Clasificación molecular del cáncer de mama y su impacto en el control inducido por el hipofraccionamiento

              !"#  $%&' PROGRAMA DE DOCTORADO Cáncer: Biología y Clínica, Bienio (2006-2008)    Clasificación Molecular del Cáncer de Mama y su Impacto en el Control Inducido por el Hipofraccionamiento Memoria que para optar al grado de Doctor por la Universidad de Las Palmas de Gran Canaria presenta la Licenciada María Auxiliadora Cabezón Pons Directores Dr. Pedro Carlos Lara Jiménez Profesor Titular de Oncología Clínica de la ULPGC Dr. Luis Alberto Henríquez Hernández Profesor Asociado de Toxicología de la ULPGC Dra. Marta Lloret Sáez-Bravo Profesora Asociada de Oncología Clínica de la ULPGC LAS PALMAS DE GRAN CANARIA – MARZO DE 2014 PEDRO CARLOS LARA JIMÉNEZ, PROFESOR TITULAR DE ONCOLOGIA CLINICA DEL DEPARTAMENTO DE CIENCIAS CLÍNICAS, FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA CERTIFICA: Que el trabajo de investigación titulado “CLASIFICACIÓN MOLECULAR DEL CÁNCER DE MAMA Y SU IMPACTO EN EL CONTROL INDUCIDO POR EL HIPOFRACCIONAMIENTO”, ha sido realizado por Dña. MARÍA AUXILIADORA CABEZÓN PONS, en el Departamento de Ciencias Clínicas de la Universidad de Las Palmas, bajo su dirección y asesoramiento técnico y científico, y que una vez revisada la presente Memoria, la encuentra apta para su defensa ante tribunal. Y para que así conste y surta los efectos oportunos, extiende el presente certificado en Las Palmas de Gran Canaria a siete de marzo de dos mil catorce. Fdo: Pedro Carlos Lara Jiménez                        LUIS ALBERTO HENRÍQUEZ HERNÁNDEZ, PROFESOR ASOCIADO DE TOXICOLOGÍA DEL DEPARTAMENTO DE CIENCIAS CLÍNICAS, FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA CERTIFICA: Que el trabajo de investigación titulado “CLASIFICACIÓN MOLECULAR DEL CÁNCER DE MAMA Y SU IMPACTO EN EL CONTROL INDUCIDO POR EL HIPOFRACCIONAMIENTO”, ha sido realizado por Dña. MARÍA AUXILIADORA CABEZÓN PONS, en el Departamento de Ciencias Clínicas de la Universidad de Las Palmas, bajo su dirección y asesoramiento técnico y científico, y que una vez revisada la presente Memoria, la encuentra apta para su defensa ante tribunal. Y para que así conste y surta los efectos oportunos, extiende el presente certificado en Las Palmas de Gran Canaria a siete de marzo de dos mil catorce. Fdo: Luis Alberto Henríquez Hernández                        MARTA LLORET SÁEZ-BRAVO, PROFESORA ASOCIADA DE ONCOLOGIA CLINICA DEL DEPARTAMENTO DE CIENCIAS CLÍNICAS, FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA CERTIFICA: Que el trabajo de investigación titulado “CLASIFICACIÓN MOLECULAR DEL CÁNCER DE MAMA Y SU IMPACTO EN EL CONTROL INDUCIDO POR EL HIPOFRACCIONAMIENTO”, ha sido realizado por Dña. MARÍA AUXILIADORA CABEZÓN PONS, en el Departamento de Ciencias Clínicas de la Universidad de Las Palmas, bajo su dirección y asesoramiento técnico y científico, y que una vez revisada la presente Memoria, la encuentra apta para su defensa ante tribunal. Y para que así conste y surta los efectos oportunos, extiende el presente certificado en Las Palmas de Gran Canaria a siete de marzo de dos mil catorce. Fdo: Marta Lloret Sáez-Bravo            ÍNDICE CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN........................................................................................ 3 1. INCIDENCIA Y MORTALIDAD................................................................................... 3 2. PAPEL DE LA RADIOTERAPIA EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA EN ESTADIOS INICIALES.................................................................................. 5 2.1. ¿Está justificada la administración de radioterapia adyuvante tras cirugía conservadora en el cáncer de mama? ............................................................................... 7 2.2. ¿Existe algún grupo de pacientes donde el riesgo de recaída sea tan bajo que podamos omitir la RT?................................................................................................... 12 2.3. Estudios randomizados de omisión de radioterapia tras cirugía conservadora....... 14 3. ESQUEMAS HIPOFRACCIONADOS DE RADIOTERAPIA .................................... 20 3.1. Justificación radiobiológica del uso de esquemas de tratamiento hipofraccionados21 3.2. Comparaciones entre los 5 estudios randomizados................................................. 35 3.3. Consideraciones de los esquemas hipofraccionados en cuanto a las características de las pacientes incluidas................................................................................................ 42 3.4. Irradiación parcial de la mama ................................................................................ 45 3.5. Riesgos de complicaciones cardiovasculares derivadas del uso de esquema hipofraccionados de radioterapia.................................................................................... 46 4. PAPEL DE LA RADIOTERAPIA Y LA CIRUGÍA CONSERVADORA EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO.................... 50 5. SUBTIPOS MOLECULARES EN EL CÁNCER DE MAMA..................................... 54 5.1. Fenotipos moleculares............................................................................................. 55 5.2. Descripcion de los distintos subtipos moleculares.................................................. 56 5.3. Nuevos subtipos moleculares .................................................................................. 60 5.4. Otras clasificaciones (con carácter supervisado)..................................................... 61 5.5. Fenotipo molecular y recurrencia local................................................................... 65 5.6. Papel de la RT sobre los distintos fenotipos moleculares ....................................... 69 CAPÍTULO II: OBJETIVOS ............................................................................................. 77 CAPÍTULO III: RADIOTERAPIA HIPOFRACCIONADA ACELERADA EN EL CÁNCER DE MAMA EN ESTADIOS INICIALES ........................................................ 81 1. INTRODUCCIÓN.......................................................................................................... 81 2. MATERIAL Y MÉTODOS ........................................................................................... 83 2.1. Pacientes.................................................................................................................. 83 2.2. Tratamiento.............................................................................................................. 86 2.3. Descripción anatomopatológica de los tumores y subtipo molecular ..................... 91 3. RESULTADOS.............................................................................................................. 95 3.1. Análisis de Supervivencia ....................................................................................... 95 3.2. Toxicidad................................................................................................................. 97 4. DISCUSIÓN................................................................................................................... 98 CAPÍTULO IV: RADIOTERAPIA HIPOFRACCIONADA ACELERADA EN EL CÁNCER DE MAMA LOCO-REGIONALMENTE AVANZADO............................... 111 1. INTRODUCCIÓN........................................................................................................ 111 2. MATERIAL Y MÉTODOS ......................................................................................... 113 2.1. Pacientes................................................................................................................ 113 2.2. Tratamiento............................................................................................................ 115 2.3. Descripción anatomopatológica de los tumores y subtipo molecular ................... 119 3. RESULTADOS............................................................................................................ 122 3.1. Análisis de Supervivencia ..................................................................................... 122 3.1.1. Supervivencia libre de recaída local (SLRL) ................................................. 124 3.1.2. Supervivencia libre de recaída ganglionar (SLRG)........................................ 125 3.1.3. Supervivencia libre de recaída loco-ganglionar (SLRLG)............................. 126 3.1.4. Supervivencia libre de metástasis (SLM) ....................................................... 129 3.1.5. Supervivencia libre de enfermedad (SLE)...................................................... 131 3.1.6. Supervivencia causa-específica (SCE)........................................................... 133 3.1.7. Supervivencia absoluta (SA)........................................................................... 135 3.2. Toxicidad............................................................................................................... 136 4. DISCUSIÓN................................................................................................................. 138 CAPÍTULO V: PAPEL DE LOS FACTORES MOLECULARES DE LA ENFERMEDAD SOBRE LA EVOLUCIÓN CLÍNICA................................................. 149 1. INTRODUCCIÓN........................................................................................................ 149 2. MATERIAL Y MÉTODOS ......................................................................................... 151 2.1. Pacientes................................................................................................................ 151 2.2. Determinación de la expresión de p53 mutado y Ki67 ......................................... 152 3. RESULTADOS............................................................................................................ 153 3.1. Relación de p53 mutado y Ki67 con variables clásicas del tumor........................ 153 3.2. Relación de p53 mutado y Ki67 con otras variables moleculares......................... 156 3.3. Relación de p53 mutado y Ki67 con la respuesta al tratamiento........................... 157 4. DISCUSIÓN................................................................................................................. 158 CAPITULO VI: RESUMEN Y CONCLUSIONES......................................................... 165 REFERENCIAS ............................................................................................................... 171          3 CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN 1. INCIDENCIA Y MORTALIDAD El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en la mujer, representando el 23% de todos los cánceres (1.38 millones) con una mortalidad del 14% (año 2008) (Jemal et al. 2011). Si consideramos ambos sexos, es el segundo cáncer más frecuente después del cáncer de pulmón. Su incidencia aumenta considerablemente a partir de los 50 años, siendo máxima en la década de los 60. Dado que la esperanza de vida está en constante aumento (de forma más marcada en el sexo femenino), la Organización Mundial de la Salud (OMS) prevee que el número de nuevos casos de cáncer de mama se duplique y alcance los 20 millones en el año 2020, debido fundamentalmente al envejecimiento de la población (Eaton 2003). Aproximadamente la mitad de los casos de cáncer de mama y el 60% de las muertes debido a éste, ocurren en países económicamente desarrollados. En general, las tasas de incidencia son más altas en el norte y occidente de Europa, Australia, Nueva Zelanda y Norteamérica, intermedia en Sudamérica, Caribe y Norte de África, siendo bajas en África Subsahariana y Asia. Pese al aumento de incidencia, propiciado por el mayor uso de los programas de cribado con mamografía, cambios en los patrones reproductivos, envejecimiento de la población, inactividad física y obesidad, entre otros, la tasa de mortalidad ha disminuido, sobre todo en países desarrollados como Estados Unidos y Europa. Este descenso se debería a un mejor uso de los programas de screening que permiten el diagnóstico de lesiones en estadios iniciales, al menor uso de estrógenos exógenos y, por supuesto, a los avances en los tratamientos loco-regionales y sistémicos (Benson et al. 2009). En general, el rango de las tasas de mortalidad en los países desarrollados es mucho menor (aproximadamente de 6-19 casos por cada 100.000 habitantes) que en los países en vías de desarrollo. 4 Figura 1. Incidencia del cáncer de mama ajustada por edad y ratios de mortalidad en diferentes áreas del mundo (Jemal et al. 2011). En España, se estima que en el año 2008 se diagnosticaron 22.027 nuevos casos de cáncer de mama, con 6.008 defunciones debidas a esta neoplasia. La tasa de incidencia en España ajustadas por población mundial es de 61.0 por 100.000 mujeres, lo que nos sitúa entre las mas bajas de Europa (77.1 por 100.000 mujeres), por detrás de países como Dinamarca, Irlanda, Países Bajos, Reino Unido o Alemania (Jemal et al. 2011) (Disponible en http://globocan.iarc.fr/). Respecto a la Comunidad Autónoma de Canarias, los últimos datos aportados por el Registro de Tumores pertenecen al periodo comprendido entre los años 2003 y 2006. En cuanto a la incidencia, el número de casos en las dos provincias fue de 2.799, con un número de casos/año de 700, una tasa bruta de 85.3/100.000 habitantes, y una tasa ajustada a la población de 59/100.000 habitantes. En cuanto a la mortalidad, el último registro para la provincia de Las Palmas data del año 2006, y es de 19.15/100.000 5 habitantes (tasa ajustada a la población Europea). Con estos datos, la provincia de Las Palmas se sitúa en la media nacional, quedando el límite inferior en 10.44/1000.000 para la provincia de Cuenca y el límite superior en 27/1000.000 habitantes para la provincia de Valladolid (tasas ajustadas a la población Europea en todos los casos). 2. PAPEL DE LA RADIOTERAPIA EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA EN ESTADIOS INICIALES Durante las tres últimas décadas, se ha producido un cambio significativo en el cáncer de mama (ca mama), especialmente en lo referido a prevalencia y tratamiento de los estadios iniciales de la enfermedad (T 1-2, N 0-1, M 0 ). La mastectomía radical introducida por Halsted, y posteriormente la mastectomía radical modificada por Patey, fue durante largo tiempo el tratamiento de elección pese a las secuelas funcionales secundarias al mismo. Fue a comienzo de los años 80 cuando se empezaron a realizar los primeros tratamientos conservadores. Numerosos estudios randomizados y sus meta-análisis confirmaron tasas de supervivencia perfectamente equiparables a las obtenidas con mastectomía, por lo que pasaron a constituir el tratamiento estándar a partir del Consenso de 1990 (1991, NIH). Si bien cuando se realizó dicho consenso la mayoría de los estudios incluidos tenían un corto seguimiento, en la actualidad alguno de ellos cuenta ya con más de 20 años, manteniéndose la igualdad en la supervivencia entre ambas opciones terapéuticas (Tabla 1). Los datos de estos estudios randomizados fueron analizados en revisiones sistemáticas o meta-análisis por el Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) en 1995 (EBCTCG 1995) y 1997 (Morris et al. 1997), no encontrando diferencia en la supervivencia global a 10 años. Más aún, en el meta-análisis de Morris se observó que en los casos con ganglios positivos, la cirugía conservadora seguida de radioterapia podía conseguir una relativa ventaja en la supervivencia si se comparaba con la mastectomía como tratamiento exclusivo. 12 Los autores de las distintas revisiones han admitido potenciales factores de confusión, como, por ejemplo, el hecho de que la terapia sistémica se administrara en menor porcentaje que en lo realizado en la práctica clínica actual. Además, en los tres meta-análisis queda totalmente demostrado el efecto de la RT en la disminución de las recaídas locales, independientemente de la edad de la paciente. Aunque dicho efecto sea menor en mujeres mayores de 70 años que en aquellas menores de 50 años (11% vs. 22%), esta reducción no deja de ser significativa. Lo que no está tan claro es la influencia sobre la mortalidad, porque si bien la RT disminuye la mortalidad cáncer específica, se ha observado un pequeño incremento de mortalidad absoluta atribuida a enfermedad cardiaca y a cáncer de pulmón (EBCTCG 2000; Clarke et al. 2005). Los autores concluyen que cualquier beneficio en las recaídas locales y mortalidad cáncer específica deberían ser sopesados contra los posibles riesgos de la RT, especialmente para aquellos casos de bajo riesgo de recurrencia. 