversas metodologías aplicadas/desarrolladas. En 2012, Ihle-Hansen y cols. estudiaron, de forma prospectiva, 250 pacientes con IcI y la prevalencia de DM fue similar en los pacientes con ictus por enfermedad de pequeño vaso y aquellos con ictus por afectación de vaso de gran tamaño (12% frente a 13%). En cualquier caso, estas cifras de prevalencia de DM en pacientes con ictus son más bajas de las obtenidas habitualmente en nuestro medio. Así, la prevalencia de DM en las Islas Canarias se encuentra entre las más altas de España, por lo que constituye un problema sanitario de primera magnitud (De Pablos-Velasco y cols., 2005; Boronat y cols., 2006). En un trabajo publicado por González-Hernández y cols. que incluyó 663 pacientes consecutivos con IcI ingresados en un hospital de nuestra área geográfica, se observó que un 40,4% del total de los pacientes tenía DM. En este estudio, los pacientes con DM asociaban con mayor frecuencia otros factores de riesgo vascular que los pacientes no diabéticos, como la HTA (88,5% frente al 62,9%, p<0,001) y la dislipemia [DLP] (49,2% frente 31%, p<0,001). Además, un 44,9% de los pacientes diabéticos con IcI en esta serie presentaban la combinación de HTA y DLP (González Hernández y cols., 2008). Es decir, en este trabajo se observó que los pacientes con IcI y DM Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 37 presentaban, en general, una alta prevalencia de otros factores de riesgo vascular, lo que les confiere, a grandes rasgos, un perfil vascular desfavorable. La DM es también un factor de riesgo en los pacientes jóvenes con ictus. En un trabajo de Balci y cols., en el que se estudiaron 192 pacientes con IcI entre 18 y 47 años, se observó que el 17% tenía antecedentes de DM. En este estudio, se vio que en los pacientes jóvenes, la HTA, la DM, la DLP y el tabaquismo eran factores de riesgo frecuentes (Balci y cols., 2011). En otro trabajo, publicado por Wu y cols. en 2010, en el que se registraron de forma prospectiva 1.161 pacientes con IcI (en población hindú), se observó que un 14,4% de los pacientes <50 años era diabético, por un 34,9% y un 32,4% en los pacientes entre 50 y 75 años y >75 años, respectivamente. Es decir, la DM es un factor de riesgo para el IcI y su influencia se incrementa con la edad. En un meta-análisis reciente, donde se incluyeron los datos de 775.385 pacientes diabéticos en los que habían aparecido 12.539 ictus, se estudiaron las diferencias de riesgo entre hombres y mujeres con DM. En este trabajo, los autores encontraron que la influencia de la DM como factor de riesgo para una enfermedad vascular variaba según el sexo. Como conclusión general, las mujeres con DM presentaban un riesgo relativo de ictus un 27% mayor que los hombres con DM, considerando las variaciones en la situación de otros factores de riesgo (Peters y cols., 2014). Aunque estas diferencias no pueden explicarse completamente, sí parece que las mujeres, cuando pasan de normoglicemia a una situación de prediabetes, presentan una mayor disfunción endotelial, hipertensión más grave y más fenómenos de fibrinólisis y trombosis que los hombres (Donahue y cols., 2007). Por lo tanto, podría ser que estos cambios influyeran en la peor evolución posterior de las mujeres con DM desde el punto de vista vascular. En resumen, la DM es un factor de riesgo bien establecido para la enfermedad vascular, en general, y para el ictus, en particular. Esta influencia se observa en todos los subgrupos etiológicos de ictus. Además, los pacientes con DM asocian con mayor frecuencia otros factores de riesgo de enfermedad vascular, convirtiéndolos en un grupo de especial importancia como objetivo de las estrategias de prevención primaria y secundaria. Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 38 2.3.2.3. Dislipemia Los niveles elevados de colesterol total y/o de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) y disminuidos del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL) han sido claramente asociados a la enfermedad coronaria. En un meta-análisis de datos individuales que incluyó los datos de 61 estudios prospectivos, el colesterol total se asoció a la mortalidad por cardiopatía isquémica en edades medias y avanzadas. Además, se observó que, por cada unidad (mmol/l) de descenso de colesterol en plasma, la mortalidad por cardiopatía isquémica se reducía a la mitad, un tercio y un sexto en ambos sexos, para las edades comprendidas entre 40-49 años, 50-69 años y 70-89 años respectivamente (Prospective Studies Collaboration, 2007). Sin embargo, la relación de la DLP con el IcI ha sido menos consistente en los trabajos publicados (Prospective Studies Collaboration, 1995). La falta de una clara asociación entre la DLP y el riesgo de ictus podría deberse a la heterogeneidad del IcI, en cuya génesis están implicados diversos mecanismos fisiopatológicos. La mayoría de los estudios epidemiológicos han mostrado una relación inversa entre el riesgo de ictus y el colesterol HDL (Lindenstrom y cols., 1994; Sacco y cols., 2001; Sanossian y cols., 2007). En el estudio Cardiovascular Health Study (CHS), en el que se incluyeron 5.201 pacientes mayores de 65 años residentes en Estados Unidos, los niveles altos de colesterol HDL se asociaron a un riesgo de ictus disminuido en hombres, pero no en mujeres (Psaty y cols., 2004). En una revisión sistemática realizada por Amarenco y cols. en 2008, donde se revisaron los datos aportados por 18 trabajos que analizaban la relación entre colesterol HDL e IcI, se observó que por cada incremento de 10 mg/dL del colesterol asociado a HDL se podía producir una disminución del riesgo de ictus del 11-15 %. Asimismo, en una publicación de Amarenco y cols., como subestudio del ensayo SPARCL, se observó que solo los niveles bajos de colesterol HDL predecían el riesgo de recurrencia de ictus (Amarenco y cols., 2009). Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 39 Por lo tanto, los resultados de los diversos estudios publicados parecen indicar que los niveles bajos de colesterol HDL son los que más consistentemente se relacionan con la aparición de un primer IcI y con su recurrencia. Además, diferentes trabajos han vinculado los niveles elevados de triglicéridos con el riesgo de IcI. De hecho, en un estudio publicado por Freiberg y cols., donde se siguieron de forma prospectiva 13.956 pacientes mayores de 20 años, a lo largo de más de 25 años, se observó que los niveles de triglicéridos elevados aumentaban el riesgo de IcI, a partir de valores de 89 mg/dL (Freiberg y cols., 2008). Sin embargo, estos resultados no se han visto reproducidos en todos los trabajos realizados, lo que mantiene la controversia sobre el papel real de los niveles altos de triglicéridos en el riesgo de IcI. Por otro lado, además del efecto de los valores de colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL y triglicéridos sobre el riesgo de ictus, diversas publicaciones han mostrado como el tratamiento con estatinas, en pacientes con o sin historia previa de enfermedad vascular o ictus, disminuyen el riesgo de presentar un primer IcI o un ictus recurrente. En una revisión sistemática realizada por Amarenco y cols., que incluyó los datos obtenidos de diferentes estudios publicados antes del año 2003 (antes de la publicación del estudio SPARCL), se determinó que la reducción relativa del riesgo de ictus en los pacientes que seguían tratamiento con estatinas fue de un 21%, con una odds ratio (OR) de 0,79 (IC 95%: 0,73-0,85) (Amarenco y cols., 2004). En el año 2006, se publicaron los resultados del estudio SPARCL, en el que 4.731 pacientes que hubiesen sufrido un IcI o un AIT reciente se aleatorizaron para recibir 80 mg de atorvastatina o placebo. Los resultados del SPARCL mostraron que el tratamiento con 80 mg de atorvastatina producía una reducción absoluta del riesgo de IcI de un 2,2% en los pacientes con IcI o AIT previo (Amarenco y cols., 2006). En un meta-análisis realizado por el Cholesterol Treatment Trialists Collaboration en 2010, que analizó los datos procedentes de 26 trabajos que comparaban el tratamiento con diversas dosis de estatinas, o de estatina frente a placebo, se halló que los pacientes tratados con dosis más altas de estatinas, frente a dosis más bajas, así como en los tratados con estatinas frente a placebo, se Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 46 clásicamente con un mayor riesgo de IcI. Sin embargo, en los últimos años, la mejora de los tratamientos médicos, en especial del control de los factores de riesgo vascular, el tratamiento antitrombótico y las estatinas, ha disminuido ese riesgo en relación con los estudios previos. En una revisión reciente de Hadar y cols., la incidencia aproximada del IcI en pacientes con estenosis carotídea asintomática era de un 2,7% al año (Hadar y cols., 2014).  Diversos estudios epidemiológicos han mostrado también como la enfermedad arterial periférica predispone a un IcI (Arboix y cols., 2004). O’Neal y cols. valoraron el riesgo de Ici en 6.568 personas que participaron en el Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) y observaron que aquellos con arteriopatía periférica tenían mayor riesgo (Cociente de riesgo [HR]: 1,7; IC 95%: 1,1-2,5) (O’Neal y cols., 2014). Además, en un trabajo de Sean y cols., que evaluó de forma prospectiva a 102 pacientes con un primer IcI, se estableció que la arteriopatía periférica subclínica, determinada por el índice tobillo-brazo, se asociaba con un mayor riesgo de recurrencia de ictus y otros eventos vasculares (Sen y cols., 2009). 2.3.2.6.2. ASOCIACIÓN CON ICTUS ISQUÉMICO MENOS CARACTERIZADA Entre los factores que influyen a menor escala en la aparición de un IcI, se hallan los siguientes:  El síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS) también se ha relacionado con el riesgo de ictus. En un trabajo observacional prospectivo de Yaggi y cols., donde se realizó polisomnografía a 1.022 pacientes consecutivos, se obtuvo que aquellos con SAOS (definido por un índice apnea-hipopnea >5) asociaban con mayor frecuencia de manera independiente ictus o muerte de cualquier causa (OR del 1,97; IC 95%: 1,12-3,48; p=0,01) (Yaggi y cols., 2005). Asimismo, en un trabajo de Muñoz y cols., en el que siguieron de forma prospectiva a 394 pacientes Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 47 de entre 70 y 100 años –a los que se realizó una polisomnografía como parte de un estudio para determinar la prevalencia de SAOS en Vitoria– se observó que aquellos pacientes con un SAOS grave (definido por un índice apnea-hipopnea >30) mostraban un incremento en el riesgo de ictus (OR del 2,52; IC 95%: 1,04-6,01; p=0,04) (Muñoz y cols., 2006). Posteriormente, dicho grupo de trabajo relacionó este riesgo aumentado de ictus con los episodios de apneas centrales (Muñoz y cols., 2012).  En los últimos años, se ha prestado atención a la relación entre las alteraciones del espectro ansioso-depresivo y el ictus. Henderson y cols., tras analizar los datos del Chicago Health and Aging Project, determinaron que los hábitos de vida estresantes podrían relacionarse con un incremento en el riesgo de ictus (HR del 1,18; IC 95%: 1,07-1,30), aunque esta asociación se perdía al ajustar según factores de riesgo vascular (Henderson y cols., 2013). Resultados similares fueron obtenidos por Everson-Rose y cols. al revisar los resultados del estudio MESA (Everson-Rose y cols., 2014). Por lo tanto, se precisan más datos que establezcan claramente la relación entre el estrés, la ansiedad y la depresión con el IcI.  De igual modo, diversos marcadores biológicos se han relacionado con el IcI, como los niveles elevados de lipoproteína A (Malaguarnera y cols., 2013), la proteína C reactiva y otros marcadores inflamatorios (Xu y cols., 2015), la albuminuria (Ovbiagele y cols., 2008) o el aumento del cociente apoB/apoA1 (Kostapanos y cols., 2010), entre otros. De todos los marcadores biológicos estudiados, el más relacionado con el IcI es la hiperhomocisteinemia, que se ha vinculado con un aumento del riesgo de ictus (He y cols., 2014), especialmente en los casos en los que se encuentra ligada a las mutaciones del gen de la MTHFR (Casas y cols., 2005). La hiperhomocisteinemia, además, podría aumentar el riesgo de ictus en pacientes con HTA concomitante (Wang y cols., 2015). Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 48 Asimismo, la homocisteína puede incrementar el riesgo de ictus a través de diferentes mecanismos, como favorecer la trombosis, aumentar la producción de peróxido de hidrógeno y potenciar la disfunción endotelial y la oxidación del colesterol LDL. En dos meta-análisis basados en estudios de cohortes poblacionales se encontró que la reducción de un 25% de la homocisteína total podía relacionarse con un descenso del 11% al 16% en el riesgo de ictus (Homocysteine Studies Collaboration, 2002; Wald y cols., 2002). Sin embargo, los trabajos realizados con el empleo de ácido fólico para prevenir la recurrencia de episodios vasculares han sido inconsistentes. En el meta-análisis de Bazzano y cols., que estudió los datos de 16.958 pacientes, no se puso de manifiesto relación alguna entre la suplementación con ácido fólico y la reducción de la mortalidad vascular (Bazzano y cols., 2006). 2.4. Riesgo de recurrencia El IcI es una entidad heterogénea, con más de 150 causas conocidas. Uno de los problemas fundamentales en relación con el IcI es el riesgo de recurrencia. Desde los primeros trabajos que lo evaluaron de forma prospectiva, se observó que el riesgo de recurrencia del ictus era de alrededor del 30% a los 5 años (IC 95%: 20%-39%), lo que se correspondía con 9 veces el riesgo de ictus en la población sin antecedentes de enfermedad cerebrovascular previa. Este riesgo era mayor en el primer año, de aproximadamente un 13% (IC 95%: 10%-16%), 15 veces mayor que el riesgo de un primer ictus. Después del primer año, el riesgo de recurrencia se mantenía de forma constante en alrededor de un 4% anual (Burn y cols., 1994). Este riesgo de recurrencia parece ser independiente del subtipo etiológico. En un trabajo reciente publicado por Lv y cols., en el que se siguieron durante 5 años un total de 718 primeros ictus, se observó que en ese periodo de tiempo, fallecieron un 35,18% de los pacientes a causa de un nuevo ictus, sin diferencias significativas entre los dos grupos de estudio establecidos: ictus lacunares frente a Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 49 ictus no lacunares (Lv y cols., 2013). Estos resultados fueron similares a los obtenidos por Kolominsky-Rabas y cols., en un trabajo que incluyó 583 pacientes con un primer IcI, los cuales se clasificaron de acuerdo a la clasificación TOAST. En este caso, el subtipo etiológico no era un predictor significativo de recurrencia a los 2 años de haber presentado un primer ictus (Kolominsky-Rabas y cols., 2001). Sin embargo, en un trabajo de Eriksson y cols., en el que se siguieron 339 pacientes ingresados en una unidad de ictus en un periodo de 14 años, la probabilidad de presentar un segundo ictus fue de un 13,5% (IC 95%: 9,6%- 17,4%), 38,7% (IC 95%: 32,6%-44,8%) y 53,9% (IC 95%: 46,7%-61,1%) al cabo de 1, 5 y 10 años, respectivamente. En este trabajo, el grupo de pacientes con ictus CE presentaba una probabilidad mayor de tener un segundo ictus que el grupo de pacientes con ictus no-CE (p=0,005), lo que sugería que el ictus de tipo CE se caracteriza por un riesgo de recurrencia mayor (Eriksson y cols., 2001). Este riesgo de recurrencia puede ser diferente en los primeros 30 días, donde existe una mayor probabilidad de presentar un segundo ictus en los de origen aterotrombótico. En un trabajo de Petty y cols., en el que se incluyeron 442 pacientes con un primer ictus y se siguieron de forma prospectiva, se observó que el riesgo de recurrencia en los primeros 30 días entre los pacientes con ictus aterotrombótico, CE, lacunar e indeterminado era de un 18,5% (IC 95%: 9,4%- 27,5%), 5,3% (IC 95%: 1,2%-9,6%), 1,4% (IC 95%: 0,0%-4,1%) y 3,3% (IC 95%: 0,4%-6,2%), respectivamente (Petty y cols., 2001). Estos datos fueron confirmados por Lovett y cols. mediante un meta-análisis que englobó a 1.709 pacientes con un primer IcI y que comparaba la recurrencia a los 7 días, 30 días y 3 meses, según los subtipos etiológicos TOAST. Sus resultados demostraron que el ictus por aterosclerosis de vaso grande tenía un riesgo mayor de recurrencia a los 7 días, 30 días y 3 meses que el debido a otros subtipos etiológicos (Lovett y cols., 2004). Por lo tanto, desde el inicio de los estudios de epidemiología del ictus se ha puesto de manifiesto que tiene un alto riesgo de recurrencia, y que éste es mayor de forma precoz, para después disminuir y mantenerse constante a lo largo de la Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 50 evolución de la enfermedad. Además, las recurrencias precoces (antes de los 3 primeros meses) presentan un perfil etiológico diferente a las recurrencias tardías, predominando en las primeras los ictus por aterosclerosis de vaso grande y, en las segundas, los ictus de origen CE. Finalmente, y aunque los estudios no han podido demostrar diferencias significativas en el riesgo de recurrencia a largo plazo según los diferentes subtipos etiológicos, parece ser que cuando se separan los diferentes subtipos en dos categorías generales –CE y no-CE– sí hay diferencias en el riesgo de recurrencia a largo plazo, siendo mayor en los CE. Además, la mortalidad a largo plazo también es mayor en el ictus CE. Así, Petty y cols. analizaron la mortalidad a los 5 años en pacientes que sufrían un primer ictus y descubrieron que era mayor en el ictus cardiembólico (80,4%) que en el aterotrombótico (32,2%) y en el lacunar. En este mismo trabajo, la mortalidad a los 5 años en los ictus de origen indeterminado fue de un 48,6% (Petty y cols., 2001). Además, las estrategias de prevención secundaria difieren en el ictus CE y en el no-CE, básicamente en lo relativo al tratamiento antitrombótico. Ya desde la publicación del European Atrial Fibrillation Trial (EAFT), en el que se aleatorizaron 669 pacientes con FANV a tratamiento con warfarina (para un International Normalized Ratio [INR] de 3,0), con ácido acetilsalicílico (300 mg) o con placebo, se observó que la warfarina era el tratamiento más efectivo en estos pacientes para reducir el riesgo de ictus recurrente. De hecho, el riesgo de un nuevo ictus pasaba de un 12% a un 4% (HR: 0,34; IC 95%: 0,20-0,57) (European Atrial Fibrillation Trial Study Group, 1993). Actualmente, se acepta que la anticoagulación oral es el tratamiento de elección en la prevención secundaria del ictus de origen CE, mientras que la antiagregación plaquetaria es el tratamiento de elección en el ictus de origen no-CE, salvo que haya alguna circunstancia específica que indique otro tratamiento (Kernan y cols., 2014). Es decir, el ictus de origen CE podría presentar un riesgo de recurrencia a largo plazo mayor que el no-CE, aparte de que las estrategias de prevención secundaria son diferentes en ambos tipos de ictus. Por todo esto, resulta prioritario establecer una clasificación Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 51 etiológica del ictus lo más exacta posible, para disminuir el riesgo de un nuevo evento vascular a medio y largo plazo. No obstante, como se ha descrito anteriormente, la mayoría de los registros y clasificaciones propuestas presentan limitaciones a la hora de estratificar todos los ictus, de forma que hasta un 25-39% de los pacientes incluidos caían en el grupo de ictus de origen indeterminado. Esta situación podría dificultar la adopción de medidas de prevención secundaria eficaces en prácticamente 1 de cada 3 ictus de los que se valoran en la práctica diaria. Varios trabajos han demostrado que, en una proporción importante de ictus que se clasifican inicialmente como de origen indeterminado, se puede detectar una FA durante el seguimiento. Los primeros estudios que intentaron definir la frecuencia de FA paroxística en los pacientes con un IcI inicialmente clasificado como indeterminado encontraron que esta se hallaba alrededor del 5% (Liao y cols., 2007). A pesar de ello, la mejora en los dispositivos de monitorización ha incrementado la detección de FA oculta en pacientes con ictus isquémico. En un trabajo reciente de Gladstone y cols., en el que se aleatorizaron 572 pacientes con un ictus de origen indeterminado en los 6 meses previos a un seguimiento con Holger-EKG de 24 horas, o bien a un registro durante 30 días con un dispositivo específico, se obtuvo que en un 19,2% de los pacientes se detectaba una FA previamente desconocida, dentro de los primeros 90 días (Gladstone y cols., 2014). En un meta-análisis realizado por Kishore y cols., donde se incluyeron los datos procedentes de 32 estudios previos, se encontró una FA oculta en un 11,5% de todos los pacientes incluidos (IC 95%: 8,9%-14,3%) (Kishore y cols., 2014). Se obtuvieron resultados muy similares en un meta-análisis de Dussault y cols., que analizó los datos de 31 estudios previos y en el que los autores observaron que cuando la monitorización se extendía hasta los 90 días después del evento, el diagnóstico de FA se hacía hasta en un 29,13% de todos los pacientes con un ictus indeterminado (Dussault y cols., 2015). Sin embargo, los estudios incluidos en ambos meta-análisis eran difícilmente comparables debido a las diferencias en el tiempo de monitorización, dispositivos utilizados y criterios para definir la FA. En Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 52 estos trabajos se vio, además, que la probabilidad de detectar una FA oculta era mayor si los pacientes se seleccionaban de acuerdo a una serie de características y no se hacía el seguimiento de manera rutinaria (Kishore y cols., 2014). En este sentido, recientemente se ha propuesto el término de ESUS para definir a todos los infartos cerebrales no lacunares donde no se identifica estenosis arterial proximal al infarto ni cardiopatía potencialmente embolígena, y que podrían ser candidatos a estrategias diagnósticas y de prevención secundaria más agresivas. La aplicación de esta definición podría ayudar a estratificar hasta un 30% de los pacientes con IcI (Hart y cols., 2014). En un trabajo de Ntaios y cols., donde se aplicaba esta nueva clasificación del ictus, hasta un 10% de los 2.735 pacientes incluidos en el Registro de Ictus de Atenas cumplían criterios de ESUS; de estos, prácticamente un 30% presentaban una FA no conocida previamente, durante la fase aguda (10,9%) o bien durante el seguimiento (18,2%) (Ntaios y cols., 2015). 