2.2. ¿Existe algún grupo de pacientes donde el riesgo de recaída sea tan bajo que podamos omitir la RT? En vista de lo anteriormente expuesto, podría existir un grupo de pacientes en donde el riesgo de recurrencia local y la expectativa de vida sean tan bajos, que haga cuestionarnos la necesidad de RT adyuvante tras cirugía conservadora. Si bien la prevención de la recurrencia local puede reducir el riesgo de diseminación y muerte cáncer específica, habrá mujeres en edades más avanzadas y con estadios iniciales de cáncer de mama con expectativa de vida menor de 5 años, en las que es probable que la RT no se traduzca en un beneficio de la supervivencia. Esta es una cuestión aún no resuelta. Serían necesarios estudios con nivel de evidencia I, los cuales son difíciles de realizar por ser precisamente este grupo de mujeres mayores el que se excluye históricamente de los estudios randomizados. Existen algunos estudios que pueden ayudarnos a un mejor conocimiento sobre las características en este grupo de pacientes y que se comentan a continuación. 13 Kunkler y col. revisaron la base de datos de Medline y analizaron el número de pacientes con cáncer de mama mayores de 60 años tratadas con RT, desde 1990 hasta mayo del 2008 (Kunkler et al. 2009). La incidencia de patologías asociadas al cáncer de mama en el momento del diagnóstico, oscilaba entre el 9% en mujeres menores de 50 años y el 55% en mayores de 80 años. La supervivencia global a 5 años era menor en mujeres mayores de 70 años con dos o más comorbilidades que en las que no presentaban ninguna (35% vs. 68%). Observaron además que la administración de RT disminuía significativamente al aumentar la edad de las pacientes, independientemente de la patología asociada y del estadío de la enfermedad. El estudio indicaba que las características del cirujano y de la paciente y su lugar de residencia influían en la administración o no de RT. Así, las pacientes que recibían RT eran mayoritariamente de áreas urbanas, de raza blanca, casadas y con pocas enfermedades asociadas y, que además, habían sido tratadas por mujeres. No se observaron diferencias significativas en la toxicidad inducida por RT en relación con la edad de las pacientes. Los autores concluyen que, aunque la reducción absoluta de recaída local tras RT adyuvante a cirugía conservadora y tratamiento sistémico es modesta en pacientes mayores, hoy por hoy no se ha encontrado aun ningún subgrupo en el cual la RT pueda ser razonablemente omitida. Aapro y colaboradores, realizaron en 2008 una revisión sobre el cuidado de pacientes mayores con cáncer de mama precoz o avanzado (Aapro et al. 2009). Estas pacientes se excluían de los ensayos clínicos, salvo que tuvieran un excelente estado general, por lo que las conclusiones extraídas no podrían ser extrapolables a este grupo de población. El objetivo terapéutico en las pacientes mayores debe ser el mismo que para las pacientes jóvenes, es decir, prolongar la supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad. Un problema añadido es que suelen presentar comorbilidades que conlleva un estado general de salud más deteriorado, dificultando la toma de decisiones terapéuticas. Los autores encontraron que había una gran diversidad de definiciones de “persona mayor”, máxime si se tiene en cuenta que desde el punto de vista clínico la edad es un proceso individual. Para evaluar objetivamente el impacto de la comorbilidades en la esperanza de vida de estas pacientes, la sociedad internacional de geriatría ha elaborado una guía 14 multidisciplinar para valorar el estado de salud individual (Extermann and Hurria 2007). El estudio de Aapro y col. concluyó que, si bien el beneficio de la RT adyuvante en pacientes mayores con cáncer de mama no está muy claro con respecto a la supervivencia global, si queda claro su papel en cuanto a la disminución de la recaída local, por lo que no se le debe negar un tratamiento eficaz a las persona mayores basándonos únicamente en su edad cronológica (Aapro et al. 2009). Las guías de valoración geriátrica deberían usarse de forma rutinaria de cara a considerar la edad funcional de las enfermas, a parte de los factores pronósticos y predictivos relacionadas con la enferma y el tumor. 2.3. Estudios randomizados de omisión de radioterapia tras cirugía conservadora En el estudio de Veronesi, ya comentado con anterioridad (Veronesi et al. 2001), se estudió el papel de la radioterapia en 567 pacientes con tumores menores de 2.5 cm. Las pacientes fueron aleatorizadas a recibir tratamiento quirúrgico (cuadrantectomía) ± RT y vaciamiento axilar. Se analizó el papel según grupos de edad, tamaño tumoral (2cm vs >2cm), la afectación ganglionar y el tipo histológico (carcinoma ductal y lobulillar infiltrante y componente extenso intraductal). En el grupo de mujeres mayores de 65 años la tasa de recaída fue muy baja con cirugía exclusiva, solo del 4.4%, mientras que en el grupo entre 55 y 65 años fue del 12.1%. Un 40% de las pacientes con carcinoma intraductal extenso recidivaban tras cirugía sola. Aunque no existían diferencias significativas en la supervivencia en los dos grupos analizados (p=0.326), en el subgrupo de pacientes con ganglios positivos tratados con RT se observó un aumento significativo de la misma (p=0.038). Los autores concluían que la RT era necesaria en pacientes menores de 55 años y/o con presencia de carcinoma intraductal extenso y/o ganglios positivos, mientras que podría evitarse en mayores de 65 años y ser opcional entre 55 y 65 años (Veronesi et al. 2001). 15 Por su parte, Hughes y colaboradores, en 2004, publicaron un estudio que tenía como objetivo determinar si las mujeres mayores de 70 años con tumores de mama T 1 N 0 M 0 , receptores positivos o desconocidos, bordes quirúrgicos libres y ganglios negativos, podían ser tratadas solo con tamoxifeno obviando la RT (Hughes et al. 2004). Las pacientes fueron randomizadas 1:1 a tamoxifeno solo frente a RT + tamoxifeno. La tasa de recaída local fue del 4% en el grupo de tamoxifeno solo frente a 1% en el grupo de tamoxifeno + RT, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p< 0.001). La supervivencia libre de enfermedad locorregional fue del 96% y el 99%, respectivamente (p<0.001) (Hughes et al. 2004). Sin embargo, los autores concluían que la RT no aumentaba la supervivencia global (86% vs. 87%) ni la supervivencia libre de enfermedad (98% vs. 99%), por lo que ambas opciones de tratamiento (tamoxifeno solo frente a tamoxifeno + RT) podrían ser apropiadas, siempre que se valorara con la paciente el pequeño riesgo de recaída local si no se administra RT (Hughes et al. 2004). En una actualización posterior con un mayor seguimiento (7.9 años), se observó un claro beneficio en la disminución de la recurrencia local (6.3% vs. 1% con RT) con idéntica muerte cáncer-específica (2%) y mortalidad global (26%). La mayor limitación de esta serie fue la falta de confirmación ganglionar axilar (64% de las pacientes no tenían vaciamiento axilar). La inclusión de pacientes pN + podría haber incrementado la tasa de recurrencia locorregional (Dirbas 2006). En 2004, Fyles y colaboradores randomizaron a un total de 769 pacientes mayores de 50 años con cáncer de mama T 1-2 N 0 y bordes quirúrgicos negativos, a recibir tamoxifeno + RT frente a tamoxifeno solo (Fyles et al. 2004). La recaída local (RL) fue del 0.6% en el grupo tamoxifeno + RT frente al 7.7% en el grupo de tamoxifeno solo (p<0.001). Aunque la supervivencia libre de metástasis fue del 91% vs. 84%, respectivamente (p=0.004), no se observaron diferencias significativas en la supervivencia global (92.8% vs. 93.2%) (Fyles et al. 2004). El análisis univariante para la RL y para la supervivencia libre de enfermedad (SLE), con una mediana de seguimiento de 5,6 años, mostró como factores pronósticos adversos tener un tumor mayor de 2 cm., un grado de diferenciación GIII, receptores negativos y tratamiento con tamoxifeno exclusivo. La RL en mujeres entre 5059 años fue del 6%, y del 3.5% para las mayores de 60 años (con una diferencia no 16 significativa). Los autores concluyeron que en las mujeres de mayor edad con tumores de pequeño tamaño, el tratamiento de elección tras cirugía conservadora debía ser la RT + tamoxifeno. En mujeres mayores de 60 años con T  1 cm. y receptores positivos o desconocidos, podrían ser subsidiarias de no recibir RT, aunque recomiendan más seguimiento antes de adoptar esta decisión (Fyles et al. 2004). Hay que destacar el ensayo clínico NSABP B 21, por el elevado número de pacientes y las características de los tumores incluídos. Se analizaron 1009 mujeres con tumores menores de 1 cm. y ganglios linfáticos negativos randomizadas en 3 brazos: tamoxifeno solo, RT sola o RT + tamoxifeno (Fisher et al. 2002b). Todas las pacientes que se trataron con tamoxifeno + RT tuvieron un 11% de disminución de las RL, manteniéndose esta diferencia independientemente de la edad. Ante estos resultados se podría concluir que la RT debería ser usada de forma rutinaria, incluso en pacientes de bajo riesgo. Además, observaron que el 38% de RL ocurrieron después de los 5 años, por lo que sugieren que el seguimiento de otros estudios podría haber sido demasiado corto como para concluir la omisión de la RT. Por su parte, Holli y colaboradores randomizaron a 264 pacientes afectas de cáncer de mama invasivo, T  20 mm y biológicamente poco agresivos (G I-II, tasa de proliferación celular baja y receptores hormonales positivos), con márgenes quirúrgicos ampliamente libres, a recibir cirugía conservadora con o sin RT adyuvante (Holli et al. 2009). No se administró hormonoterapia ni quimioterapia. Con un seguimiento medio de 12.1 años, la tasa global de recaída loco-regional (RLR) fue del 19%, con una diferencia significativa entre ambos brazos de tratamiento (11.6% en grupo de RT y 27.2% en grupo de cirugía exclusiva, p=0.0013). Además, el tiempo hasta la RL fue significativamente mayor en el grupo de RT (p=0.00071). La supervivencia libre de RLR fue del 88% con RT frente al 71% con cirugía exclusiva. No hubo diferencia significativa en la supervivencia global (SG), SL de metástasis (SLM) o supervivencia causaespecífica (SCE). La RT se asoció con mayor supervivencia libre de RLR tanto en pacientes pre como post menopáusicas (p=0.009 y p=0.012) (Holli et al. 2009). Así, recomendaban la RT adyuvante en todos los grupos analizados. 17 Todos estos trabajos coinciden en que existe un riesgo elevado de recaídas locales, especialmente en las mujeres más jóvenes, por lo que la RT no puede omitirse en este subgrupo. Es un hecho que el riesgo de RL disminuye con la edad, planteándose la duda de dónde establecer el punto de corte a partir del cual la omisión de RT no afecte a los resultados finales. Los estudios previos han intentado definir grupos de bajo riesgo (Tabla 3). definiendo un grupo de pacientes mayores de 60 años, T 1 N 0, receptores hormonales positivos y con bordes quirúrgicos libres tras cirugía local, donde la resección local seguida de tamoxifeno consigue tasas de recaídas <5% y en el que, por tanto, podría omitirse la RT (Veronesi et al. 2001; Fyles et al. 2004; Hughes et al. 2004). Sin embargo, el seguimiento limitado de estos estudios nos obliga a ser prudentes antes de poder extraer conclusiones. Tabla 3. Estudios que proponen la omisión de la RT adyuvante en el tratamiento del cáncer de mama en estadios iniciales Autores Grupos Bajo Riesgo Significación Veronesi (Veronesi et al. 2001) Edad >65 a. T< 20 mm 4% RL sin RT 10 años Hughes (Hughes et al. 2004) >70 a., T 1, N 0 , R0, RE+ 4% RL sin RT a 5.6 años 1% RL con RT a 5.6 años Fyles (Fyles et al. 2004) >50 a. T 1T 2, R0 >50 a. T 1 R0 >50 a. T 1 <1 cm., R0 >60 a. T 1 <1 cm., R0 7.7% RL a 5 años sin RT 5.9% RL a 5 años sin RT 2.6% RL a 5 años sin RT 1.2% RL a 5 años sin RT Por tanto, hoy por hoy y en base a los ensayos clínicos, no existe ningún subgrupo de pacientes en las que se pueda omitir de forma segura la RT adyuvante. Únicamente en aquellas pacientes con una expectativa de vida limitada por patologías asociadas y comorbilidades podría obviarse el tratamiento radioterápico estándar, siendo este grupo el candidato ideal para la administración de radioterapia parcial acelerada, tal y como se explicará más adelante en la Introducción de esta Tesis Doctoral. 18 2.4. Papel del boost en el tratamiento con radioterapia del cáncer de mama en estadios iniciales. Tras haberse demostrado el papel de la RT adyuvante tras cirugía conservadora en estadios iniciales de Ca de mama, las investigaciones de los últimos años han puesto de manifiesto el beneficio de aumentar la dosis (boost) sobre el lecho tumoral, tras la irradiación sobre todo el volumen mamario. Varios ensayos aleatorizados han evaluado el efecto del boost en la recaída local y la supervivencia en el cáncer de mama infiltrante. Estudio de Lyon, donde se aleatorizó a 1024 pacientes menores de 70 años con T<3 cm., tratadas con cirugía conservadora con márgenes libres superiores a 1 mm + RT a una dosis total de 50 Gy en 20 fracciones y un boost de 10 Gy (en 4 fracciones) frente a no recibir el boost (Romestaing et al. 1997). Tras ajustar el análisis por las principales variables pronósticas (margen afecto, carcinoma intraductal extenso, tamaño tumoral, grado de diferenciación y edad), el riesgo relativo de RL fue significativamente más bajo para el grupo que recibió el boost (0.3, rango 0.12-0.95). En cuanto a la SG a 5 años, no se apreciaron diferencias significativas entre ambos grupos (92.9% vs. 90.4% p=0.24). En cuanto al resultado cosmético, se observó un mayor porcentaje de telangiectasias grado 1 y 2 en el grupo de boost (12.4% vs. 5.9% p=0.003), pero con igual puntuación tanto en la valoración médica como en la escala de autoevaluación (Romestaing et al. 1997). Los datos a 10 años, presentados en forma de comunicación oral en el congreso de la ASTRO del año 2001, informaron de 26 pacientes con RL en el brazo experimental y 36 en el brazo control. Sin embargo, esta diferencia no se tradujo en una mejoría de la supervivencia (Romenstaing and Lehingue 2001). Ensayo EORTC 22881-10882, que incluyó 5569 pacientes con Ca de mama St I-II, menores de 70 años, tras cirugía conservadora (tumorectomía + vaciamiento axilar) y RT adyuvante (50 Gy a 2 Gy por fracción durante 5 semanas) (Bartelink et al. 2001). Las pacientes con resección microscópica completa, se aleatorizaron a recibir un boost de 16 Gy en el lecho tumoral frente a no recibir más RT adicional. Con una mediana de 19 seguimiento de 5.1 años, se observó un 7.3% de RL en el grupo control frente al 4.3% en el grupo de boost (p<0.001). En el análisis por subgrupos, el beneficio del boost era especialmente relevante en pacientes menores de 50 años. En pacientes menores de 40 años, las recaídas locales fueron del 10.2% vs. 19.5% (p=0.002) y, entre 41 y 50 años fue del 5.8% vs. 9.5% (p=0.02). Sin embargo, en las pacientes entre 51 y 60 años fue del 3.4% vs. 4.2% (p=0.07) (Bartelink et al. 2001). En el año 2007 se publicó una actualización de dicho estudio tras 10 años de seguimiento (Bartelink et al. 2007). Un total de 443 pacientes presentaron RL como primer sitio de recurrencia, 10.2% pertenecieron al grupo control y 6.2% al grupo del boost. La disminución del riesgo relativo fue significativo en todos los grupos de edad, sobretodo en las pacientes mas jóvenes (<50 años) (Bartelink et al. 2007). No se objetivaron diferencias significativas en el riesgo acumulado de metástasis ni en la SG para ambos brazos. En cuanto a la toxicidad, se observó fibrosis moderada-severa en mayor proporción en las pacientes con boost. Polgar y colaboradores realizaron un ensayo con 207 pacientes con cáncer de mama St I-II aleatorizadas tras cirugía conservadora + RT (50 Gy) a recibir un boost de 16 Gy sobre lecho tumoral con electrones o con braquiterapia de alta tasa (Polgar et al. 2002). El control local a 5 años fue del 93% en el brazo de boost frente al 85% en grupo control (p=0.049). Tras los resultados de los distintos estudios, podemos concluir que la administración de un boost de 16 Gy al lecho tumoral parece disminuir el riesgo de RL, especialmente en las pacientes jóvenes, aunque sin mejoría en la SG a los 10 años y con un peor resultado estético. Hay que destacar que mientras en el estudio de Bartelink el margen quirúrgico >1mm fue considerado negativo, para otros autores esto es considerado margen próximo y, por tanto, indicación de boost. 20 3. ESQUEMAS HIPOFRACCIONADOS DE RADIOTERAPIA Aunque el papel de la RT adyuvante tras cirugía conservadora en estadios iniciales de cáncer de mama está ampliamente aceptado, son diversos los esquemas que se pueden utilizar para administrar la misma. La publicación en los últimos años de estudios con nuevos fraccionamientos plantea la cuestión de cuál es el esquema más adecuado. En los estudios aleatorizados anteriormente mencionados en los que se compara la cirugía conservadora frente a cirugía conservadora + RT, si bien en todos se constata el beneficio de la RT, tan solo dos de ellos emplean un esquema de RT similar. Tradicionalmente se ha utilizado de forma estándar el esquema propuesto por el National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) y otros grupos cooperativos en sus ensayos, consistiendo en 50 Gy administrados en 25 fracciones de 2 Gy al día / 5 días por semana durante 35 días. Sin embargo, ensayos clínicos utilizando dosis superiores a 2 Gy por fracción han demostrado el mismo grado de eficacia tras cirugía conservadora, comparándose de forma favorable en cuanto al control local, la toxicidad aguda y crónica. Estos esquemas se denominan hipofraccionados, y como ya se ha referido, utilizan mayor dosis por fracción que el fraccionamiento estándar (>2Gy/fracción), lo que permite acortar el número total de fracciones. Si esto además se acompaña de una reducción del tiempo total de tratamiento, hablamos de hipofraccionamiento acelerado. Es importante señalar que estos esquemas llevan obligatoriamente asociada una disminución de la dosis total administrada, para lograr así unos niveles de toxicidad aceptables. 