2.5. Predictores del ictus cardioembólico Algunos trabajos han estudiado las diferencias en el perfil clínico de pacientes con ictus de origen CE frente a otros subtipos etiológicos. El sexo femenino, la presencia de FA, la cardiopatía valvular o un comienzo hiperagudo son factores relacionados con el origen CE. Por otra parte, el sexo masculino, la HTA, la DM, la DLP y la cardiopatía isquémica se han mostrado predictores del ictus no-CE (Timsit y cols., 1992; Arboix y cols., 2000). La presencia de transformación hemorrágica de un IcI, así como una recanalización precoz de un vaso intracraneal previamente ocluido, apuntan a un origen CE (Murtagh y cols., 2006; Arboix y cols., 2010). En un trabajo reciente de Chiti y cols., donde se estudiaron 1.037 pacientes consecutivos que habían presentado un ictus, se identificaron como factores predictores del origen CE el sexo femenino, la edad >75 años, la dilatación de la aurícula izquierda, la afectación cortical, la afectación de múltiples territorios Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 53 vasculares y la transformación hemorrágica espontánea. Así, este trabajo señalaba que tener en cuenta estos factores podría servir para estratificar a los pacientes con un ictus de origen indeterminado y establecer en cuáles habría que realizar un seguimiento más exhaustivo para detectar una posible FA oculta (Chiti y cols., 2015). Figueireido y cols. describieron otro modelo predictivo de cardioembolia basado en criterios clínicos, donde la edad, la puntuación de la National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) y el aumento de tamaño de la aurícula izquierda eran factores predictivos independientes en el análisis multivariante (Figueiredo y cols., 2014). Otro trabajo en una línea similar fue el publicado por Sá y cols., en el que se evaluó la utilidad de las escalas CHADS2 y CHA2DS2-Vasc para determinar el origen CE en 94 pacientes consecutivos con un IcI. En este trabajo, se determinó que la sensibilidad y especificidad de una puntuación en el CHADS2 ≥4 fue de 75,0% y 64,0%, mientras que la de un CHA2DS2-Vasc ≥5 fue de 83,3% y 58%, respectivamente, para diferenciar el ictus de origen CE del no-CE (Sá y cols., 2013) En los últimos años, se han producido avances sobre la función de los biomarcadores plasmáticos para el diagnóstico etiológico del IcI. Se han estudiado diferentes biomarcadores, cada uno de ellos relacionado con alguna de las vías fisiopatológicas de la enfermedad cerebrovascular (García-Berrocoso y cols., 2010). Sin embargo, muchos de estos biomarcadores se relacionan con varias de estas vías fisiopatológicas, lo que complica la posibilidad de determinar biomarcadores específicos que se puedan utilizar en la práctica diaria. De todos los biomarcadores estudiados, los más prometedores como predictores del ictus CE son los relacionados con el sistema de la coagulación y fibrinólisis. En diferentes trabajos se ha determinado que el dímero-D podría estar aumentado en los pacientes con ictus CE con respecto a otros subtipos etiológicos (Tombul y cols., 2005; Montaner y cols., 2008; Isenegger y cols., 2010). En un trabajo de Álvarez-Pérez y cols., en el que compararon los niveles de dímero-D, fibrinógeno y el cociente dímero-D/fibrinógeno entre 200 pacientes con IcI y 50 controles, los autores observaron que los pacientes con un ictus CE presentaban Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 54 unos niveles de dímero-D, fibrinógeno y un cociente dímero-D/fibrinógeno mayor que los no-CE (p<0,0001) (Álvarez-Pérez y cols., 2011). Otros trabajos, por contra, han mostrado que el fibrinógeno podría estar aumentado en los ictus aterotrombóticos de vaso de gran tamaño, con respecto a los ictus de origen CE (Hirano y cols., 2012). Liu y cols. evaluaron la utilidad del dímero-D, fibrinógeno y proteína C-reactiva (PCR) ultrasensible como marcadores asociados al subtipo etiológico en 317 pacientes consecutivos con un IcI. En este estudio, los valores de dímero-D >791.30 ng/mL predecían el origen CE con una sensibilidad del 58% y una especificidad del 78%, mientras que los de PCR >6,96 mg/L presentaban una sensibilidad del 41% y una especificidad del 74%. Si se combinaban los dos valores, la sensibilidad para determinar el origen CE del ictus era del 65% y la especificidad del 91% (Liu y cols., 2015). Otro de los biomarcadores que se han estudiado en diversas publicaciones en los últimos años es el péptido natriurético tipo-B (BNP), así como el péptido N-terminal (NT-proBNP), otro de los productos de la degradación del propéptido BNP (pro-BNP). Los tres han mostrado capacidad para discriminar el origen CE frente a otros subtipos etiológicos (Montaner y cols., 2008; Wachter y cols., 2012). En el trabajo de Montaner y cols., un BNP >76 pg/mL mostró ser un marcador independiente del origen CE, con un aumento de la probabilidad de esta etiología frente a otros subtipos etiológicos de 2,3 (1,4-3,7; p=0,0001) (Murtagh y cols., 2006). Fonseca y cols. publicaron los resultados de un estudio en el que determinaron que un NT-BNP >912 pg/mL tenía una sensibilidad del 55,5% y una especificidad del 97,9% para distinguir el origen CE en pacientes con un IcI (Fonseca y cols., 2011). Rodríguez-Yáñez y cols. estudiaron a 262 pacientes consecutivos con un primer IcI, y encontraron que unos niveles de pro-BNP >360 pg/mL estaban independientemente asociados a la etiología CE del ictus. Más tarde, reclasificaron los 82 ictus que inicialmente habían sido de origen indeterminado en su serie en probablemente CE, probablemente aterotrombóticos o criptogénicos, observando que los niveles de pro-BNP >360 pg/mL fueron el único factor independientemente asociado al ictus probablemente CE (RodríguezYáñez y cols., 2009). Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 55 Otros marcadores cardiacos, como el péptido natriurético proatrial (proANP) y la fracción MB de la creatinquinasa, se han relacionado también con el ictus CE, sugiriéndose unos puntos de corte para determinar el origen CE del ictus de 2,6 ng/mL (sensibilidad 62%, especificidad 80%; p<0,0001) y 2266,6 fmol/mL (sensibilidad 62%, especificidad 70%; p<0,0001), respectivamente (Anderson y cols., 2004; Rodríguez-Yáñez y cols., 2009). Tabla 2. Biomarcadores identificados con una mayor sensibilidad y especificidad en la diferenciación del ictus CE frente a otros subtipos etiológicos. [Adaptada de Llombart y cols.] Biomarcador Tamaño muestral Punto de corte Sensibilidad (%) Especificidad (%) VPP (%) VPN (%) Referencia BNP 707 >76 pg/mL 68 72% 55 82 [24] Dímero-D 707 >300 ug/L 100 52% 46 73 [24] BNP + Dímero D 707 - 66,5 91,3 - - [24] Pro-BNP 262 >360 pg/mL 87 83 - - [32] ANP 262 >2266,6 fmol/mL 62 70 - - [32] NT-proBNP 92 >265 pg/mL 71,4 73,7 77,8 66,6 [27] CK-MB 89 >1,5 ng/mL 47,9 85 79,3 79,3 [39] BNP + CKMB 89 - 31,2 95 88,2 53,5 [39] ANP: péptido natriurético auricular; BNP: péptido natriurético tipo-B; CK-MB: creatinquinasa MB; NT-proBNP: parte N-terminal de proBNP; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo. Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 62 3.4. Definición del ESUS Para la definición del ESUS, se utilizó la propuesta por Hart y cols. (2014):  Ictus de características no lacunares en las pruebas de neuroimagen;  Ausencia de estenosis intracraneal o extracraneal >50% e ipsilateral al ictus;  No evidencia de fuente mayor de cardioembolia;  Ausencia de otras causas específicas (disección, arteritis, migraña, enfermedades sistémicas o tóxicos). 3.5. Criterios de inclusión Los pacientes seleccionados se incluyeron en el estudio si cumplían estos cuatro criterios:  Edad >16 años;  Ictus de origen aterotrombótico, CE o indeterminado (estudio insuficiente o criptogénico);  IcI de <24 horas de evolución en el momento de su llegada al Servicio de Urgencias;  Estancia en el Servicio de Urgencias <48 horas. 3.6. Criterios de exclusión Se excluyeron los pacientes que presentaran, al menos, uno de los siguientes criterios:  Edad <16 años;  Presencia de una hemorragia intracraneal primaria;  IcI de origen infrecuente;  Ictus indeterminado por doble causa;  IcI de >24 horas de evolución en el momento de su llegada al Servicio de Urgencias; Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 63  Estancia en el Servicio de Urgencias >48 horas;  Necesidad de traslado a la Unidad de Medicina Intensiva entre su ingreso en la Sección de Neurología y la visita basal. 3.7. Periodo de estudio El periodo de inclusión y recogida de datos fue el comprendido entre el 01 de enero de 2009 y el 30 de junio de 2010 (18 meses). 3.8. Variables estudiadas Las variables registradas en cada caso fueron las siguientes:  Edad.  Sexo.  HTA previa;  DM previa;  DLP previa;  Historia anterior de cardiopatía isquémica;  FA conocida;  Otras cardiopatías embolígenas conocidas;  Ictus previo;  Fecha del ictus previo;  Antecedentes de arteriopatía periférica;  Antecedentes de tabaquismo;  Enolismo crónico;  Tratamiento habitual;  Tipo de evento: IcI o AIT;  Puntuación en la escala NIHSS en el momento de la valoración en el Servicio de Urgencias;  Clasificación clínica según la escala OCSP; Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 64  Clasificación etiológica según la TOAST;  Hallazgos agudos en la tomografía axial computarizada (TAC) craneal inicial: normal, infarto lacunar (lesión redondeada, menor de 15 milímetros, restringida a la sustancia blanca subcortical), infarto profundo (lesión mayor de 15 milímetros con afectación exclusiva de la sustancia blanca subcortical) o infarto territorial (lesión isquémica extensa que afecta a la corteza y estructuras subcorticales en uno o más territorios vasculares principales);  Presencia de enfermedad difusa de sustancia blanca o aparición de infartos lacunares crónicos en la TAC craneal.  Hallazgos en el eco-Doppler de troncos supraaórticos (y, si hubiera sido necesario, arteriografía, angio-RM o angio-TC de troncos supraaórticos): normal, hiperplasia intimal, ateromatosis sin estenosis, estenosis <50%, estenosis >50%, oclusión o disección.  Presencia de cardiomegalia en la radiografía de tórax. Se definió la cardiomegalia si el índice cardiotorácico (relación entre el diámetro transverso máximo del corazón dividido por la anchura máxima del tórax) era >0,5.  Parámetros hematológicos y bioquímicos plasmáticos: leucocitos, hemoglobina, plaquetas, velocidad de sedimentación globular, glucosa (mg/dL), hemoglobina glicosilada (%), urea (mg/dL), creatinina (mg/dL), urato (mg/dL), sodio (mEq/L), potasio (mEq/L), cloro (mEq/L), calcio (mg/dL), proteínas totales (g/L), colesterol total (mg/dL), colesterol LDL (mg/dL), colesterol HDL (mg/dL), triglicéridos (mg/dL), apolipoproteína A1 (mg/dL), apolipoproteína B (mg/dL), PCR (mg/L), fibrinógeno (g/L).  Microalbuminuria en orina de 24 horas.  Diagnóstico de HTA, DM o DLP durante el ingreso (no conocidas previamente). Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 65  Aparición de complicaciones: progresión del infarto, infecciones respiratorias o urinarias, insuficiencia cardiaca congestiva/edema agudo de pulmón.  Escala de Rankin modificada en el momento del alta. 3.9. Análisis de datos Los pacientes incluidos se dividieron en tres grupos: a) ictus CE; ictus no-CE (categoría en la que se incluyeron los ictus aterotrombóticos y los ictus lacunares); e ictus de origen indeterminado. Para la construcción del modelo predictivo, se seleccionaron inicialmente los pacientes incluidos en los grupos de ictus CE y noCE. En cada uno de los grupos identificados por el tipo de ictus, las variables categóricas se resumieron en frecuencias y porcentajes, mientras que las numéricas en medias y desviaciones estándar (SD) o en medianas y rangos intercuartílicos (IQR), según se diesen o no los supuestos de normalidad. Los porcentajes se compararon con el test de la 2; las medias, con el t-test; y las medianas con el test de Wilcoxon para datos independientes. Para construir un clasificador que distinguiera entre los dos diagnósticos, los datos se dividieron en dos subconjuntos: uno de datos de entrenamiento y otro de validación. Con los datos de entrenamiento, se obtuvieron clasificadores basados en la regresión logística y en los árboles de clasificación y de regresión CART. La capacidad discriminante se evaluó mediante el análisis Receiver Operating Caharacteristics (ROC), utilizando los datos de validación. Los datos se analizaron utilizando el paquete R, versión 3.1.0 (R-Development Core Team, 2014). Una vez obtenido el modelo predictivo, se aplicó a los pacientes con ictus indeterminado, para conocer la proporción que en este grupo presentaba un valor discriminante para ictus CE. │ Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 69 4.1. Introducción La muestra total consistió en 604 pacientes, de los que 570 cumplían los criterios de inclusión (94,3%). La distribución por subtipos etiológicos fue de 249 no-CE (=41,2%); 116 CE (=19,2%); y 205 indeterminado (=33,9%). Para la determinación de las variables que conformarían el modelo predictivo se incluyeron 365 pacientes, de los cuales 116 presentaban un ictus clasificado como CE, y 249 uno de tipo no-CE. Para construir un clasificador que distinguiera entre los dos diagnósticos, se seleccionaron 262 casos como datos de entrenamiento y 103 como datos de validación. 4.2. Análisis descriptivo de la muestra 4.2.1. Distribución por subtipos etiológicos En la Figura 1, se observa la distribución por subtipos etiológicos en el total de la muestra incluida. Figura 1. Distribución por subtipos etiológicos de los pacientes incluidos. 