21 3.1. Justificación radiobiológica del uso de esquemas de tratamiento hipofraccionados Existen razones radiobiológicas que justifican el uso del hipofraccionamiento en el cáncer de mama. Como ya es bien sabido, el esquema de fraccionamiento óptimo difiere para cada tipo de tumor, algo que viene determinado por la radiobiología de cada tipo tumoral. El  /  del cáncer de mama ha sido estimado en 4 Gy, mientras que el  /  de tejido sano es aproximadamente de 3.5 Gy (Yarnold et al. 2005). Dado que la sensibilidad del cáncer de mama es similar a la de los tejidos sanos de respuesta tardía, se podrían administrar altas dosis por fracción que serían más eficaces en la destrucción tumoral, sin un detrimento en la toxicidad tardía. No obstante, continúa habiendo una preocupación en cuanto a la toxicidad crónica atribuida a este aumento de dosis por fracción. La dosis biológica efectiva (DBE) deriva de la ecuación del modelo lineal cuadrático, y puede ser usada para predecir el efecto biológico de un esquema de fraccionamiento dado sobre ciertos tejidos y para cada tumor, lo que depende del  /  propio de cada tipo tumoral (Fowler 1989). Así, dosis biológica efectiva es igual a (nd) x (1+d/  / ), donde n (nº fracciones) y d (dosis/fracción). Este modelo básico no predice la relación con el tiempo. Un estudio piloto diseñado en 1986 por Yarnold y colaboradores, tenía como objetivo probar la respuesta del tejido de la mama a modestos incrementos en la dosis por fracción y hacer una estimación del  /  para los efectos crónicos en la mama (Yarnold et al. 2005). En este estudio, 1410 mujeres con estadios similares de cáncer de mama fueron randomizadas a 3 esquemas de fraccionamiento: 50 Gy en 25 fracciones (2 Gy/f), 42.9 Gy en 13 fracciones (3.3 Gy/f) y 39 Gy en 13 fracciones (3 Gy/f). Todos los tratamientos tuvieron una duración de 5 semanas. Las pacientes fueron seguidas durante 8.1 años. Basándose en los cambios de la apariencia en la piel y la toxicidad tardía producida por los distintos esquemas de tratamiento, se determinaron los riesgos del  / . Así, el  /  para los cambios de la apariencia de la piel fue de 3.6 Gy (95% IC, 1.8-5.4 Gy) y el  /  para la induración fue de 3.1 (95% IC, 1.0-7.8 Gy). Estos datos apoyan el hecho de que el 28 el de 39 Gy el mejor, si bien este último también tiene mayor incidencia de recurrencias locales. La SG a 10 años no fue informada. Un tercer ensayo, el Standardisation of Breast Radiotherapy Trial A (START A) comparaba tres esquemas de RT postoperatoria en pacientes mayores de 18 años con estadios iniciales de cáncer de mama (T 1-3 , N 0-1 ) sometidos a cirugía o mastectomía (15%), en las que los márgenes quirúrgicos eran mayores a 1 mm (Bentzen et al. 2008a). Se compararon los siguientes esquemas de fraccionamiento: 50 Gy en 25 ff; 41.6 Gy en 13 ff y 39 Gy en 13 ff. Todos los esquemas fueron administrados durante 5 semanas. Un total de 2236 pacientes fueron incluidas con una mediana de seguimiento de 5 años (máxima 8 años) (Tabla 7). La tasa de RL según los esquemas fue 3.2%, 3.2% y 4.6% respectivamente, no siendo estas diferencias estadísticamente significativas (p=0.74 cuando se compara 41.6 Gy vs 50 Gy, p=0.40 al comparar 39 Gy vs 50 Gy). La probabilidad de supervivencia libre de enfermedad (SLE) a 5 años en los grupos de 50 Gy, 41.6 y 39 Gy fue de 86%, 88% y 85% respectivamente, mientras que la supervivencia global fue de 89% para todos los grupos. La diferencia absoluta en la tasa de RLR entre los grupos de 41.6 Gy y el de 50 Gy fue del 0.2% y entre los grupos de 39 y 50 Gy fue del 0.9%. En cuanto a las recaídas a distancia no se vieron diferencias significativas. Los resultados cosméticos se evaluaron mediante fotografía y por autoevaluación. Las tasas de toxicidad moderada/severa fueron similares en los grupos que recibieron 50 y 41.6 Gy, siendo significativamente mejores tras 39 Gy frente a 50 Gy (p=0.004). La incidencia de enfermedad cardiaca isquémica, fractura de costilla y fibrosis pulmonar sintomática con una mediana de 5 años de seguimiento fue baja y similar por todos los grupos. 29 Tabla 7. Características de las pacientes del estudio START A Esquema de fraccionamiento Características 50 Gy N=749 (%) 41.6 Gy N=750 (%) 39 Gy N=737 (%) Total N=2236 (%) Edad (años) 20-29 5 (0.7) 4 (0.5) 3 (0.4) 12 (0.5) 30-39 38 (5.1) 40 (5.3) 38 (5.2) 116 (5.2) 40-49 116 (15.5) 136 (18.1) 129 (17.5) 381 (17.0) 50-59 280 (37.4) 283 (37.7) 286 (38.8) 849 (38.0) 60-69 215 (28.7 192 (25.6) 194 (26.3) 601 (26.9) 70-79 87 (11.6) 85 (11.3) 78 (10.6) 250 (11.2) 808 (1.1) 10 (1.3) 9 (1.2) 27 (1.2) Media (DS) 57.6 (10.5) 57.0 (10.7) 57.1 (10.5) 57.2 (10.6) Tiempo desde la Cx a la randomización Tiempo medio 8.8 (5.3-20.8) 9.4 (5.9-20.2) 9.3 (5.4-21.1) 9.1 (5.4-20.7) Rango 0.4-71.3 1.0-50.3 1.1-53.6 0.4-71.3 Cx primaria Cirugía conservadora 631 (84.2) 641 (85.5) 628 (85.2) 1900 (85.0) Mastectomía 118 (15.8) 109 (14.5) 109 (14.8) 336 (15.0) Tipo histológico Ductal infiltrado 581 (77.6) 585 (78.0) 584 (79.2) 1750 (78.3) Lobulillar infiltrado 88 (11.7) 95 (12.7) 83 (11.3) 266 (11.9) Mixto (ductallobulillar) 21 (2.8) 17 (2.3) 17 (2.3) 55 (2.5) Otros* 57 (7.6) 51 (6.8) 52 (7.1) 160 (7.2) Desconocido 2 (0.3) 2 (0.3) 1 (0.1) 5 (0.2) Afectación ganglionar (patología) Positiva 222 (29.6) 197 (26.3) 224 (30.4) 643 (28.8) Negativa 514 (68.6) 536 (71.5) 497 (67.4) 1547 (69.2) Desconocido (no en axila) 12 (1.6) 17 (2.3) 15 (2.0) 44 (2.0) Desconocido (datos perdidos) 1 (0.1) 0 (0.0) 1 (0.2) 2 (0.1) 30 Tamaño tumoral <1 24 (3.2) 26 (3.5) 24 (3.3) 74 (3.3) 1362 (48.3) 347 (46.3) 355 (48.2) 1064 (47.6) 2202 (27.02) 203 (27.1) 198 (26.9) 603 (27.0) 3156 (20.8) 169 (22.5) 157 (21.3) 482 (21.6) Desconocido 5 (0.7) 5 (0.7) 3 (0.3) 13 (0.6) Grado tumoral 1 157 (21.0) 150 (20.0) 149 (20.2) 456 (20.4) 2 369 (493) 379 (50.5) 368 (49.9) 1116 (49.9) 3 212 (28.3) 207 (27.6) 210 (28.5) 628 (28.1) 4 11 (1.5) 10 (1.3) 6 (0.8) 27 (1.2) Desconocido 0 (0.0) 4 (0.6) 4 (0.5) 8 (0.4) Tratamiento adyuvante Ninguno 52 (6.9) 53 (7.1) 67 (9.1) 172 (7.7) Tamoxifeno/no quimioterapia 416 (55.5) 418 (55.7) 376 (51.0) 1210 (54.1 Quimioterapia/no tamoxifeno 86 (11.5) 77 (10.3) 82 (11.1) 245 (11.0) Tamoxifeno + quimioterapia 173 (23.1) 187 (25.0) 188 (25.5) 548 (24.5) Otros tratamientos endocrinos# 17 (2.3) 13 (1.7) 17 (2.3) 47 (2.1) Desconocido 5 (0.7) 2 (0.2) 7 (0.9) 14 (0.6) Tratamiento linfático Ninguna 8 (1.1) 14 (1.9) 13 (1.8) 35 (1.6) Cx/no radioterapia 610 (81.4) 636 (84.8) 620 (84.1) 1866 (83.5) Radioterapia/no Cx 3 (0.4) 4 (0.5) 2 (0.3) 9 (0.4) Cx + radioterapia 119 (15.9) 95 (12.7) 95 (12.9) 309 (13.8) Desconocido 9 (1.2) 1 (0.1) 7 (0.9) 17 (0.8) Boost solo en pacientes con cirugía conservadora Número n=631 N=641 N=628 N=1,900 Si 381 (60.4) 391 (61.0) 380 (60.5) 1152 (60.6) 31 No 242 (38.3) 249 (38.8) 241 (38.4) 732 (38.5) Desconocido 8 (1.3) 1 (0.2) 7 (1.1) 16 (0.8) A partir de fotografías de referencia Número n=413 n=421 n=416 n=1250 Existe un cuarto ensayo randomizado llamado Studio of the UK standardisation of breast radiotherapy (START) trial B (START B) (Bentzen et al. 2008b). En este estudio, se comparó el fraccionamiento estándar (50 Gy, 2 Gy/f durante 5 semanas) frente a 40 Gy en 15 ff durante 3 semanas. Se incluyeron 2215 pacientes mayores de 18 años con cáncer invasivo de mama (T 1-3 , N 0-1 ), tratadas con cirugía conservadora o mastectomía, con márgenes quirúrgicos negativos ( 1 mm) (Tabla 8). Tamaño mama Pequeño 43 (10.4) 47 (11.2) 41 (9.9) 131 (10.5) Mediano 294 (71.2) 324 (77.0) 322 (77.4) 940 (75.2) Grande 76 (18.4) 50 (11.9) 53 (12.7) 179 (14.3) Defecto Qx Pequeño 232 (56.2) 235 (55.8) 249 (59.9) 716 (57.3) Mediano 142 (34.4) 146 (34.7) 132 (31.7) 420 (33.6) Grande 39 (9.4) 40 (9.5) 35 (8.4) 114 (9.1) Abreviaciones: SD=Standard deviation. *Lobular y otros tipos histológicos #Otras terapias endocrinos incluyendo combinación de anoxifeno / anastrazol / letrozol / exemestano / goserelina / mayoritaria dentro de estudios randomizados. 32 Tabla 8. Características de las pacientes del estudio START B Esquema de fraccionamiento Características 50 Gy n=1105(%) 40 Gy n=1110(%) Total N=2215(%) Edad (años) 20-29 7 (0.6) 0 (0.0) 7 (0.3) 30-39 62 (5.6) 39 (3.5) 101 (4.6) 40-49 179 (16.2) 170 (15.3) 349 (15.8) 50-59 427 (38.6) 447 (40.3) 874 (39.5) 60-69 304 (27.5) 327 (29.5) 631 (28.5 70-79 117 (10.6) 119 (10.7) 236 (10.7) 809 (0.8) 8 (0.7) 17 (0.8) Media (DS) 57.0 (10.4) 57.8 (9.5 57.4 (10.0) Tiempo desde la Cirugía a la randomización (semanas) Mediana de tiempo 7.3 (4.9-12.3) 7.1 (4.9-11.9) 7.3 (4.9-12.0) Rango 0.9-45.3 0.6-49.3 0.6-49.3 Cirugía Primaria Cx conservada 1020 (92.3) 1018 (91.7) 2038 (92.0) Mastectomía 85 (7.7) 92 (8.3) 177 (8.0) Tipo histológico Ductal Infiltrante 865 (78.3) 843 (75.9) 1708 (77.1) Lobular infiltrante 122 (11.0) 132 (11.9) 254 (11.5) Mixto (ductal /lobulillar) 20 (1.8) 25 (2.3) 45 (2.0) Otro 95 (8.6) 103 (9.3 198 (8.9) Desconocido 3 (0.3) 7 (0.6) 10 (0.5) Estudio nodal patológico Positivo 238 (21.5 266 (24.0) 504 (22.8) Negativo 831 (75.2) 804 (72.4) 1635 (73.8) Desconocido (No Cx axilar) 36 (3.3) 39 (3.5) 75 (3.4) Desconocido (datos perdidos) 0 (0.0) 1 (0.1) 1 (0.04) Tamaño tumoral (cm) <1 151 (13.7) 167 (15.0) 318 (14.4) 1552 (50.0) 542 (48.8) 1094 (49.4) 2287 (26.0) 288 (25.9) 575 (26.0) 3113 (10.2) 107 (9.6) 220 (9.9) Desconocido 2 (0.2) 6 (0.5) 8 (0.4) 33 Grado tumoral 1 306 (27.7) 311 (28.0) 617 (27.9) 2 518 (46.9) 532 (47.9) 1050 (47.4) 3 261 (23.6) 248 (22.3) 509 (23.0) Desconocido (no aplicable)* 15 (1.4) 15 (1.3) 30 (1.3) Desconocido 5 (0.4) 4 (0.4) 9 (0.4) Tratamiento adyuvante Ninguno 37 (3.3) 47 (4.2) 84 (3.8) Tamoxifeno/no quimioterapia 782 (70.8) 810 (73.0) 1592 (71.9) Quimioterapia/no Tamoxifeno 77 (7.0) 78 (7.0) 155 (7.0) Tamoxifeno + quimioterapia 181 (16.4) 155 (14.0) 336 (15.2) Otro tratamiento endocrino# 16 (1.4) 11 (1.0) 27 (1.2) Desconocido 12 (1.1) 9 (0.8) 21 (0.9) Tratamiento linfático Ninguno 32 (2.9) 36 (3.2) 68 (3.1) Cirugía/no radioterapia 980 (88.7) 984 (88.6) 1964 (88.7) Radioterapia/no cirugía 5 (0.4) 3 (0.3) 8 (0.4) Cirugía + radioterapia 74 (6.7) 79 (7.1) 153 (6.9) Desconocido 14 (1.3) 8 (0.7) 22 (1.0) Boost (solo tras cirugía conservadora) Número 1020 1018 2038 Si 422 (41.4) 446 (43.8) 868 (42.6) No 584 (57.3) 565 (55.5) 1149 (56.4) Desconocido 14 (1.4) 7 (0.7) 21 (1.0) A partir de fotografías de referencia Número 522 514 1036 Tamaño mama Pequeño 49 (9.4) 42 (8.2) 91 (8.8) Mediano 377 (72.2) 390 (75.9) 767 (74.0) Grande 96 (18.4) 82 (16.0) 178 (17.2) Defecto quirúrgico Pequeño 307 (58.8) 286 (55.6) 593 (57.2) Mediano 164 (31.4) 177 (34.4) 341 (32.9) Grande 51 (9.8) 51 (9.9) 102 (9.8) * A los tumores de tipo lobulillar y otros, según los autores, no se les determinó el grado de diferenciación. # Incluye combinaciones de tamoxifeno/anastrozol/letrozol/exemestano/goserelina. 34 La tasa de RL a 5 años fue del 2% en grupo de 40 Gy y del 3.3% en el grupo control (p=0.21). La SLE a 5 años fue del 89.4% en el grupo de 40 Gy y del 85.9% en el de 50 Gy; mientras que la SG fue del 92% en 40 Gy y del 89% en el de 50 Gy. Las diferencias no fueron significativas, si bien hubo una tendencia positiva hacia el grupo de hipofraccionamiento. En cuanto a la diferencia absoluta de RLR entre el grupo de 40 Gy y el de 50 Gy, ésta fue del 0.7%. En la autoevaluación cosmética no hubo diferencias significativas, pero si en la mejor apariencia de la piel a favor del grupo de 40 Gy (p=0.02). Con un seguimiento de 6 años, la incidencia de enfermedad cardiaca isquémica, fractura de costillas y fibrosis pulmonar sintomática fue baja y similar en ambos grupos. No se objetivó ningún caso de plexopatía braquial en aquellas pacientes con irradiación sobre fosa supraclavicular y/o axila. Estos dos últimos estudios (START A y B) han sido reanalizados y publicados en forma de abstract en el Symposium de Cáncer de Mama celebrado en San Antonio en diciembre 2012 (START_Trialists 2012). Con una mediana de seguimiento de 9.3 años en START A, las tasas de RLR a 10 años fueron de 7.4% para el grupo de 50 Gy, 6.3% para el grupo que recibió 41.6 Gy y 8.8% para el grupo de 39 Gy. En cuanto a la toxicidad cutánea moderada-severa fue del 43.9% en 39 Gy, 49.5% en 41.6 Gy y 50.4% en 50 Gy. La recaída a distancia, supervivencia cáncer-específica y la supervivencia global no fueron significativamente diferentes. La enfermedad isquémica cardiaca, fractura sintomática de costilla y fibrosis pulmonar, fueron raras, ocurriendo en la misma proporción en todos los esquemas (Haviland et al. 2013). En START B, la tasa de recaída local a 10 años fue del 5.5% para 50 Gy y de 4.3% para 40 Gy. En cuanto a la toxicidad crónica, se sigue constatando una menor toxicidad en el grupo de 40 Gy (37.9%) frente al de 50 Gy (45.3%). Los autores concluyeron que los esquemas de 41.6 Gy en 13 fracciones y 40 Gy en 15 fracciones son comparables al 35 esquema clásico en cuanto a control local y toxicidad, animando a continuar con el esquema de 40 Gy en 15 ff (Haviland et al. 2013). Por último, existe otro estudio fase III que, con un seguimiento de 16.9 años, se publicó inicialmente en forma de abstract en en el Symposium de Cáncer de Mama celebrado en San Antonio en 2008 y que posteriormente se publicó en una revista especializada (Spooner et al. 2012). En este estudio, 707 pacientes con estadío I-II de cáncer de mama se randomizaron a recibir RT adyuvante tras cirugía conservadora o mastectomía frente a diferirla como tratamiento de rescate (no RT inmediata). Entre las pacientes que recibieron RT adyuvante fueron randomizadas a su vez a recibir 40 Gy en 15 fracciones o 50 Gy en 25 fracciones. El periodo de reclutamiento ocurrió entre 1985 y 1992. Un total de 271 pacientes tuvieron recaída (110 en el grupo RT y 161 en el grupo no RT). No se observaron diferencias en las RL entre los dos subgrupos que recibieron RT. La SG no fue significativamente diferente entre los dos brazos. Con una mediana de seguimiento de 17 años, los autores concluyeron que el esquema de 40 Gy en 15 fracciones es totalmente comparable al fraccionamiento estándard en cuanto a efectividad y eficiencia. 3.2. Comparaciones entre los 5 estudios randomizados Los 5 estudios informan a cerca de la RL y no hay diferencias estadísticas significativas al compararlos con el esquema de fraccionamiento estándard (Tabla 9). El estudio Canadiense, al hacer un análisis por subgrupos, no encuentra diferencias salvo para tumores de alto grado. El impacto del esquema de 42.5 Gy sobre la RL fue menor en este grupo de pacientes. En respuesta a estos hallazgos, un meta-análisis realizado por el UK pilot y START trials, no pudo demostrar que el hipofraccionamiento aportara ningún efecto perjudicial para los tumores de alto grado (Haviland et al. 2010). En tales circunstancias se podría considerar la administración de un boost, tal y como se hizo en el estudio START. 36 Tabla 9. Resumen de los resultados de los cinco ensayos randomizados Estudio Brazos de estudios Resultados Post cirugía conservadora RMH/GOC 39 Gy en 15 fracciones durante 5 semanas 42.9Gy en 13 fracciones durante 5 semanas 50 Gy en 25 fracciones durante 5 semanas* Recurrencia local a 5 años 39 Gy vs 50 Gy: 9.1% vs 7.9%, p=NI (no informado) 42.9 Gy vs 50 Gy: 7.1% vs 7.9%, p=NI 42.9 Gy vs 39 Gy: 7.1% vs 9.19%, p=NI Recurrencia local a 10 años 39 Gy vs 50 Gy: 14.8% vs 12.1%, p=NS 42.9 Gy vs 50 Gy: 9.6% vs 12.1%, p=NS 42.9 Gy vs 39 Gy: 9.6% vs 14.8%, p=0.027 39 Gy: HR 1.33 (95% CI 0.92, 1.92) p=NS 42.9 Gy: HR 0.86 (95% CI 0.57, 1.30), p=NS Canadiense 42.5Gy en 16 fracciones durante 22 días 50 Gy en 25 fracciones durante 35 días* Incidencia acumulada de recurrencias locales a 10 años 42.5 Gy vs 50 Gy: 6.2% vs 6.7%, p=NS Incidencia acumulada de recaídas locales invasiva o no invasivas 42.5 Gy vs 50 Gy: 7.4s 7.5,p=NS Análisis por subgrupos Edad paciente, tamaño tumor, estado receptores estrógeno, grado tumoral, terapia sistémica, p=NS Alto grado vs bajo grado tumoral, p=0.01 Cualquier cirugía Spooner 40 Gy en 15 fracciones uno al día 50 Gy en 25 fracciones uno al día Tratamiento de rescate Recurrencia de recaída a 17 años No diferencia, datos no aportados START A 39 Gy en 13 facciones durante 5 semanas 41.6 Gy en 13 fracciones durante 5 Tasa de recurrencia local a 5 años 50 Gy vs 41.6 Gy vs 39 Gy: 3.2% vs 37 semanas 50 Gy en 25 fracciones durante 5 semanas* 3.2% vs 4.6% p=NI Recaída local a 5 años 39 Gy: HR 1.25 (95% CI 0.74, 2.12) p=0.40 41.6 Gy: HR 1.09 (95% CI 0.64, 1.88), p=0.74 START B Tasa de recurrencia local a 5 años 50 Gy vs 40 Gy: 3.3% vs 2.0%, p=NR Recaída local a 5 años 40 Gy: HR 0.72 (95% CI 0.43, 1.21) p=0.21 Abreviaturas: IC, intervalo de confianza; HR, hazard ratio; NI, no informado; NS, no significativa. En cuanto a la RLR y recaída a distancia, son los estudios START A y B los que informan al respecto, no encontrando diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la RLR (Tabla 10). Para el caso de recaída a distancia, el ensayo START B demuestró una menor tasa en el esquema de 40 Gy frente al tratamiento estándard (p=0.01) (Tabla 11). Tabla 10. Resumen de los resultados en cuanto a la recurrencia loco-regional Estudio Brazos de estudio Resultados Cualquier cirugía START A 39 Gy en 13 facciones durante 5 semanas 41.6 Gy en 13 fracciones durante 5 semanas 50 Gy en 25 fracciones durante 5 semanas* Tasa de recurrencia loco-regional a 5 años 50 Gy vs 41.6 Gy vs 39 Gy: 3.6% vs 3.5% vs 5.2% p=NR Recaída loco-regional a 5 años 39 Gy: HR 1.26 (95% CI 0.77, 2.08) p=0.35 41.6 Gy: HR 1.05 (95% CI 0.63, 1.75), p=0.86 START B 40 Gy en 15 fracciones durante 3 semanas 50 Gy en 25 fracciones durante 5 semanas* Tasa de recurrencia loco-regional a 5 años 50 Gy vs 40 Gy: 3.3% vs 2.2%, p=NR Recaída loco-regional a 5 años 40 Gy: HR 0.79 (95% CI 0.48, 1.29) p=0.35 Abreviaturas: IC, intervalo de confianza; HR, hazard ratio; NI, no informado; NS, no significativa. 44 uso de estos esquemas (42.5 Gy en 16 ff durante 21 días, 41.6 en 13 ff durante 25 días, 40 Gy en 15 ff durante 21 días) debido a sus ventajas prácticas y radiobiológicas. Acortar la duración del tratamiento permite una interrupción más corta de las actividades diarias y permite pasar menos tiempo lejos del hogar y de la familia. A su vez, libera el tiempo de maquinaria en los Servicio de Oncología Radioterápica, pudiendo reducirse con ello las listas de espera, consiguiendo con ello una mayor eficiencia de los recursos disponibles, lo que a su vez implica un mayor ahorro económico. En este sentido, los análisis económicos realizados han confirmado que el hipofraccionamiento es uno de los mejores métodos coste/efectividad tras la cirugía conservadora (Suh et al. 2005). Los datos obtenidos de estos estudios apoyan la actual creencia del bajo / para el caso particular del cáncer de mama, que sería similar al de tejidos normales de respuesta tardía. Esta información es de gran trascendencia para la búsqueda de nuevos esquemas de hipofraccionamiento que permitan incrementar sus posibles aplicaciones. Lo que aún se desconoce es cómo y dónde está el límite de la optimización de la RT adyuvante en esta patología. Sin duda alguna, el desarrollo de las nuevas técnicas radiológicas puedan incrementar las potenciales aplicaciones de estos esquemas alternativos. El estudio FAST randomizó mujeres con cáncer de mama a una fracción semanal de RT durante 5 semanas para recibir 30 Gy o 28.5 Gy frente al fraccionamiento estándard (Brunt et al. 2009; Agrawal et al. 2011). Los resultados preliminares obtenidos tras una mediana de seguimiento de 3 años, informan que con respecto a los efectos adversos, el esquema de 28.5 Gy es comparable al de 50 Gy y significativamente más leve que el de 30 Gy. Actualmente está en período de reclutamiento un estudio fase III que intenta comparar la efectividad y seguridad de dos esquemas basados en 5 fracciones durante una semana frente al esquema de 40.05 Gy en 15 ff (Estudio FAST-FORWARD, ISRCTN 19906132). El ensayo incluirá pacientes con cáncer de mama infiltrante en estadíos iniciales (T 1 -T 3 , N 0-1 ) que han sido sometidas a cirugía conservadora o mastectomía, con tumor primario resecado microscópicamente de forma completa. Se excluyen pacientes con antecedentes 45 de cáncer en cualquier otra localización (salvo Ca basocelulares y CIN de cervix), pacientes con reconstrucción mamaria con implantes, quimioterapia concurrente o si requieren irradiación de cadenas ganglionares. Aquellas pacientes que requieran boost se les administrarán de forma secuencial (10-16 Gy a 2 Gy/f). Los dos esquemas a comparar frente al grupo control (40.05 Gy, 15 ff) son 27 Gy en 5 ff de 5.4 Gy / f durante una semana y 26 Gy en 5 ff de 5.2 Gy / f durante una semana. El principal objetivo del estudio es el control local tumoral y en segundo lugar, los efectos agudos y crónicos. También se valorará la presencia de tumores contralaterales, el control regional, a distancia y la supervivencia. Sin duda alguna, los resultados de estos estudios nos permitirán seguir conociendo las posibles aplicaciones del hipofraccionamiento. 3.4. Irradiación parcial de la mama Se trata de una forma localizada de radioterapia que puede ser administrada de diferentes maneras, constituyendo en algunos casos la máxima expresión de aceleración del tratamiento en esta patología. Dentro de estas técnicas se encuentran la braquiterapia intersticial, la braquiterapia endocavitaria (Mammosite ®), la RT intraoperatoria con electrones (IORT) o con fotones de 50 KV (Targit) y la RT externa. Destacar la radioterapia intraoperatoria (RIO) por constituir la máxima expresión de la aceleración, ya que administra una dosis única de irradiación durante el acto quirúrgico de resección del tumor. Existe un estudio fase III de no inferioridad comparando RIO (Targit) con RT externa convencional a toda la mama. Con un seguimiento de 5 años, el riesgo de RL entre los dos grupos randomizados permanece dentro del margen de no inferioridad preestablecido. El estudio ELIOT, fase III de equivalencia, compara la RIO con electrones frente RT externa estándar, observando que las tasas de RL a 5 años se encuentran dentro del margen de equivalencia preestablecido, si bien las RL en el grupo a estudio fueron significativamente mayores. Actualmente la irradiación parcial de la mama se contempla en forma de ensayo dirigido a un grupo seleccionado de pacientes (no hay que olvidar que la equivalencia de la cirugía conservadora frente a la mastectomía está basada en la irradiación completa de la mama). 46 A pesar de ello, cada vez es más frecuente su uso fuera de los mismos. Así, el número de estudios randomizados y de series únicas o multinstitucionales documentando la eficacia de varias modalidades de dicha irradiación parcial (sobre todo irradiación intersticial con excelentes resultados a 10 años), han ido en aumento en los últimos años. El panel de expertos de la sociedad americana de RT (ASTRO) ha establecido tres grupos de pacientes de cara a la administración de este tipo de tratamiento fuera del ámbito del ensayo (Shah et al. 2013): 1) pacientes en las que sería apropiado realizar la irradiación parcial fuera de ensayo 2) pacientes en las que se podría realizar con precaución 3) pacientes en las que no sería apropiado Recomendaciones similares han sido publicadas por otros grupos como la Sociedad Americana de Braquiterapia, la Sociedad Americana de Cirujanos de la Mama y el Grupo Europeo de Braquiterapia. Con cualquiera de estas técnicas se consiguen las ventajas del hipofraccionamiento acelerado, pero a pesar de ellas hay que esperar a los resultados de los estudios aleatorizados en curso para poderlas implantar de forma segura. Existe, por tanto, un interés creciente en los esquemas hipofraccionados acelerados y, si bien los resultados observados en los grandes estudios fase III son perfectamente superponibles en cuanto a control local y supervivencia al fraccionamiento estándard en estadios iniciales, se sigue observando una falta de aceptación mayoritaria, condicionada sin duda alguna por el miedo a las complicaciones tardías, principalmente cardiacas, pulmonares y sobre del plexo braquial, así como por complicaciones cosméticas. Si dicha preocupación ha sido una constante con el fraccionamiento estándard, es comprensible que se acreciente con los fraccionamientos alternativos. 3.5. Riesgos de complicaciones cardiovasculares derivadas del uso de esquema hipofraccionados de radioterapia 47 Este ha sido un aspecto ampliamente estudiado en los últimos años. Dentro de los metaanálisis que estudian dicho aspecto caben destacar el de Cuzick y los del grupo Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG, 2000-2005). En 1987, Cuzick y colaboradores publicaron un trabajo que incluía 10 estudios aleatorizados de RT postmastectomía frente a cirugía exclusiva, iniciados todos antes de 1975 (Cuzick et al. 1987). El total de la serie era de más de 100.000 mujeres y, concluyeron que, tras un seguimiento mayor a 10 años, parecía existir un aumento de la mortalidad en las pacientes que recibían RT, si bien las diferencias no eran significativas debido principalmente a 4 estudios más recientes que empleaban técnicas más modernas y que encontraban un beneficio claro en la supervivencia a largo plazo entre las pacientes tratadas con RT postmastectomía. Los meta-análisis del EBCTCG de los años 2000 y 2005, que estudiaban el impacto de la RT en la mortalidad por Ca mama y la mortalidad por otras causas a 10 y 20 años (EBCTCG 2000; Clarke et al. 2005), ponían de manifiesto que, si bien la RT tras cirugía disminuía la tasa de mortalidad cáncer especifica en un 13%, ésta tenía como efecto marginal el aumento de la tasa de mortalidad anual por otras causas hasta un 21%, debiéndose fundamentalmente a causas vasculares (ratio 1:3 comparado con las pacientes que no recibían RT). Estos resultados fueron corroborados posteriormente con periodos de seguimiento más largos (Clarke et al. 2005). Es importante destacar que la mayoría de los estudios incluían, además de pared torácica o mama, las áreas ganglionares e incluso la cadena mamaria interna. Paralelamente, en el año 2000, Van de Steene y colaboradores publicaron los resultados de un análisis realizado sobre los datos del EBCTCG, identificando tres factores que caracterizaban a los estudios que establecían un beneficio de la RT postcirugía (Van de Steene et al. 2000). Los factores eran los siguientes: - el año de inicio del estudio: mejores resultados para los iniciados después de 1980 48 - número de pacientes incluidos en el estudio: número mayor de 600 pacientes conllevaba mejores resultados - dosis/fracción: los fraccionamientos considerados seguros entre 1.8 Gy y 2.5 Gy por día, se asociaban con una mejora de la supervivencia sin implicar un aumento en la toxicidad. En una revisión sistemática de ensayos aleatorizados publicados entre 1994 y 2001, Rutquist y colaboradores analizaron 42 estudios que utilizaban técnicas más modernas (Rutqvist et al. 2003). Concluyeron que la RT adyuvante tras mastectomía o cirugía conservadora disminuía la incidencia de RL, aumentaba la SLE y la SCE, pero sin un evidente beneficio en la SG debido fundamentalmente a la mayor aparición de fenómenos cardiovasculares. Hay que añadir que 3 de los 4 estudios que inciden concretamente en la toxicidad cardiovascular, no observaban ninguna diferencia entre las pacientes irradiadas sobre mama derecha o izquierda. En un intento de valorar la influencia de la quimioterapia asociada a la RT en el desarrollo de toxicidad cardiaca a largo plazo, Valagussa analizó la toxicidad en 1045 mujeres con Ca de mama ST I /II /III provenientes de tres estudios diferentes que utilizaban cirugía conservadora + RT ± QT (incluyendo o no el empleo de antraciclinas) (Valagussa et al. 1994). Se observó un aumento de la toxicidad cardiaca en los esquemas concomitantes con antraciclinas y RT. En la misma línea, Shapiro y col. demostraron que el riesgo de toxicidad cardiaca aumentaba significativamente en aquellas mujeres que recibieron radioterapia sobre la mama izquierda y/o cadena mamaria interna, y que asociaban dosis acumuladas de antraciclinas iguales o mayores a 450 mg/m 2 (Shapiro et al. 1998). En resumen, lo prioritario es proteger el corazón al máximo de cualquier dosis de radiación, independientemente del esquema de radioterapia utilizado, ya que no parece existir un límite inferior de seguridad. Parece existir un incremento lineal entre la dosis 49 media recibida y la tasa de eventos coronarios, siendo de un 7.4% por Gy, sin que haya una dosis umbral (Darby et al. 2013). Respecto a la toxicidad pulmonar con estos esquemas, es preciso matizar que las dosis de RT administradas con los campos tangenciales exceden los límites de tolerancia con cualquier esquema de RT que usemos, siendo inusual que los pacientes desarrollen neumonitis clínicas o fibrosis post RT (Rancati et al. 2007). En relación a la plexopatía braquial, tras la irradiación de axila y/o fosa supraclavicular, no se objetiva dicha complicación en ninguno de los 82 pacientes tratados con el esquema de 40 Gy en 15 fracciones (START B) tras una mediana de seguimiento de 10 años. El esquema es equivalente a 47 Gy en 2 ff si el  /  para el plexo braquial es de 2, o de 49 Gy en 2 ff si el  /  del tejido es de 1. En general, se puede decir que si las técnicas de RT utilizadas para administrar los fraccionamientos estándard (50 Gy en 25 ff) son seguras, no habría que esperar un exceso de riesgo después de utilizar 40 Gy en 15 ff, usando la misma posición, disposición de campos, dosimetría y punto de referencia (Yarnold et al. 2011). 50 4. PAPEL DE LA RADIOTERAPIA Y LA CIRUGÍA CONSERVADORA EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO El beneficio de la RT loco-regional adyuvante tras cirugía conservadora en estadios iniciales del cáncer de mama ha quedado ampliamente demostrado a lo largo de las últimas décadas. Por su parte, el papel de la quimioterapia neoadyuvante (QTNA) en el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado (CMLA) inoperable está sólidamente establecido. Si la paciente responde a la QTNA, se realizará una cirugía conservadora o radical y a continuación la RT locorregional. En las dos últimas décadas hemos visto además como la QTNA se ha ido incorporando al tratamiento de Ca de mama en estadíos más iniciales, con el objetivo de disminuir el tamaño de tumores grandes o localmente avanzados resecables, o bien para valorar una posible mejoría en los resultados obtenidos con la QT adyuvante. Toda la evidencia disponible hasta la fecha acerca de la eficacia de la RT en cuanto al control local, supervivencia causa específica y SG está basada en ensayos en donde su indicación fue establecida a partir de los factores patológicos del tumor primario y de los ganglios regionales, no alterados por la QTNA. Hoy por hoy, las pacientes tratadas con QTNA más cirugía conservadora (CC) deberán recibir siempre RT adyuvante a la cirugía, puesto que hasta la fecha no se conoce ningún tipo de paciente en la que se pueda prescindir con seguridad del tratamiento con RT. Es más, incluso en pacientes con respuesta patológica completa tras QTNA y mastectomía, se ha detectado un 19% de RL si se obvia la RT adyuvante (Buchholz et al. 2002). Asimismo, tampoco parece conveniente eliminar del tratamiento local la resección del lecho del tumor primario después de una respuesta clínica completa a la QTNA, dado que el riesgo de RL parece incrementarse cuando el tratamiento es realizado solo con RT (Xing et al. 2006). Según la experiencia del MD Anderson Cancer Center (Houston, EEUU), las pacientes con más riesgo de RL y regional tras QTNA, CC y RT adyuvante, son las que presentan ganglios positivos 51 inicialmente (N 2 -N 3 ) y las que tras QTNA presentan tumores residuales > 2 cm, multifocales o con invasión linfovascular (Chen et al. 2004). Para la utilización de QTNA en pacientes con Ca mama, es necesario realizar marcaje del tumor primario con clips metálicos para guiar posteriormente los tratamientos quirúrgicos y la RT, ya que un alto porcentaje de pacientes presentarán respuesta clínica completa (36% y 63% para tratamientos con antraciclinas más taxanos en los ensayos clínicos NSABP-B18 y B-27, respectivamente) y debido, además, al heterogéneo patrón de respuesta a la quimioterapia (Fisher et al. 1997; Rastogi et al. 2008). En un estudio del MD Anderson Cancer Center publicado hace unos años, la omisión de clips sobre el tumor primario previo a la QTNA conllevó una disminución del control local del 91.7% frente al 98.6% observado si el clip no se omitía (p=0.02) (Oh et al. 2007). Si el marcaje del tumor primario previo a la QTNA es esencial, no es menos trascendente la valoración previa del estado ganglionar. En los últimos años, se están generalizando las técnicas de biopsia selectiva de ganglio centinela (BSGC) como alternativa a la linfadenectomía, con el fin de disminuir los efectos secundarios de la misma. Las pacientes tratadas con QTNA presentan una tasa de respuesta completa en ganglios previamente afectos que puede llegar al 25% (McCready et al. 1989). Esta respuesta nos puede llevar a una infravaloración del estado axilar, llevándonos a cuestionarnos la necesidad de irradiación nodal en un paciente con ganglios inicialmente afectos, lo que podría condicionar profundamente el pronóstico de este tipo de pacientes. Por ello, a las pacientes con ganglios clínicamente negativos, habitualmente se les realiza inicialmente la BSGC y, si el resultado es negativo, no se realizará vaciamiento axilar en el tiempo quirúrgico de resección del tumor primario. Si por el contrario la BSGC resultara positiva, se procedería a realizar QTNA y, en el momento de la cirugía del tumor primario, se realizaria vaciamiento axilar de los niveles axilares I y II. En el caso de no realizarse BSGC pre QT, una vez finalizada la QT de inducción, en el momento de la resección del tumor primario, se