114; 20% 116; 20% 135; 24% 205; 36% Aterotrombótico Cardioembólico Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 70 4.2.2. Factores epidemiológicos y antecedentes personales En la Tabla 3 pueden verse los factores epidemiológicos y antecedentes personales en el total de los pacientes incluidos en el estudio: Tabla 3. Distribución de factores epidemiológicos y antecedentes personales en el total de la muestra. Total de la muestra N=570 Edad, años 68,21 ± 12,5 Hombres / Mujeres (%) 55 / 45 Tabaquismo No Ex-fumador >1 año Fumador 347(60,9%) 74 (12,9%) 149 (26,2%) HTA 405 (71%) DM 213 (37,4%) DLP 207 (36,3%) FA previa 68 (11,9%) Cardiopatía embolígena diferente a FA 33 (5,8%) Cardiopatía isquémica previa 87 (15,2%) Ictus previo 80 (14%) Arteriopatía periférica previa 23 (4%) 4.3. Análisis comparativo entre los ictus no-CE y CE 4.3.1. Factores epidemiológicos y antecedentes personales En la Tabla 4, se recogen los factores demográficos y antecedentes personales en los grupos de ictus no-CE y CE. Tabla 4. Distribución de factores demográficos y antecedentes personales entre los grupos de ictus no-CE y los CE. Ictus No-CE N = 249 CE N = 116 P Edad, años 67,1 ± 11,7 73,9 ± 11,1 <0 ,001 Hombres/Mujeres (%) 66,3 / 33,5 39,7 / 60,3 < 0,001 Tabaquismo No Ex-fumador >1 año 123 (49,4) 43 (17,3) 83 (33,3) 96 (82,8) 12 (10,3) 8 (6,9) < 0,001 Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 71 Fumador HTA 189 (72,3) 93 (80,2) 0,106 DM 110 (44,2) 44 (38,6) 0,288 DLP 99 (39,8) 42 (36,2) 0,516 FA previa 3 (1,2) 60 (51,7) < 0,001 Cardiopatía embolígena 5 (2,0) 22 (19,0) < 0,001 Cardiopatía isquémica previa 40 (16,1) 24 (20,7) 0,287 Ictus previo 32 (12,9) 15 (12,9) ,983 Anticoagulación previa 2 (0,8) 11 (9,5) < 0,001 Terapia antiagregante previa 69 (27,7) 65 (56,0) < 0,001 Estatinas 56 (22,5) 25 (21,6) 0,841 4.3.2. Características clínicas En la Tabla 5, se incluyen las características clínicas de los grupos de ictus no-CE y CE. Tabla 5. Distribución de características clínicas entre los grupos de ictus no-CE y CE. Ictus No-CE N = 249 CE N = 116 P TAS-ingreso (mm Hg) 157 ± 28 158 ± 24 0,848 TAD-ingreso (mm Hg) 82,9 ± 15.0 80,4 ± 13,7 0,186 4.3.3. Pruebas complementarias En la Tabla 6, pueden verse los resultados de las pruebas complementarias realizadas en los grupos de ictus no-CE y CE. Tabla 6. Distribución de los resultados de las pruebas complementarias realizadas en los grupos de ictus no-CE y CE. Ictus No-CE N = 249 CE N = 116 P Cardiomegalia 42 (16,9) 54 (46,6) < 0,001 HVI 41 (16,5) 32 (27,6) 0,013 Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 78 Al aplicar el Score a los pacientes con ESUS, este era 4,08 en 33 casos (40,74%) (véase Figura 4). Figura 4. Valores del Score en cada uno de los pacientes con ESUS (en sombreado los que quedan por debajo del punto de corte establecido). -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 │ Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 81 5.1. Cuestiones preliminares El IcI constituye un problema social y sanitario de primer nivel, debido a la importante morbimortalidad que produce, así como a la discapacidad que genera (Krishnamurthi y cols., 2013). Por este motivo, las estrategias destinadas a prevenir tanto un primer ictus como un segundo evento vascular, después de haber sufrido un primer ictus, han adquirido una importancia capital en el tratamiento integral de las enfermedades vasculares. Esto se debe a que las personas que sufren un primer ictus isquémico no solo se enfrentan a los problemas derivados de ese evento, sino que, posteriormente, presentan un riesgo elevado de volver a sufrir otro evento cerebrovascular. Diversos estudios publicados al respecto han puesto de manifiesto una variación considerable en la estimación del riesgo de recurrencia del ictus. Así, varios estudios poblacionales han determinado que el riesgo de recurrencia del ictus en los primeros 5 años tras el primer evento podría estar entre el 19% y el 32% (Burn y cols., 1994; Petty y cols., 1998; Anderson y cols., 2004; Hardie y cols., 2005; Dhamoon y cols., 2006). En particular, un meta-análisis de Mohan y cols. revisó 2.507 estudios poblacionales u hospitalarios donde se recogía el riesgo de recurrencia de ictus en algún momento tras el primer ictus. Se excluyeron aquellos estudios que no indicaban el momento de la recurrencia, o que solo analizaban los datos en determinados subgrupos de pacientes. En el caso de que múltiples publicaciones se refiriesen a la misma cohorte de sujetos, se tomó como referencia aquella que analizara de forma general el momento de la recurrencia en el total de la población incluida. Los resultados de esta revisión mostraron un riesgo de Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 82 recurrencia del 1,1% al 15% en el primer mes; del 7% al 20,6% en el primer año; del 16,2% al 35,3% a los 5 años; y del 14% al 51,3% a los 10 años (Mohan y cols., 2011). Al comparar los datos de los diferentes estudios, el riesgo acumulado de recurrencia de ictus fue de un 3,3% (IC 95%: 1,7-4,4) en el primer mes; de un 11,1% (IC 95%: 9,0-13,3) en el primer año; de un 26,4% (IC 95%: 20,1-32,8) a los 5 años; y de un 39,2% (IC 95%: 27,2-51,2) a los 10 años (Mohan y cols., 2011). A pesar de que los diversos estudios incluidos en este meta-análisis eran heterogéneos y presentaban diferencias metodológicas, lo que sí parece claro es que, después de un primer ictus isquémico, existe un elevado riesgo de recurrencia, y que este riesgo se mantiene –e incluso aumenta– a pesar de que haya transcurrido mucho tiempo desde el primer evento. En la Tabla 14 que se adjunta debajo, se expone el riesgo de recurrencia de ictus en cada uno de los trabajos incluidos en dicho meta-análisis. Como se puede observar, estas cifras determinan que entre 1 de cada 5 y 1 de cada 3 personas que sufren un primer ictus pueden presentar un nuevo evento cerebrovascular en los 10 años siguientes al mismo. Por lo tanto, se convierte en un asunto prioritario definir cuál es el momento en el que ese riesgo es mayor, así como cuáles son los factores que pueden incidir en ese aumento de riesgo de recurrencia. Tabla 14. Riesgo de recurrencia de ictus en los diferentes estudios publicados. [Adaptada de Mohan y cols.] Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 83 5.2. Clasificación por subtipos etiológicos Uno de los factores que podría influir en el riesgo de recurrencia es el subtipo etiológico del ictus. Aunque los datos obtenidos a este respecto no son concluyentes, algunos trabajos sí han puesto de manifiesto que en los ictus de origen CE existe un mayor riesgo a largo plazo que en los no-CE, en los que el riesgo podría ser mayor a corto y medio plazo (Petty y cols., 2000; Eriksson y cols., 2001; Kolominsky-Rabas y cols., 2001; Lovett y cols., 2004; Lv y cols., 2013). Además, los ictus de origen CE podrían estar asociados a una mayor mortalidad a largo plazo que los no-CE (Eriksson y cols., 2001; De Jong y cols., 2003; Stead y cols., 2011), así como a una mayor frecuencia de reingresos hospitalarios (Jones y cols., 2013). Además, la prevención secundaria del ictus CE difiere con respecto al no-CE, fundamentalmente en lo referido al tratamiento antitrombótico. Por todo esto, resulta preciso encontrar herramientas que ayuden a estratificar la probabilidad de un origen CE en los pacientes con un ictus indeterminado, que constituyen hasta 1 de cada 3 sujetos con un IcI. En este trabajo se ha tomado una muestra hospitalaria de pacientes consecutivos con el diagnóstico de IcI o AIT. El periodo de reclutamiento se extendió durante 18 meses, obteniendo una muestra total de 604 pacientes. La primera parte del trabajo fue la clasificación etiológica de los casos. Para ello, se utilizó una modificación de la clasificación TOAST que permitiese definir cinco grandes grupos: a) ictus aterotrombótico; b) ictus CE; c) ictus lacunar; d) ictus de causa inhabitual; y d) ictus de origen indeterminado. Una vez clasificados todos los casos en las cinco grandes categorías, para el análisis de datos se desestimó a los pacientes con un ictus de causa inhabitual o un ictus de origen indeterminado por la existencia de dos causas que pudieran justificarlo. En nuestra serie, la distribución por subtipos etiológicos fue de un 20% de origen aterotrombótico; un 20% de origen CE, un 24% de origen lacunar; y un 36% de causa indeterminada. Estos datos son similares a los que se han publicado procedentes de diversos registros, aunque en los diferentes trabajos se han Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 84 observado variaciones atribuidas a la disparidad en los diseños y en los criterios de selección e inclusión de casos. Así, en el registro de ictus alemán, la distribución por subtipos etiológicos fue de un 20,9% por enfermedad de vaso grande (aterorotrombótico); un 25,6%, CE; un 20,5%, por enfermedad de pequeño vaso (lacunar); y un 29,6%, indeterminado (Grau y cols., 2001). Por otro lado, y más recientemente, se han publicado los datos del registro de ictus de Mataró, que incluía 2.165 pacientes. En esta serie, un 26,5% fue de origen CE; un 23,7%, por afectación de vaso grande; un 22,5%, por afectación de vaso pequeño; y un 25,8%, de origen indeterminado (Palomeras Soler y cols., 2015). El EPICES también es un registro realizado en España, prospectivo, multicéntrico, en el que participaron diversos hospitales públicos. En los resultados publicados por Arias-Rivas y cols. –que presentan un análisis de los datos de 6.197 pacientes ingresados entre abril de 2008 y enero de 2009– se observó que un 28,4% fue de origen aterotrombótico; un 26,2%, CE; un 22,5%, lacunar; y un 20,7%, de origen indeterminado (Arias-Rivas y cols., 2012). Sin embargo, en registros procedentes de Asia, la distribución por subtipos etiológicos varía, con una mayor proporción de ictus de origen aterotrombótico y una menor de ictus de origen CE e indeterminado. De hecho, en un trabajo de Lee y cols., en el que analizaron los datos de 1.654 pacientes consecutivos con un primer ictus isquémico en una región de Corea del Sur, se obtuvo que un 42% fueron a causa de enfermedad de gran vaso; un 31%, de enfermedad de pequeño vaso; un 8,7%, de cardioembolia; y un 16,4%, de origen indeterminado (Lee y cols., 2005). Otra serie publicada recientemente, que incluyó 874 pacientes de la base de datos nacional de ictus de Pakistán, mostró un 31,7% por enfermedad de gran vaso; un 25,7% por enfermedad de pequeño vaso; un 10,4% por cardioembolia; y un 32% de origen indeterminado. Asimismo, en un estudio prospectivo multicéntrico de Kimura y cols., realizado en 156 hospitales de Japón y que incluyó 16.922 pacientes con ictus o AIT, un 33,3% fue de origen aterotrombótico; un 38,8%, lacunar; un 21,8%, CE; y un 6,1% debido a otras causas (Kimura y cols., 2004). Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 85 En relación con los datos anteriores, puede verse como, a pesar de la mejora en los métodos diagnósticos, incluso las series más recientes mantienen aproximadamente una proporción de 1 de cada 3 ictus de origen indeterminado (Li y cols., 2015). Además, se observa como en los diferentes registros existe una evidente variabilidad en cuanto a la distribución por subtipos etiológicos. Estas divergencias se han explicado tanto por cuestiones metodológicas, debido a las diferencias en el diseño de los diferentes trabajos y a los diversos criterios de selección e inclusión, como a cuestiones raciales. No en vano, diversos estudios han puesto de manifiesto la mayor prevalencia de estenosis intracraneal en la población asiática (Niu y cols., 2014) y afroamericana (Waddy y cols., 2009). En una revisión de Suri y cols. se encontraron cifras de prevalencia de estenosis intracraneal en pacientes ingresados por un IcI que variaban desde el 1% en población blanca de ascendencia no hispana hasta casi un 50% en población asiática (Suri y cols., 2009). Otro factor importante que influye en estas diferencias es la clasificación elegida para determinar el subtipo etiológico. Así, se ha visto que clasificaciones más actuales, como la CCSS y la A-S-C-O (fenotípica) podrían disminuir la proporción de ictus de origen indeterminado (Desai y cols., 2014; McArdle y cols., 2014). Para la realización de esta tesis doctoral, se optó por la clasificación TOAST debido a su amplio uso en la práctica diaria, tanto en la labor asistencial como de investigación. Además, esta clasificación ha mostrado ser una herramienta de aplicación sencilla y con una adecuada concordancia interexplorador (Adams y cols., 1993; Gordon y cols., 1993; Goldstein y cols., 2001). Una cuestión de especial interés en nuestro análisis fue la proporción de pacientes de nuestra serie que cumplía criterios de ESUS. Este término, recientemente propuesto por el grupo de Hart y cols. (2015), hace referencia a un grupo de ictus que no tienen una etiología establecida en los estudios convencionales, pero bien podría subyacer un mecanismo embólico en ellos. Los pacientes con un ESUS podrían presentar un riesgo de recurrencia mayor que los ictus de origen CE y no-CE. En un trabajo muy reciente de Putaala y cols., en el que analizaron de forma prospectiva a 540 pacientes consecutivos Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 86 con un primer IcI, se obtuvo que un 23,5% cumplían criterios de ESUS. En dicho estudio, el riesgo acumulado de recurrencia del ictus fue de un 10% en este grupo de pacientes (IC 95%: 4,1%-15,9%), frente a un 5% (IC 95%: 1,1%-8,9%) y a un 5% (IC 95%: 3%-7%) en los grupos de ictus CE y no-CE, respectivamente (Putaala y cols., 2015). En otro trabajo reciente, Ntaios y cols. analizaron la tasa de recurrencia de los pacientes con ESUS en el registro de ictus de Atenas, que incluía 2.731 pacientes, observando que la probabilidad de un segundo ictus era discretamente mayor en estos pacientes (29%, IC 95%: 22,3%-35,7%) que en los de origen CE (26,8%, IC 95%: 22,1%-31,5%), pero mucho mayor que en los noCE (Ntaios y cols., 2015). Esto podría explicarse por la mayor prevalencia de FA oculta en este tipo de pacientes. Diversos trabajos en los que se ha realizado una monitorización del ritmo cardiaco de entre 7 y 30 días han mostrado una tasa de aparición de una FA previamente desconocida en un 10-20% de los pacientes con un ictus de origen desconocido (Seet y cols., 2011; Flint y cols., 2012; Rizos y cols., 2012; Ritter y cols., 2013). Por lo tanto, se ha planteado que los pacientes con ESUS podrían beneficiarse de tratamiento anticoagulante oral como prevención secundaria, lo que ha llevado a que actualmente haya en marcha dos ensayos clínicos internacionales multicéntricos que intentan aclarar esta cuestión: RE-SPECT ESUS, de laboratorio Boehringer, y NAVIGATE ESUS, de laboratorio Bayer. Ambos trabajos comenzaron el reclutamiento a finales del año 2014, y se esperan resultados en el año 2018. En nuestra serie, la proporción de pacientes con ESUS fue de un 13,2%. El grupo de Ntaios y cols. aplicó una metodología similar en su registro de ictus (Registro de Ictus de Atenas), encontrando en su caso una proporción de pacientes con ESUS de un 10% (Ntaios y cols., 2015). Al comparar ambas series, nuestra proporción de mujeres entre los pacientes con ESUS fue mayor (51,9% frente a un 36,0%). La edad media fue de 68,1 ± 12,8 años en nuestro caso, y de 68 años (5876 años) en el Registro de Atenas. En nuestros pacientes con ESUS, un 64,2% presentaban HTA (frente a un 64,7%); un 28,4%, DM (frente a un 23,6%); un 32,17%, DLP (frente a un 50,9%); un 24,7% eran fumadores (frente a un 30,2%); y un 12,3% tenían antecedentes de enfermedad coronaria (frente a un 23,7%). Por Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 87 lo tanto, las diferencias más llamativas entre ambos grupos de pacientes con ESUS se encuentran en una mayor proporción de mujeres en nuestro grupo, con menor frecuencia de DLP, tabaquismo y enfermedad coronaria. Al revisar los datos de la serie de Ntaios y cols., también observamos que en su grupo de ictus CE, la proporción de mujeres y la presencia de DLP, tabaquismo y enfermedad coronaria fue de un 53%, 30,7%, 18,1% y 19,5%, respectivamente. Por lo tanto, una hipótesis que nos permite explicar las diferencias en el perfil epidemiológico y de factores de riesgo entre ambas series es que nuestros pacientes con ESUS se aproximan de una forma más cercana al perfil característico de los pacientes con ictus CE, indicando que podría existir una causa oculta de cardioembolia en una alta proporción de los mismos. En nuestra serie, un 51,9% de los pacientes con ESUS eran mujeres –por un 36,0% en la de Ntaios y cols. Nos ha resultado significativo este dato en tanto en cuanto la proporción de mujeres en nuestros ictus CE fue de un 60,3%, frente a un 53,0% en la del Registro de Atenas, mientras que la de los no-CE fue de un 33,5% en la nuestra, frente a un 25,6% en la del Registro de Atenas. Es decir, en nuestros pacientes con ESUS hay una proporción de mujeres que se acerca más a la existente en el ictus CE, algo que no ocurre en la serie de Ntaios y cols. 5.3. Distribución por factores de riesgo Al analizar la distribución por factores de riesgo de la muestra total, un 71% de todos los casos en nuestra serie presentaban un antecedente de HTA; un 37,4%, de DM; un 36,3%, de DLP y un 26,2% de tabaquismo. Al comparar nuestra muestra con otras procedentes de registros clásicos como el del Northern Mahattan Stroke Study (NMSS) (White y cols., 2005), el German Stroke Data Bank (GSDB) (Grau y cols., 2001), el LSR (Bogousslavsky y cols., 1988) o el OCSP (Schulz y cols., 2003) se observa como nuestra población con IcI presenta una elevada prevalencia de HTA, DM y DLP. Sin embargo, esto no resulta sorprendente, en tanto que se han publicado diversos trabajos donde se ha puesto de relieve la alta prevalencia de factores de Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 94 consideramos que la TAC craneal permite diferenciar a partir de las 24 horas los infartos territoriales de los infartos profundos y lacunares, por lo que nos ha servido para valorar de forma adecuada esta posibilidad. De hecho, los resultados obtenidos han sido similares a los publicados en los estudios con resonancia magnética cerebral. 5.4.5. Perfil lipídico y apolipoproteínas En nuestra serie, los niveles de colesterol total y de LDL colesterol fueron significativamente mayores en el grupo de ictus no-CE que en el de ictus CE: 179,9±44 mg/dL frente a 163,9±39,1 mg/dL (p=0,01); y 110,6±40 mg/dL frente a 97,1±31,8 mg/dL (p=0,01), respectivamente. También fueron mayores los niveles de triglicéridos en el grupo de ictus no-CE que en el de ictus CE: 130 mg/dL (98;168) frente a 102 mg/dL (85;134) (p<0,01). Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos en los niveles de HDL colesterol: 41 mg/dL (35;50) frente a 43 mg/dL (36;49) (p=0,312). Diversos trabajos han analizado el perfil lipídico según los subtipos etiológicos del IcI. Laloux y cols. observaron que, en comparación con los controles, los niveles de colesterol total eran significativamente mayores en pacientes con ictus por afectación de vaso pequeño y de vaso grande (los grupos que en nuestra serie conformaban los ictus no-CE) que en los ictus CE. Los niveles de LDL-colesterol, asimismo, eran significativamente mayores en los ictus por afectación de vaso grande en comparación con los ictus CE. En dicho estudio, los niveles de triglicéridos eran significativamente mayores en los tres grupos (afectación de vaso pequeño, afectación de vaso grande y CE) que en los controles, sin diferencias entre ellos; en contraposición a lo observado en nuestra serie en que los niveles de triglcéridos sí eran significativamente mayores en los ictus no-CE que en los CE (Laloux y cols., 2004). Asimismo, en un trabajo de Tirschwell y cols. en el que analizaron el perfil lipídico en 1.242 pacientes con un IcI, se vio que unos niveles elevados de colesterol total y disminuidos de HDL Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 95 colesterol, se asociaban con una mayor probabilidad de presentar un IcI, fundamentalmente de origen aterotrombótico (Tirschwell y cols., 2004). Por su parte, Milionis y cols. compararon 163 pacientes consecutivos mayores de 70 años que habían sufrido un IcI con 166 controles sanos y encontraron que en el análisis de regresión logística multivariable, los niveles de triglicéridos y de HDL-colesterol se asociaban significativamente con la posibilidad de presentar un ictus no-CE (Milionis y cols., 2005). En otro trabajo posterior, Bang y cols. recogieron de forma prospectiva los datos de 1.049 pacientes ingresados de forma consecutiva por un IcI o AIT. Se encontró que los niveles de colesterol total, triglicéridos, colesterol LDL y colesterol no-HDL fueron significativamente mayores en los ictus por afectación de vaso grande que en aquellos que eran clasificados como ictus de etiología diferente a la afectación de vaso grande o vaso pequeño (fundamentalmente CE en este grupo). No obstante, tras el análisis por regresión logística solo los triglicéridos, el colesterol total y el colesterol no-HDL se asociaban significativamente con los ictus por afectación de vaso grande (Bang y cols., 2008). Como se puede observar, en los diferentes estudios se aprecian algunas diferencias en relación con qué componente lipídico podría estar asociado con mayor probabilidad al ictus no-CE que al CE. Sin embargo, a pesar de estas diferencias, sí que parece claro que los niveles de colesterol total y de LDLcolesterol tienden a ser significativamente mayores en los ictus no-CE, hallazgos que se han confirmado en nuestra serie. Las alteraciones del metabolismo lipídico se relacionan con la ateromatosis sistémica y son causa de enfermedad cardiovascular (Frost y cols., 1996; Lozano y cols., 2008). Pero, además, diversos estudios publicados en los últimos años han mostrado como las alteraciones del metabolismo lipídico sirven de marcadores de ateromatosis carotídea que, a su vez, conforma el principal factor de riesgo para la aparición de un IcI de origen aterotrombótico. En un estudio de Yang y cols., en el que analizaron el grosor íntima-media (GIM) y su relación con el perfil lipídico en 402 sujetos sin enfermedad vascular aparente, encontraron que los niveles de colesterol LDL, colesterol no LDL y el cociente entre colesterol LDL y colesterol Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 96 HDL se relacionaban positivamente con el GIM. Al realizar el estudio multivariante, el cociente entre colesterol LDL y colesterol HDL era un marcador independiente asociado con un incremento en el GIM (Yang y cols., 2014). Un estudio anterior, de Tamada y cols., en el que estudiaron a 825 sujetos de la población general, había mostrado ya que el cuartil superior del cociente entre colesterol LDL y colesterol HDL se asociaba con un incremento en el grosor de la placa de ateroma carotídea, lo que podría sugerir una relación entre niveles más altos de este cociente y el inicio del fenómeno aterogénico (Tamada y cols., 2010). De hecho, en nuestro trabajo, el cociente entre colesterol LDL y colesterol HDL tendía a ser más alto en los ictus no-CE: 2,5 (1,9; 3,3) frente a 2,17 (1,6; 2,8) (p=0,004), lo que de alguna manera podría sugerir esta asociación. Virani y cols., publicaron los resultados obtenidos al analizar la relación entre el perfil lipídico y los parámetros de grosor de la pared carotídea en los 1.870 participantes en el Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC). Obtuvieron que el colesterol total, el LDL colesterol y el colesterol no-HDL se relacionaban positivamente con un incremento en el grosor de la pared carotídea (p<0,05), no encontrándose vínculo alguno con el HDL colesterol (Tran y cols., 2012). Por lo tanto, los niveles de colesterol total y de colesterol LDL, así como el cociente entre colesterol LDL y colesterol HDL han mostrado estar asociados tanto con el GIM, que es un marcador de ateromatosis carotídea (Walldius y cols., 2001) como con el grosor de la placa de