completaría el tratamiento locoregional mediante un vaciamiento axilar (niveles I-II) o realizándose BSGC (postQT). Se sabe que la posibilidad de negativización ganglionar en algunos estudios llega al 23% (Kuerer et al. 1999), por lo que se realizará en 52 estas pacientes un vaciamiento axilar en el caso de que resultara positivo algún ganglio centinela (Xing et al. 2006). A las pacientes con ganglios clínicamente positivos confirmados por citología o histología se les realizará su tratamiento de inducción con QT y, tras el mismo, se les realizará un vaciamiento axilar en el acto quirúrgico del tumor primario. La RT regional de las pacientes tratadas mediante CC se lleva a cabo en función de la extensión inicial de la enfermedad y de los hallazgos patológicos de la pieza quirúrgica. En cuanto al papel de la QTNA en estadios más iniciales planteada como posible mejora frente a los resultados de la quimioterapia adyuvante, hay que destacar que no ha resultado mejor en cuanto a la supervivencia ni en la tasa de metástasis a distancia según los ensayos fase III publicados (Fisher et al. 1997; Wolmark et al. 2001). Sin embargo, el porcentaje de tratamiento conservador de la mama es mucho mayor en el brazo de QTNA. Dentro de los estudios fase III que comparan el papel de la QTNA frente a la QT adyuvante destacan: NSABP B18: incluyó 1.523 pacientes con Ca de mama operable que recibieron 4 ciclos de ciclofosfamida-doxorrubicina (AC) antes o después del tratamiento quirúrgico. En el análisis a 9 años, no se detectaron diferencias significativas entre las pacientes tratadas con QTNA y las tratadas con QT adyuvante, ni en la SG (69% frente 70% p=0.8) ni en la SLE (55% frente a 53% p=0.5) (Fisher et al. 1997; Wolmark et al. 2001). Las pacientes tratadas con QTNA se beneficiaron de un abordaje conservador con más frecuencia que las pacientes asignadas al brazo de QT adyuvante, gracias a las buenas respuestas obtenidas localmente. En cuanto a las RL, fueron más frecuentes en el grupo de QTNA que en el de QT adyuvante (10.7% frente al 7.6%) aunque sin significación estadística. EORTC: en este caso, las pacientes tratadas con QTNA presentaron una supervivencia absoluta del 82% frente al 84% observado entre las pacientes tratadas con QT adyuvante (p=0.38) (van der Hage et al. 2001). La supervivencia libre de progresión de la enfermedad fue del 65% y el 70%, respectivamente (p= 0.27). El porcentaje de respuesta 53 completa fue del 6.6%, el de respuestas parciales de 42.3%, un 39.7% permanecieron estables y un 1.4% progresaron en su enfermedad. El meta-análisis publicado por Mauri y colaboradores analizó 9 estudios radomizados con un total de 3.964 pacientes y concluyeron que el tratamiento con QTNA era similar al de QT Adyuvante (QTA) en términos de supervivencia y progresión de la enfermedad (Mauri et al. 2005). Sin embargo, se detectaron diferencias significativas en el riesgo de RL entre las pacientes tratadas con QTNA frente a las del grupo QTA, si bien estas diferencias desparecieron cuando se excluyeron del análisis a las pacientes tratadas solo con RT después de una respuesta completa a la QTNA. En 44 de estas pacientes se detectaron 20 recidivas locales, frente a ninguna en las 44 pacientes intervenidas quirúrgicamente y después irradiadas (Mauriac et al. 1999). Como defensa a este abordaje se ha reseñado su utilidad como factor pronóstico, y su valor para tratar in vivo la eficacia de esquemas de quimioterapia u hormonoterapia o la actividad de nuevas drogas. Sin embargo, su utilidad como factor predictivo de la eficacia terapéutica para adecuar los fármacos en tiempo real a la respuesta tumoral ha quedado cuestionado dados los resultados de dos estudios fase III que demuestran que el cambio de citostáticos, basados en una pobre respuesta clínica, no mejora la tasa definitiva de respuestas patológicas (von Minckwitz et al. 2008). 60 5.3. Nuevos subtipos moleculares Posteriormente a esta clasificación inicial, se han añadido al menos tres subtipos moleculares adicionales al grupo de tumores con RE negativos. CLAUDIN LOW: se caracteriza por presentar una baja expresión de genes relacionados con las uniones estrechas entre células (Claudin 3, 4, 7; Cingulina y Ocludina) y la adhesión intercelular (E-cadherina). Este subgrupo se sitúa junto al subtipo Basal Like en la agrupación jerárquica, lo que sugiere que ambos comparten algunas características en cuanto a expresión génica, tales como la baja expresión de Her 2 y genes propios del cluster Luminal. A diferencia del Basal Like, expresa un grupo de 40 genes relacionados con la respuesta del sistema inmune, lo que indica una alta infiltración de estos tumores por células del sistema inmunológico (Parker et al. 2009b; Prat et al. 2010). Presentan mal pronóstico porque, aunque tienen baja expression de genes relacionados con la proliferación celular (a diferencia de los subtipos Luminal B, Her 2 y Basal Like), se caracterizan por sobreexpresar un grupo de genes estrechamente ligados a la diferenciación mesenquimal y la transición epitelio-mesénquima. Estas características están relacionadas con la adquisición de un fenotipo de célula troncal cancerosa. Desde el punto de vista de la IHQ, se caracterizan por ser TN, pero al igual que en los Basal Like, la concordancia entre la IHQ y los estudios de expresión génica no es del 100%, y alrededor de un 20% de tumores con bajo nivel de Claudina pueden presentar positividad para receptores hormonales. Este fenotipo presenta un mal pronóstico a largo plazo y una pobre respuesta a la QT. APOCRINO: Se asemeja al subtipo HER 2-, pero a diferencia de éste, presenta activación de la señalización de receptores androgénicos (Farmer et al. 2005). INTERFERON: Se caracteriza por tener una alta expresión de genes reguladores del interferón, incluyendo STAT 1. Son además HER 2y tienen un alto índice de proliferación celular (Hu et al. 2006). 61 La adición de otros subtipos a la clasificación molecular inicial nos hace tomar conciencia de que nos encontramos ante un modelo de clasificación en desarrollo que se encuentra lejos de su fin. Por ello, no es de extrañar ver más de una lista de subtipos intrínsecos en los distintos trabajos publicados. 5.4. Otras clasificaciones (con carácter supervisado) Es importante destacar que, a parte de la clasificación anteriormente referida (Perou et al. 2000), se han desarrollado otras basadas igualmente en el análisis de expresión génica, pero con carácter supervisado, es decir, se han diseñado partiendo de casos con pronóstico conocido, con la idea de crear un listado de genes cuya expresión permita diferenciar cualquier tumor en función de su pronóstico y, a su vez, permita orientar de forma específica las indicaciones del tratamiento sistémico. Dentro de estos análisis supervisados caben destacar por su uso clínico el Oncotype DX (Paik et al. 2004) y el Mammaprint (van de Vijver et al. 2002). Otras firmas publicadas, aunque menos conocidas, son: wound-response model o modelo de cicatrización (Chang et al. 2005), el modelo de razón de dos genes (HOXB13:IL17R) (Ma et al. 2004) y la firma de los 76 genes de Rótterdam (Foekens et al. 2006). ONCOTYPE DX: valora la recurrencia en función de la expresión de 21 genes. Fue desarrollada a través de la selección prospectiva de genes asociados a la aparición de metástasis a distancia en pacientes con ganglios negativos y RE positivo. Los primeros resultados informaron sobre el valor pronóstico significativo para la recurrencia a distancia y la SG independientemente de la edad de las pacientes y del tamaño tumoral. Es más, en estudios de validación realizados con pacientes con RE + y afectación ganglionar de 0 a 3 ganglios, también se mostró como predictor de metástasis a distancia incluso en mayor medida que los clásicos factores de riesgo clínico clínico-patológicos usados en el nomograma After adjuvant (Goldstein et al. 2008). Aunque este test génico fue diseñado como una herramienta pronóstica para cuantificar el riesgo de recurrencia a distancia en 62 pacientes N0 y RE+, un estudio más reciente reveló que también predice el beneficio de quimioterapia adyuvante (Paik et al. 2006), existiendo una interacción significativa entre la puntuación de la recurrencia y la quimioterapia adyuvante. De esta manera, las pacientes con un alto riesgo de recurrencia tuvieron un mayor beneficio en cuanto a la disminución de recurrencia a distancia, mientras que las pacientes con bajo riesgo de recurrencia tuvieron un mínimo beneficio con la quimioterapia. La aplicación de este test en pacientes con ganglios positivos también ha sido valorada por el SWOG-8814, en pacientes postmenopáusicas con receptores estrogénicos positivos. En este grupo de pacientes, la adición de quimioterapia (CAF) al tamoxifeno, parecía beneficiar a las pacientes con un alto riesgo de recurrencia (Albain et al. 2010). Actualmente se está llevando a cabo un estudio randomizado multicéntrico (TAILORx), para valorar la eficacia de la terapia hormonal única frente a su asociación con quimioterapia en pacientes con un riesgo intermedio de recurrencia (Sparano and Paik 2008). Con respecto a la asociación entre el perfil de expresión génica y la recurrencia local tras cirugía conservadora, es importante destacar que un estudio reciente ha valorado la relación de este test con el riesgo de recurrencia loco-regional (Mamounas et al. 2010), concluyendo que de forma similar a la asociación entre la puntuación de recurrencia (score recurrence) y el riesgo de recurrencia a distancia, existe una asociación significativa entre dicha puntuación y el riesgo de recurrencia loco-regional. Se han llevado a cabo otros estudios con distintas firmas génicas, pero de forma global, con los datos disponibles en la literatura actual, solo ONCOTYPE DX parece tener un valor adicional independiente a los ya establecidos factores clínicos de riesgo para la recurrencia local. No obstante, se necesitan estudios prospectivos de validación antes de aplicar los resultados de estos estudios a la toma de decisiones relativas al tratamiento local. MAMMAPRINT: valora la recurrencia en función de 70 genes supervisados, de cara a poder predecir la aparición de metástasis a distancia e intentar marcar las directrices del 63 tratamiento con QT adyuvante en pacientes con estadios iniciales de Ca de mama. Esta técnica se realiza con microarrays de ADN. Si bien en principio se diseñó sobre pacientes con ganglios negativos, estudios posteriores de validación incluyeron también pacientes con ganglios positivos, observándose una hazard ratio para metástasis a distancia de 5.9 en el grupo con la firma de peor pronóstico. Esta hazard ratio continuó siendo significativa tras el análisis realizado en base al estado ganglionar (van de Vijver et al. 2002). En un estudio llevado a cabo por cinco centros europeos se constató que este test (realizado sobre pacientes con ganglios negativos) superó a los factores clínicopatológicos de riesgo estimados por el Adjuvant software en cuanto a la predicción, tanto de la SA como de la SLM (Buyse et al. 2006). Además, recientemente se ha visto que sigue siendo aplicable a la predicción de metástasis a distancia y supervivencia causaespecífica (Mook et al. 2009). Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico randomizado multicéntrico, denominado MINDACT (Microarray in Node Negative Disease may Avoid Chemotherapy), conducido por el TRANSBIG, para validar de forma prospectiva el poder de predicción del Mammaprint en cuanto al beneficio de la quimioterapia adyuvante (Cardoso et al. 2008). Las pacientes con discordancias entre el riesgo referido por el Adjuvant software y Mammaprint son randomizadas a recibir quimioterapia en base a las recomendaciones según su riesgo clínico o genómico. Ante la gran diversidad de plataformas basadas en el perfil de expresión génica, con apenas concordancia entre los distintos genes elegidos, se llevó a cabo un estudio comparativo entre 5 de las plataformas utilizadas en la actualidad (Oncotype DX, Mammaprint, Wound Response Model, Modelo de Razón de 2 genes y el de Subtipos Intrínsecos), sobre un total de 295 pacientes afectas de cáncer de mama. El estudio reveló que todos los modelos estudiados, a excepción del de Razón de 2 Genes, predecían la SLM y la SG en cada uno de los cuatro modelos, los grupos de peor pronóstico fueron los 64 esperados: en el de Subtipos Intrínsecos, los Basal-Like, Her2 y Luminal B; los de un perfil de peor pronóstico en la firma de 70 genes; los que presentaban una respuesta de cicatrización activada; y los de una alta puntuación de recurrencia en el Oncotype Dx. En el análisis mutivariante se vio además que los perfiles de expresión génica añadían más información pronóstica a los ya conocidos factores pronóstico clásicos, demostrando por tanto una correlación entre los distintos modelos de clasificación génica con respecto a la clasificación por riesgo (Fan et al. 2006). Los principales factores limitantes del uso de estos modelos son, sin duda, el elevado coste económico y su dificultad técnica, ya que la mayoría precisan de muestras en fresco o congeladas. De aquí, el mayor uso del Oncotype DX, que utiliza ARN extraído del tejido parafinado, si bien este modelo tiene en su contra que clasifica a un porcentaje de tumores dentro de un subgrupo de riesgo intermedio, con la consiguiente duda para el oncólogo respecto al tratamiento óptimo. El estudio TAILORx podrá aclarar algo a este respecto (Sparano and Paik 2008). MAMAPRINT, actualmente, dispone también de la posibilidad de utilizar muestras parafinadas (Symphony). Finalizando con estos sistemas de clasificación basados en el perfil génico, precisar que la clasificación por subtipos intrínsecos es la que más información aporta en cuanto a la biología molecular del cáncer de mama. Como ya hemos referido, agrupa a los tumores en cinco subtipos correlacionándose con su pronóstico. Además, es importante destacar las implicaciones derivadas de esta clasificación en cuanto al abordaje terapéutico, que han sido progresivamente aceptadas por algunos grupos internacionales. En concreto, en el Congreso Internacional de Expertos de ST Gallen (2011) se reconoció su utilidad en la toma de decisiones terapéuticas. El grupo de expertos aceptó que los distintos subtipos de cáncer de mama pueden ser designados, no solo con test genómicos con microarrays sino también, por aproximación a dicha clasificación utilizando técnicas IHQ. De esta manera, se establecieron 5 definiciones clínico-patológicas: - Luminal A: RE+ y/o RP+, Her 2-, Ki67 <14% - Luminal B Her 2 -: RE+ y/o RP+, Her 2-, Ki67≥14% - Luminal B Her2+: RE+ y/o RP+, Her2+, Ki67≥14% 65 - Her2 sobreexpresado (no luminal): RE y RP-, Her2+ - TN: RE, RP y Her2 – El panel recomendó estrategias terapéuticas para cada uno de los 5 subtipos clinicopatológicos. En resumen, se aceptó que el subtipo Luminal A, por su excelente respuesta generalmente solo requería hormonoterapia, así como algunos subtipos B. A un subgrupo de luminales B, así como para los Her2 y TN se recomienda la QT con adición de Trastuzumab en el caso de Her2+. No obstante, no todas las guías clínicas tienen incorporadas estas recomendaciones como tal. Así por ejemplo, aunque la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) realiza recomendaciones para estadios iniciales y avanzados basados en la expresión de los RE, RP y Her2, no lo hace por el reconocimiento intrínseco del subtipo molecular en si (NCCN, 2013). 5.5. Fenotipo molecular y recurrencia local El significado pronóstico de los fenotipos moleculares con respecto a las recurrencias a distancia y SG está bien establecido en la literatura y han sido rápidamente incorporados en la toma de decisiones en el ámbito del tratamiento sistémico. Sin embargo, pese al cúmulo de datos sugiriendo similar significado pronóstico para las RL, la integración del fenotipo molecular dentro de la toma de decisiones del tratamiento local no está tan integrado en la práctica clínica diaria. Esto puede ser reflejo de ciertas incertidumbres observadas en los distintos trabajos con respecto a la correlación entre el riesgo de RL y el fenotipo molecular, así como a los resultados de ciertos estudios iniciales que no mostraron diferencias entre las recaidas locales y el fenotipo molecular. Dentro de los trabajos realizados en donde no se encuentra correlación entre recaida local y fenotipo molecular hay que destacar los siguientes: Haffty (2006): fue el primero y analizó de forma restrospectiva 482 mujeres tratadas con cirugía conservadora entre 1980 y 2003 con RE, RP y Her 2 disponibles (Haffty et al. 2006). Con un seguimiento medio de 7.9 años, las tasas de RL en los subtipos TN fue la 66 misma que en los grupos no TN (17%). Sin embargo, si informaron de diferencias en cuanto a la SL de recaida regional, siendo del 94% en los tumores TN y del 99% en los no TN (p=0.05) (Haffty et al. 2006). Los autores informaron de una relativa alta tasa de RL que pudiera ser reflejo de la utilización de tratamientos sistémicos menos agresivos realizados en los pacientes de la primera parte del periodo del estudio. Incluso también pudiera ser reflejo de la mayor frecuencia de la medida de marcadores inmunohistoquímicos realizada en las pacientes de alto riesgo también en el primer periodo del estudio. Esto explica a su vez la relativa alta proporción de tumores TN en el estudio (25% de la cohorte). Otra limitación del estudio es que la determinción del Her 2 por IHQ no fue confirmada con hibridación in situ de fluorescencia (FISH), lo cual puede contribuir a una pérdida de información valiosa y a clasificar tumores erróneamente. Cuando los tumores TN fueron comparados con cada subtipo molecular independientemente, se objetivó una elevada tasa de RL en el grupo no TN constituido por Her2 sobreexpresado, que como ya sabemos mostraba una alta tasa de RL antes de que estuviera disponible el Trastuzumab como tratamiento para este tipo de tumores (Nguyen et al. 2008; Millar et al. 2009; Voduc et al. 2010). Dent (2007): revisaron una base de datos de 1.601 pacientes con cáncer invasivo de mama con RE, RP y Her2 conocidos, tratadas entre 1987 y 1997. La mayoría de los tumores eran palpables y aproximadamente la mitad eran N+. Se incluyeron, además, pacientes tratadas con CC y mastectomía. Con una mediana de seguimiento de 8.1 años no se encontraron diferencias significativas en la tasa de RL entre los tumores TN y el resto (13% vs. 12% p=0.77) (Dent et al. 2007). No obstante, si observaron un menor tiempo para la RL en los tumores TN (2.8 vs. 4.2 años, p=0.02). En este estudio tampoco se dispuso de la técnica FISH para confirmar la amplificación del Her 2, e igualmente obtuvieron una relativa alta tasa global de RL, reflejo de la mayor inclusión de estadíos avanzados en el primer perido del estudio. El grupo de tumores TN presentaba tumores más grande, mayor tasa de afectación ganglionar y además de esto, fueron potencialmente tratados con mastectomía y QT, lo cual puede ser motivo de confusión a la hora de comparar las RL. 67 Freedman (2009): se trata de otra revisión restrospectiva de una base de datos de 753 pacientes con cáncer de mama T1-2, tratados con CC, donde con un seguimiento medio de 5 años, no se encontró diferencia en la tasa de RL aislada en función subtipo molecular (Freedman et al. 2009). El total de RL regionales (incluyendo metástasis a distancia sincrónicas) fue mayor en el grupo de TN (5.3%) comparada con el grupo de tumores con receptores hormonales positivos (2.6%). Esto pone de manifiesto que las metástasis a distancia tienen un mayor riesgo para los TN y pueden disminuir de forma errónea la tasa de RL en estudios donde de forma rutinaria solo informan a cerca de la primera recurrencia. Al igual que Dent y col., se encontró un menor tiempo libre de recaida en el grupo de los TN. Por otro lado, existe una amplia evidencia a favor de la correlación entre fenotipos moleculares y riesgo de RL. En este sentido destacan los siguientes trabajos: Nguyen (2008): realizaron una revisión retrospectiva de 793 pacientes con cáncer infiltrante de mama, tratadas con cirugía conservadora entre 1998 y 2001 (Nguyen et al. 2008). Con un seguimiento medio de 70 meses, los autores comunicaron una tasa de RL a 5 años del 0.8% para el subtipo luminal A, del 1.5% para el Luminal B, del 8.4% para el Her2 sobreexpresado y del 7.1% para el TN. El análisis multivariante un aumento significativo de RL para los grupos TN y Her2 sobreexpresado (Nguyen et al. 2008). Millar (2009): corroboraron los resultados del estudio anterior con una revisión prospectiva de 498 mujeres tratadas con cirugía conservadora. Con 84 meses de seguimiento, informaron de una tasa de RLR del 0.5% para el subtipo Luminal A, del 8.7% para el Luminal B, del 17.3% para el subgrupo basal, del 15.4% para el Her2 sobreexpresado y del 12.5% para tumores inclasificables (Millar et al. 2009). Sin embargo, las tasas de recurrencia tumoral ipsilateral no fueron estadísticamente diferentes por subtipos. La importancia de este estudio fue única porque, además de los RE, RP y Her2, utilizaron también EGFR y CK/6 en un intento de aproximarse más al subtipo Basal Like. Esta diferenciación separó el subtipo TN del Basal (EGFR+ y/o CK5/6+) y de los no clasificables (EGFRy CK5/6-) (Millar et al. 2009). 68 Voduc (2010): usaron el mismo grupo de biomarcadores que en el estudio anterior con la adición de Ki67 y obtuviendo similares resultados (Voduc et al. 2010). Analizaron 2.985 pacientes tratadas entre 1986 y 1992. Con una mediana de seguimiento de 12 años, mostraron las mayores diferencias en relación con el subtipo molecular y la RL (8% para el subtipo Luminal A, 21% para el Her 2 sobreexpresado, 14% para el Basal Like) y en relación con la recurrencia loco-regional (3% para el Luminal A, 16% para el Her2 sobreexpresado y 14% para el Basal Like). Estos patrones se mantuvieron entre las pacientes tratadas con mastectomía (Voduc et al. 2010). Las pacientes con márgenes quirúrgicos positivos fueron excluidas, lo que probablemente implique una disminución global de las tasas de recaidas LR en comparación a otros estudios. Un hallazgo importante de este estudio fue que las RLR del subgrupo TN no clasificable fue similar a la del subtipo Luminal, por lo que el EGFR y CK5/6 parecían contribuir a la identificación de aquellos tumores TN con un mayor riesgo de RLR. Los TN con Ki67 elevado también presentaron mayor tasa de RLR (Voduc et al. 2010). Billar (2010): realizaron una revisión restrospectiva de 1.061 pacientes tratadas entre 2000 y 2008. Con tan solo una mediana de seguimiento de 31 meses, mostraron una diferencia entre RLR y subtipo molecular de 1% para luminal A, 2.9% para Her2+ (Luminal B y Her2 sobreexpresado) y 5.7% para TN (p=0.001) (Billar et al. 2010). Las diferencias entre la RL y los distintos subtipos moleculares se hicieron extensibles también a los grupos tratados con mastectomía ± RT adyuvante. En esta linea, Kindi y col., en un reanálisis del grupo danés del cáncer de mama usando RT postmastectomía (DBCG82b y DBCG82c), al clasificar a los tumores según su fenotipo molecular, mostró un incremento de recurrencias loco-regionales entre los subtipos Her2 sobreexpresado y triple negativo (Kyndi et al. 2008). Una de las críticas a este estudio es que, debido a su diseño retrospectivo, factores de confusión tales como el tratamiento sistémico, no fueron considerados, y supuestamente, los subtipos con receptores hormonales negativos serían más proclives a recibir quimioterapia (Nguyen et al. 2008). 69 Albert (2010): en un intento de abordar el problema anteriormente referido, Albert y colaboradores se limitaron a estudiar tumores T<1cm, con menor probabilidad de que recibieran QT (solo el 8% de la cohorte total). Incluyeron un total de 911 pacientes tratadas entre 1997 y 2002 (Albert et al. 2010). Con una mediana de seguimiento de 6 años, mostraron una diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la RLR en función de estatus de los receptores hormonales: RE-, 10.6% vs. RE+, 4.2% (p=0.016) RE-, 2.9% vs. RP+, 4.2% (p=0.009) Her2+, 17.5% vs. Her2-,3.9% (p=0.009) También analizaron la tasa de RLR combinada con RH y Her2, siendo a 8 años del 3.5% para RH+, Her2- (Luminal A), 5.8% para RH-, Her2- (TN), 13.4% para RH+, Her2+ (Luminal B) y del 29.2% para RH-, Her2 + (Her2 sobreexpresado). En un análisis multivariante, RE/RPy Her2+ fueron factores predictivos independientes de RLR. En otro análisis multivariante realizado tras excluir 61 pacientes que recibieron QT y eran RE/RP-, aún seguín manteniendo una correlación significativa con la RLR (p=0.005). 5.6. Papel de la RT sobre los distintos fenotipos moleculares Pese a la falta de unanimidad de criterios en cuanto al fenotipo molecular y riesgo de recaída locorregional, parece observarse claramente, según la literatura existente al respecto, un menor riesgo para los fenotipos luminales en contraposición a los subgrupos triple negativos y Her2 sobreexpresados, tras haber sido tratados con cirugía conservadora /mastectomía seguido de RT adyuvante. Con el objetivo de minimizar estas recaídas, se han llevado a cabo diferentes estrategias dirigidas de forma específica a cada grupo, como el uso del Trastuzumab en los tumores que sobreexpresan Her2, llegando a reducir la tasa de RLR aproximadamente a un 50%, como se ha visto en algunos estudios randomizados (Piccart-Gebhart et al. 2005; Romond 77 CAPÍTULO II: OBJETIVOS 1. Valorar en un grupo de pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales si los esquemas de hipofraccionamiento empleados en el presente estudio son equiparables en cuanto efectividad y seguridad al tratamiento estándar convencional. 2. Valorar en un grupo de pacientes con cáncer de mama tratadas inicialmente con quimioterapia, la eficacia y la toxicidad del empleo de esquemas de hipofraccionamiento. 3. Estudiar el papel de p53 alterado y de Ki67 en estos tumores, explorando la relación que pudiera existir con otros parámetros clínico-patológicos y subtipos moleculares, asi como su relación con el control locorregional.       ! !"!##! $$!$ 81 CAPÍTULO III: RADIOTERAPIA HIPOFRACCIONADA ACELERADA EN EL CÁNCER DE MAMA EN ESTADIOS INICIALES 1. INTRODUCCIÓN Pese a que la radioterapia adyuvante tras cirugía conservadora constituye hoy en día el tratamiento estándar del cáncer de mama en estadios iniciales, consiguiendo tasas de respuestas locales y supervivencia global claramente equiparables a la mastectomía (EBCTCG 1995; EBCTCG 2005), no disponemos en la actualidad de un acuerdo uniforme acerca del esquema de tratamiento óptimo a utilizar. Clásicamente, el esquema considerado estándar, consiste en la administración de 50-60 Gy sobre todo el volumen mamario, a 2 Gy por fracción (25-30 fracciones) durante un periodo de 5-6 semanas. El uso de 2 Gy por fracción se sustenta en el hecho de que mayor dosis por fracción origina un aumento más pronunciado en las tasas de efectos adversos crónicos que en la tasa de control tumoral, con el inevitable compromiso del índice terapéutico. No obstante hoy en día existen razones radiobiológicas que justifican el uso de mayor dosis por fracción en el cáncer de mama, al haberse estimado un / de 4 para dicho tumor y de 3.5 para el tejido sano de respuesta tardía (Yarnold et al. 2005). Partiendo de este principio, dado que la sensibilidad del tumor es similar a la del tejido sano de respuesta tardía, administrar altas dosis por fracción con una disminución de la dosis total (hipofraccionamiento) podría conllevar un aumento del control local con tasas de toxicidad similares. En base a este principio, durante la última década y a nivel mundial, se ha producido un considerable interés en la utilización de esquemas hipofraccionados, con una importante diversidad entre los mismos, no habiendo hasta hace relativamente poco tiempo estudios sólidos fase III demostrando resultados equivalentes a los fraccionamientos clásicos (Tabla 1). 82 Hoy en día se dispone de cuatro grandes estudios fase III que incluyen un total de 7000 pacientes y un seguimiento mínimo de 9.5 años, comparando distintos esquemas de hipofraccionamiento frente al fraccionamiento clásico. Estos estudios no han mostrado diferencias en cuanto a la eficacia del tratamiento y toxicidad crónica. No obstante, hay que resaltar que las pacientes incluidas en los mismos son altamente seleccionadas, sobre todo para el caso del estudio canadiense. El resto de los estudios incluyen pacientes con características más desfavorables (T3, N+), si bien este porcentaje es pequeño, por lo que las conclusiones en este subgrupo necesitarían comprobación en series más amplias. Dentro de estos cuatro estudios fase III, dos de ellos (canadiense y START-B) acortan además la duración total del tiempo de tratamiento, administrándose en un periodo de 22 días y 3 semanas respectivamente, frente a las 5 semanas del tratamiento estándar. El resto de estudios administran el tratamiento en un periodo de 5 semanas. Tabla 1. Estudios Fase III randomizados con tratamientos hipofraccionados Estudio Año N Estadio Dosis RT (nº ff), duración SLRL* SA* Canadiense 2002/2010 612 622 pT1-2, N0 50 Gy (25 ff), 5 semanas 42.5 Gy (16 ff), 22 días 93.3% 93.8% 84% 84% RMH/GOC 2006 470 474 466 pT1-3, N01 50 Gy (25 ff), 5 semanas 39 Gy (13 ff), 5 semanas 41.6 Gy (13 ff), 5 semanas 87.9% 85.2% 90.4% ND START-A 2008/2013 749 737 750 pT1-3, N01 50 Gy (25 ff), 5 semanas 39.6 Gy (25 ff), 5 semanas 41.6 Gy (25 ff), 5 semanas 93.3% 91.9% 94.4% 80.2% 79.7% 81.6% START-B 2008/2013 1105 1110 pT1-3, N01 50 Gy (25 ff), 5 semanas 40.6 Gy (15 ff), 3 semanas 94.8% 96.2% 80.8% 84.1% Abreviaturas: N, tamaño muestral; RT, radioterapia; SLRL, supervivencia libre de recaída local; SA, supervivencia absoluta; ND, no disponible; ff, fracción. * Datos mostrados correspondientes a la última actualización del seguimiento. Los resultados de estos estudios han animado a dar un paso más allá en la búsqueda del esquema hipofraccionado acelerado óptimo, contando en la actualidad con dos estudios 83 fase III que comparan la radioterapia parcial acelerada de la mama (en pacientes altamente seleccionadas) frente al tratamiento estándar (Tabla 2), objetivándose de entrada resultados prometedores en grupos altamente seleccionados. Tabla 2. Estudios Fase III randomizados con tratamientos hipofraccionados con radioterapia parcial acelerada Estudio Año N Estadio Dosis RT (nº ff), duración SLRL* SA* TARGITA 2010/2013 1025 996 pT1-2, N0-1 50 Gy (25 ff), 5 semanas # 20 Gy (1 ff), 1 sesión ^ 98.7% 96.7% 94.7% 96.1% ELIOT 2010/2013 654 651 pT1-2, N0-1 50 Gy (25 ff), 5 semanas ~ 21 Gy (1 ff), 1 sesión ^^ 95.6% 99.6% 96.9% 96.8% Abreviaturas: N, tamaño muestral; RT, radioterapia; SLRL, supervivencia libre de recaída local; SA, supervivencia absoluta; ND, no disponible; ff, fracción. * Datos mostrados correspondientes a la última actualización del seguimiento. Estudio TARGIT-A: es un fase III de no inferioridad. # Algunas pacientes recibieron boost de 10 Gy. ^ Energía utilizada: fotones 50 KV Rx. Estudio ELIOT: es un fase III de equivalencia. ~ Todas las pacientes recibieron boost secuencial de 10 Gy. ^^ Energía utilizada: electrones 6-9 MeV. El objetivo de nuestro estudio es valorar si el diseño de nuestros esquemas de tratamiento utilizando hipofraccionamiento con un modesto incremento de la dosis por fracción, acompañado a su vez de un modesto descenso de la dosis así como de la duración total del tratamiento, es equiparable a la efectividad y seguridad conseguida con el tratamiento estándar convencional, tomando como referencia los resultados de los brazos controles de los estudios fase III hipofraccionados acelerados. 2. MATERIAL Y MÉTODOS 2.1. Pacientes La serie estaba compuesta por un total de 301 pacientes afectas de carcinoma infiltrante de mama tratadas todas ellas con cirugía conservadora como primer tratamiento, y que fueron 84 remitidas a nuestro Servicio, procedentes de cinco centros hospitalarios diferentes entre julio de 2007 y julio de 2012, para recibir tratamiento radioterápico adyuvante. La mayoría de las pacientes presentaban al diagnóstico una edad superior a los 60 años (n = 127 (42.2%), Tabla 3), representando solo el 6.3% (n = 19) las pacientes con menos de 40 años. De acuerdo con esto, dos tercios de las pacientes eran menopáusicas al diagnóstico (Tabla 3). Tabla 3. Descripción de variables demográficas Variable n % Edad (años) <30 1 0.3 30-39 18 6.0 40-49 62 20.6 50-59 93 30.9 60 127 42.2 Menopausia Sí 299 66.1 No 102 33.9 En cuanto a la localización de los tumores, la mayoría de ellos se localizaban en la mama izquierda (n = 175, 58.1%), siendo su ubicación más frecuente el cuadrante superior externo (38.9%), seguido del cuadrante superior interno y la unión de cuadrantes superiores, tal y como se detalla en la Tabla 4. Se trata de pacientes diagnosticadas precozmente, siendo la mayoría catalogadas como cT1 (n = 235, 84.1%), cN0 (n = 272, 90.4%) (AJCC 7ª edición). En nuestra serie, no se excluyó a ninguna paciente por ningún criterio específico, de tal manera que se incluyeron pacientes de cualquier edad, cualquier tamaño de mama, status ganglionar, tipo de tratamiento sistémico, estado de los márgenes quirúrgicos y expresión de receptores hormonales. 85 Tabla 4. Descripción de variables clínicas relacionadas con el tumor Variable n % Mama afectada Derecha 126 41.9 Izquierda 175 58.1 Localización tumoral CSE 117 38.9 CSI 34 11.3 CIE 19 6.3 CII 22 7.3 UCSS 31 10.3 UCEE 27 9.0 UCIInt 15 5.0 UCII 15 5.0 Retroareolar 15 5.0 Multifocal 6 2.0 Tamaño (cT) in situ 2 0.7 cT1 253 84.1 cT2 46 15.2 Afectación ganglionar (cN) cN0 272 90.4 cN1 28 9.3 cN2 1 0.3 Estadio clínico In situ 2 0.7 I 233 77.4 IIA 57 18.9 IIB 8 2.7 IIIA 1 0.3 Abreviaturas: CSE, cuadrante superior externo; CSI, cuadrante superior interno; CIE, cuadrante inferior externo; CII, cuadrante inferior interno; UCSS, unión de cuadrantes superiores; UCEE, unión de cuadrantes externos; UCIInt, unión de cuadrantes internos; UCII, unión de cuadrantes internos. 92 - Subtipo triple negativo: tumores con expresión negativa del RE, el RP y HER2. Figura 1. Diagrama que representa los distintos tipos moleculares según la expresión tumoral del receptor de estrógenos (RE), receptor de progesterona (RP), HER2 y proliferación tumoral en términos de expresión de la proteína Ki67. Según esta clasificación, la mayoría de los tumores de la presente serie fueron clasificados como luminales (n = 259, 86.0%), siendo minoritaria la presencia de tumores triple negativos y de tipo Her2/neu (Tabla 8). 