ateroma carotídea. Por ello, consideramos que en poblaciones seleccionadas podría servir como marcador de ictus por afectación de vaso grande. A pesar de haber encontrado diferencias en nuestra serie en el análisis univariante entre el ictus CE y el no-CE, es posible que al agrupar dentro del grupo de ictus no-CE a los pacientes con ictus por afectación de gran vaso y de pequeño vaso, se perdieran las diferencias significativas en el análisis multivariante, puesto que, como se ha descrito, los diferentes parámetros del perfil lipídico también son diferentes en pacientes con ictus por afectación de vaso grande y de vaso pequeño. Diversos trabajos han correlacionado el cociente entre la apolipoproteína A1 y la apolipoproteína B (apoB/apoA1) con la enfermedad vascular y la Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 97 ateromatosis sistémica (Jeng y cols., 2002; Qureshi y cols., 2002; Rasouli y cols., 2006; Thompson y cols., 2006; Schmidt y cols., 2006). Además, algunos estudios, como el realizado por Jengs y cols., en el que revisaron a los participantes en el NMSS han establecido una relación entre las apolipoproteínas A1 y B, así como el cociente apoB/apoA1 y la presencia de enfermedad ateromatosa carotídea (Park y cols., 2011). Asimismo, un cociente apoB/ApoA1 elevado se ha relacionado con la presencia de estenosis arterial intracraneal (Kostapanos y cols., 2010). Con estos resultados, podría plantearse que la apolipoproteína A1, la apolipoproteína B y el cociente entre ambas ayudaran a discriminar el origen CE o no-CE del IcI. En efecto, Kostapanos y cols. investigaron esta relación en un estudio de casos y controles en el que incluyeron a 163 pacientes consecutivos mayores de 70 años que habían presentado un ictus no-CE y los compararon con 166 sujetos sanos. Estos investigadores hallaron que los casos con unos valores del cociente apoB/apoA1 en el cuartil superior tenían un incremento del riesgo de ictus de 6,3 veces comparado con los sujetos con un cociente apoB/apoA1 en el cuartil inferior (IC 95%: 3,17-12,48, p<0,01) (Kostapanos y cols., 2010). Al diseñar nuestro trabajo, decidimos incluir la apolipoproteína A1 y la apolipoproteína B como marcadores discriminantes del ictus CE y no-CE. Sin embargo, en nuestra serie no encontramos diferencias en los valores de estos marcadores entre los dos grupos estudiados; así, los valores de apolipoproteína A1 en nuestra población fueron de 119,2±25,7 en el ictus no-CE y de 114,5±26,2 en el CE (p=0,106); los de apolipoproteína B fueron de 90 (75;104) en el no-CE y 84 (65;93) en el CE (p=0,002); y el cociente apoB/apoA1 fue 0,75 (0,64;0,90) en el no-CE y 0,72 (0,60;0,89) en el CE. Por lo tanto, la apolipoproteína A1, la apolipoproteína B y el cociente apoB/apoA1 no son biomarcadores útiles en la diferenciación por subtipos etiológicos del IcI. Estos resultados nos han resultado sorprendentes, debido a la relación ya descrita entre cociente apoB/apoA1 y enfermedad ateromatosa. Al igual que con el perfil lipídico, es posible que al aunar en el grupo de ictus no-CE a los pacientes con ictus por enfermedad de vaso grande y a aquellos con enfermedad de pequeño vaso, se pueda haber atenuado la Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 98 diferencia, puesto que la ateromatosis se relaciona fundamentalmente con el ictus por enfermedad de vaso grande. 5.4.6. Fibrinógeno Los niveles de fibrinógeno se han correlacionado con el riesgo de enfermedad vascular. En un meta-análisis de Danesh y cols., en el que incluyeron los datos de 154.211 participantes en 31 estudios prospectivos, se observó una relación entre los niveles de fibrinógeno y el riesgo de cardiopatía isquémica, ictus y mortalidad vascular, así como de mortalidad de causa no vascular en adultos (Danesh y cols., 2005). En este trabajo de Danesh y cols., el HR ajustado por edad y sexo para cada aumento de 1 g/L de fibrinógeno fue de 2,42 para la cardiopatía isquémica (IC 95%: 2,24-2,60); de 2,06 para el ictus (IC 95%: 1,83-2,33); y de 2,76 para otras causas de mortalidad vascular (IC 95%: 2,28-2,35) (Danesh y cols., 2005). Además, se ha propuesto que los niveles de fibrinógeno pueden ayudar a estratificar el riesgo de enfermedad vascular cuando se añade a marcadores habituales de enfermedad vascular, como la edad, el sexo, el hábito tabáquico o los factores de riesgo vascular clásicos (Del Zoppo y cols., 2009). Asimismo, existen diversos trabajos publicados que correlacionan los niveles de fibrinógeno con el pronóstico y riesgo de recurrencia tras un IcI (Anuk y cols., 2002; Iyigun y cols., 2002; Woodward y cols., 2005; Beg y cols., 2007). Esto ha llevado a estudiar la posibilidad de que los niveles de fibrinógeno varíen en los diferentes subtipos etiológicos de IcI, permitiendo diferenciar entre los mismos. En nuestra serie, los niveles de fibrinógeno se encontraban significativamente más elevados en los ictus CE que en los no CE (454 mg/dL en los CE frente a 418 mg/dL en los no-CE, p<0,01). Un trabajo reciente de Liu y cols. en el que se midieron los valores de proteína C-reactiva ultrasensible (PCRus), fibrinógeno y dímero-D en 317 pacientes consecutivos con un IcI, no mostró diferencias significativas en los niveles de fibrinógeno entre los diferentes subtipos etiológicos (Liu y cols., 2015). Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 99 Otro trabajo previo, de Hirano y cols., en el que se habían medido los niveles de fibrinógeno en 69 pacientes consecutivos con un IcI, tampoco mostró diferencias entre los de origen CE y no-CE (Hirano y cols., 2012). Tampoco Beg y cols. encontraron diferencias en los niveles de fibrinógeno entre ictus lacunares e ictus no lacunares (307,47 mg/dl frente a 333,19 mg/dl, respectivamente) en 56 pacientes consecutivos con un Ic (Beg y cols., 2007). Por otro lado, Tanne y cols. analizaron las diferencias en los niveles de fibrinógeno entre los diferentes subtipos etiológicos en 176 pacientes con un IcI participantes en el Bezafibrate Infarction Prevention Study, sin encontrar diferencias significativas entre ellos (Tanne y cols., 2001). Por lo tanto, no parece existir evidencia que apoye el papel del fibrinógeno como factor discriminante del subtipo etiológico de ictus. Si bien se ha sugerido que en los ictus de origen aterotrombótico podrían aumentar los marcadores de inflamación mientras que en los de origen CE podrían incrementarse los marcadores de hemostasia (Tombul y cols., 2005; Álvarez-Pérez y cols., 2011), también se ha indicado que podría haber relación entre los niveles de fibrinógeno y el aumento del GIM y de la ateromatosis carotídea (Albert y cols., 2001) por lo que realmente el fibrinógeno podría relacionarse tanto con el ictus CE como con el ictus por afectación de vaso grande. Dados los resultados obtenidos en nuestra serie, consideramos que en estudios futuros, en los que se siga un diseño similar al nuestro, podría incluirse el fibrinógeno con el objetivo de estudiar si al separar los ictus en dos grupos, CE y no-CE, y analizar una muestra amplia, podrían encontrarse diferencias. 5.4.7. Proteína C-reactiva Tal y como se ha descrito previamente, diversos trabajos desde finales de los años 90 han establecido una relación entre los mecanismos inflamatorios y la enfermedad ateromatosa. En esta línea, la PCR se ha correlacionado con el riesgo de enfermedad vascular y ateromatosis clínica y subclínica (Muir y cols., 1999; Koenig y cols., 2005). Además, múltiples trabajos han puesto de manifiesto que la Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 100 PCR se eleva en los pacientes que han sufrido un ictus isquémico (Di Napoli y cols., 2000; Di Napoli y cols., 2001; Winbeck y cols., 2002; Landevall y cols., 2006), de forma que podría constituir un factor pronóstico independiente en el IcI. Por lo tanto, dado que los mecanismos inflamatorios podrían desempeñar un papel específico en la fisiopatología del ictus de origen aterotrombótico, y puesto que la PCR es un marcador de inflamación sistémica fácilmente accesible y que se ha demostrado que aumenta en el IcI, podría plantearse si resulta un marcador útil para discriminar el origen no-CE o CE del mismo. Landenvall y cols. estudiaron de forma prospectiva a 600 pacientes consecutivos de entre 18 y 69 años que habían sufrido un IcI y los compararon con 66 controles sanos, encontraron que los niveles de PCR determinados por un ensayo inmunométrico de alta sensibilidad (PCR-us) eran mayores en los pacientes con ictus que en los controles (OR 1,25; IC 95%: 1,09-1,43); y dentro de los pacientes con ictus, eran mayores en los pacientes por afectación de vaso grande (OR 1,48; IC 95%: 1,09-2,00) (Landevall y cols., 2006). Luo y cols. analizaron los niveles de PCR-us en 316 pacientes consecutivos que habían sufrido un IcI y encontraron que los mayores niveles se encontraban en los pacientes que habían sufrido un ictus CE según clasificación TOAST (OR 6,14; IC 95%: 1,43-26,44) (Luo y cols., 2012). Otro trabajo reciente, de Iso y cols., en el que recogieron de forma prospectiva los datos de 638 pacientes con un IcI, mostró que el incremento de PCR-us aumentaba el riesgo de ictus de origen CE (OR 1,41; IC 95%: 0,98-2,01) (Iso y cols., 2012). Pero estos resultados no fueron reproducidos por Zecca y cols., que evaluaron diferentes biomarcadores, entre ellos la PCR-us, en 114 pacientes consecutivos con un IcI, no encontrando diferencias significativas en las concentraciones de la misma entre los pacientes con ictus CE y por afectación de vaso grande, siendo las concentraciones medias en µg/mL de 0,48 (0,23-0,98) y de 0,37 (0,14-0,62), respectivamente (p=0,44) (Zecca y cols., 2014). Tampoco Beer y cols. encontraron diferencias en las concentraciones de PCR-us según subtipos etiológicos en 129 pacientes consecutivos con un IcI (Beer y cols., 2011). Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 101 Por lo tanto, los niveles de PCR y/o PCR-us han mostrado resultados dispares en relación con su validez como marcadores predictores del subtipo etiológico del ictus. Estas diferencias podrían deberse a que, si bien la PCR es un indicador de inflamación, tanto aguda como crónica (Lombardo y cols. 2004), y los mecanismos inflamatorios pueden afectar a la morfología y estabilidad de la placa de ateroma (Cermak y cols., 1993), también se ha visto que la PCR puede favorecer los fenómenos tromboembólicos, mediando la activación de los monocitos, por lo que tiene efectos procoagulantes (Alonso-Martínez y cols., 2002). Además, la PCR puede verse aumentada en enfermedades cardiacas, como la insuficiencia cardiaca y las arritmias (Lind y cols., 1997; Chung y cols., 2001; Dernellis y cols., 2001). En consecuencia, parece plausible pensar que la PCR pueda verse aumentada tanto en los ictus por enfermedad de vaso grande como en los de origen CE. En nuestra serie, encontramos unas concentraciones medias de PCR mayores en los ictus CE que en los no-CE: 1,02 mg/L (0,36-3,84) frente a 0,44 mg/L (0,36-3,84), respectivamente (p<0,001). Sin embargo, debido a los datos contradictorios encontrados al revisar la bibliografía publicada, decidimos no incluirla en nuestro modelo predictivo. 5.4.8. Calcio sérico Diversos estudios han sugerido una relación entre los niveles de calcio sérico y la mortalidad vascular, tanto debida a cardiopatía isquémica como a IcI (Jorde y cols., 1999; Foley y cols., 2008; Appel y cols., 2011). Además, el calcio sérico se ha estudiado como factor pronóstico en el IcI, aunque los resultados han sido controvertidos. Appel y cols. evaluaron a 784 pacientes consecutivos con un IcI y los siguieron durante 1 año, comparando el pronóstico en fase aguda y al año en relación con los niveles de calcio sérico, encontrando que las concentraciones séricas del mismo eran un marcador de mortalidad en la fase aguda, pero la relación no era lineal, aumentando la mortalidad en ambos extremos de las concentraciones de calcio sérico (Appel y cols., 2011). Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 102 Sin embargo, Buck y cols. observaron que, al medir el tamaño del infarto en centímetros cúbicos, en 173 pacientes consecutivos con un IcI, este se relacionaba inversamente con los niveles de calcio sérico, de manera que mientras mayores eran estos al ingreso, menor era el tamaño del infarto, y mejor era el pronóstico en la fase aguda (Buck y cols., 2007). Posteriormente, Ovbiagele y cols. analizaron la relación entre los valores de calcio sérico y el pronóstico funcional en 826 pacientes registrados en el Virtual International Stroke Trials Archive, observando que unos niveles elevados de calcio sérico obtenidos entre 22 y 96 horas después del ictus, se asociaban con un mejor pronóstico funcional a los 3 meses (Ovbiagele y cols., 2008). En cuanto a los mecanismos fisiopatológicos por los que el calcio sérico podría aumentar la morbimortalidad vascular, se ha observado que el aumento en las concentraciones del mismo se relaciona de forma directa con la placa de ateroma carotídea. Ishizaka y cols. valoraron de forma retrospectiva a 5.732 pacientes a los que se le había hecho una evaluación ultrasonográfica carotídea, de los que 1.313 presentaban alguna placa ateromatosa. En este estudio se vio que la concentración de calcio sérico elevada era un predictor independiente para la existencia de una placa de ateroma carotídea, con una OR de 1,70 (IC 95%: 1,501,92) por cada incremento de 1 mg/dL (Ishizaka y cols., 2002). Más tarde, Rubin y cols. publicaron un subanálisis de 1.194 pacientes participantes en el NMSS, en el que los pacientes con placa ateromatosa carotídea tenían unos niveles de calcio sérico mayores que los que no la presentaban (2,21 ± 0,09 mmol/L frente a 2,19 ± 0,09 mmol/L, p < 0.002) (Rubin y cols., 2007). Por lo tanto, al interpretar los datos publicados, parece observarse que la concentración de calcio sérico podría constituir un factor de riesgo independiente de enfermedad vascular, aunque su papel como marcador pronóstico en el ictus agudo no ha quedado completamente establecido. Al revisar la bibliografía publicada, no hemos encontrado trabajos que analizaran específicamente el papel del calcio como predictor del subtipo etiológico del ictus. No obstante, dado que los niveles elevados de calcio sérico se han relacionado con la presencia de ateromatosis carotídea, y este es el principal Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 103 mecanismo patogénico del ictus aterotrombótico, parece razonable pensar que unos niveles elevados de calcio sérico podrían sugerir el origen no-CE del ictus. Así, en nuestra serie, los valores de calcio sérico tendieron a ser mayores en el ictus no-CE que en el CE: 9,30 mg/dL (9,04;9,59) frente a 9,03 mg/dL (8,70;9,38), respectivamente (p<0,001). Puesto que esta asociación se mantuvo en el análisis multivariable con una OR de 1,604 (IC 95%: 1,074-2,395) por cada incremento de 1 mg/dL, la concentración de calcio sérico fue incluida en nuestro modelo predictivo. 5.4.9. Otros biomarcadores Otros marcadores de uso habitual en la práctica diaria que se han propuesto como candidatos para determinar el subtipo etiológico del IcI son el dímero-D, el BNP, la bilirrubina y la albúmina. El dímero-D se eleva en los pacientes con un IcI en relación con los controles sanos (Ageno y cols., 2002; Matsumoto y cols., 2013). Además, los niveles elevados de dímero-D se correlacionan positivamente con un mayor volumen de infarto en pacientes con FA (Zi y cols., 2014). Puesto que el dímeroD es un producto relacionado fisiopatológicamente con los fenómenos trombóticos, se ha sugerido su relación con el IcI de origen CE. Ageno y cols. revisaron los valores de dímero-D en las primeras 24 horas y, posteriormente, a los 6 y a los 12 días, en 126 pacientes consecutivos que habían sufrido un IcI. Los valores de dímero-D eran significativamente mayores en los pacientes con un ictus CE (2,96±0,51, 2,58±0,40 y 3,79±0,30 microg/mL en las primeras 24 horas, a los 6 días y a los 12 días, respectivamente) que en aquellos que presentaban un ictus de origen aterotrombótico (1,34±0,21, 1,53±0,26 y 2,91±0.23 microg/mL, respectivamente, p<0,05), o lacunar (0,67±0,08, 0,72±0,15 y 0,64±0,06 microg/mL, respectivamente, p<0,01). Según estos resultados, el punto de corte óptimo para diferenciar el ictus CE del no CE se establecía en 2,00 microg/mL, siendo la sensibilidad del 59,3% y la especificidad del 93,2% (Ageno y cols., 2002). Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 110 validado de manera prospectiva, lo que aumenta su aplicabilidad en la práctica diaria. Malik y cols. revisaron de forma retrospectiva las historias clínicas de 953 pacientes ingresados por un IcI o AIT, de los cuales 145 (15%) presentaban una FA. En su estudio multivariante, los factores relacionados de forma positiva con la probabilidad de presentar una FA fueron el diámetro de la aurícula izquierda, la edad y el diagnóstico de ictus, mientras que el tabaquismo activo presentó una asociación negativa. Con estos parámetros diseñaron un modelo predictivo, al que denominaron LADS y contaba con un máximo de 6 puntos, de manera que una puntuación de LADS ≥4 podría determinar el origen CE del ictus con una sensibilidad del 85,5% y una especificidad del 53,1% (Malik y cols., 2011). Consideramos que las limitaciones del LADS se hallan en que se trató de una revisión retrospectiva basada en pacientes con FA, y no en pacientes con ictus CE, por lo que pudo infraestimar la probabilidad de ictus CE debido a un origen diferente a la FA. En efecto, tal y como se observa en el estudio, la especificidad fue de un 53,1%, lo que indica que una alta proporción de los pacientes con puntuaciones de LADS <4, que equivaldrían a pacientes con un ictus no-CE, podrían ser verdaderamente ictus de origen CE. Por lo tanto, si el LADS≥4, existe una alta probabilidad de que el ictus esté ocasionado por una FA, y pueda beneficiarse de anticoagulación oral, pero en los casos en los que LADS<4, no se puede descartar el origen CE, por lo que los pacientes precisan un seguimiento a largo plazo. Al igual que en el caso del STAF, consideramos una ventaja del modelo la inclusión de la dilatación auricular izquierda. Por otro lado, Figueiredo y cols. diseñaron un modelo predictivo, al que denominaron ASAS, en el que los factores determinantes de la probabilidad de que un ictus fuese de origen CE eran la edad, la puntuación en la escala NIHSS y la presencia de agrandamiento de la aurícula izquierda. En este modelo, ASAS era igual a (-6) + (edad/10) + (NIHSS/20) + (0,9 x presencia de agrandamiento de la aurícula izquierda). De esta manera, la probabilidad de un origen CE, según este modelo, se calcularía como (eASAS)/(1+eASAS), siendo la sensibilidad y Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 111 especificidad de un valor de esta probabilidad mayor de 0,9 de un 82% y un 52%, respectivamente (Figuereido y cols., 2014). Una de las ventajas del ASAS es que escoge tres parámetros sencillos de obtener y que se ha llevado a cabo un proceso de validación interna. Este proceso denota que es un modelo aplicable, aunque el tamaño muestral inicial era relativamente bajo, lo que podría limitar la aplicabilidad de sus conclusiones. Como ya se ha reflejado previamente, opinamos que la inclusión de la dilatación de la aurícula izquierda es una fortaleza. Aún así, como en el caso del LADS, la especificidad resulta baja, por lo que se puede infradiagnosticar la posibilidad de cardioembolia. Con el objeto de mejorar la sensibilidad y especificidad de los modelos predictivos, diversos grupos de trabajo han incluido algunos de los biomarcadores que podrían relacionarse con el ictus de origen CE a los diferentes parámetros clínicos. Montaner y cols. diseñaron un modelo en el que las variables incluidas fueron el sexo, la edad, la puntuación basal en la escala NIHSS, la presencia de cardiopatía isquémica, FA u otra cardiopatía embolígena, y los valores de BNP en pg/mL y de dímero-D en µg/mL. Así, en este modelo, la probabilidad de que el ictus fuese de origen CE se obtenía de la ecuación siguiente: 1/[1 + e2,07 - (0,531 x sexo femenino) + (0,025 x edad) – (0,077 x puntuación en la escala NIHSS) – (0,636 x cardiopatía isquémica) – (1,093 x BNP>75,6 pg/mL) – (2,845 x FA) – (0,712 x Dímero D>0,96 µg/mL) – (2,283 x otra cardiopatía embolígena)], con una sensibilidad y especificidad del 66,5% y del 91,3%, respectivamente (Montaner y cols., 2008). Sobre este modelo de Montaner y cols. tenemos algunas consideraciones. En primer lugar, nosotros decidimos no incluir en nuestro modelo la presencia de FA, cardiopatía isquémica aguda u otras cardiopatías embolígenas, a pesar de que en el análisis multivariante existía relación significativa entre estas y el origen CE del ictus, y que mejoraban la capacidad predictiva del modelo. El motivo de no incluirlas es, como se expuso ya anteriormente, que la principal utilidad que nosotros encontramos a la determinación de un modelo predictivo de estas características es aplicarlo al subgrupo de ictus de origen criptogénico para poder Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 112 ofrecer unas medidas diagnósticas y terapéuticas adecuadas, determinando cuál es la probabilidad existente en este grupo de pacientes de pertenecer a la categoría de ictus CE o no-CE. Como ya se ha mencionado en esta tesis doctoral, el ictus de origen criptogénico se define así porque, a pesar de un estudio adecuado, no se encuentra el origen del ictus. Además, el ictus de origen CE se define, principalmente, por la presencia de FA u otra cardiopatía cardioembolígena mayor. Por lo tanto, en el propio proceso de estratificación por subtipos etiológicos existe un sesgo de selección a favor de las cardiopatías embolígenas, puesto que la presencia de la misma clasifica casi con seguridad al ictus dentro del grupo de CE. En definitiva, creemos que dentro del modelo predictivo no se debe incluir ninguna variable que participe en la definición del subtipo etiológico, porque perdería su aplicabilidad en el subtipo de ictus criptogénico, que es, precisamente, al que debería ir dirigido. En segundo lugar, la inclusión del BNP y del dímero-D plantea otra dificultad añadida, común a todos los modelos con estos marcadores, y es la enorme variabilidad que existe entre laboratorios en las técnicas de medida y en los puntos de corte, lo que hace que antes de aplicar un modelo de estas características haya que validar la técnica y puntos de corte para cada laboratorio, o estandarizarlas con respecto a una referencia. Fuji y cols. revisaron de forma retrospectiva a 214 pacientes consecutivos ingresados por un IcI, y elaboraron un modelo predictivo basado en la presencia de una puntuación NIHSS >8 (1 punto); tamaño de la aurícula izquierda >38 mm (1 punto); enfermedad valvular mitral (1 punto); y niveles de BNP>144 pg/mL (2 puntos), de forma que la puntuación del modelo podría variar entre 0 y 5 puntos. Al aplicar el modelo a la misma muestra la proporción de pacientes que presentaba una FA fue de 0%, 4%, 14%, 26%, 50% y 100%, si tenían una puntuación de 0, 1, 2, 3, 4 o 5, respectivamente (Fuji y cols., 2013). Las limitaciones de este trabajo fueron su carácter retrospectivo y la ausencia de validación interna o externa, puesto que la probabilidad de FA se obtuvo al aplicar el modelo a la misma muestra de la que se había obtenido. Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 113 Además, la inclusión del BNP está sujeta a las limitaciones ya descritas con la variabilidad en las técnicas de determinación. Por contra, una de las fortalezas de este trabajo es haber incluido dos elementos como el tamaño de la aurícula izquierda y la enfermedad valvular mitral, que no participan en la definición de ictus de tipo CE y que pueden traducir un sustrato estructural que sea propenso a la formación y suelta de trombos, tal y como se ha discutido previamente. Zecca y cols. diseñaron un modelo predictivo también basado en parámetros clínicos y bioquímicos, en el que incluyeron la edad, el sexo, la puntuación en la escala NIHSS, el NT-proBNP y el cociente globulina/albúmina (G/A). La ecuación resultante fue: log(odds) = −1,91 + (0,27 × sexo) – (0,04 × edad) + (0,09 × NIHSS) + (1,38 × NT-proBNP) + (1,35 × G/A) + (3,21 × FA). Sin embargo, los autores del trabajo, en un planteamiento similar al discutido por nosotros previamente, realizaron un ajuste, quitando de la ecuación la presencia de FA, puesto que la probabilidad de ictus CE está directamente relacionada con la misma, por lo que diseñaron un nuevo modelo, cuya ecuación es la siguiente: log(odds)= −4,19 +( 0,31 × sexo)- (0,02 x edad) + (0,12 × NIHSS) + (1,77 × NTproBNP) + (1.42 × G/A). Los puntos de corte establecidos fueron de 200 pg/mL para el NT-proBNP y de 0,7 para el G/A (Beer, 2011). En su trabajo, Zecca y cols. no describen la sensibilidad y especificidad de la ecuación, sino que establecen que la probabilidad de diagnóstico de ictus CE es de un 70-90% con la aplicación del modelo en el que se incluye la FA. Además, en la validación del modelo resultó de la detección de FA por los medios convencionales en la misma muestra, lo que limita la validez de las conclusiones. Por último, utiliza como biomarcadores unos parámetros que no son fácilmente accesibles en la práctica diaria, por lo que la aplicabilidad del mismo es muy limitada. Yoshioka y cols. desarrollaron un modelo predictivo, el iPAB, que incluía la historia previa de arritmia o el uso de agentes antiarrítmicos (3 puntos), el tamaño de la aurícula izquierda >40 mm (1 punto), los niveles de BNP (BNP ≥50 pg/mL: 1 punto; BNP ≥90 pg/mL: 2 puntos; y BNP≥150 pg/mL: 3 puntos), para una puntuación entre 0 y 7 puntos. Este modelo fue obtenido al estudiar de forma Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 114 prospectiva 449 pacientes consecutivos con IcI, de los que 294 fueron incluidos en el análisis y 155 participaron en la validación. Para una puntuación total de iPAB ≥2, la sensibilidad y especificidad fueron de 93% y 71%, respectivamente; para un iPAB≥4, la sensibilidad y especificidad fueron de un 60% y un 95%, respectivamente (Yoshioka y cols., 2015). Entre las limitaciones que le encontramos al iPAB se halla, nuevamente, la inclusión de un factor como la historia previa de arritmias o uso de antiarrítmicos, que, tal y como ha quedado ya previamente discutido, es un elemento que forma parte de la propia definición del ictus CE, por lo que sería menos aplicable al ictus de origen indeterminado. En nuestro caso, el modelo predictivo determinó una sensibilidad y especificidad de un 70% y un 94%, respectivamente, para una puntuación menor de 4,08. En la Tabla 17 se resumen la sensibilidad y especificidad de nuestro modelo, comparado con el resto de modelos descritos. Tabla 17. Variables utilizadas, sensibilidad y especificidad de los diferentes modelos predictivos descritos. Modelo Variables utilizadas Sensibilidad Especificidad Referencia STAF Edad NIHSS Dilatación de AI Ausencia de estenosis 88% 89% 266 LADS Dilatación de AI Edad Ictus Tabaquismo 85,5% 53,1% 267 ASAS Edad NIHSS Dilatación AI 82% 52% 126 Montaner y cols. Sexo Edad NIHSS Cardiopatía isquémica FA Cardiopatía embolígena, 66,5% 91,3% 130 Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 115 BNP Dímero D Fuji y cols. NIHSS Dilatación AI Enfermedad valvular mitral BNP - - 268 Zecca y cols. Edad Sexo NIHSS NT-proBNP G/A - - 229 iPAB Antecedente de arritmia Dilatación AI BNP 93% 71% 184 GonzálezHernández Sexo Tabaquismo Calcio sérico Cardiomegalia Lesión territorial en TAC 70% 94% - AI: aurícula izquierda.G/A: cociente globulina/albúmina. Tal y como se observa en la tabla, nuestro modelo tiene una sensibilidad del 70%, lo que significa que la probabilidad de que un paciente con un ictus no-CE sea clasificado como CE es del 30%. Sin embargo, la especificidad del modelo es alta, de un 94%, por lo que la probabilidad de que si el ictus es de origen CE sea clasificado como tal por nuestro modelo, es alta. Por lo tanto, consideramos que nuestro modelo supone una herramienta útil, fundamentalmente como técnica inicial para estratificar a aquellos pacientes con ictus de origen indeterminado que precisan un seguimiento más estrecho. Además, la combinación de variables, en la que hay cuatro parámetros clínicos y uno bioquímico de fácil acceso, hacen que el modelo sea fácilmente obtenible en la práctica diaria. │ Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 119 Las aplicaciones prácticas de nuestro modelo predictivo pueden plantearse en dos vertientes, que podrían establecerse como la respuesta a dos cuestiones diferentes: ¿Qué ventajas conlleva la aplicación de nuestro modelo predictivo para la estratificación de pacientes con un ictus de origen probablemente CE? Y, más específicamente ¿Puede plantearse en un momento dado que el modelo permita seleccionar pacientes candidatos a la anticoagulación oral? 6.1. ¿Qué ventajas ofrece este modelo para la clasificación de pacientes con ictus probablemente cardioembólico? Tal y como se ha reflejado anteriormente, la especificidad de nuestro modelo es muy alta, a costa de una sensibilidad baja. Es decir, la probabilidad de que un paciente con un ictus de origen no-CE sea clasificado como CE es de aproximadamente un 30%; pero si el ictus es de origen CE, la probabilidad de que sea clasificado como tal es de alrededor de un 94%. Por lo tanto, con una puntuación mayor de 4,08, existe una baja probabilidad de que el ictus sea de origen CE. En nuestra serie, al igual que en otras series publicadas, la proporción de ictus de origen indeterminado es de alrededor de 1 de cada 3 ictus. Y como se ha descrito ampliamente a lo largo de este trabajo, hasta en un 20% de estos pacientes se puede detectar una FA previamente oculta, por lo que estos pacientes precisan un seguimiento regular que incluya sistemas de monitorización del ritmo cardiaco para vigilar estrechamente esta posibilidad. En este sentido, una herramienta que permita estratificar y seleccionar a aquellos pacientes a los que │ Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 129 8.1. Limitaciones  Una de las limitaciones del estudio llevado a cabo consiste un sesgo de selección a la hora de incluir pacientes. A pesar de que se trata de una serie hospitalaria de pacientes consecutivos, existe un porcentaje de pacientes no reclutados debido a la variable gravedad inherente del ictus. Los pacientes muy graves tienen una alta mortalidad precoz y, por consiguiente, no llegan a ingresar y fallecen en el área de Urgencias, o en las primeras horas del ingreso hospitalario. Además, debemos contar aquellos pacientes con AIT o con ictus leves, que son dados de alta para realizar estudio ambulatorio. Finalmente, tampoco ingresan aquellos pacientes con una alta comorbilidad asociada, siendo estos ingresados en Medicina Interna o en centros concertados de primer y segundo nivel. Otra de las limitaciones está relacionada con un sesgo de clasificación. Uno de los principales problemas de la clasificación etiológica del IcI es la ausencia de un patrón “oro” para definir el mecanismo exacto del ictus, puesto que no se realizan estudios anatomopatológicos. La clasificación mediante escalas como la TOAST u otras pueden no ser 100% fiables.  Asimismo, y puesto que el periodo de inclusión se extendió durante 18 meses, se ha podido producir pérdida de datos en algunos pacientes, en los que no se incluyeran todos los biomarcadores seleccionados en las peticiones analíticas. Sin embargo, la pérdida de datos no ha sido significativa en nuestro trabajo.  Es también posible que exista un sesgo por falta de sensibilidad de un instrumento al medir una de las variables del modelo (lesión territorial en Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 130 la TAC), puesto que no todas las TAC se realizaron con el mismo tiempo desde el inicio de los síntomas y, además, la técnica más sensible para la detección y graduación de lesiones en la fase aguda del ictus es la RM craneal.  Otro sesgo que podría haberse cometido se observa al analizar los diferentes biomarcadores séricos, puesto que no todas las muestras se obtuvieron con el mismo tiempo desde el inicio de los síntomas, por lo que pueden haberse perdido efectos relacionados con el tiempo de evolución del proceso isquémico.  La selección de variables en la población escogida también podría ser otra limitación. Así, algunos marcadores que se relacionarían con el objetivo de la tesis doctoral no fueron incluidos, debido a que podrían incrementar el coste económico o la estancia media de los pacientes.  Finalmente, aunque el modelo predictivo se sometió a un proceso de validación interna, no se ha validado prospectivamente en una población independiente, por lo que, de momento, no se ha demostrado su aplicabilidad fuera de nuestra población de estudio. 8.2. Fortalezas  Entre las fortalezas del trabajo creemos que se encuentra el haber incluido una muestra de pacientes consecutivos durante 18 meses de una patología que precisa ingreso hospitalario en prácticamente la totalidad de los casos, y en un hospital terciario de referencia para una zona geográfica determinada, lo que permite obtener una muestra representativa de dicha zona.  Por otra parte, la clasificación y análisis de las imágenes se realizó por un mismo investigador, con lo que se evitó la variabilidad interobservador.  Asimismo, los resultados se sometieron a un proceso de validación interna con una muestra diferente a la escogida para obtener el modelo predictivo, incrementando la reproducibilidad y fiabilidad de los datos. Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 131  Por último, el modelo predictivo se basa en variables fácilmente accesibles en la práctica clínica diaria, lo que aumenta la aplicabilidad del mismo. │ Modelo predictivo para la clasificación etiológica del IcI Ayoze N. González-Hernández 135  El ictus isquémico es un problema sociosanitario frecuente. En un hospital que cubre la población del área norte de la isla de Gran Canaria se producen alrededor de 400 ingresos al año por un IcI o un AIT.  Aproximadamente un 20% de los casos de IcI está producido por enfermedad vascular de vaso grande, un 20% por alguna cardiopatía embolígena, un 25% por enfermedad de pequeño vaso y un 5% por causas conocidas pero poco frecuentes.  En nuestro trabajo se objetivó elevada prevalencia de factores de riesgo cardiovascular, especialmente HTA, DM y DLP, con una baja proporción de pacientes con antecedente de cardiopatía isquémica, en comparación con otros estudios.  La FA es la causa más frecuente de ictus de origen CE.  A pesar de un adecuado estudio diagnóstico, hasta 1 de cada 3 IcI permanecen sin un diagnóstico etiológico preciso en nuestro medio.  Alrededor de un 10-20% de los ictus que inicialmente se clasifican como de origen indeterminado pueden presentar durante el seguimiento una FA inicialmente oculta.  La diferenciación del IcI entre aquellos de origen CE y no-CE resulta importante, puesto que ambos grupos presentan diferente riesgo de recurrencia a corto y largo plazo. Además, las medidas de prevención secundaria son diferentes en ambos grupos.  El desarrollo de herramientas que predigan un mayor riesgo de cardioembolia puede ayudar a una mejor selección de pacientes en los que buscar una FA inicialmente oculta. 142 Bamford J, Sandercock P, Dennis M, Burn J, Warlow C. Classification and natural history of clinically identificable subtypes of cerebral infarction. Lancet. 1991;337:1521-6. Bang OY, Saver JL, Liebeskind DS, Pineda S, Ovbiagele B. Association of serum lipid indices with large artery atherosclerotic stroke. Neurology. 2008;70:8417. Bazzano LA, Reynolds K, Holder KN, He J. Effect of folic acid supplementation on risk of cardiovascular diseases: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2006;296:2720-6. Beer C, Blacker D, Hankey GJ, Puddey IB. Association of clinical and aetiologic subtype of acute ischaemic stroke with inflammation, oxidative stress and vascular function: a cross-sectional observational study. 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