93 Tabla 7. Descripción de variables patológicas relacionadas con el tumor Variable n % Tipo histológico Carcinoma ductal infiltrante 264 87.7 Carcinoma lobulillar infiltrante 22 7.3 Otros 15 5.0 Tamaño (pT) pT1 238 79.1 pT2 60 19.9 pT3 3 1.0 Afectación ganglionar (pN) pN0 173 57.4 pN1 105 34.9 pN2 18 6.0 pN3 3 1.0 pNx 2 0.7 Estadio I 165 54.8 II 111 36.9 III 25 8.3 Grado de diferenciación 1 87 28.9 2 117 38.9 3 93 30.9 No disponible 4 1.3 Invasión vascular Sí 56 18.6 No 180 59.8 No disponible 65 21.6 Invasión perineural Sí 22 7.3 No 214 71.1 No disponible 65 21.6 94 Tabla 8. Descripción de variables moleculares Variable n % Receptor de estrógenos Negativo 42 14.0 Positivo 259 86.0 Receptor de progesterona Negativo 64 21.3 Positivo 237 78.7 Herceptest Negativo 251 83.4 Positivo 47 15.6 No disponible 3 1.0 Tipo molecular Triple negativo 30 10.0 Her2/neu 12 4.0 Luminal A 95 31.6 Luminal B 164 54.4 Estadística Todos los análisis estadísticos se analizaron con el programa SPSS versión 19. La distribución de frecuencias de las variables continuas se hizo en base a la media y su desviación estándar, la mediana y el rango de dispersión de datos. La distribución de frecuencias de las variables discretas se hizo mediante porcentajes. La distribución normal de las variables continuas se exploró mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnof. Las diferencias entre medias de variables continuas de distribución normal se realizaron mediante los test t de student o ANOVA. Las diferencias entre medias de variables continuas de distribución no normal se realizó mediante test no paramétricos como el de Kruskal-Wallis. Las diferencias de distribución entre variables discretas se realizaron mediante tablas de contingencia y test de chi-cuadrado. La supervivencia de la seria se analizó mediante curvas de Kaplan-Meier, realizándose test de log-rank para evaluar diferencias de supervivencia por diferentes factores. Se siguió el mismo sistema de análisis estadístico para todos los capítulos de la presente Tesis Doctoral. 95 3. RESULTADOS 3.1. Análisis de Supervivencia Tal y como se ha descrito anteriormente, esta serie de pacientes fue diagnosticada entre julio de 2007 y julio de 2012, cerrándose el seguimiento de la misma en diciembre de 2013. La media de seguimiento para la supervivencia absoluta fue de 42.6 meses. El control local a los 12, 24 y 60 meses fue del 100%, 100% y 98.6% respectivamente (Tabla 9). Tabla 9. Descripción de parámetros relacionados con la supervivencia Tipo de supervivencia 12 meses 24 meses 60 meses Libre de recaída local 100 100 98.6 ± 1.0 Libre de recaída ganglionar 100 100 100 Libre de recaída loco-ganglionar 100 100 98.6 ± 1.0 Libre de metástasis 100 100 99.1 ± 0.6 Libre de enfermedad 100 100 97.2 ± 1.3 Causa específica 100 100 98.5 ± 0.9 Absoluta 100 100 95.4 ± 1.7 Según se detalla en la tabla 10, se han registrado 2 recaídas locales lo que supone tan sólo el 0.7 % de la serie. Las dos pacientes que recidivaron localmente estaban diagnosticadas como pT1N0 no observándose ninguna otra variable común a estas pacientes (edad, estado de márgenes, subtipo molecular…) que pudiera explicar la recaída local de la enfermedad. No se objetivó ninguna recaída ganglionar en esta serie. 96 Tabla 10. Eventos desfavorables en relación con los diferentes análisis de supervivencia. Seguimiento (media ± DE). Supervivencia n % Seguimiento (meses) SLRL 2 0.7 42.4 ± 15.4 SLRG 0 0 42.5 ± 15.4 SLRLG 2 0.7 42.4 ± 15.4 SLM 3 1.0 42.5 ± 15.4 SLE 5 1.7 42.4 ± 15.4 SCE 3 1.0 42.6 ± 15.3 SA 8 2.7 42.6 ± 15.3 Abreviaturas: SLRL, supervivencia libre de recaída local; SLRG, supervivencia libre de recaída ganglionar; SLRLG, supervivencia libre de recaída loco-ganglionar; SLM, supervivencia libre de metástasis; SCE, supervivencia causa-específica; SA, supervivencia absoluta; DE, desviación estándar. Se objetivaron 3 recaídas a distancia (1.0%). Únicamente 3 pacientes murieron por el tumor y se registró un total de 8 fallecimientos durante el seguimiento (2.7%). La recaída a distancia se produjo después de los 2 años, siendo la supervivencia libre de metástasis a los 5 años del 99.1%. La supervivencia causa-específica fue del 100% a los 12 y 24 meses, siendo del 98.5% a los 5 años. Ninguna paciente falleció por cualquier causa antes de los 2 años, registrándose una supervivencia absoluta a los 5 años del 95.4% (Tabla 10). Se analizó la relación de los parámetros clinico-patológicos estudiados con la supervivencia en este grupo de pacientes, no objetivándose ninguna asociación con significación estadística. 97 Tabla 10. Descripción de parámetros relacionados con la supervivencia Tipo de supervivencia 12 meses 24 meses 60 meses Libre de recaída local 100 100 98.6 ± 1.0 Libre de recaída ganglionar 100 100 100 Libre de recaída loco-ganglionar 100 100 98.6 ± 1.0 Libre de metástasis 100 100 99.1 ± 0.6 Libre de enfermedad 100 100 97.2 ± 1.3 Causa específica 100 100 98.5 ± 0.9 Absoluta 100 100 95.4 ± 1.7 3.2. Toxicidad Se llevó a cabo una revisión de la toxicidad mediante la escala CTCAE 4.03. La toxicidad aguda se define como aquella que aparece desde el fin del tratamiento con radioterapia hasta 3 meses después. La toxicidad crónica es aquella que aparece a partir de esa fecha. La toxicidad crónica se registró cada 3 meses los dos primeros años y después cada 6 meses hasta los 5 años. Se anotó el mayor grado de toxicidad desarrollado como aquel a tener en cuenta en los análisis. Tal y como se observa en la tabla 11, la toxicidad aguda más frecuentemente desarrollada fue la grado I (n = 151, 50.2%). Solo 7 pacientes desarrollaron toxicidad aguda grado III. Respecto a la toxicidad crónica, ésta se dividió en toxicidad cutánea y subcutánea. Respecto a la primera, la gran mayoría de las pacientes no desarrollaron toxicidad tardía cutánea o la tuvieron en grado I. Solo 32 pacientes (10.6%) sufrieron hiperpigmentación cutánea crónica grado II y únicamente una paciente (0.3%) registró ulceración cutánea crónica grado III. Lo más destacable de este tipo de toxicidad es la ausencia de la misma o bien el desarrollo de ella en bajo grado. Respecto a la toxicidad crónica subcutánea se observa algo similar. La mayoría de las pacientes no la desarrollaron o lo hicieron en 98 grado I. Solo 21 pacientes (7.0%) desarrollaron induración subcutánea tardía grado II. Ninguna paciente desarrolló toxicidad crónica subcutánea grado III. En las 46 pacientes que recibieron tratamiento ganglionar con fraccionamiento alterado (2.25 Gy/fracción), la toxicidad observada en relación al linfedema se tradujo en los siguientes datos: el 80.4% no presentaron linfedema, sólo 11 % presentó grado 1, el 4.3% grado 2 y dos pacientes no fueron evaluadas. Tabla 11. Descripción de la toxicidad aguda y crónica tras la radioterapia Grado de toxicidad Tipo de toxicidad 0 I II III ND Toxicidad Aguda Cutánea 12 (4.0) 151 (50.2) 131 (43.5) 7 (2.3) 0 Toxicidad Crónica Cutánea Atrofia 271 (90.0) 14 (4.7) 2 (0.7) 0 14 (4.6) Dolor crónico 273 (90.8) 10 (3.3) 4 (1.3) 0 14 (4.6) Hiperpigmentación 185 (61.5) 69 (22.9) 32 (10.6) 0 15 (5.0) Hipopigmentación 268 (89.0) 13 (4.3) 4 (1.3) 0 16 (5.4) Piel seca 270 (89.7) 15 (5.0) 2 (0.7) 0 14 (4.6) Telangiectasia 262 (87.0) 24 (8.1) 1 (0.3) 0 14 (4.6) Prurito 286 (95.0) 0 0 0 15 (5.0) Ulceración 286 (95.0) 0 0 1 (0.3) 14 (4.6) Toxicidad Crónica Subcutánea Atrofia grasa 271 (90.0) 14 (4.7) 2 (0.7) 0 14 (4.6) Induración 172 (57.2) 94 (31.2) 21 (7.0) 0 14 (4.6) Ulceración 285 (94.7) 0 1 (0.3) 0 15 (5.0) 4. DISCUSIÓN Actualmente, existe suficiente evidencia científica como para recomendar la radioterapia hipofraccionada como tratamiento adyuvante tras cirugía conservadora en estadios iniciales de cáncer de mama, en un grupo seleccionado de pacientes, gracias a los 99 resultados observados en los grandes estudios fase III (Whelan et al. 2002; Owen et al. 2006; Bentzen et al. 2008b; Haviland et al. 2010; Whelan et al. 2010). Estos estudios muestran resultados claramente superponibles en cuanto al control local, supervivencia y toxicidad a los obtenidos con fraccionamiento estándar. Sin embargo, una limitación de los resultados obtenidos en estos estudios sería su aplicabilidad a cualquier tipo de pacientes. Con la publicación de los estudios fase III sobre hipofraccionamiento en cáncer de mama se decidió en nuestro Servicio diseñar nuestro propio esquema de tratamiento hipofraccionado, incluyendo un leve incremento de la dosis por fracción acompañado a su vez de un modesto descenso de la dosis total así como de la duración total del mismo. De esta manera se podría incluir cualquier tipo de paciente sin restricción de tipo alguno y valorar si la eficacia y la seguridad seguían siendo comparables a las obtenidas con fraccionamiento clásico. Los esquemas de dosis total sobre la mama se diseñaron en función del estado de los márgenes quirúrgicos tal y como se detalla en la Tabla 14. Si bien se observaron algunas desviaciones del protocolo debido a cuestiones múltiples: especialistas diferentes, año en el que se trató a la paciente, comorbilidades, edad de las pacientes… en rasgos generales se ajustaron los esquemas de tratamiento al diseño preestablecido. Así, el 89% de pacientes con márgenes considerados afectos o próximos recibió boost en cualquiera de sus modalidad (58.75 o 63.45 Gy) y en el caso de márgenes libres, solo un 13.3% recibieron boost sin que estrictamente estuviera indicado. Tabla 14. Esquemas de dosis administrados según el estado de los bordes Dosis (Gy) Bordes (mm) 47 58.75 63.45 Suma  1 5 30 10 45 1.1-9.9 27 134 5 166  10 78 12 0 90 Suma 110 176 15 301 100 Es interesante destacar lo novedoso de nuestra serie en la aplicación del boost concomitante con hipofraccionamiento, ya que en el caso de los estudios fase III cuando se administraba era secuencial y con fraccionamiento estándar. Al aumento de la dosis por fracción en la zona de mayor riesgo de recidiva se sumaría el efecto que conllevaría la aceleración del tratamiento. Los resultados obtenidos de nuestra serie (0.7% de recaídas) hacen pensar que los criterios de administración del mismo, propuestos basándose exclusivamente en el estado de los márgenes quirúrgicos, parecen ser seguros. En cuanto a las recaídas regionales, el control es excelente (100% a cinco años), por lo que igualmente parece que el esquema utilizado es idóneo. Hay que tener en cuenta que el 41.4% de las pacientes que llevaron radioterapia axilar lo hicieron a una dosis de 45 Gy a 2.25 Gy/fracción. Aunque la dosis administrada con este fraccionamiento es ligeramente menor a la estándar (50 Gy a 2Gy/fracción) ha sido igualmente efectiva en el control regional, pudiendo completar de esta forma el tratamiento total en 4 semanas. Este beneficio podría ser explicado (al igual que en el control local) por la ventaja asociada a la aceleración del tratamiento. En relación a los subtipos moleculares, de las 2 pacientes que sufrieron recaída local, una de ellas tenía un tumor de tipo luminal B y la otra tenía un tumor de tipo triple negativo. El efecto desfavorable del subtipo molecular en este grupo de pacientes teóricamente con buen pronóstico podría ser compensado con la aceleración del tratamiento. Efectivamente, la falta de relación entre el subtipo molecular y el control local podría deberse al beneficio de la disminución del tiempo de tratamiento conseguida con los esquemas utilizados. No obstante, con el bajo número de recaídas de nuestra serie, no es posible sacar conclusiones a este respecto. De los cuatro estudios fase III sobre hipofraccionamiento solo el canadiense y el STARTB realizan un tratamiento acelerado. Dado que nuestro protocolo implicaba una discreta aceleración del tratamiento centraremos la discusión en la comparación con los estudios canadiense y START-B. 101 Si analizamos detenidamente las características de las pacientes incluidas en dichos estudios, podemos observar que se trata de pacientes con tumores altamente seleccionados (Tablas 12a,b). En el estudio canadiense (Whelan et al. 2002; Whelan et al. 2010) se incluyeron 1234 pacientes aleatorizadas a recibir radioterapia a dosis de 42.5 Gy en 16 fracciones (durante 3 semanas) frente al fraccionamiento convencional (50 Gy en 25 fracciones durante 35 días). En cuanto a las características de las pacientes, el 75% tenía una edad al diagnóstico superior a los 50 años. En relación al tamaño tumoral, aunque se aceptaban tumores hasta 5 centímetros, solo el 20% de las pacientes tenía tumores superiores a 2 centímetros (51% de pacientes con tumores entre 1 y 2 centímetros). El 80% de los tumores presentaban un grado de diferenciación 1-2, con márgenes quirúrgicos negativos por lo que no se le realizó boost a ninguna de ellas. No se incluyeron pacientes N+. El 71% de los tumores tenía expresión positiva del receptor de estrógenos. En cuanto al tamaño de la mama, se excluyeron pacientes con contorno mamario mayor de 25 centímetros. En el caso del estudio START-B (Bentzen et al. 2008b), se incluyeron 2215 mujeres aleatorizadas a recibir 40 Gy en 15 fracciones (durante 3 semanas) frente al tratamiento estándar. Las características de las pacientes son menos restrictivas que en el estudio canadiense, pero sigue habiendo una selección clara respecto a los pacientes que por sus características tumorales tienen mejor pronóstico, constituyendo las pacientes de peor pronóstico un porcentaje despreciable del total. Así, el 81.2% de las pacientes eran mayores de 50 años (el 69.8% de ellas estaba entre 50 y 69 años). En cuanto al tamaño tumoral, se incluyeron tumores pT1-pT3a, constituyendo el 74.7% tumores entre 1 y 2 centímetros, y solo el 9.6% presentaba un tamaño de 3 centímetros. Se incluyeron pacientes pN0-pN1, siendo solo el 24% de las pacientes pN+. Solo 22.3% de las pacientes tenía tumores grado 3. Se incluyeron pacientes con márgenes positivos ( 1 mm), realizándose boost (secuencial y a 2 Gy por fracción) en un 41.4% de las pacientes. En esta serie no se valoraron los receptores estrogénicos, pero si que se disponía de información del número de pacientes tratadas con hormonoterapia (tamoxifeno u otra modalidad), siendo el 88% de pacientes. En el estudio se especifica que el tratamiento hormonal solo se administró a aquellas pacientes con receptores estrogénicos positivos. En                     %    ! !"!##& '!#!%!( 111 CAPÍTULO IV: RADIOTERAPIA HIPOFRACCIONADA ACELERADA EN EL CÁNCER DE MAMA LOCOREGIONALMENTE AVANZADO 1. INTRODUCCIÓN La quimioterapia neoadyuvante está considerada hoy en día el tratamiento estándar del cáncer de mama localmente avanzado, incrementándose su uso en los últimos años en pacientes con estadios iniciales pero con una relación tumor – tamaño mama no apta para un tratamiento quirúrgico conservador adecuado. Sin duda alguna, el principal beneficio de este tipo de tratamiento es aumentar la proporción de pacientes que puedan ser tratadas con cirugía conservadora pese al avanzado estadio clínico. Numerosos estudios prospectivos (randomizados o no) han demostrado el beneficio de la quimioterapia neoadyuvante, permitiendo realizar cirugía conservadora en pacientes que de entrada hubiera sido impensable dadas las características del estadio tumoral (Makris et al. 1998). A pesar de este reconocido papel, son muchas las incertidumbres en relación a garantizar un correcto control local y regional, encontrándonos algunos trabajos que muestran tasas de recurrencia inaceptables (Broet et al. 1999; Rouzier et al. 2001). Las indicaciones para la realización de cirugía conservadora tras quimioterapia neoadyuvante con tasas aceptables de control loco-regional siguen originando importantes controversias. En este escenario, la radioterapia adyuvante juega sin duda alguna, un importante papel. Como ya ha quedado ampliamente demostrado (nivel de evidencia I), la radioterapia adyuvante tras cirugía conservadora es hoy por hoy el tratamiento estándar de pacientes con tumores en estadios iniciales, presentando el mismo control local y supervivencia global que los obtenidos con mastectomía. En cuanto al esquema óptimo de tratamiento, 112 ya hemos visto como la radioterapia hipofraccionada parece tener al menos la misma efectividad y seguridad (si no más en algunos estudios como el START-B) que el esquema estándar, por lo que dichos esquemas están constituyendo ya el tratamiento estándar en este tipo de pacientes. Desafortunadamente no se puede decir lo mismo para las pacientes con estadios avanzados tratadas inicialmente con quimioterapia neoadyuvante, ya que no existe ningún estudio fase III al respecto, avalando su eficacia y seguridad. Otros problemas con los que nos encontramos son la dosis total a administrar, las discrepancias existentes sobre la indicación del boost, así como la indicación de la irradiación nodal en función de la respuesta al tratamiento primario. Por todo esto, si bien los criterios referentes a la administración de radioterapia adyuvante tras quimioterapia primaria y cirugía conservadora no están bien establecidos, se asumen de forma tácita los criterios establecidos para tumores en estadios localizados tratados de forma inicial con cirugía conservadora. No obstante, la base de la que partimos es totalmente diferente, dado que en las pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante el resultado patológico se ha modificado según la respuesta al tratamiento. Por ello, es posible que algunas pacientes puedan ser infra-tratadas o bien sobre-tratadas. Dada la importante heterogeneidad existente entre los pocos trabajos encontrados en la literatura utilizando radioterapia hipofraccionada tras quimioterapia neoadyuvante (tratamientos sistémicos diferentes, distintas indicaciones de radioterapia, falta de información acerca de los tipos moleculares, etc), el objetivo de nuestro estudio es valorar el control loco-regional, así como la supervivencia global, en esta serie de pacientes con estadios avanzados y tratadas con quimioterapia neoadyuvante, y compararnos a su vez con nuestra propia serie de pacientes con estadios iniciales y tratadas de forma inicial con cirugía, con las ventajas y desventajas inherentes a estudios hechos en una única institución . Es decir, por un lado existe una homogeneidad en los tratamientos al ser realizados por el mismo grupo de especialistas utilizando iguales protocolos y con la misma tecnología, pero por otro lado, el número de pacientes es reducido así como el periodo de seguimiento. 113 2. MATERIAL Y MÉTODOS 2.1. Pacientes La serie estaba compuesta por un total de 157 pacientes diagnosticadas de carcinoma infiltrante de mama con estadios clínicos avanzados, tratadas todas ellas con quimioterapia neoadyuvante y posterior cirugía conservadora. Las pacientes fueron remitidas a nuestro Servicio procedentes de cinco centros hospitalarios diferentes entre marzo de 2007 y agosto de 2012 para recibir tratamiento radioterápico adyuvante. Las características de la serie vienen descritas en la tabla 1. La mayoría de las pacientes tenían una edad al diagnóstico comprendida entre los 40 y los 49 años de edad (n = 62, 39.5%). Veintinueve pacientes (18.4%) fueron diagnosticadas con menos de 40 años. Dado que la edad al diagnóstico estaba mayoritariamente localizada por debajo de los 50 años, la mayoría de ellas no eran menopáusicas en el momento del diagnóstico. Tabla 1. Descripción de variables demográficas Variable n % Edad (años) <30 4 2.5 30-39 25 15.9 40-49 62 39.5 50-59 41 25.1 60 25 15.9 Menopausia Sí 65 41.4 No 92 58.6 114 Tabla 2. Descripción de variables clínicas relacionadas con el tumor Variable n % Mama afectada Derecha 75 47.8 Izquierda 82 52.2 Localización tumoral CSE 62 39.5 CSI 15 9.6 CIE 13 8.3 CII 6 3.8 UCSS 19 12.1 UCEE 17 10.8 UCIInt 2 1.3 UCII 4 2.5 Retroareolar 18 11.5 Multifocal 1 0.6 Tamaño (cT) cT1 18 11.5 cT2 102 65.0 cT3 25 15.9 cT4 12 7.6 Afectación ganglionar preQT N71 45.2 N+ 86 54.8 Estadio clínico I 10 6.4 IIA 51 32.5 IIB 62 39.5 IIIA 20 12.7 IIIB 12 7.6 IIIC 2 1.3 Abreviaturas: CSE, cuadrante superior externo; CSI, cuadrante superior interno; CIE, cuadrante inferior externo; CII, cuadrante inferior interno; UCSS, unión de cuadrantes superiores; UCEE, unión de cuadrantes externos; UCIInt, unión de cuadrantes internos; UCII, unión de cuadrantes internos. 115 En cuanto a la localización de los tumores, se observó predominio de la localización tumoral en la mama izquierda, siendo su ubicación más frecuente en el cuadrante superoexterno (39.5%) seguido de la unión de cuadrantes superiores, tal y como se detalla en la Tabla 2. Como ya hemos referido, se trata de pacientes con estadíos clínicos avanzados, con un porcentaje superior al 60% de estadíos IIB-III. Un porcenje importante de las pacientes presentaron tumores cT2 (n = 102, 65.0%), existiendo 37 pacientes con tumores más avanzados (cT3-cT4, 23.5%). Respecto a la afectación ganglionar, el 54.8% de las pacientes presentaban afectación ganglionar prequimioterapia (N positivo) No se excluyó a ninguna paciente por ningún criterio específico, de tal manera que se incluyeron pacientes de cualquier edad, cualquier tamaño de mama, márgenes quirúrgicos positivos y receptores hormonales negativos. 2.2. Tratamiento Todas las pacientes fueron tratadas inicialmente con quimioterapia neoadyuvante. Aunque se utilizó una amplia variedad de esquemas (hasta ocho tipos diferentes), los más utilizados fueron Fluoruracilo + Epirrubicina + Ciclofosfamida (FEC)-Taxol (administrado al 43.9% de la serie) y FEC-Taxotere (administrado al 31.8% de la serie). Tras dicho tratamiento, todas las pacientes fueron sometidas a cirugía conservadora, ya que obtuvieron respuesta clínica parcial o total que permitió cumplir con los criterios de resecabilidad. En cuanto al abordaje del tratamiento axilar, es preciso señalar que de las 71 pacientes con axila clínicamente negativa al diagnóstico, a 30 se les realizó biopsia selectiva del ganglio centinela pre-quimioterapia, con resultado negativo en todas ellas. Sin embargo, a 5 de este subgrupo, pese a no tener afectación ganglionar pre-quimioterapia, fueron sometidas a vaciamiento axilar post-quimioterapia (durante la intervención quirúrgica de la mama), debido a que fueron tratadas durante el periodo de validación de la técnica de biopsia 116 selectiva del ganglio centinela, o bien a que eran pacientes con células tumorales aisladas. Al resto de pacientes con axila clínicamente negativa (n = 41), solo se les realizó valoración axilar mediante ecografía (sin biopsia selectiva del ganglio centinela), por lo que todas precisaron vaciamiento axilar post-quimioterapia durante la intervención de la mama. De las 86 pacientes estadiadas como N+ (pre-quimioterapia), a 17 se les realizó biopsia selectiva de ganglio centinela pre-quimioterapia, porque clínica y radiológicamente eran negativas, siendo positiva la biopsia del ganglio centinela, por lo que fueron consideradas N+. Al resto de pacientes N+ (n = 69), no se les realizó biopsia selectiva del ganglio centinela, por ser ya positivas de inicio, bien por la clínica, la imagen o PAAF. A un total de 80 pacientes se les realizó vaciamiento axilar post-quimioterapia. Un total de 126 pacientes se les realizó vaciamiento axilar. El número de pacientes con respuesta patológica completa fue de 31, lo que supone el 19.7% de la serie. Referente al estado de los márgenes quirúrgicos, un total de 27 pacientes (17.2%) presentaban bordes iguales o inferiores a 1 mm, 56 pacientes (35.7%) entre 1.1 y 9.9 mm , teniendo el 47.1% unos márgenes iguales o mayores a 10 mm (Tabla 3). Todas las pacientes recibieron radioterapia adyuvante sobre el volumen mamario, incluyendo las áreas ganglionares (niveles I, II, III y supraclavicular) en caso de afectación ganglionar. 117 Tabla 3. Descripción de parámetros relacionados con la cirugía tras el tratamiento quimioterápico neoadyuvante Variable n % Bordes libres  1mm 27 17.2 1.1-9.9 mm 56 35.7  10mm 74 47.1 Estado del ganglio centinela Negativo 30 19.2 Positivo 17 10.8 No realizado 110 70.0 Vaciamiento axilar No 31 19.7 Sí 126 80.3 El esquema de tratamiento utilizado fue radioterapia hipofraccionada acelerada. Las pacientes con márgenes quirúrgicos libres (> 1 mm) fueron programadas para recibir sobre el lecho tumoral un boost concomitante, con una dosis total de 58.75 Gy a 2.35 Gy/fracción (5 semanas), mientras en el resto del volumen mamario se administraron 50 Gy a fraccionamiento convencional (total 25 fracciones durante 5 semanas). En cuatro pacientes no se administró boost recibiendo todo el volumen mamario una dosis de 47 Gy (2.35 Gy/fracción). Aquellas pacientes con bordes  1 mm (considerados afectos en nuestra serie), fueron programadas para ser tratadas de la misma forma alcanzando una dosis total de 63.45 Gy en el lecho de tumorectomía (27 fracciones, 2.35 Gy/fracción). Las pacientes con afectación ganglionar diagnosticada por anatomía patológica (tanto pre como post-quimioterapia), y todas aquellas que siendo consideradas N negativa de entrada no habían sido valoradas con biopsia selectiva de ganglio centinela, recibieron además tratamiento con radioterapia sobre las áreas ganglionares anteriormente referidas, según 124 Se procedió a analizar qué factores podrían estar asociados a la supervivencia en este grupo de 157 pacientes tratadas inicialmente con quimioterapia neoadyuvante. A diferencia de lo observado en el grupo de las pacientes operadas de inicio, diversos son los factores relacionados con la supervivencia de estas pacientes. Por ello, se procederá a describir los resultados para cada tipo de supervivencia. 3.1.1. Supervivencia libre de recaída local (SLRL) La SLRL estuvo determinada por dos variables: la invasión vascular y la expresión del receptor de progesterona (RP). Así, aquellos pacientes con invasión vascular presentaban una menor tasa de SLRL, tal y como se observa en la Figura 1 (p = 0.038). Figura 1. Análisis de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de recaída local. En color azul, los tumores sin evidencias de invasión vascular; en color verde, los tumores con invasión vascular (p = 0.038). Para el caso de la expresión del receptor de progesterona, ningún paciente categorizado como RP+ recayó durante el periodo de tiempo que duró el seguimiento (Figura 2, p = 0.015). La expresión del receptor de estrógenos (RE) dio una significación marginal de p = 0.091, no siendo significativo en cualquier caso. 125 Figura 2. Análisis de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de recaída local. En color verde, los tumores con expresión positiva del receptor de progesterona; en color azul, los tumores con expresión negativa del receptor de progesterona (p = 0.015). Ninguna de las otras variables analizadas se mostró significativamente asociada a la supervivencia libre de recaída local en esta serie de pacientes. 3.1.2. Supervivencia libre de recaída ganglionar (SLRG) La SLRG estuvoo determinada en esta serie por la expresión del receptor de progesterona (RP). Tal y como se observó para la SLRL, ninguna paciente con tumores RP+ recayó a nivel ganglionar durante el periodo de tiempo que duró el seguimiento (Figura 3, p = 0.044). La expresión del RE no fue significativa (p = 0.405). Ninguna otra variable se mostró significativamente asociada a la supervivencia libre de recaída ganglionar en esta serie de pacientes. 126 Figura 3. Análisis de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de recaída ganglionar. En color verde, los tumores con expresión positiva del receptor de progesterona; en color azul, los tumores con expresión negativa del receptor de progesterona (p = 0.044). 3.1.3. Supervivencia libre de recaída loco-ganglionar (SLRLG) La SLRLG estuvo determinada en esta serie por diferentes variables: la invasión vascular, la expresión del RP, los bordes libres y el tratamiento con hormonoterapia. Aquellos pacientes con invasión vascular presentaban una menor tasa de SLRLG (Figura 4, p = 0.025). Tal y como se ha descrito anteriormente, ninguna paciente con expresión positiva del RP recayó durante el periodo de seguimiento (Figura 5, p = 0.002). Respecto a los bordes libres de la pieza tumoral tras la tumorectomía, tal y como se observa en la Figura 6, aquellos tumores con bordes libres inferiores a 1 mm tenían una SLRLG inferior, no observándose diferencias respecto a bordes libres entre 1 y 9.99 mm o mayores a 10 mm (p = 0.028). Por último, aquellas pacientes que fueron tratadas con hormonoterapia tuvieron una mayor SLRLG (Figura 7, p = 0.036). Este resultado está asociado directamente al estado de expresión de los receptores de estrógenos y de progesterona. No obstante, la SLRLG no se asoció al subtipo molecular (p = 0.208). Ninguna otra variable se mostró significativamente asociada a la supervivencia libre de recaída loco-ganglionar en esta serie de pacientes. 127 Figura 4. Análisis de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de recaída loco-ganglionar. En color azul, los tumores sin evidencias de invasión vascular; en color verde, los tumores con invasión vascular (p = 0.025). Figura 5. Análisis de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de recaída loco-ganglionar. En color verde, los tumores con expresión positiva del receptor de progesterona; en color azul, los tumores con expresión negativa del receptor de progesterona (p = 0.002). 128 Figura 6. Análisis de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de recaída ganglionar. En color azul, los tumores con bordes libres  1 mm; en color verde, los tumores con bordes libres entre 1.1 y 9.99 mm; en color amarillo, los tumores con bordes libres  10 mm (p = 0.028). Figura 7. Análisis de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de recaída loco-ganglionar. En color azul, las pacientes que recibieron hormoterapia; en color verde, las pacientes que no fueron tratadas con hormonoterapia (p = 0.036). 129 3.1.4. Supervivencia libre de metástasis (SLM) La SLM vino determinada en nuestra serie por diferentes variables: la expresión del RP, el subtipo molecular y el tratamiento con hormonoterapia. El papel del RP se mantiene también en el control a distancia de la enfermedad, de tal manera que aquellos tumores con expresión positiva del RP tenían un mayor ratio de SLM (Figura 8, p = 0.027). La expresión del RE dio una significación marginal de p = 0.058. Estos resultados implican el estado de expresión de los receptores en la SLM, hecho que se traduce la asociación significativa observada respecto al subtipo molecular. Tal y como se observa en la Figura 9, aquellas pacientes con tumores triple negativo tenían una supervivencia libre de metástasis significativamente menor (p = 0.036). Figura 8. Análisis de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de metástasis. En color verde, los tumores con expresión positiva del receptor de progesterona; en color azul, los tumores con expresión negativa del receptor de progesterona (p = 0.027). En concordancia con estos resultados, aquellas pacientes que recibieron hormonoterapia tuvieron una mayor SLM (Figura 10, p = 0.031). Ninguna otra variable se mostró significativamente asociada a la supervivencia libre de metástasis en esta serie de pacientes. 130 Figura 9. Análisis de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de metástasis. En color verde, los tumores con subtipo molecular Her2/neu; en color amarillo, los tumores con subtipo molecular luminal A; en color violeta, los tumores con subtipo molecular luminal B; en color azul, los tumores con subtipo molecular triple negativo (p = 0.036). Figura 10. Análisis de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de metástasis. En color azul, las pacientes que recibieron hormonoterapia; en color verde, las pacientes que no recibieron hormonoterapia (p = 0.031). A la vista de los resultados expuestos, el estado de expresión de los receptores, variable que determina el subtipo molecular tumoral, parece condicionar la recaída a distancia en esta serie de pacientes. 131 3.1.5. Supervivencia libre de enfermedad (SLE) La supervivencia libre de enfermedad engloba las recaídas locales, ganglionares y a distancia de la enfermedad. En nuestra serie vino determinada por diferentes variables: la invasión vascular, la expresión del RP y el estado de los bordes libres. Así, aquellos pacientes con tumores que presentaron invasión vascular tenían una menor SLE (Figura 11, p = 0.048). Tal y como se ha observado para otro tipo de supervivencias, los tumores con expresión positiva del RP mostraron una significativa mayor SLE en comparación con aquellos tumores RP- (Figura 12, p = 0.005). Tal y como se observó para la SLRLG, aquellas pacientes con tumores con bordes libres inferiores a 1 mm tenían una significativa menor SLE (Figura 13, p = 0.027). Ninguna otra variable mostró una relación estadísticamente significativa con la supervivencia libre de enfermedad. Figura 11. Análisis de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de enfermedad. En color azul, los tumores sin invasión vascular; en color verde, los tumores con invasión vascular (p = 0.048). 132 Figura 12. Análisis de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de enfermedad. En color verde, los tumores RP+; en color azul, los tumores RP- (p = 0.005). Figura 13. Análisis de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de enfermedad. En color azul, los tumores con bordes libres  1 mm; en color verde, los tumores con bordes libres entre 1.1 y 9.99 mm; en color amarillo, los tumores con bordes libres  10 mm (p = 0.027). 133 3.1.6. Supervivencia causa-específica (SCE) La SCE vino determinada en esta serie de pacientes por diferentes variables: la expresión del RE y del RP, el tipo molecular y el tratamiento con hormonoterapia. La SCE fue significativamente mayor entre las pacientes con tumores RE+ (Figura 14, p = 0.002) y tumores RP+ (Figura 15, p = 0.020). Figura 14. Análisis de Kaplan-Meier para la supervivencia causa-específica. En color verde, los tumores RE+; en color azul, los tumores RE- (p = 0.002). Figura 15. Análisis de Kaplan-Meier para la supervivencia causa-específica. En color verde, los tumores RP+; en color azul, los tumores RP- (p = 0.020).